CN1332016A - 生物可降解载体和生物可降解传输系统 - Google Patents
生物可降解载体和生物可降解传输系统 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1332016A CN1332016A CN 00120871 CN00120871A CN1332016A CN 1332016 A CN1332016 A CN 1332016A CN 00120871 CN00120871 CN 00120871 CN 00120871 A CN00120871 A CN 00120871A CN 1332016 A CN1332016 A CN 1332016A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- biodegradable
- polymer
- acid
- peg
- plasticizer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提出了一种新型的生物可降解载体及载有生理、药理及生物活性的物质(BAS)的生物可降解传输系统。生物可降解载体是用一种独特的溶剂蒸发法用生物可降解聚合物与增塑剂混合制备而成。具体方法包括:先将生物可降解聚合物或共聚物与增塑剂或增塑剂混合物溶于挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物中,再用减压或升温或二者兼用,蒸去挥发性溶剂。该生物可降解载体可用作体内的填充物或隔离物。BAS可在制备生物可降解载体的过程中或之后的任何阶段或只在用作生物可降解传输系统之前加入。
Description
本发明涉及一种生物可降解载体和载有一种或多种生理、药理及生物活性物质(BAS)的生物可降解传输系统。生物可降解载体(未载有任何BAS)可用作生物可降解的填充物或隔离物填充在动物、鸟及人体内的洞穴或组织内。可将一种或多种BAS加入到生物可降解载体中。载有BAS的生物可降解传输系统可用来在较长时间内控制BAS的释放。另外,生物可降解载体及载有BAS的生物可降解传输系统的粘稠度、流变性、亲水性及疏水性、体内降解速率都可以通过改变聚合物或共聚物的种类、聚合物或共聚物的分子量、共聚物比率、具有不同分子量或不同亲水性或疏水性的聚合物或共聚物的混合比例、增塑剂的类型、增塑剂的浓度、两种或多种增塑剂合用的比例来调节。载有BAS的生物可降解传输系统释放特性也可通过上述因素来改变。本发明也提供了制备这类生物可降解载体及生物可降解传输系统的方法。
专有术语“生物可降解聚合物”是指那些在体内可缓慢转化成无毒降解产物的聚合物。生物可降解聚合物的例子如聚乳酸或聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸内酯(PCL)、聚酐、聚原酸酯、聚氨基酸、伪聚氨基酸、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚磷腈、聚氰基丙烯酸烷酯及其共聚物。其中一些聚合物及共聚物在生物医学上的应用已得到了广泛的研究,例如,用作伤口缝合的缝合线、缝合钉及缝合网纱;用于整形外科的骨折固定、骨组织增长、韧带再造;用作心脏手术的血管夹及血管连接,用作牙科的修复材料(详见参考文献:Barrows T.Degradable implant materials:a review of synthetic absorbablepolymers and their applications.C1inical materials.,1:233-257,1986)。这类聚合物及共聚物也可以用于制备可在期望长的时间内释放BAS的生物可降解传输系统。
生物可降解聚合物用于BAS传输系统的优点在于:此类聚合物容易得到、无毒、具有良好的生物相容性与生物可降解性、易于预测聚合物的降解速率、易于改变其降解特性、有些常用聚合物已得到药政管理机构的批准、易于制成不同类的装置以及可以用聚合物控制BAS在期望的时间内释放。
BAS从聚合物传输系统中释放的特性取决于BAS、聚合物、其它辅料以及剂型的理化特性。控制BAS从生物可降解聚合物制备而成的传输系统中释放特性的重要因素有:聚合物分子量、共聚物比率、聚合物的亲水性或亲脂性、增塑程度、BAS的颗粒大小、BAS含量百分比、BAS的亲水或亲脂性、BAS在传输系统与体液中的溶解度、配方的物理状态(即液体、胶状物或糊状物)以及聚合物传输系统的制备方法。
已有几类BAS传输系统可由生物可降解聚合物来制得。它们包括:微粒如微球与微囊(见参考文献Schinder A,Jeffcoat R,Kimmel GL,Pitt CG,Wall ME and Zwelinger R.,in:Contemporary Topics inPolymer Science,Pearce EM and Schaefgen JR,eds.,Vol.2,PlenumPublishing Corporation,New York,pp.251-289,1977;Mason NS,Gupta DVS,Keller,DW,Youngquist Rs,and Sparks RF.Biomedicalapplications of microencapsulation,(Lim F,ed.)CRC Press Inc.,Florida,pp.75-84;Harrigan SE,McCarthy DA,Reuning R and ThiesC.,Midl.Macromol.Monograph,5:91-100,1978.;Sanders LM,BurnsR,Bitale K and Hoffman P.,Clinical performance of nafarelincontrolled release injectable:influence of formulationparameters on release kinetics and duration of efficacy.,Proceedings of the International Symposium on Controlled Releaseand Bioactive Materials,15:62-63,1988;Mathiowitz E.Leong K andLanger R.,Macromecular drug release from bioerodiblepolyanhydride microspheres,in:Proceedings of the 12thInternational Symposium on Controlled Release of BioactiveMaterials,Peppas N and Haluska R,eds.,pp.183,1985);薄膜剂(见参考文献Jackanicz TM,Nash HA,Wise DL and Gregory.JB.,Polylactic acid as a biodegradable carrier for contraceptivesteroids.,Contraception,8:227-233,1973.,Wooldland JHR,YollesS,Blake AB,Helrich M and Meyer FJ.Long-acting delivery systemsfor narcotic antagonist.I.J.Med.Chem.,16:897-901,1973);纤维(见参考文献Eenink MJD,Maassen GCT,Sam AP,Geelen JAA,VanLieshout JBJM,Olijslager J,de Nijs H,and de Jager E.,Developmentof a new long-acting contraceptive subdermal implant releasing3-ketodesogeatrel.,Proceedings of 15th International Symposium onControlled Release of Bioactive Materials.Controlled ReleaseSociety,Lincoinshire,Illinois,pp.402-403,1988);胶囊(见参考文献Sidman KR,Schwope AD,Steber WD,Rudolph SE,Paulin SB.Biodegradable,implantable sustained release systems based onglutamic acid copolymers.J.Membr.Sci.,7:277-291,1980;PittCG,Gratzl MM,Jeffcoat MA,Zweidinger R and Schindler A.Sustained drug delivery systems II:Factors affecting releaserates from poly-ε-caprolactone and related biodegradablepolyesters.,J.Pharm.Sci.,68(12):1534-1538,1979);圆片(见参考文献Cowsar DR,Dunn RL.,Biodegradable and non-biodegradablefibrous delivery systems.in:Long acting Contraceptive DeliverySystems,Zatuchni GI,Goldsmith A,Shelton JD and Sciarra JJ,eds.,Harper & Row,Publishers,Philadelphia,pp.145-148,1984)及膜剂(见参考文献Brem et al.,J.Neurosurgery,74:441-446,1991)。除了微球之外,所有这些都需用手术植入。这种植入方法是不方便的并且是不受欢迎的。虽然微球很容易注射,然而微球也有几种固有的缺陷,比如在注射前需再分散,注射后不易取出,并且制备工艺也相对复杂。
