CN108601780A - 可注射组合物及治疗躯体成瘾的方法 - Google Patents

Abstract

用于治疗躯体成瘾的可注射液体组合物包含：量为该组合物总重量的5％至95％的纳曲酮；量为该组合物总重量的5％至95％的至少两种共聚物；以及量为该组合物总重量的5％至50％的生物相容性水混溶性有机溶剂。该组合物适于在与水性环境接触时形成凝胶样物质并以预定速率溶出以在预定时间段内释放治疗性纳曲酮剂量。

Description

可注射组合物及治疗躯体成瘾的方法

技术领域

本发明涉及躯体成瘾(physical addiction)的治疗，并且具体地涉及可注射组合物及在治疗人(person)的躯体成瘾中递送它的方法。

技术领域

本发明主要针对用于在治疗酒精(alcoh01)、甲基苯丙胺和阿片样物质成瘾中使纳曲酮受控释放的可注射组合物递送方式而开发，并且将在下文中参考这些特定应用进行描述。然而，应理解，本发明不限于该特定应用领域，并且适用于治疗针对例如赌博的强迫性行为(compulsive behaviour)的非阿片样物质药物的躯体成瘾。

躯体成瘾是在全世界社会中众所周知的。躯体成瘾或依赖如其有时可称之的由使用药物或为消耗药物或暴露于刺激提供奖励(reward)的其他刺激引起。患有躯体成瘾的那些在其停止使用药物或暴露于刺激时通常会遭受或经受戒断症状。例如，在酒精的情况下，这是在世界范围内广泛存在的问题。

在澳大利亚社区，酗酒或对酒精成瘾的躯体依赖是所有社会经济群体的问题，并以一种或另一种形式影响澳大利亚社区的所有方面。对于患有酗酒或酒精依赖的人的治疗根据医师而不同。目前，已知的阿片样物质拮抗剂纳曲酮被用于治疗酗酒。目前，纳曲酮以片剂形式经口递送，并且这需要日剂量或多日剂量。在一个替代方案中，使用通过手术植入的固体丸粒来治疗酗酒。纳曲酮植入物包含其中允许纳曲酮在一段时间内(例如在三个月内)逐渐释放的包衣，这克服了需要每日片剂给药的问题。

定期片剂给药需要对患者进行密切监督，并且需要患者自身真正期望想要在持续进行的基础上改变其酒精寻求行为。这使得定期复杂片剂给药方案在实践中相对不成功。纳曲酮的使用就其可以降低使用者对消耗酒精的渴望并且当使用者这样做时纳曲酮限制由消耗提供的生理奖励影响而言在治疗酒精成瘾或依赖方面可以具有积极意义。

在澳大利亚，定期片剂给药方案在实践中发现通常不适合居住在偏远地区的那些或没有定期当地医疗护理或监督确保服用片剂并提供支持以戒除酒精消耗的那些。这是因为要求患者每日决定是继续进行服用纳曲酮片剂的治疗还是以其固有奖励返回到药物寻求行为。显示情况是，对于在澳大利亚偏远地区的患者，在面对这一决定时服从片剂给药方案的顺应性相对很差。

为了克服片剂给药方案中的缺点，通过手术植入的固体纳曲酮丸粒需要手术条件和有资格的医生进行手术：切开患者，植入丸粒，并闭合伤口。虽然这克服了每日片剂给药的需要，但是众所周知，在澳大利亚地区缺乏可用的合格医生，更不用说偏远地区。已知，植入丸粒的伤口发生频繁继发性感染，在偏远地区的患者倾向于在其伤口处抠挖(pick)并且在一些情况下移除通过手术植入的固体丸粒。这可能是出于文化原因或对植入固体物质的普遍不适。

纳曲酮是一种阿片样物质受体拮抗剂，其具有约4小时的短消除半衰期(其活性代谢物6-β纳曲醇的半衰期为约13小时)。纳曲酮使用的主要适应症是阿片样物质和酒精成瘾的管理。纳曲酮目前可作为澳大利亚治疗用品(Australian Therapeutic Goods)注册的经口片剂和未注册的固体丸粒获得。一系列肌内注射的施用优于单次和多次手术植入固体丸料或复杂的每日经口给药需要。

