CN102552948A

CN102552948A - 可控制释放的组合物及其制造方法

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Publication number: CN102552948A
Application number: CN2011104095539A
Authority: CN
Inventors: 张毓力; 张原嘉; 林敏英; 林锡璋
Original assignee: Industrial Technology Research Institute ITRI
Current assignee: Industrial Technology Research Institute ITRI
Priority date: 2010-12-10
Filing date: 2011-12-09
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2031-12-09
Also published as: CN102552948B; TWI501781B; TW201223547A

Abstract

一种可控制释放的组合物，包括高分子基质及活性成分的混合物，其中该高分子基质为高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯、聚酸酐和/或聚醚。

Description

可控制释放的组合物及其制造方法

【技术领域】

本发明涉及由高分子基质与活性成分所组成的可控制释放组合物，特别涉及治疗癌症用的可控制释放组合物。

【背景技术】

有效的药物治疗在于给药后目标器官存有药物里的活性成分的有效治疗剂量。然而，多数药物在通过肠胃道时药物活性成分受到酸解或酶分解、或无法通过血脑障壁或者在到达目标器官前已失去活性等问题，导致治疗效果不佳或必须不断地给药以维持目标器官中药物活性成分的有效剂量。

一般而言，药物在溶解度佳的溶液中容易崩解(disintegration)而造成其中活性成分突释(initial burst release)的现象，因此无法长时间维持在一定的释放剂量。目前研究多朝向在药物外围包覆高分子物质或是利用高分子将药物包覆在内，由此调整药物活性成分的释放曲线。然而，若高分子物质无法完全崩解或者无法为生体所降解(degradation)，可能导致药物活性成分无法被释放及造成活体的负担或产生副作用。因此，在高分子物质的崩解与药物活性成分的释放之间寻求理想的组合，为此领域研发的方向之一。

临床上的放射线栓塞术(radioembolization，RE)，又称为选择性体内放射疗法(selective internal radiation therapy，SIRT)，此放射疗法在肝癌的应用日渐普及。SIRT的成效取决于病人的筛选，主要为治疗肝脏的癌症，同时在施行治疗时必须加强并发症的预防措施，包括事先进行详细的血管造影并阻塞供应肠胃道的肝动脉分支，以避免放射线物质对肠胃道造成损伤。此外，治疗前必须透过锝标记聚合白蛋白(^99mTc-MAA)预先血管造影，对于治疗中可能发生的放射线物质肺部分流作出评估，若肺部分流＞20％则不宜进行钇90放射栓塞疗法。所以利用放射线进行SIRT治疗时，必须小心放射线物质对于正常细胞、组织或器官的伤害，在治疗时必须尽量降低放射线物质释放出来，希望放射线物质都留在病灶处。

Taylor R.R.et al.于其论文(European Journal of Pharmaceutical Sciences30，7-14，2007)中提到利用依立替康(irinotecan)药物洗脱球(drug elutingbead，DEB)治疗肝癌，可以达到使用钇90放射栓塞疗法治疗的效果。该文献所报导的体外释放实验结果示出DEB吸附的依立替康在半小时至四小时期间就达到完全的释放量，显示DEB内的依立替康要在短时间完全释放出来，或是在短时间释放出达到治疗的浓度，才会达到治疗肝癌的效果。

美国专利5,919,835披露高分子混合物的配方作为承载活性治疗物质的载剂，其披露的高分子混合物包括聚酯、聚酸酐及两者的混合物，与抗生素、抗发炎药、麻醉药、抗病毒药、抗霉菌药、抗高血压剂、抗心律不整剂或神经活性剂等的活性成分混合，以达到不同释放速率的目的。

美国专利7,160,551披露了可注射的植入物，包含生物活性药剂、疏水性高分子、两性嵌段共聚物及非水溶性的生物相容性的溶剂，两性嵌段共聚物至少含有聚环氧乙烷(poly(ethylene oxide)，PEO)部分与聚环氧丙烷(poly(propylene oxide)，PPO)部分，可避免生物活性药剂的突释现象。

美国专利7,964,219披露了包括具有至少一个碱性官能基的生物活性化合物与来自六磷酸肌醇或六硫酸肌醇的聚阴离子物的复合物和非水溶性的生物相容性高分子的医药组合物，由于生物活性化合物与聚阴离子物形成稳定的复合物，因而可达到较长的释放时间与治疗时间。

本发明更着眼于癌症治疗用的活性成分的控制释放配方，特别是对于放射线疗法与化学疗法于临床上使用的活性成分，将活性成分混合特定的高分子混合物，以达到临床要求的崩解速率与活性成分释放速率的标准，由此提高治疗效果且便于临床使用。