此外,上述部分所描述的给药系统所含有的至少一种BAS是在制备该给药系统过程中加入的。因此通常很难(如果不是不可能)个体化BAS的剂量(或改变这些给药系统中BAS的载有量)。另外,也存在部分BAS降解的可能性,因为BAS暴露于溶剂、化学物质或其它制备过程中苛刻的制备条件。
因此,确有必要开发一种易注射、植入、涂抹或其它方式应用的生物可降解载体及载有BAS的生物可降解传输系统,比如用新的方法制成的由生物可降解聚合物制得的自由流动或粘稠液体、胶状物及糊状物。此外,也确有必要开发一种可在临用前调整BAS种类及剂量(个体化BAS的剂量)的适用于多种情况的生物可降解传输载体。另外,在临用前才将BAS加入到载体中的生物可降解传输系统中还可提高BAS的稳定性。
本发明描述了生物可降解载体及生物可降解传输系统的制备方法。本发明也描述了生物可降解载体的组份及载有BAS的生物可降解传输系统的组份,以及将一种或多种BAS混入到生物可降解载体中的制备过程。生物可降解载体可用作生物可降解的填充物或隔离物填充在动物、鸟、人体内的洞穴或组织内。可将一种或多种BAS加入到生物可降解载体中来制备载有BAS的生物可降解传输系统。载有BAS的生物可降解传输系统可用来在期望长的时间内控制BAS的释放。
本发明描述的制备生物可降解载体的方法是将一种或多种聚合物及一种或多种增塑剂溶解在挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物中来。然后用减压或加热或二者兼用来蒸干挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物。所得的生物可降解载体可以是自由流动或粘稠的液体、胶状物或糊状物。
为了制备载带BAS的生物可降解传输系统,BAS可以在挥发性溶剂完全挥干之前的任何制备步骤中以任何物理形态(即固体或BAS溶解或混悬于增塑剂或增塑剂混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物与增塑剂或增塑剂的混合物的混合物的液体、胶状物或糊状物)加入。BAS也可在生物可降解载体制备完成后加入或在临用前才加入到生物可降解载体中来制备载有BAS的生物可降解传输系统。将BAS混入生物可降解传输系统可通过搅拌装置简单搅拌来实现,或通过研磨或用软膏磨或其它适当的能用来混合的装置、器械或仪器来实现。当BAS在临用前才加入到生物可降解载体时,BAS可以以固体、液体(BAS溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中)、胶状物或糊状物(BAS溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中)储存在另外的容器中。另外,两个注射器或类似注射器的装置结合在一起的并附有一个可移去的隔离物或一个阀门装置的装置(如一种可通过压下类似扳机样的装置来混合物料的泵),也可用来将BAS与生物可降解载体混合均匀。BAS装在一个注射器或隔离室,而生物可降解载体装在另一个注射器或隔离室。可移去的隔离物或阀门装置用来分隔这两个室,当移去隔离物或打开阀门装置后可将两室中的内含物混合均匀。混合过程是为了将BAS溶解或均匀混悬到生物可降解载体中。所得的载有BAS的生物可降解传输系统可以是自由流动或粘稠的液体、胶状物或糊状物。
生物可降解载体或载有BAS的生物可降解传输系统可用适当的灭菌方法如辐射灭菌在最终的包装内进行灭菌。另外,可在无菌环境下用预先灭菌的组分来制备生物可降解载体或载有BAS的生物可降解传输系统。制备过程中所用的溶剂及增塑剂的灭菌可通过适当的灭菌方法如过滤、辐射及热压灭菌来实现。用来制备生物可降解载体或载有BAS的生物可降解传输系统的聚合物及BAS也可用适当的灭菌技术进行灭菌。
本发明所述的生物可降解载体的优点包括:易于制备;易于注射、植入、涂抹或其它方式应用;易于调控生物可降解载体的粘稠性或流变性、亲水性或疏水性;易于调控生物可降解载体的体内降解速率;易于通过加入需要量的BAS到生物可降解载体中来调节BAS在生物可降解传输系统中的载有量;还可提高BAS的稳定性,特别是当BAS在临用前才加入到生物可降解载体中。能提高BAS稳定性的主要原因在于在制备生物可降解载体过程中,BAS未暴露于溶剂、化学物质或制备过程中其它苛刻的制备条件。此外,BAS单独储存于适当的容器内,因此直到临用前BAS与生物可降解载体混合后才与生物可降解载体接触。
本发明的载有BAS的生物可降解传输系统的优点是:易于制备;易于注射、植入、涂抹以及其它方式应用;易于向此传输系统内混入BAS;易于调控载有BAS的生物可降解传输系统的粘稠性或流变性及亲水性或疏水性;易于调控BAS从生物可降解传输系统的释放;并且可控制载有BAS的生物可降解传输系统在体内的降解速率。
生物可降解载体可用作生物可降解的填充物或隔离物填充在动物、鸟及人体内的洞穴或组织内。然而载有BAS的生物可降解传输系统可用来治疗各种疾病。最终的载有或未载有BAS的生物可降解传输系统或生物可降解载体组成可注射、植入、涂抹或其它方式直接应用于动物、鸟及人体。
图一表示了生物可降解载体及生物可降解传输系统的制备方法。图二表示了生物可降解传输系统的另一制备方法。图三描述了改变聚合物与增塑剂比例对左旋炔诺酮从生物可降解传输
系统中累积释放量的影响。图四描述了改变聚合物固有粘度对左旋炔诺酮从生物可降解传输系统
中累积释放量的影响图五描述了改变共聚物比率对左旋炔诺酮从生物可降解传输系统中累
积释放量的影响。图六表示了改变载药量对土霉素碱从生物可降解传输系统中释放的影
响。图七表示了改变增塑剂组成对土霉素碱从生物可降解传输系统中释放
的影响。图八表示了改变聚合物与增塑剂比例对土霉素碱从生物可降解传输系
统中释放的影响。图九表示了改变增塑剂亲水性对土霉素碱从生物可降解传输系统中释
放的影响。图十表示了改变增塑剂与聚合物比例及增塑剂组成对土霉素碱从生物
可降解传输系统中释放的影响。图十一表示了改变聚合物分子量对土霉素碱从生物可降解传输系统中
释放的影响。图十二表示了改变药物溶解度对环丙甲羟二羟吗啡酮从生物可降解传
输系统中释放的影响。图十三表示了改变药物溶解度对土霉素从生物可降解传输系统中释放
的影响。
本发明描述了生物可降解载体的组成及载有BAS的生物可降解传输系统的组成,该传输系统含有至少一种聚合物与至少一种增塑剂。本发明所述的传输系统可含有至少一种BAS。本发明也描述了生物可降解载体及载有BAS的生物可降解传输系统的制备方法。
在本发明中,专有术语“聚合物”是指齐聚物、均聚物、共聚物和三元共聚物。之所以在本发明中使用生物可降解聚合物,是因为这些聚合物:能形成一种在预定时间内可控制BAS释放的基体;能在生物体内降解为无毒产物;可提供不同的物理化学特性包括不同的亲水或亲脂性、不同的分子量、不同的晶型或无定形状态、不同的共聚物的比率。
本发明中,使用不同比例的增塑剂可将聚合物从固态转化为具有不同流动性的生物可降解载体或生物可降解传输系统,比如自由流动或粘稠液体、胶状物或糊状物。增塑剂是一类加入聚合物中以改变其流动性进而改变其加工性的化合物。(见参考文献Billmeyer,F.,Jr.Textbook of Polymer Science,John Wiley and Sons,New York,1984,p.472)。这种效果是通过降低聚合物的玻璃态相变温度(该温度指的是聚合物加热时从玻璃态转变为橡胶态以及在冷却时橡胶态转变为玻璃态所处的温度)而取得的,进而可改变聚合物性质。只有在增塑剂分子与聚合物分子有相互作用的情况下,增塑剂才能增塑聚合物。因为,增塑剂可在聚合物分子链之间起到类似润滑剂的作用,使得聚合物分子链在外力作用下易于相互滑动,也可将分子链转动的温度扩展至更低的温度范围(见参考文献Martin,A.,Physical Pharmacy,Lea and Febiger,Philadelphia,1993,p.588)。一个聚合物的增塑程度取决于加入此聚合物中的增塑剂的类型和量。例如,增塑剂含量越高,聚合物的增塑程度或柔韧性就越高。如果增塑剂与聚合物完全兼容,则可通过调节增塑剂在聚合物基体中的浓度,来获得具有不同粘稠性和流变性的聚合物基体,比如可以是自由流动或粘稠液体、胶状物或糊状物。因为有多种具有不同物理化学特性的增塑剂可以选用,包括不同的亲水性和亲脂性,所以完全可能将适当的适量的增塑剂混入所选的与之兼容的聚合物中以制成具有期望的物理化学特性的生物可降解载体或载有BAS的生物可降解传输系统,比如有不同的亲水或亲脂性以及粘稠度。本发明也包括那些含有两种或多种增塑剂或含不同比例的增塑剂合用的配方。
制备本发明的生物可降解载体及载有BAS的生物可降解传输系统的方法是在挥发性溶剂中溶解至少一种生物可降解聚合物,然后加入至少一种增塑剂,再通过使用减压、或者加热、或者二者兼用来挥干所用的挥发性溶剂来制得。制得的生物可降解载体及载有BAS的生物可降解传输系统可以是自由流动或粘稠的液体、胶状物或糊状物。
适用于制备生物可降解载体及载有BAS的生物可降解传输系统的聚合物包括但并不局限于聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸,伪聚氨基酸、聚酰胺、聚氰基丙烯酸烷酯及聚磷腈的均聚物及或其共聚物。通常首选的此类聚合物包括聚乳酸/聚丙交酯及其共聚物,聚乙醇酸/聚乙交酯及其共聚物,聚己酸内酯及其共聚物,聚羟基丁酸酯及其共聚物,聚羟基戊酸酯及其共聚物。不同种类、不同分子量、不同共聚物比率的聚合物可用来改变生物可降解载体和生物可降解传输系统的降解特性或BAS从载有BAS的生物可降解传输系统中释放的特性或者二者兼顾。