每日经口片剂具有复杂的给药方案，其中维持剂量如果不出现戒断迹象的话为每天一次经口50mg，或可替代剂量方案：(为了改善顺应性)例如，在工作日经口50mg和在星期六经口100mg；或每隔一天经口100mg；或每三天经口150mg。经口片剂中的剂量必须相对高以考虑来自肝首过效应的降解。

阿片样物质是精神活性药物，其通过作用于位于神经元细胞膜上的受体而产生其药理作用，包括镇痛。阿片样物质抑制神经递质释放的突触前作用被认为是其在神经系统中的主要作用。在阿片样物质受体的分子生物学方面的最新进展已证实，有3种类型的阿片样物质受体：m、d和k。所有都通过G-蛋白与细胞内机制偶联(参见Opioids-mechanisms ofaction Loris A.Chahl，Associate Professor，Discipline of Clinical Pharmacology，Faculty of Medicine and Health Sciences，University of Newcastle，Newcastle，N.S.W)。阿片样物质具有镇静、催眠、平滑肌松弛作用，并且用于麻醉和疼痛治疗。

阿片样物质拮抗剂通过竞争性地抑制阿片样物质与阿片样物质受体结合来逆转阿片样物质的作用。阿片样物质拮抗剂用于阿片样物质作用的完全或部分逆转，并且用于阿片样物质成瘾的管理。

纳曲酮((4R，4aS，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-4a，9-二羟基-2，4，5，6，7a，13-六氢-1H-4，12-亚甲基苯并呋喃[3，2-e]异喹啉-7-酮)是阿片样物质拮抗剂，已发现其在阿片样物质作用的完全或部分逆转以及在治疗阿片样物质过量方面是有效的。纳曲酮还已显示在治疗兴奋剂物质滥用(WO 2006/115743)、神经性疼痛(WO 2006/115302)和酒精依赖(WO2002/056964)中有效。

纳曲酮还已显示在治疗甲基苯丙胺依赖中有益。有证据表明，在甲基苯丙胺自施用动物中，内源性阿片样物质系统在恢复甲基苯丙胺寻求行为和行为敏化中发挥作用(参见Chiu CT，Ma T，Ho IK.Attenuation of methamphetamine-induced behaviouralsensitization in mice by systemic administration of naltrexone.Brain ResBull.2005；67：100-9.[PMC免费文章][Pub Med])。纳曲酮(一种阿片样物质拮抗剂)在动物中减弱暗示(cue)而非药物诱导的甲基苯丙胺(Anggadiredja K，Sakimura K，Hiranita T，Yamamoto T.Naltrexone attenuates cue-but not drug-induced methamphetaminedrug-seeking：a possible mechanism for dissociation of primary and secondaryreward.Brain Res.2004；1021：272-6.[Pub Med])。

在人中，纳曲酮可通过调节阿片样物质系统来降低苯丙胺的增强作用(Jayaram-Lindstrom N，Wennberg P，Hurd YL，Franck J.Efects of naltrexone on thesubjective response to amphetamine in healthy volunteers.J ClinPsychopharmacol.2004；24：665-9.[Pub Med])。在针对苯丙胺依赖的12周开放临床试验中评价50mg纳曲酮和CBT。这种药物耐受性良好，并且具有适中的顺应率(Jayaram-LindstromN，Wennberg P，Beck O，Franck J.An open clinical trial of naltrexone foramphetamine dependence：compliance and tolerability.Nord J Psychiatry.2005；59：167-71.[Pub Med])。在双盲安慰剂对照设计中，50mg纳曲酮在依赖性患者中显著减弱由右旋苯丙胺产生的主观效应(subjective effect)。渴望(craving)也显著受阻(Jayaram-Lindstrom N，Konstenius M Eksborg S，Beck O，Hammarberg A，Franck J.Naltrexoneattenuates the subjective effects of amphetamine in patients with amphetaminedependence.Neuropsychopharmacology.2008；33：1856-63.[Pub Med])。此外，在最近的双盲安慰剂对照门诊患者临床试验中，纳曲酮也有效地降低苯丙胺的使用(Jayaram-Lindstrom N，Hammarberg A，Beck O，Franck J.Naltrexone for the treatment ofamphetamine dependence：a randomized placebo-controlled trial.Am JPsychiatry.2008；165：1442-8.[Pub Med])。因此，纳曲酮显示是用于苯丙胺依赖的非常有前景的药物。