【发明内容】

本发明提供一种控制释放的组合物，包括高分子基质及放射性活性成分的混合物，该高分子基质为高分子共混物(polymer blend)，其包括具有生物相容性的聚酯及聚酸酐。

本发明还提供一种控制释放的组合物，包括高分子基质及化疗活性成分的混合物，其中该高分子基质为高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯、聚酸酐、及聚醚。

本发明又提供一种制造上述组合物的方法，包括(1)使高分子基质均匀溶解或分散于第一溶剂中，(2)使活性成分均匀溶解或分散于第二溶剂中，(3)将第一溶剂中的高分子基质与第二溶剂中的活性成分均匀混合，以及(4)加热使溶剂挥发的步骤。

【附图说明】

图1为显示本发明一实施例的活性成分(NaReO₄)自含有高分子基质的组合物释放的体外累积释放量的图。

图2为显示本发明一实施例的活性成分(Re-Sn胶体微粒)自含有高分子基质的组合物释放的体外累积释放量的图。

图3为显示本发明一实施例的活性成分(阿霉素(doxorubicin))自含有高分子基质的组合物释放的体外累积释放量的图。

图4为显示本发明一实施例的活性成分(紫杉醇(paclitaxel))自含有高分子基质的组合物释放的体外累积释放量的图。

图5为显示本发明一实施例的活性成分(Y₂O₃)自含有高分子基质的组合物释放的体外累积释放量的图。

图6为显示本发明一实施例的活性成分(YCl₃)自含有高分子基质的组合物释放的体外累积释放量的图。

图7为显示本发明的实施例所制备的组合物的体外累积崩解量的图。

【具体实施方式】

本发明的可控制释放组合物系通过生物相容性的聚酯、聚酸酐、和/或聚醚的共混物所形成的高分子基质，混合具有治疗效果的活性成分，呈现控制的高分子基质崩解速率与累积崩解量以及活性成分的释放速率与累积释放量。

本发明所述的聚酯、聚酸酐、及聚醚没有特别限制，只要是具有生物相容性与生物降解性者，皆可使用于本发明。特别是已获准可实施于人体或动物体使用的生物材料，由于已通过生物安全性等的测试，为本发明优选选用的材料。

所述的聚酯具体实例为，例如聚己内酯(polycaprolactone，PCL)、聚戊内酯(polyvalerolactone，PVL)、聚丙内酯(polypropiolactone，PPL)、聚丁内酯(polybutyrolactone，PBL)、聚乳酸甘醇酸(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙交酯(polyglycolide，PGA)、聚异丁基氰基丙烯酸酯(poly(isobutylcyanoacrylate)，PIBCA)、聚间苯二甲酸(polyisophthalicacid，PIPA)、聚1，4-苯二丙酸(poly-1，4-phenylene dipropionic acid，PPDA)、聚杏仁酸(poly(mandelic acid)，PMDA)、聚富马酸丙二酯(poly(propylenefumarate)，PPF)、聚原酸酯(poly(ortho ester)，POE)、或上述的组合。

所述的聚酸酐具体实例为，例如聚癸二酸酐(poly(sebacic anhydride)，PSA)、聚双羧基对苯丙醇酸酐(poly-(bis(p-carboxyphenoxy)propane anhydride)，PCPPA)、聚双对羧基甲烷酸酐(poly-(bis(p-carboxy)methane anhydride)，PCMA)、聚双羧基对苯丙醇与癸二酸的共聚物(poly-carboxyphenoxypropane-co-sebacic acid，p(CPP-SA))、聚双羧基对苯丙醇与间苯二甲酸的共聚物(poly-carboxyphenoxypropane-co-isophthalic acid，p(CPP-IPA)、聚脂肪酸二聚体与癸二酸的共聚物(poly(fatty aciddimmer-co-sebacic acid)，p(FAD-SA))、或上述的组合。

所述的聚醚具体实例为，例如聚乙二醇(poly(ethylene glycol)，PEG)、聚丙二醇(poly(propylene glycol)，PPG)、聚丁二醇(poly(butylene glycol)，PBG)、或上述的组合。

本发明所述的高分子共混物包括聚酯及聚酸酐，其中聚酯优选为50重量份，聚酸酐优选为5～70重量份。

本发明的高分子共混物可进一步包含聚醚，聚醚优选为5～70重量份。

当聚酯的组合比例过高时，由于聚酯的降解速率较差，可能造成不易崩解的现象。而当聚酯的含量比例过低时，则可能形成短时间崩解及快速释放活性成分的情形。由于聚酯的降解速率较差，通过在聚酯中添加聚酸酐和/或聚醚可调控高分子基质的崩解(崩解速率与累积崩解量)，因此控制活性成分的释放(释放速率与累积释放量)。