在制备本发明所述的生物可降解载体及生物可降解传输系统时,用于溶解聚合物的溶剂包括但并不局限于酮,醚,醇,酰胺和氯化物溶剂。首选的溶剂是丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丁酮、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、乙醇、乙醚、甲乙醚、六氟异丙醇、四氢呋喃及六氟丙酮倍半水合物。挥发性溶剂的混合物也可以用来溶解聚合物与增塑剂。
本发明中用作制备生物可降解载体及生物可降解传输系统的增塑剂包括但是并不局限于:柠檬酸酯如柠檬酸二乙酯(DEC)、柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰柠檬酸三己酯、乙酰柠檬酸三己酯;邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二甲酯(DMP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二辛酯;乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、双乙二醇单乙醚(Transcutol)、丙二醇单叔丁基醚、双丙二醇单甲醚;2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、丙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯;癸二酸酯如癸二酸二丁酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇(PEG)、、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires,Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸单甘油酯、PEG-6-亚油酸甘油酯、PEG-8-亚油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie 44/1)、PEG-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie 50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie 53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。以不同的混合比例合用两种或多种增塑剂也在本发明范围之内。
为了制备载带BAS的生物可降解传输系统,BAS可以在挥发性溶剂完全挥干之前的任何制备步骤中以任何物理形态(固体或BAS溶解或混悬于增塑剂或增塑剂混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物与增塑剂或增塑剂混合物的混合物的液体、胶状物或糊状物)加入。BAS也可在生物可降解载体制备完成后或在临用前才加入到生物可降解载体中来制备载有BAS的生物可降解传输系统。将BAS混入生物可降解载体可通过搅拌装置简单搅拌来实现,或通过研磨或用软膏磨或其它适当的能用来混合的装置、器械或仪器来实现。当BAS在临用前才加入到生物可降解载体时,BAS可以以固体、液体(BAS溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中)、胶状物或糊状物(BAS溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中)储存在另外的容器中。另外,两个注射器或类似注射器的装置结合在一起的并附有一个可移去的隔离物或一个阀门装置的装置(如一种可通过压下类似扳机样的装置来混合物料的泵),也可用来将BAS与生物可降解载体混合均匀。BAS装在一个注射器或隔离室中,而生物可降解载体装在另一个注射器或隔离室中。可移去的隔离物或阀门装置用来分隔这两个室,当移去隔离物或打开阀门装置后混合过程便开始了,从而将BAS溶解或均匀混悬到生物可降解载体中。这样形成的载有BAS的生物可降解传输系统可以是自由流动的或粘稠的液体、胶状物或糊状物。
过程是先制备生物可降解载体,在制备生物可降解载体后加入BAS或在使用载有BAS的生物可降解传输系统之前加入BAS。该制备步骤见图一。
在挥干挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物之前加入BAS来制备载有BAS的生物可降解传输系统的制备步骤见图二。然而加入BAS的方法并不限于图二所述的方法,因为BAS可以在挥发性溶剂完全挥干之前的任何制备步骤中以任何物理形态(即固体或BAS溶解或混悬于增塑剂或增塑剂混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物与增塑剂或合用的增塑剂的混合物的液体、胶状物或糊状物)加入。
制得的载有BAS的生物可降解传输系统可以是自由流动或粘稠的液体、胶状物或糊状物。
BAS的例子包括但不局限于类固醇,激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统(CNS)的药物、致幻毒品激动剂及拮抗剂、生殖调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、血管生长促进剂及拮抗剂、抗炎、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、活的或灭活的细菌或病毒;植物、树、花、花蕾、种子、果实、叶、树皮、茎、根及动物组织的全部或部分的提取物;生长促进剂、软组织和硬组织生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的物质、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙、羟磷灰石、活的细胞或细胞系、基因、脱氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段、及生物组织如胰岛和胰腺。
生物可降解载体或生物可降解传输系统的物理形态(即液体、胶状物或糊状物)、粘稠度或流变性、亲水性或疏水性、体内驻留时间、降解速率、以及在载有BAS的生物可降解传输系统中BAS的释放特性取决于很多因素,这些因素包括聚合物的或共聚物的种类、聚合物的或共聚物亲水性或疏水性、聚合物的或共聚物的浓度、聚合物或共聚物的分子量,共聚物比率、不同分子量的聚合物或共聚物合用、不同共聚物比率的共聚物合用、不同结晶性或亲水性/疏水性的聚合物或共聚物合用;增塑剂的种类、增塑剂亲水或亲脂性、增塑剂的浓度、聚合物或共聚物与增塑剂的比例、增塑剂的合用;BAS的种类、BAS的载有量、BAS的亲水或亲脂性、BAS的分子量。此外,聚合物、增塑剂及BAS相互间的理化作用也可影响生物可降解载体或生物可降解传输系统的上述性质。
例如,利用本发明就可以获得在期望的时间内的BAS(具有特定的物理化学特性和期望的体内浓度)的不同释放特性。这些效果都可以通过适当的聚合物与一种或多种增塑剂合用而取得。正如本发明所阐述的那样,适当的聚合物与增塑剂合用不但决定了载有BAS生物可降解传输系统中BAS的释放特性,也决定了该传输系统的粘稠性或流变性。
可以通过选择大分子量或强疏水的聚合物或共聚物来延长生物可降解载体或生物可降解传输系统在体内的驻留时间,因为大分子量或强疏水的聚合物或共聚物通常在体内降解比较缓慢。也可通过合用不同分子量的聚合物(例如,低、中、高分子量或低、高分子量或低、中分子量或中、高分子量的聚合物合用)来改变生物可降解载体或生物可降解传输系统降解速率或制得脉冲式释放在生物可降解传输系统的BAS,这是因为在生物可降解载体中的低分子量聚合物的降解比在混合物的其它的聚合物的降解快得多。另外,也可合用具有不同亲水和疏水性的不同共聚物比率的共聚物(例如,不同共聚物比率的聚乳酸-乙醇酸或称聚丙交酯-乙交酯(PLGA)共聚物或聚丙交酯-己酸内酯的共聚物)或合用具有不同结晶性的聚合物或共聚物(例如,聚己酸内酯与聚乳酸/聚丙交酯合用、聚己酸内酯与聚乳酸-乙醇酸或称聚丙交酯-乙交酯(PLGA)共聚物合用)来获得具有不同降解特性的生物可降解载体或生物可降解传输系统,这是因为更亲水的或无定形的聚合物的降解比混合中的其它的聚合物的降解快得多。
不含有BAS的生物可降解载体可在体内用作填充物或隔离物,然而载有BAS的生物可降解传输系统可用来治疗各种疾病。最终的载有或未载有BAS的组成可注射、植入、涂抹或其它方式直接应用于动物、鸟、人体。
例如,载有抗癌药或血管生长拮抗剂的生物可降解传输系统可直接注射在肿瘤或邻近肿瘤的部位如脑瘤、乳腺癌、黑色素瘤等,也可注射、植入或涂抹在肿瘤已被手术摘除的部位,这样可以产生常规治疗方式很难甚至不可能取得的定向定位给药。为达到局部治疗和局部给药,外科医生在手术室可将适量的抗生素、抗炎、局麻或镇痛药或这些药物合用后加入生物可降解载体用于手术中,得到的配方可注射、植入、涂抹或其它方式应用于手术部位以减小因手术所致的局部感染或发炎的可能性及疼痛。现在在整形外科中,大多数的整形外科医生在手术室用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)(一种非生物可降解的聚合物),来制备载有适量的抗生素的小珠,然后将这些小珠置入在手术部位的洞穴中以防止感染例如骨髓炎。然而,在用手术线缝合伤口以前,非生物降解的小珠必须取出,并且病人需静脉注射或口服一定剂量的抗生素。该过程很容易用可注射、植入、涂抹或其它方式应用于手术部位或近手术部位的载有抗生素的生物可降解载体来改变。在手术部位高浓度的抗生素可防止感染。此外,因为该传输系统生物可降解的本质,载有BAS的生物可降解传输系统不需要从给药部位取出。载有骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙、羟磷灰石的生物可降解传输系统可注射、植入、涂抹或其它方式应用于骨科手术后的适当的部位。BAS如低分子量肝素也可加入生物可降解载体中,所得的配方可用于治疗某些疾病状态例如外伤或手术病人的深部静脉血栓症(DVT)。