纳曲酮具有约4小时的相对短的终末半衰期，并且因此大多数阿片样物质具有比纳曲酮更长的半衰期。因此，一旦初始剂量的纳曲酮耗尽，通常需要重复剂量的纳曲酮以防止阿片样物质成瘾症状的复发。

例如纤维、可植入片剂或硬丸粒以及微球的生物可降解药物递送系统已经使用很长时间但存在上述缺点。

发明目的

本发明的目的是希望提供将克服现有技术的一个或更多个缺点的可注射组合物及使用其来在人中治疗躯体成瘾的方法，或者提供可用的替代方案。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了用于治疗躯体成瘾的可注射液体组合物，该组合物包含：

量为该组合物总重量的5％至95％的纳曲酮；

量为该组合物总重量的5％至95％的至少两种共聚物；以及

量为该组合物总重量的5％至50％的生物相容性水混溶性有机溶剂；

其中该组合物适于在与水性环境接触时形成凝胶样物质并以预定速率溶出以在预定时间段内释放治疗性纳曲酮剂量。

根据本发明的另一方面，提供了在人中治疗躯体成瘾的方法，该方法包括以下步骤：提供在治疗上可用的预定体积的根据第一方面的可注射液体组合物，以及将其肌内、皮内或皮下注射到患有躯体成瘾的人中。

因此，可以看出，有利地提供了用于治疗躯体成瘾(例如酒精或其他药物依赖)的一旦注射就形成软丸粒的可注射纳曲酮组合物，其通过针而不是开放伤口递送并且一旦植入就不能够通过感觉隔离。

有利地，纳曲酮作为活性成分用于治疗躯体成瘾的用途允许可注射组合物用于除酒精和阿片样物质依赖之外的多种或一种药物成瘾，例如甲基苯丙胺和可卡因成瘾。还有利地，该可注射组合物重要地允许治疗多重药剂成瘾，因为在实践中很少有患者存在单一离散类型的成瘾，但更通常具有形成成瘾基础的物理物质或刺激的组合。

发明详述

现在将参考根据本发明一个优选实施方案的用于治疗酒精成瘾的可注射组合物(或受控释放储库(depot))和治疗患有躯体成瘾的人的方法的实例来描述本发明的一个优选实施方案。

在本说明书中使用术语“储库”以包括纳曲酮的任何局部化贮存物形式，其中纳曲酮在体内在一段时间内从局部化贮存物释放。以这种方式，纳曲酮组合物适于或配制成在体内改变其物理状态：从离体时的可注射液体改变为施用制剂之后的凝胶样状态。这有利地形成纳曲酮组合物的凝胶样储库，纳曲酮在预定时间段内从其中释放。在最优选的实施方案中，凝胶样纳曲酮组合物储库在施用部位处或附近形成。

释放治疗水平的纳曲酮持续一段时间的受控释放储库使得住院时间更短并且顺应性更简单，因为患者不用面对每日决定是服用其纳曲酮剂量还是逃避(break out)。治疗在家继续进行，其中纳曲酮的血液浓度由储库提供而对患者没有进一步的负担。当将聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)共聚物共聚物在水混溶性有机溶剂中的溶液注射到水中时，该聚合物自发形成半固体储库。当生物活性剂溶解或分散在聚合物溶液中时，在注射部位形成包含药物的植入物，并且聚合物通过扩散和聚合物降解以双重受控释放速率释放药物。根据优选实施方案包含治疗剂量纳曲酮的组合物被评价为受控释放制剂，其提供治疗水平的纳曲酮达30天。然而，应理解，根据需要，这可以更长或更短。

例如纤维、可植入片剂或硬丸粒以及微球的生物可降解药物递送系统已经使用很长时间。柔软且可随时间溶出的可注射单丸粒的主要优点是：其植入或移除不需要进行手术。微球可以被注射并且因此避免手术植入。然而，微球也具有例如以下缺点：a)一旦注射就不能除去剂量，和b)复杂的制造程序(William J.Lambert，Kendall D.Peck″Development of an in situ forming biodegradable poly-lactide-co-glycolidesystem for the controlled release of proteins″.Journal of Controlled Release33(1995)189-195)，从而导致终产品相对昂贵，这对于许多患者来说可能是负担不起的。