本发明的可控制释放组合物可由下列步骤制造：

(1)使高分子基质均匀溶解或分散于第一溶剂中，

(2)使活性成分均匀溶解或分散于第二溶剂中，

(3)将第一溶剂中的高分子基质与第二溶剂中的活性成分均匀混合，以及

(4)加热使溶剂挥发。

所述“溶解”是指高分子基质或活性成分完全溶于溶剂，呈现高分子基质或活性成分均匀散布于溶剂中的溶液。所述“分散”是指高分子基质或活性成分不溶于溶剂，而使高分子基质或活性成分悬浮于溶剂中呈现悬浮的状态。本发明所述的制造方法不限于高分子基质或活性成分以完全溶解或分散的形式存在于溶剂中，只要高分子基质与活性成分均匀地混合于溶剂中，皆属于本发明的范围。

所述“第一溶剂”为均匀溶解或分散高分子基质的溶剂，可列举丙酮(acetone)、乙腈(acetonitrile)、氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、异丙醇(isopropanol)、甲醇(methanol)、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、或上述的组合。高分子基质均匀混合于第一溶剂中的浓度没有特别限定。在一优选实施方式中，高分子基质在第一溶剂中的浓度为50～300mg/ml。

所述“第二溶剂”为均匀溶解或分散活性成分的溶剂，可列举水、丙酮(acetone)、乙腈(acetonitrile)、氯仿(chloroform)、二氯甲烷(dichloromethane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、异丙醇(isopropanol)、甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、或上述的组合。活性成分均匀混合于第二溶剂中的浓度没有特别限定。在一优选实施方式中，活性成分在第二溶剂中的浓度为1～100mg/ml。另外，高分子基质与该活性成分的重量比的范围优选为100∶0.0002～100∶22，但不限于此。

当在第一溶剂中的高分子基质与在第二溶剂中的活性成分均匀混合之后，可经加热处理使溶剂挥发后，得到本发明所述的可控制释放组合物。该加热处理的温度可在不破坏高分子基质及活性成分的物理化学性质的条件下适当选择，但优选为40～80℃。

所述活性物成分可为任何具有治疗功效的物质，没有特别限定，但优选为用于癌症治疗的活性物质。癌症治疗用的药物主要可分为放射性药物及化疗药物。已知的放射性药物可透过近程放射治疗(brachytherapy)或远程放射治疗(teletherapy)来实施。所谓近程放射治疗是指将放射性药物靠近或植入欲治疗的肿瘤中，在肿瘤上产生较高的放射剂量而使肿瘤细胞死亡，但对于周边正常组织的放射剂量较低可减少对正常组织的伤害，可达到精准的治疗并降低伤害正常组织的副作用。所谓的远程放射治疗，又称为外部照射治疗，为目前常用的放射线疗法，以大范围地照射放射线来消灭癌细胞，但对于全身的正常组织也会造成极大的破坏。

根据本发明所制造的包含放射性活性成分的可控制释放组合物，可调制成植入式剂型以用于近程放射治疗。由于本发明的可控制释放组合物具有控制崩解速率及释放速率的特性，在植入欲治疗的肿瘤部位时，可在设定的时间内达到有效的治疗剂量并维持一段时间，因此提高治疗效果。

可使用于本发明的放射性活性成分可列举钴(Co)-60、锶(Sr)-89、碘(I)-125、铯(Cs)-137、铱(Ir)-192、钇(Y)-90、铼(Re)-188、或镭(Ra)-226的放射性核种，但不限于此。因此，本发明的可控制释放组合物可用于癌症的治疗，特别是固体肿瘤的治疗。

此外，根据本发明所制造的包含化疗活性成分的可控制释放组合物，也可以制成植入式剂型以植入肿瘤内或肿瘤的周边组织。可使用于本发明的化疗活性成分可例如5-氟尿嘧啶(fluorouracil)、依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、硼替佐米(bortezomib)、拉帕替尼(lapatinib)、曲妥单抗(trastuzumab)、吉西他滨(gemcitabine)、氨甲喋呤(methotrexate)、阿霉素(doxorubicin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、喜树碱(camptothecin)、顺铂(cisplatin)、贝伐单抗(bevacizumab)、或上述的组合，但不限于此。根据各化疗活性成分的性质，本发明的可控制释放组合物可用于治疗固体肿瘤。