也可在本发明所述的配方加入避孕药,抗精神病药,抗痉挛药,抗疟疾药,抗高血压药,抗生素,抗病毒药、生物活性蛋白质与肽、疫苗、活的或灭活的细菌或病毒、基因、DNA、DNA片段、RNA及RNA片段,然后注射、植入、涂抹或其它方式应用于体内从而实现在期望的时间内这些药物的可控释放。另外在本发明所述的载有象抗炎药、镇痛药或麻醉药的生物可降解传输系统可以直接在关节或病痛部位注射,可以缓解剧痛以并使关节更灵活。也可将抗原加入该生物可降解传输系统,在注射、植入或其它方式应用于动物或人体,产生特定的抗体。骨(碎片或粉末)和形态蛋白如生物组织及器官的生长促进剂、伤口愈合因子也可以加入到生物可降解载体中,所得的配方可注射、植入或其它方式应用于所需部位。全部或部分组织或器官也可以加入到生物可降解载体中,所得的配方可注射、植入或其它方式应用于所需部位。对于BAS如疫苗、抗原、活的或灭活的细菌的脉冲给药系统可用不同分子量的聚合物或共聚物的混合物或不同共聚物比率的共聚物混合物(如,50/50聚乳酸-乙醇酸或称聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)与85/15 PLGA或100% PLA与25/75的PLGA)或不同疏水性或亲油性或晶型的不同种类的生物可降解聚合物混合物(如,1∶1的PLA∶PCL或1∶3的PLA∶PCL或1∶1的PLGA∶PCL)来制备。
通过下列例子可更深入理解本发明的独特性。例1
制备生物可降解载体。
将聚合物(50%w/w 50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物)溶解于最少量的丙酮中。再加入50%的柠檬酸三乙酯(TEC),并充分搅匀。在连续搅拌下,将此混合物加热至60-75℃以挥干丙酮。所得配方为一胶状基体。例2
用10%w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与90%w/w TEC重复例一,即可制得一液状基体。例3
用20%w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与80%w/w TEC重复例一,即可制得一粘稠液状基体。例4
用30%w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与70%w/wTEC重复例一,也可制得一粘稠液状基体。例5
用40%w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与60%w/wTEC重复例一,也可制得一粘稠液状基体。例6
用60%w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与40%w/wTEC重复例一,也可制得一胶状基体。例7
用70%w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与30%w/wTEC重复例一,也可制得一胶状基体。例8
用80%w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与20%w/wTEC重复例一,即可制得一粘稠糊状基体。例9
用表1所列聚合物与增塑剂来重复例1
表1
例10
聚合物类型 | 增塑剂 | 溶剂 | 配方描述 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 三乙酸甘油酯(Triacetin) | 丙酮 | 轻微浑浊的胶状物 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 透明的胶状物 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC) | 丙酮 | 轻微浑浊的胶状物 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 邻苯二甲酸二甲酯(DMP) | 丙酮 | 透明的略微粘稠的胶状物 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 邻苯二甲酸二乙酯(DEP) | 丙酮 | 透明的胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 三乙酸甘油酯(Triacetin) | 丙酮 | 淡黄色略微粘稠的胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 淡黄色胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC) | 丙酮 | 淡黄色胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 淡黄色胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 邻苯二甲酸二甲酯(DMP) | 丙酮 | 透明的略微粘稠的胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 邻苯二甲酸二乙酯(DEP) | 丙酮 | 淡黄色胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | N-甲基吡咯烷酮(NMP) | 丙酮 | 透明的粘稠液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.15) | 三乙酸甘油酯(Triacetin) | 丙酮 | 透明的粘稠液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.15) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 透明的粘稠液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.15) | 乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC) | 丙酮 | 透明的粘稠液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.15) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 透明的粘稠液体 |
几种不同的聚合物分别溶于不同的挥发性溶剂中,几种不同的增塑剂分别加入到上述聚合物的溶液中以得到聚合物/增塑剂在最终配方中的比例范围从1∶19到4∶1。几种不同的药物分别加入到聚合物-增塑剂-溶剂的混合物中。在较高温度下挥干溶剂以得到载药的配方,药物在最终的配方中的浓度可达到50%w/w。
其中几个配方首先制备聚合物增塑剂混合物的空白配方,然后分别将药物加入到上述空白配方中得到载药配方。表2列举了配方中聚合物、增塑剂、溶剂、聚合物/增塑剂比例及药物浓度。
表2
例11
聚合物类型 | 增塑剂 | 溶剂 | 聚合物/增塑剂 | 药物 | 药物在聚合物基体中的浓度(%w/w) |
聚己酸内酯聚乳酸聚乳酸-乙醇酸共聚物己内酯和乳酸共聚物 | 双乙二醇单乙醚(Transcutol)PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)柠檬酸三乙酯(TEC)乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)三乙酸甘油酯(Triacetin)聚乙二醇(PEG)N-甲基吡咯烷酮(NMP) | 二氯甲烷氯 仿丙 酮乙酸乙酯 | 1∶11∶21∶31∶41∶91∶192∶12∶33∶23∶14∶1 | 睾丸酮孕酮左旋炔诺酮茶碱普萘咯尔阿替咯尔美托咯尔氯丙嗪可乐宁胰岛素土霉素环丙甲羟二羟吗啡酮 | 0.5-50%w/w |
改变聚合物与增塑剂比例对配方的物理状态及药物释放特性的影响
分别称出几份聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度为0.59)并溶于丙酮中,分别加入不同比例的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中,以得到聚合物对增塑剂的比例范围从20∶80到80∶20。然后加热溶液至70-80℃挥干丙酮。将左旋炔诺酮(2%w/w)加入到所得的配方中。表3中描述了不同聚合物-增塑剂比例的配方的物理状态。表3描述的配方的释药特性见图3。
表3 不同聚合物-增塑剂比例的配方的物理状态
聚合物*/NMP的比例 | 配方的物理状态 | 药物在配方中的物理状态 |
20∶80 | 自由流动液体 | 溶解 |
40∶60 | 粘稠液体 | 最初溶解,但48小时部分沉淀 |
50∶50 | 流动胶状物 | 混悬 |
60∶40 | 流动胶状物 | 混悬 |
80∶20 | 粘稠糊状物 | 混悬 |
*50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度为0.59)
载药量=2%w/w例12
改变聚合物固有粘度对配方的物理状态及药物释放特性的影响
分别称出几份具有不同固有粘度的聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度范围从0.15-1.07)并溶于丙酮中,分别加入适量的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中,以得到聚合物含量为33%,增塑剂含量为67%的配方。然后加热溶液至70-80℃挥干丙酮。将左旋炔诺酮(2%w/w)加入到所得的配方中。表4中描述了具不同固有粘度的聚合物的配方的物理状态。表4描述的配方的释药特性见图4。