当将聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)共聚物在水混溶性有机溶剂中的溶液注射到水或基本上基于水的溶剂中时，该共聚物可以自发形成固体储库。当生物活性纳曲酮药剂溶解或分散在聚合物溶液中时，在注射部位形成包含药物的植入物，并且聚合物通过扩散和聚合物降解以受控释放速率释放药物。

本发明人研究了PLA/PGA聚合物的优选比例以使以适于获得向体内的所需释放速率的方式掺入活性药物有效载荷。需要考虑的是产生以下单半固体丸粒，其可以从单部位通过双重药代动力学途径进行分解，而不会留下开放的伤口并且重要的是患者不能在皮肤下感觉到。

发明人面临的一个挑战是产生在注射前是液态但是在暴露于体液之后将产生单软丸粒块状物(slug)的可注射制剂。其相对于目前硬丸粒技术的主要优点是消除了手术植入的需求以及伤口部位继发性感染的风险。

软可注射丸粒的另一个优点是，由于其作用的持续时间较短(30天)，与使用3个月或更久的硬丸粒或多个硬微球相比，管理医师更能够控制治疗计划。

一些优选实施方案的可注射软丸粒的软柔韧性、生物可降解性和较低侵入性也消除了添加例如去炎松的免疫抑制剂以停止身体排斥的可能需求，硬丸粒由于更高排斥水平和观察到无菌脓肿而需要这样。

可注射软丸粒的另一个优点是制造成本显著低于硬丸粒挤出和γ辐射，或者产生微球中所需的复杂且昂贵的制造工艺。

应理解的是，一些优选实施方案的纳曲酮组合物不被直接施用或注射到血液循环中，而是肌内、皮内或皮下递送。纳曲酮组合物储库随后在预定时间段内释放纳曲酮。

纳曲酮是指17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮及其可药用盐、碱和溶剂合物。可药用盐是指通过制备其酸式盐或碱式盐而修饰得到的纳曲酮衍生物。本公开内容的化合物与广泛多种有机酸和无机酸以及有机碱和无机碱形成酸加成盐和碱加成盐，并且包括常用于药物化学中的生理学上可接受的盐。这样的盐也是本公开内容的一部分。用于形成这样的盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸等。也可以使用由有机酸衍生的盐，所述有机酸例如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸(alkonic acid)、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。因此，这样的可药用盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、cabrate、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toleunesulfonate)、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。

通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵和碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、以及脂族胺和伯胺、仲胺和叔胺、脂族二胺。特别可用于制备加成盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺和乙二胺。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以提供治疗成瘾(例如酒精或阿片样物质成瘾)益处的本发明优选实施方案的纳曲酮化合物的量。特别地，治疗有效量是指足以在体内(即在注射入对象后)提供治疗益处的量。与本公开内容的纳曲酮化合物的量联合使用时，该术语优选地包括治疗酒精或阿片样物质成瘾的无毒性量。

术语“治疗”是指减轻疾病、障碍或病症，即引起疾病、障碍和/或病症消退。术语“预防”是指在可能易患疾病、障碍和/或病症但尚未被诊断患有其的人或动物中防止发生疾病、障碍或病症；和/或抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发生。

本发明的一些优选实施方案涉及通过使用与脂族聚酯聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)的共聚物混合物配制的纳曲酮组合物的非静脉内储库注射剂来在对象中治疗躯体成瘾的方法。

一些优选实施方案的选定PLA/PGA聚合物组合产生以下纳曲酮组合物，其以液体形式施用并且在此之后在体内形成纳曲酮组合物的凝胶样储库。如在本发明优选实施方案的上下文使用的，术语“凝胶样”旨在包括与其在注射时的液态相比的任何相对高的黏度或密度状态，例如半固体或固体状态。

然而，用于本发明一些优选实施方案的聚合物可包括脂族聚酯，例如聚丙交酯(polylactide)、聚乙交酯(polyglycolide)、聚己内酯、聚二氧环己酮(polydioxanone)、聚碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚酐、聚酰胺、聚酯酰胺、聚氨酯、聚乙酸酯、聚缩酮、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚苹果酸、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、几丁质、壳聚糖和聚原酸酯；或者其共聚物、三元共聚物以及组合和混合物。