在制成植入式剂型时，本发明的组合物可适当含有医药可容许载剂或赋形剂，例如淀粉、蔗糖、乳糖、羧甲基纤维素、微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、甘露醇(mannitol)、山梨糖醇(sorbitol)、硅胶体、硬脂酸镁等。可添加的医药可容许载剂或赋形剂可根据药学上众所周知的惯用载剂及赋形剂以及添加比例等适宜调配。

本发明的具体实施详细说明如下，然而以下的实施例仅用于进一步披露本发明的技术内容，不应藉以限制本发明的发明范畴。

以下记载实施例中所使用的化合物及其缩写：

PCL：聚己内酯(polycaprolactone)

PSA：聚癸二酸酐(poly(sebacic anhydride))

PLGA：聚乳酸甘醇酸(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)

PEG：聚乙二醇(poly(ethylene glycol))

NaReO₄：高铼酸钠(sodium perrhenate)

DCM：二氯甲烷(dimethylchloride)

Y₂O₃：氧化钇(yttrium oxide)

YCl₃：氯化钇(yttrium(III)chloride)。

[实施例1]包覆NaReO₄的组合物的制备

如表1所示，将PLGA、PCL、或PEG溶于其对应的溶剂中，形成浓度100mg/ml的高分子溶液。另一方面，如表1所示，将NaReO₄溶于对应的溶剂中，形成浓度10mg/ml的NaReO₄溶液。

将上述1ml的高分子溶液与0.1ml的NaReO₄溶液均匀混合后加热(70℃)，待溶剂完全挥发冷却后，得到凝固的剂型成品。

[表1]高分子基质包覆NaReO₄的配方

之后，将制备的剂型样品进行体外溶离释放实验，称重约为10mg的剂型样品，放置在20ml磷酸钠缓冲液(PB缓冲液)中。当分析时间点到时，吸取20ml PB缓冲液并于吸取之后置入20ml新鲜的PB缓冲液。将吸取出的释放液利用ICP-AES分析铼(Re)的浓度，该累积释放量以百分比表示，其计算方式系将在释放液中的铼量除以在样本中的铼量，再乘以100。结果如图1所示。

如图1所示的累积释放量，由仅含PCL的高分子基质所形成的组合物(样本1-1、1-2、与1-5)在1天内快速地释出活性成分NaReO₄，推测是因为亲水性的NaReO₄溶于水而快速地释出。由含有PCL与PEG混合的高分子基质所形成的组合物(样本1-4)在1天内亦快速地释出活性成分NaReO₄，推测是因为亲水性的PEG与亲水性的NaReO₄溶于水而快速地释出。被由含有PCL与PLGA混合的高分子基质(样本1-3)所包覆的活性成分NaReO₄，在观察期间则呈现：活性成分NaReO₄以突释(initial burst release)的方式释放，但在突释之后即以缓慢的方式释放，其释放速率逐渐减缓的现象。由此图可看出，不同的高分子基质配方会有不同的突释与后续的释放速率以及累积释放量。对于放射性药物而言，在一定时间内的累积释放量必须在安全范围内，故可通过调整高分子基质配方，控制其释放量在安全范围内并同时达到治疗效果。

[实施例2]包覆Re-Sn胶体微粒的组合物的制备

制备Re-Sn胶体溶液

称取0.03g NaReO₄溶于7.5ml 0.1N HCl，并称取0.3g SnCl₂溶于7.5ml0.1N HCl，之后将NaReO₄溶液与SnCl₂溶液混合，放置在100℃水浴进行加热反应1小时。反应时间到的时候，加入15ml 0.2M PB缓冲液中和反应。将反应后的胶体悬浮液离心10分钟，转速3600rpm，之后去除上清液，下层沉淀物可得到Re-Sn胶体微粒。

制备包覆Re-Sn胶体微粒的组合物

如表2所示，将PCL、PSA、或PEG溶于对应的溶剂中，形成浓度100mg/ml的高分子溶液。另一方面，如表2所示，将Re-Sn胶体微粒分散于对应的溶剂中，形成浓度10mg/ml的Re-Sn胶体微粒悬浮液。如表2所示的高分子溶液配比含量与0.2ml的Re-Sn胶体微粒悬浮液，均匀混合后加热(70℃)，待溶剂完全挥发冷却后，可得凝固的剂型成品。

[表2]高分子基质包覆Re-Sn胶体微粒的配方

之后，将制备的剂型样品进行体外溶离释放实验，称重约为10mg的剂型样品，放置在20ml磷酸钠缓冲液(PB缓冲液)中。当分析时间点到时，吸取20ml PB缓冲液并于吸取之后置入20ml新鲜的PB缓冲液。将吸取出的释放液利用ICP-AES分析铼(Re)的浓度，该累积释放量以百分比表示，其计算方式系将在释放液中的铼量除以在样本中的铼量，再乘以100。结果如图2所示。