表4 不同固有粘度的聚合物的配方的物理状态
*50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物含量为33%,增塑剂含量为67%。
聚合物固有粘度 | 配方的物理状态 | 药物在配方中的物理状态* |
0.15 | 自由流动液体 | 溶解 |
0.26 | 可流动液体 | 溶解 |
0.42 | 可流动液体 | 溶解 |
0.59 | 粘稠液体 | 溶解 |
0.74 | 流动胶状物 | 溶解 |
1.07 | 粘稠胶状物 | 溶解 |
载药量=2%w/w例13
改变共聚物比率对配方的物理状态及药物释放特性的影响
分别称出聚乳酸和共聚物比率从50/50到85/15的聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,溶于丙酮中,分别加入适量的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中,以得到聚合物含量为33%,增塑剂含量为67%的配方。然后加热溶液至60-80℃挥干丙酮。将左旋炔诺酮(2%w/w)加入到所得的配方中。表5中描述了不同共聚物比率的配方的物理状态。表5描述的配方的释药特性见图5。
表5 含有不同共聚物比率的聚合物的配方的物理状态
丙交酯/乙交酯在聚合物中的比率 | 配方的物理状态 | 药物在配方中的物理状态* |
50/50 | 微黄色粘稠液体 | 溶解 |
65/35 | 微黄色粘稠液体 | 最初溶解,但48小时部分沉淀 |
75/25 | 类黄色高粘稠液体 | 混悬 |
85/15 | 半透明淡黄色高粘稠液体 | 混悬 |
100/0 | 透明粘稠液体 | 混悬 |
*聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物或聚乳酸含量为33%,增塑剂含量为67%。
载药量=2%w/w例14
改变载药量对药物释放的影响
将聚合物(25%w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.59)溶于最小量的丙酮中。然后将聚乙二醇400(PEG 400)加入到该溶液中,充分搅匀。控温在60-75℃并连续搅拌下挥干丙酮。然后将该空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到一粘稠的液态基体。将不同量的土霉素碱加入到上述空白配方中(浓度分别为10%,20%或30%w/w),充分混匀以确保药物在配方中均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的土霉素碱配方的累积释药量见图6。由图可知:将药物在配方中的含量从10%增加至30%,可提高在360小时释放结束时的累积释药量。这种提高是因为增加载药量可增加药物在配方表面的分布。另外也因为,载药量为30%的配方与释放介质的浓度梯度高于载药量为10%的配方。例15
增塑剂组成对药物释放的影响
将聚合物(25%w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.59)溶于最小量的丙酮中。然后将柠檬酸三乙酯(TEC)或聚乙二醇400(PEG 400)或TEC/PEG 400合用(比例分别为50/50%或75/25%)加入到该溶液中,充分搅匀。控温在60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将该空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到一粘稠的液态基体。将土霉素碱(20%w/w)加入到上述空白配方中,充分混合以确保药物在配方中均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的土霉素碱配方的累积释药量见图7。由图可知:PEG 400在配方中的含量从0%增加至100%,相应地TEC含量从100%减小至0%将导致药物的更快释放。这是因为PEG 400非常亲水,并且完全混溶于水,而TEC在水中的溶解度约为6%。例16
改变聚合物与增塑剂的比例对药物释放的影响
将三种不同浓度(10,20,或25%w/w)的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.59)溶于最小量的丙酮中。然后将相应量的聚乙二醇400(PEG 400)(90,80或75%w/w)加入到该聚合物溶液中,充分搅匀。控温在60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到不同粘稠度的基体。含有25%聚合物的配方比含有10%聚合物的配方更粘稠。将土霉素碱(20%w/w)加入到每一空白配方中,充分混合以确保药物在配方中均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的土霉素碱配方的累积释药量见图8。由图可知:将聚合物的浓度从25%降至10%将显著增加药物的释放。这是因为将聚合物的浓度从25%降至10%相应地增塑剂的浓度将从75%增至90%,从而将降低聚合物玻璃态相变温度及粘度,并且将增加聚合物在配方中的移动性。因此,相对于含25%聚合物的配方,药物从含10%聚合物的配方中扩散出来的阻力更小。例17
改变增塑剂亲水性对药物释放的影响
将聚合物(25%w/w的50/50聚乳酸-7醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.59)溶于最小量的丙酮中。然后将聚乙二醇400(PEG 400)或柠檬酸三乙酯(TEC)或乙酰化柠檬酸三乙酯(ATEC)加入到该溶液中,充分搅匀。加热至60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到的配方为粘稠的液态基体。将土霉素碱(20%w/w)加入到上述空白配方中,充分混匀。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的配方中土霉素碱的累积释药量见图9。由图可知:用PEG 400制备的配方中土霉素碱释放最快,用ATEC制备的配方中土霉素碱释放最慢。用TEC制备的配方中土霉素碱释放速度适中。这是因为PEG 400易溶于水,TEC在水中的溶解度约为6%,而ATEC几乎不溶于水,其在水中的溶解度小于0.1%。例18
改变聚合物对增塑剂的比例及增塑剂组成对药物释放的影响
将16.7%w/w或25%w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度为0.59)以及50/50%、75/25%PEG 400与TEC的混合物溶于最小量的丙酮中,充分搅匀。加热至60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白基体在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到的配方是粘稠的液态基体。将土霉素碱(20%w/w)加入到每一空白配方中,充分混匀以保证药物在配方中均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的配方中土霉素碱的累积释药量见图10。由图可知:以16.7%的聚合物和83.3%的增塑剂(聚合物与增塑剂之比为1∶5)制得的配方比聚合物与增塑剂之比为1∶3(即25.0%的聚合物和75.0%的增塑剂)制得的配方的释放速度快。这是因为聚合物的浓度从16.7%增大至25.0%,将增大溶液的粘度,从而减小药物从配方中的扩散。此外,比较含有相似聚合物增塑剂比例,但增塑剂组成不同的配方的释放,可以看出:以75/25的PEG 400与TEC为增塑剂的配方中药物的释放速度显著快于以50/50的PEG 400与TEC为增塑剂者。这是因为PEG 400完全可溶于水,而TEC在水中的溶解度仅为6%。例19
改变聚合物固有粘度对药物释放的影响
将四种具不同固有粘度的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度分别为0.15,0.26,0.56和0.76)溶于最小量的丙酮中。然后将聚乙二醇400(PEG 400)加入到该溶液中,充分搅匀。加热至60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到具不同粘度的配方。用固有粘度为0.76的聚合物制得的配方比用固有粘度为0.15的聚合物制得的配方更粘稠。将土霉素碱(20%w/w)加入到上述每一空白配方中,充分混匀以保证药物在配方中均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的配方中土霉素碱的累积释药量见图11。由图可知:当聚合物的固有粘度从0.76减小至0.15,可显著增大药物的释放。这是因为减小聚合物固有粘度可显著减小配方的粘度,相应地减小药物从配方中扩散出的阻力。例20
改变药物溶解度对药物释放的影响
将25%w/w的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.64)及PEG 400或50/50的PEG400与TEC混合物溶于最小量的丙酮中,充分搅匀。加热至60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到粘稠的液态基体。将水合环丙甲羟二羟吗啡酮碱(20%w/w)或环丙甲羟二羟吗啡酮盐酸盐(20%w/w)加入到上述空白配方中,充分搅拌,以确保药物均匀分散。以37℃等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的配方中的水合环丙甲羟二羟吗啡酮碱或环丙甲羟二羟吗啡酮盐酸盐的累积释药量见图12。由图可知:环丙甲羟二羟吗啡酮盐酸盐从PEG 400或50/50的PEG与TEC的混合物配方中的释放显著快于水合环丙甲羟二羟吗啡酮碱从相似配方中的释放。这是因为环丙甲羟二羟吗啡酮盐酸盐在溶出介质中的溶解度显著高于水合环丙甲羟二羟吗啡酮碱。