如图2所示的释放曲线，不含PEG的组合物(样品2-1及样品2-3)几乎不释放包覆的活性成分Re-Sn胶体微粒。相反地，在被含有PCL与PEG混合的高分子基质(样品2-2与2-9)以及被含有PCL与PSA与PEG混合的高分子基质(样品2-4至2-8与样品2-10)所包覆的Re-Sn胶体微粒，在观察期间皆呈现：活性成分Re-Sn胶体微粒于溶离实验开始时以不同的突释(initialburst release)速率释放，但在突释之后即以缓慢的方式释放，其释放速率逐渐减缓的现象。由此图可看出，不同的高分子基质配方会有不同的突释与后续的释放速率以及累积释放量。对于放射性药物而言，在一定时间内的累积释放量必须在安全范围内，故可通过调整高分子基质配方，控制其释放量在安全范围内并同时达到治疗效果。

如图2所示，整体的释放曲线显示出以下趋势：当PCL仅和PEG混合时，PEG含量愈多，活性成分Re-Sn胶体微粒的突释(initial burst release)速率愈快，累积释放量愈高(样品2-2＜样品2-9)。当PCL有和PSA与PEG混合时，PSA含量愈少(相对而言即PEG含量愈多)，活性成分Re-Sn胶体微粒的突释(initial burst release)速率愈快，累积释放量愈高(样品2-4＜样品2-5＜样品2-10＜样品2-6＜样品2-7≈样品2-8)。

[实施例3]包覆阿霉素(doxorubicin)的组合物的制备

如表3所示，将PCL、PSA、或PEG溶于对应的溶剂中，形成浓度100mg/ml的高分子溶液。另一方面，以水与酒精的混合溶剂(体积比为1∶3)溶解阿霉素(doxorubicin)，形成浓度50mg/ml的阿霉素(doxorubicin)溶液。如表3所示的高分子溶液配比含量与0.1ml的阿霉素(doxorubicin)溶液，均匀混合后加热(70℃)，待溶剂完全挥发冷却后，可得凝固的剂型成品。

[表3]高分子基质包覆阿霉素(doxorubicin)的配方

之后，将制备的剂型样品进行体外溶离释放实验，称重约为10mg的剂型样品，放置在20ml磷酸钠缓冲液(PBS缓冲液)中。当分析时间点到时，吸取20ml PBS缓冲液并于吸取之后置入20ml新鲜的PBS缓冲液。将吸取出的释放液利用HPLC分析阿霉素(doxorubicin)的浓度，该累积释放量以百分比表示，其计算方式系将在释放液中的阿霉素量除以在样本中的阿霉素量，再乘以100。结果如图3所示。

根据图3所示的释放曲线，仅含有PCL高分子基质的组合物(样品3-1)几乎没有释放出活性成分阿霉素(doxorubicin)。含有PCL与PSA、PCL与PEG、及PCL与PSA与PEG混合的高分子基质的组合物(分别为样品3-4、3-2、与3-3)，在观察期间皆呈现：活性成分阿霉素(doxorubicin)于溶离实验开始时以不同的突释(initial burst release)速率释放，但在突释之后即以很缓慢的方式释放，其释放速率趋近于零的现象。由此图可看出，不同的高分子基质配方会有不同的突释速率以及累积释放量。对于化疗药物而言，在一定时间内的累积释放量必须达到有效范围内，故可通过调整高分子基质配方，控制其达到治疗上所需之释放量，进而达成治疗效果。

图3所示的活性成分释放曲线显示出如下的趋势：当PSA含量愈少时活性成分阿霉素(doxorubicin)的突释速率愈慢，累积释放量愈低(样品3-1＜样品3-2＜样品3-3＜样品3-4)。

[实施例4]包覆紫杉醇(paclitaxel)的组合物的制备

如表4所示，将PCL、PSA、或PEG溶于对应的溶剂中，形成浓度100mg/ml的高分子溶液。另一方面，以乙腈溶解紫杉醇(paclitaxel)，形成浓度200mg/ml的紫杉醇(paclitaxel)溶液。如表4所示的高分子溶液配比含量与0.1ml的紫杉醇(paclitaxel)溶液，均匀混合后加热(70℃)，待溶剂完全挥发冷却后，可得凝固的剂型成品。

[表4]高分子基质包覆紫杉醇(paclitaxel)的配方

之后，将制备的剂型样品进行体外溶离释放实验，称重约为10mg的剂型样品，放置在20ml修饰过的磷酸钠缓冲液(PBS+4％ CremoEL+2.4％Tween 80，Modified PBS缓冲液)中。当分析时间点到时，吸取20ml ModifiedPBS缓冲液并于吸取之后置入20ml新鲜的Modified PBS缓冲液。将吸取出的释放液利用HPLC分析紫杉醇(paclitaxel)的浓度，该累积释放量以百分比表示，其计算方式系将在释放液中的紫杉醇量除以在样本中的紫杉醇量，再乘以100。结果如图4所示。

根据图4所示的释放曲线，仅含有PCL高分子基质的组合物(样品4-1)与含有PCL与PSA、PCL与PEG、及PCL与PSA与PEG混合的高分子基质的组合物(分别为样品4-2、4-4、与4-3)，在观察期间皆呈现：活性成分紫杉醇(paclitaxel)于溶离实验开始时以不同的突释(initial burst release)速率释放，但在突释之后即以很缓慢的方式释放，其释放速率逐渐减缓的现象。由此图可看出，不同的高分子基质配方会有不同的突释与后续的释放速率以及累积释放量。对于化疗药物而言，在一定时间内的累积释放量必须达到有效范围内，故可通过调整高分子基质配方，控制其达到治疗上所需之释放量，进而达成治疗效果。

如图4所示，样品4-1累积释放较少量的活性成分紫杉醇(paclitaxel)，而样品4-2、4-3、与4-4累积释放较多量的活性成分紫杉醇(paclitaxel)。此外，整体的活性成分释放曲线呈现出以下趋势：当PCL有和PSA与/或PEG混合时，且其中当PSA含量较多时，活性成分紫杉醇(paclitaxel)的突释(initialburst release)速率较快，活性成分紫杉醇(paclitaxel)的累积释放量较多(样品4-2＞样品4-3＞样品4-4)。

[实施例5]包覆Y₂O₃的组合物的制备

如表5所示，将PCL、PSA、或PEG溶于对应的溶剂中，形成浓度100mg/ml的高分子溶液。另一方面，以乙腈溶解Y₂O₃，形成浓度100mg/ml的Y₂O₃溶液。如表5所示的高分子溶液配比含量与0.1ml的Y₂O₃溶液，均匀混合后加热(70℃)，待溶剂完全挥发冷却后，得到凝固的剂型成品。

[表5]高分子基质包覆Y₂O₃的配方

之后，将制备的剂型样品进行体外溶离释放实验，称重约为10mg的剂型样品，放置在20ml磷酸钠缓冲液(PBS缓冲液)中。当分析时间点到时，吸取20ml PBS缓冲液并于吸取之后置入20ml新鲜的PBS缓冲液。将吸取出的释放液利用ICP-AES分析钇(Y)的浓度，该累积释放量以百分比表示，其计算方式系将在释放液中的钇量除以在样本中的钇量，再乘以100。根据图5所示的释放曲线，含有PCL高分子基质的组合物(样品5-1)与含有PCL与PSA、PCL与PEG、及PCL与PSA与PEG混合的高分子基质的组合物(分别为样品5-2、5-4、与5-3)，在观察期间皆呈现：活性成分Y₂O₃于溶离实验开始时以不同的突释(initial burst release)速率释放，但在突释之后即以很缓慢的方式释放，其释放速率趋近于零的现象。由此图可看出，不同的高分子基质配方会有不同的突释速率以及累积释放量。对于放射性药物而言，在一定时间内的累积释放量必须在安全范围内，故可通过调整高分子基质配方，控制其释放量在安全范围内并同时达到治疗效果。

如图5所示，整体的活性成分释放曲线显示出以下趋势：当PCL含量愈少时，活性成分Y₂O₃的突释速率愈慢，累积释放量愈低(样品5-2＜样品5-3＜样品5-4＜样品5-1)；当PCL有和PSA与/或PEG混合时，且其中PEG含量愈多时，活性成分Y₂O₃的突释(initial burst release)速率愈快，累积释放量也愈高(样品5-2＜样品5-3＜样品5-4)。

[实施例6]包覆YCl₃的组合物的制备

如表6所示，将PCL、PSA、或PEG溶于对应的溶剂中，形成浓度100mg/ml的高分子溶液。另一方面，以含10％水的THF溶剂(90％THF+10％水，体积百分比)溶解YCl₃，形成浓度100mg/ml的YCl₃溶液。如表6所示的高分子溶液配比含量与0.1ml的YCl₃溶液，均匀混合后加热(70℃)，待溶剂完全挥发冷却后，得到凝固的剂型成品。