另外对含20%w/w的土霉素盐酸盐或20%w/w的土霉素碱的配方也进行了相似的释药研究。将25%w/w的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.59)及75%PEG 400溶于最小量的丙酮中,充分搅匀。加热至60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到粘稠的液态基体。将20%/w/w的土霉素盐酸盐或20%/w/w的土霉素碱加入到所得的配方中,充分搅拌,以确保药物均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。土霉素从按上述组成制备的配方中的累积释药量见图13。由图可知:土霉素盐酸盐的释放速度显著快于土霉素碱。这是因为在水中盐酸盐比碱有更大的溶解度。例21
按例1-20的方法可制得生物可降解传输系统。在该传输系统除了可加入一种BAS,也可以加入两种或多种BAS于上述生物可降解传输系统。一些BAS合用的例子列举如下:左旋甲基炔诺酮和炔雌醇;甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲氧嘧啶;Trimetrexate和亚叶酸;异烟肼、利福平和乙胺丁醇;氨苯砜和利福平;红霉素和利福平;Clrotrimazole和制菌霉素;两性霉素B和氟胞嘧啶;氢氯噻嗪和Amiloride;氢氯噻嗪和螺内酯;氢氯噻嗪和卡托普利;Polythiazide和利血平。此外,除了可以加入一种增塑剂外,也可以合用两种或多种增塑剂,以获得期望的粘度、亲水性或疏水性的配方。如合用ATEC、n-甲基-吡咯烷酮以及植物油如芝麻油,橄榄油,红花油,葵花籽油,棉籽油或杏仁油。例22
按例1-20的方法可制得生物可降解载体。医疗从业者(药剂师、外科医生、护士)在药房或手术室可将适量的抗肿瘤药物加入这种生物可降解载体中,然后直接注射、植入、涂抹或其它方式应用于肿瘤部位或肿瘤被手术切除的部位。例23
类似例22所述的治疗过程也可用于脑瘤病人。将适量的抗肿瘤药物加入到按例1-20的方法制得的生物可降解载体中,然后将载药的生物可降解传输系统直接注射、植入或其它方式应用于脑内肿瘤已被切除的部位。例24
将BAS如抗生素、抗炎、局麻或镇痛药或这些药物合用加入到按例1-20的方法制得的生物可降解载体中也可用于手术中。外科医生在手术室可将适量的BAS与生物可降解载体混合,得到的配方可注射、植入、涂抹或其它方式应用于手术部位以减小因手术所致局部感染或发炎的可能性及疼痛。例25
在整形外科手术中,将抗生素加入到按例1-20的方法制得的生物可降解载体可注射、植入、涂抹或其它方式应用于手术部位或近手术部位。此外,因为该传输系统生物可降解的本质,载有BAS的生物可降解传输系统不需要从给药部位取出。例26
将骨(碎片或粉末)或骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙、羟磷灰石加入到按例1-20的方法制得的生物可降解载体中可注射、植入、涂抹或其它方式应用于整形手术后的适当的部位。例27
将低分子量肝素加入到按例1-20的方法制得的生物可降解载体中可治疗某些疾病状态例如外伤或手术病人的深部静脉血栓症(DVT)。例28
对于BAS如疫苗、抗原、活的或灭活的细菌的脉冲生物可降解传输系统,可用不同分子量的聚合物或共聚物的混合物或不同共聚物比率的共聚物混合物例如50/50 PLGA与85/15 PLGA或100%PLA与25/75的PLGA或不同疏水性或亲油性或晶型的不同种类的生物可降解聚合物混合物例如1∶1的PLA∶PCL或1∶3的PLA∶PCL或1∶1的PIGA∶PCL按例1-20的方法来制备。
Claims (28)
1.一种生物可降解载体包括至少一种生物可降解聚合物,其特征在于含有至少一种增塑剂,所说的增塑剂能调节所说的生物可降解载体的粘度及疏水性或亲水性。
2.根据权利要求1的生物可降解载体,其特征在于至少有一种生物活性物质可与之混合。
3.根据权利要求1的生物可降解载体,其特征在于所说至少一种聚合物是两种生物可降解聚合物之组合,所说的聚合物能够调节生物可降解载体的降解速率、粘稠度、疏水性或亲水性质。
4.根据权利要求1的生物可降解载体,其特征在于可说至少一种聚合物是三种生物可降解聚合物之组合,所说的聚合物能够调节生物可降解载体的降解速率、粘稠度和疏水性或亲水性质。
5.根据权利要求1的生物可降解载体,其特征在于所说至少一种聚合物是两种生物可降解聚合物之组合,所说的聚合物能够调节生物可降解载体的降解速率、粘稠度和疏水性或亲水性质,并且所说至少一种增塑剂是两种增塑剂合用。
6.根据权利要求1的生物可降解载体,其特征在于所说至少一种聚合物是三种生物可降解聚合物合用,所说的聚合物能够调节生物可降解载体的降解速率、粘稠度和疏水性或亲水性质;并且所说至少一种增塑剂是两种增塑剂合用。
7.根据权利要求1的生物可降解载体,其特征在于所说至少一种增塑剂是两种增塑剂合用。
8.根据权利要求1的生物可降解载体,其特征在于所说的生物可降解聚合物可从如下一组聚合物,其共聚物,聚合物和共聚物的混合物中选用,聚酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、伪聚氨基酸、聚酰胺及聚酸酐。
9.根据权利要求1的生物可降解载体,其特征在于所说的增塑剂可从如下一组物质中选用:柠檬酸酯如柠檬酸二乙酯(DEC)、柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰柠檬酸三己酯、乙酰柠檬酸三己酯;邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二甲酯(DMP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二辛酯;乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、双乙二醇单乙醚(Transcutol)、丙二醇单叔丁基醚、双丙二醇单甲醚;2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、丙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯;癸二酸酯如癸二酸二丁酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇(PEG)、、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires,Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸单甘油酯、PEG-6-亚油酸甘油酯、PEG-8-亚油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie 44/1)、PEG-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie 50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie 53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。
10.一种生物可降解传输系统包括至少一种生物可降解聚合物,其特征在于含有至少一种增塑剂,所说的增塑剂指能调节所说的生物可降解传输系统的粘度及疏水性或亲水性,以及至少一种生物活性物质。
11.根据权利要求10的生物可降解传输系统,其特征在于所说至少一种聚合物是两种生物可降解聚合物合用,所说的聚合物能够调节生物可降解传输系统的降解速率、粘稠度、疏水性或亲水性质。
12.根据权利要求10的生物可降解传输系统,其特征在于所说至少一种聚合物是三种生物可降解聚合物合用,所说的聚合物能够调节生物可降解传输系统的降解速率、粘稠度和疏水性或亲水性质。
13.根据权利要求10的生物可降解传输系统,其特征在于所说至少一种聚合物是两种生物可降解聚合物合用,所说的聚合物能够调节生物可降解传输系统的降解速率、粘稠度和疏水性或亲水性质;并且所说至少一种增塑剂是两种增塑剂合用。
14.根据权利要求10的生物可降解传输系统,其特征在于所说至少一种聚合物是三种生物可降解聚合物合用,所说的聚合物能够调节生物可降解传输系统的降解速率、粘稠度和疏水性或亲水性质;并且所说至少一种增塑剂是两种增塑剂合用。
15.根据权利要求10的生物可降解传输系统,其特征在于所说至少一种增塑剂是两种增塑剂合用。
16.根据权利要求10的生物可降解传输系统,其特征在于所说的生物活性物质可从如下一组物质中选用:类固醇,激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统(CNS)的药物、致幻毒品的激动剂与拮抗剂、生殖调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、血管生长促进剂及拮抗剂、抗炎、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、活的或灭活的细菌或病毒;植物、树、花、花蕾、种子、果实、叶、树皮、茎、根及动物组织的全部或部分的提取物;生长促进剂、软组织和硬组织生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的物质、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙、羟磷灰石、活的细胞或细胞系、基因、脱氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段及生物组织如胰岛和胰腺,其中所说生物活性物质可以是固体、溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中的形式。