[表6]高分子基质包覆YCl₃的配方

之后，将制备的剂型样品进行体外溶离释放实验，称重约为10mg的剂型样品，放置在20ml磷酸钠缓冲液(PBS缓冲液)中。当分析时间点到时，吸取20ml PBS缓冲液并于吸取之后置入20ml新鲜的PBS缓冲液。将吸取出的释放液利用ICP-AES分析钇(Y)的浓度。根据图6所示的释放曲线，含有PCL高分子基质的组合物(样品6-1)与含有PCL与PSA、PCL与PEG、及PCL与PSA与PEG混合的高分子基质的组合物(分别为样品6-2、6-4、与6-3)，在观察期间皆呈现：活性成分YCl₃于溶离实验开始时以不同的突释(initial burst release)速率释放，但在突释之后即以很缓慢的方式释放，其释放速率趋近于零的现象。由此图可看出，不同的高分子基质配方会有不同的突释速率以及累积释放量。对于放射性药物而言，在一定时间内的累积释放量需在安全范围内，故可通过调整高分子基质配方，控制其释放量在安全范围内并同时达到治疗效果。

如图6所示，整体的活性成分释放曲线显示出以下趋势：当PCL含量愈多时，活性成分YCl₃的突释速率(initial burst release)愈快，累积释放量愈高(样本6-1)。当PCL有和PSA与/或PEG混合时，且其中PEG含量愈多时，活性成分YCl₃的突释速率愈慢，累积释放量也愈低(样本6-4，与样本6-2比较)；当PEG含量与PSA含量相等时，活性成分YCl₃的突释速率最慢，累积释放量也最低(样本6-3，与样本6-2及6-4比较)。

[实施例7]体外降解实验

称取上述组合物的剂型样品1-1、2-1、2-3、2-4、2-5、2-8、2-10、以及由单独的PCL高分子溶液制备得到的剂型样品各10mg，放置在20ml PB缓冲液中，当分析时间点到时，将全部的PB缓冲液倒掉，将剂型样品放置在真空干燥箱，抽真空24小时后取出并称重，计算重量损失率。重量损失率(weight loss％)＝(W₀-W_t)/W₀*100；W₀为置入PB缓冲液前的剂型样品的干重量，W_t为自PB缓冲液取出后的剂型样品的干重量。结果如图7所示。

从图7所示的重量损失率的曲线来看，仅PCL本身的剂型样品与单独以PCL包覆NaReO₄的剂型样品(样品1-1)几乎不崩解。但是以约50wt％的PCL与约50wt％的PSA混合所得的高分子基质包覆NaReO₄的剂型样品(样品2-1)、以约40wt％的PCL与约60wt％的PSA混合所得的高分子基质包覆NaReO₄的剂型样品(样品2-3)、以约40wt％的PCL分别与约10、40、50wt％的PSA及与约50、20、10wt％的PEG混合所得的高分子基质包覆NaReO₄的剂型样品(分别为样品2-8、2-5、2-4)、及以约30wt％的PCL与约40wt％的PSA及与约30wt％的PEG混合所得的高分子基质包覆NaReO₄的剂型样品(样品2-10)，在第1天即可崩解40％至60％的重量。

由上述实施例可得知，在应用时，可根据欲包覆的活性成分的物化特性以及治疗方案等因素，适当地选择、调配所需的高分子基质，以达到理想的治疗效果。

虽然本发明已以上述实施例披露如上，然其并非用以限定本发明，任何本发明所属技术领域中的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，应可作任意更改与润饰。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求书限定的范围为准。

Claims

1.一种可控制释放的组合物，包括高分子基质及放射性活性成分的混合物，其中该高分子基质为高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯及聚酸酐。

2.如权利要求1所述的可控制释放的组合物，其中该聚酯包括聚己内酯、聚戊内酯、聚丙内酯、聚丁内酯、聚乳酸甘醇酸、聚乳酸、聚乙交酯、聚异丁基氰基丙烯酸酯、聚间苯二甲酸、聚1，4-苯二丙酸、聚杏仁酸、聚富马酸丙二酯、聚原酸酯、或上述的组合。

3.如权利要求1所述的可控制释放的组合物，其中该聚酸酐包括聚癸二酸酐、聚双羧基对苯丙醇酸酐、聚双对羧基甲烷酸酐、聚双羧基对苯丙醇与癸二酸的共聚物、聚双羧基对苯丙醇与间苯二甲酸的共聚物、聚脂肪酸二聚体与癸二酸的共聚物、或上述的组合。

4.如权利要求1所述的可控制释放的组合物，其中该聚酯为50重量份，该聚酸酐为5～70重量份。

5.如权利要求1所述的可控制释放的组合物，其中该高分子共混物还包括具有生物相容性的聚醚。

6.如权利要求5所述的可控制释放的组合物，其中该聚醚包括聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、或上述的组合。

7.如权利要求5所述的可控制释放的组合物，且该聚酯为50重量份，该聚醚为5～70重量份，该聚酸酐为5～70重量份。

8.如权利要求1至7任一项所述的可控制释放的组合物，其中该放射性活性成分包括钴(Co)-60、锶(Sr)-89、碘(I)-125、铯(Cs)-137、铱(Ir)-192、钇(Y)-90、铼(Re)-188、或镭(Ra)-226的放射性核种。

9.如权利要求1所述的可控制释放的组合物，其用于固态肿瘤的治疗。

10.如权利要求9所述的可控制释放的组合物，其中该固态肿瘤的治疗包括近程放射治疗与/或植入式治疗。

11.如权利要求1所述的可控制释放的组合物，其为植入式剂型。

12.如权利要求1所述的可控制释放的组合物，其中，该高分子基质与该放射性活性成分的重量比的范围为100∶0.0002～100∶22。

13.一种可控制释放的组合物，包括高分子基质及化疗活性成分的混合物，其中该高分子基质为高分子共混物，其包括具有生物相容性的聚酯、聚酸酐、及聚醚。

14.如权利要求13所述的可控制释放的组合物，其中该聚酯包括聚己内酯、聚戊内酯、聚丙内酯、聚丁内酯、聚乳酸甘醇酸、聚乳酸、聚乙交酯、聚异丁基氰基丙烯酸酯、聚间苯二甲酸、聚1，4-苯二丙酸、聚杏仁酸、聚富马酸丙二酯、聚原酸酯、或上述的组合。

15.如权利要求13所述的可控制释放的组合物，其中该聚酸酐包括聚癸二酸酐、聚双羧基对苯丙醇酸酐、聚双对羧基甲烷酸酐、聚双羧基对苯丙醇与癸二酸的共聚物、聚双羧基对苯丙醇与间苯二甲酸的共聚物、聚脂肪酸二聚体与癸二酸的共聚物、或上述的组合。

16.如权利要求13所述的可控制释放的组合物，其中该聚醚包括聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、或上述的组合。

17.如权利要求13所述的可控制释放的组合物，其中该聚酯为50重量份，该聚醚为5～70重量份，该聚酸酐为5～70重量份。

18.如权利要求13至17任一项所述的可控制释放的组合物，其中该化疗活性成分包括5-氟尿嘧啶、依立替康、托泊替康、硼替佐米、拉帕替尼、曲妥单抗、吉西他滨、氨甲喋呤、阿霉素、奥沙利铂、紫杉醇、喜树碱、顺铂、贝伐单抗、或上述的组合。

19.如权利要求13所述的控制释放的组合物，其用于固态肿瘤的治疗。

20.如权利要求19所述的可控制释放的组合物，其中该固态肿瘤的治疗包括植入式治疗与/或近程放射治疗。

21.如权利要求13所述的可控制释放的组合物，其为植入式剂型。

22.如权利要求13所述的可控制释放的组合物，其中，该高分子基质与该化疗活性成分的重量比的范围为100∶0.0002～100∶22。

23.一种制造权利要求1至12任一项所述的可控制释放的组合物的方法，包括下列步骤：

使该高分子基质均匀溶解或分散于第一溶剂中，

使该放射性活性成分均匀溶解或分散于第二溶剂中，

将第一溶剂中的高分子基质与第二溶剂中的放射性活性成分均匀混合，以及

加热使溶剂挥发。

24.如权利要求23所述的制造方法，其中该第一溶剂包括丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、或上述的组合。

25.如权利要求23所述的制造方法，其中该第二溶剂包括水、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、或上述的组合。

26.如权利要求23所述的制造方法，其中该加热的温度为40～80℃。

27.一种制造权利要求13至22任一项所述的可控制释放的组合物的方法，包括下列步骤：

使该高分子基质均匀溶解或分散于第一溶剂中，

使该化疗活性成分均匀溶解或分散于第二溶剂中，

将第一溶剂中的高分子基质与第二溶剂中的化疗活性成分均匀混合，以及

加热使溶剂挥发。

28.如权利要求27所述的制造方法，其中该第一溶剂包括丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、或上述的组合。

29.如权利要求27所述的制造方法，其中该第二溶剂包括水、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃、或上述的组合。

30.如权利要求27所述的制造方法，其中该加热的温度为40～80℃。