17.根据权利要求10的生物可降解传输系统,其特征在于所说的生物可降解聚合物可从如下一组聚合物,共聚物或聚合物和共聚物的混合物中选用:聚酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、伪聚氨基酸、聚酰胺及聚酸酐。
18.根据权利要求10的生物可降解传输系统,其特征在于所说的增塑剂可从如下一组物质中选用:柠檬酸酯如柠檬酸二乙酯(DEC)、柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰柠檬酸三己酯、乙酰柠檬酸三己酯;邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二甲酯(DMP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二辛酯;乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、双乙二醇单乙醚(Transcutol)、丙二醇单叔丁基醚、双丙二醇单甲醚;2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、丙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯;癸二酸酯如癸二酸二丁酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇(PEG)、、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires,Labrifils及Labrasol)如PEG 6-油酸单甘油酯、PEG-6-亚油酸甘油酯、PEG-8-亚油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie 44/1)、PEG-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie 50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie 53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。
19.一种制备生物可降解载体的方法其特征在于包括如下的步骤:
(a)选择至少一种生物可降解聚合物;
(b)溶解所说的聚合物在至少一种挥发性溶剂中形成溶液;
(c)加入至少一种增塑剂到所说的溶液中;
(d)将所说的溶剂从所说的溶液中挥干。
20.根据权利要求19的方法,其特征在于还有一个步骤是加入至少一种生物活性物质到步骤(d)所制得的产品中。
21.根据权利要求19的方法,其特征在于所说的生物可降解聚合物可从如下一组聚合物,共聚物或聚合物和共聚物的混合物中选用:聚酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、伪聚氨基酸、聚酰胺及聚酸酐。
22.根据权利要求19的方法,其特征在于所说的挥发性溶剂可从如下一组溶剂中选用:丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲乙酮、六氟异丙醇、四氢呋喃、六氟丙酮倍半水合物。
23.根据权利要求19的方法,其特征在于所说的增塑剂可从如下一组物质中选用:柠檬酸酯如柠檬酸二乙酯(DEC)、柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰柠檬酸三己酯、乙酰柠檬酸三己酯;邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二甲酯(DMP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二辛酯;乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、双乙二醇单乙醚(Transcutol)、丙二醇单叔丁基醚、双丙二醇单甲醚;2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、丙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯;癸二酸酯如癸二酸二丁酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇(PEG)、、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires,Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸单甘油酯、PEG-6-亚油酸甘油酯、PEG-8-亚油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie 44/1)、PEG-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie 50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie 53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。
24.一种制备生物可降解传输系统的方法其特征在于包括下述步骤:
(a)选择至少一种生物可降解聚合物;
(b)将所说的聚合物溶解于至少一种可挥发性的溶剂中形成溶液;
(c)在所得的溶液中加入至少一种增塑剂;
(d)加入至少一种生物活性物质;
(e)将所说的溶剂挥发掉。
25.根据权利要求24的方法,其特征在于所说的聚合物可从如下一组聚合物,共聚物或聚合物和共聚物的混合物中选用:聚酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、伪聚氨基酸、聚酰胺及聚酸酐。
26.根据权利要求24的方法,其特征在于所说的挥发性溶剂可从如下一组溶剂中选用:丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲乙酮、六氟异丙醇、四氢呋喃、六氟丙酮倍半水合物。
27.根据权利要求24的方法,其特征在于所说的增塑剂可从如下一组物质中选用:柠檬酸酯如柠檬酸二乙酯(DEC)、柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰柠檬酸三己酯、乙酰柠檬酸三己酯;邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二甲酯(DMP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二辛酯;乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、双乙二醇单乙醚(Transcutol)、丙二醇单叔丁基醚、双丙二醇单甲醚;2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、丙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯;癸二酸酯如癸二酸二丁酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇(PEG)、、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires,Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸单甘油酯、PEG-6-亚油酸甘油酯、PEG-8-亚油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie 44/1)、PEG-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie 50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie 53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。
28.根据权利要求24的方法,其特征在于所说的生物活性物质可从如下一组物质中选用:类固醇,激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统(CNS)的药物、致幻毒品的激动剂与拮抗剂、生殖调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、血管生长促进剂及拮抗剂、抗炎、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、活的或灭活的细菌或病毒;植物、树、花、花蕾、种子、果实、叶、树皮、茎、根及动物组织的全部或部分的提取物;生长促进剂、软组织和硬组织生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的物质、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙、羟磷灰石、活的细胞或细胞系、基因、脱氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段及生物组织如胰岛和胰腺,其中生物活性物质可以是固体、溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中的形式。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NZ523385A NZ523385A (en) | 2000-06-28 | 2001-02-26 | Biodegradable vehicles and BAS-loaded delivery systems for use as biodegradable fillers and/or spacers, e.g. artificial skin |
AU2001245346A AU2001245346A1 (en) | 2000-06-28 | 2001-02-26 | Biodegradable vehicles and delivery systems of biologically active substances |
PCT/US2001/006138 WO2002000137A1 (en) | 2000-06-28 | 2001-02-26 | Biodegradable vehicles and delivery systems of biologically active substances |
CA002413157A CA2413157A1 (en) | 2000-06-28 | 2001-02-26 | Biodegradable vehicles and delivery systems of biologically active substances |
EP01918249A EP1299048A4 (en) | 2000-06-28 | 2001-02-26 | BIODEGRADABLE VEHICLES AND SYSTEMS FOR DELIVERY OF BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES |
CNB018118518A CN1283215C (zh) | 2000-06-28 | 2001-02-26 | 生物活性物质的可生物降解载体和释放系统 |
KR1020027017959A KR20030023887A (ko) | 2000-06-28 | 2001-02-26 | 생물학적 활성 물질의 생분해성 비히클 및 전달 시스템 |
JP2002504922A JP2004511431A (ja) | 2000-06-28 | 2001-02-26 | 生物活性物質を含む生分解性ビヒクルおよび送達システム |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/605,661 | 2000-06-28 | ||
US09/605661 | 2000-06-28 | ||
US09/605,661 US6432438B1 (en) | 1997-10-29 | 2000-06-28 | Biodegradable vehicle and filler |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1332016A true CN1332016A (zh) | 2002-01-23 |
CN1206001C CN1206001C (zh) | 2005-06-15 |
Family
ID=24424649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 00120871 Expired - Fee Related CN1206001C (zh) | 2000-06-28 | 2000-08-03 | 生物可降解载体和生物可降解传输系统 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1206001C (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100462106C (zh) * | 2001-12-04 | 2009-02-18 | 伊尼恩有限公司 | 可吸收性聚合物组合物、植入剂和制备植入剂的方法 |
CN1863557B (zh) * | 2003-06-26 | 2010-06-16 | 普西维达公司 | 原位胶凝的药物递送系统 |
CN102552948A (zh) * | 2010-12-10 | 2012-07-11 | 财团法人工业技术研究院 | 可控制释放的组合物及其制造方法 |
CN103877620A (zh) * | 2014-03-20 | 2014-06-25 | 朱晓明 | 口腔基质膜及其制备方法 |
CN107072948A (zh) * | 2014-09-30 | 2017-08-18 | 田纳西大学研究基金会 | 用于长效药物传递的原位凝胶剂 |
CN108601780A (zh) * | 2015-12-17 | 2018-09-28 | 威力达科研私人有限公司 | 可注射组合物及治疗躯体成瘾的方法 |
-
2000
- 2000-08-03 CN CN 00120871 patent/CN1206001C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100462106C (zh) * | 2001-12-04 | 2009-02-18 | 伊尼恩有限公司 | 可吸收性聚合物组合物、植入剂和制备植入剂的方法 |
CN1863557B (zh) * | 2003-06-26 | 2010-06-16 | 普西维达公司 | 原位胶凝的药物递送系统 |
CN102552948A (zh) * | 2010-12-10 | 2012-07-11 | 财团法人工业技术研究院 | 可控制释放的组合物及其制造方法 |
CN102552948B (zh) * | 2010-12-10 | 2015-08-26 | 财团法人工业技术研究院 | 可控制释放的组合物及其制造方法 |
CN103877620A (zh) * | 2014-03-20 | 2014-06-25 | 朱晓明 | 口腔基质膜及其制备方法 |
CN107072948A (zh) * | 2014-09-30 | 2017-08-18 | 田纳西大学研究基金会 | 用于长效药物传递的原位凝胶剂 |
CN108601780A (zh) * | 2015-12-17 | 2018-09-28 | 威力达科研私人有限公司 | 可注射组合物及治疗躯体成瘾的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1206001C (zh) | 2005-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1283215C (zh) | 生物活性物质的可生物降解载体和释放系统 | |
US6432438B1 (en) | Biodegradable vehicle and filler | |
US20040018238A1 (en) | Biodegradable vehicles and delivery systems of biolgically active substances | |
CN1263435C (zh) | 控制释放生物活性物质的液态聚合物组合物 | |
CN103491946B (zh) | 可生物降解的药物释放组合物 | |
CN104582733B (zh) | 用于疏水性组合物的可生物降解的药物释放系统 | |
EP2244752B1 (en) | Low viscosity liquid polymeric delivery system | |
CN101365423B (zh) | 缓释小分子药物制剂 | |
JP4276807B2 (ja) | 高粘度液体により制御された送達システム及び内科又は外科用デバイス | |
CN1234416C (zh) | 持续释放疏水药物的组合物及其制备方法 | |
US7833543B2 (en) | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device | |
WO1996021427A1 (en) | Liquid polymer delivery system | |
JPH05286850A (ja) | 放出を制御されたインプラントに使用する液状混合物、インプラントに好適なポリマーシステム及びそのポリマーシステムを用いた治療方法 | |
KR20000069264A (ko) | 고체 또는 반-고체의 국부 투입 장치와 비경구적 투약을 위한서방성 제재와 그 제재의 제조 방법 | |
RU2394558C2 (ru) | Формирующийся in situ имплантат для животных | |
CN1206001C (zh) | 生物可降解载体和生物可降解传输系统 | |
CN101007171A (zh) | 家犬驱虫骨架型缓释植入剂及制备方法 | |
EP1827377B1 (en) | In-situ forming implant for animals | |
KR20030023887A (ko) | 생물학적 활성 물질의 생분해성 비히클 및 전달 시스템 | |
JPH0196139A (ja) | 薬物に徐放性機能を付与した生体分解型コポリマー複合体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050615 Termination date: 20100803 |