在一些优选实施方案中，当将聚乳酸和聚乙醇酸(聚丙交酯和聚乙交酯)共聚物在水混溶性有机溶剂中的溶液注射到生物流体中(例如皮下或肌内注射)时，该共聚物自发形成凝胶样储库。当纳曲酮溶解或分散在聚合物溶液中时，在注射部位处或附近形成包含纳曲酮的植入物。聚合物通过扩散和/或聚合物降解以持续释放速率释放纳曲酮。

最有利的是，一旦优选实施方案的纳曲酮组合物被注射，其形成相对软的凝胶。这不会如用于植入的常规硬丸粒纳曲酮组合物的情况那样在患者的皮肤下作为外来物体被隔离或“感觉到”，常规硬丸粒纳曲酮组合物一旦插入即可被人感觉到。另外，当施用优选实施方案的纳曲酮组合物时，仅留下针痕，而不是在硬丸粒情况下的开放伤口。

根据共聚物的配方以及制备和配制方法，聚丙交酯和聚乙交酯的降解共聚物可为一周至超过一年。这样，与共聚物混合的纳曲酮在共聚物在体内降解期间被释放。

可以使用任何药理学上可接受的水混溶性有机溶剂，例如可以使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、甘油缩甲醛、乙醇、丙二醇，或者其组合或混合物。

如指出的，纳曲酮的释放速率可以通过共聚物组成(聚丙交酯与聚乙交酯的比例)、共聚物分子量、共聚物浓度、纳曲酮载荷、溶剂、植入物尺寸和形状等来改变。

可以需要在本发明的组合物中包含其他成分；例如缓冲剂、抗氧化剂、自由基清除剂、抗微生物剂和/或着色剂。精确的配方和制造方法对于本领域技术人员将是明显的。在药物制剂设计和制造中许多文献提供了帮助，包括Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company Co.，Easton，Pa.；Remington：The Science andPractice of Pharmacy，Mack Publishing Company Co.，Easton，Pa；Pharmaceuticaldosage forms and drug delivery，Ansel等，1995，Williams和Wilkins，Malvern，Pa.；和British Pharmacopoeia，The Stationary Office，London。

应理解，纳曲酮组合物的注射剂量当然将会基于已知因素而改变，例如接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；伴随治疗的种类；治疗频率；和期望的效果。

剂型(适于施用的组合物)可优选地每单位剂量包含约10mg至约500mg纳曲酮。优选地，注射的组合物每天释放约5mg至15mg。在这些药物组合物中，基于组合物的总重量，纳曲酮活性成分(例如纳曲酮盐)通常将以约0.5％至95％重量或更优选约5％至10％重量的量存在。

可药用赋形剂对本领域技术人员也是众所周知的。赋形剂的选择将部分地由特定化合物以及由用于施用组合物的特定方法来决定。因此，存在本公开内容的药物组合物的广泛多种合适制剂。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的并且绝不是限制性的。可药用赋形剂优选地不干扰活性成分的作用并且不引起不利的副作用。合适的载体和赋形剂包括例如水、醇和丙二醇的溶剂、固体吸附剂和稀释剂、表面活性剂、助悬剂、压片黏合剂、润滑剂、矫味剂和着色剂。

在本发明的一个优选实施方案中，纳曲酮组合物包含实施例1中列出的组分：

实施例1纳曲酮100mg/ml的可注射液体组合物；30天溶出期。

将纳曲酮碱以1克纳曲酮HCl与11.3克NMP的比例溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。将其与47mol％至53mol％丙交酯与53m0l％至47mol％乙交酯比例的DL丙交酯/乙交酯的外消旋混合物混合，并且DL混合物的比例为3.5克DL丙交酯/乙交酯比1克纳曲酮碱。

制备方法

使用玻璃漏斗将所有液体和固体添加到50mL琥珀色玻璃小瓶。

1)设置水浴并加热至80℃

2)称量纳曲酮、DL丙交酯/乙交酯的外消旋混合物和NMP

3)将DL丙交酯/乙交酯的外消旋混合物添加至小瓶

4)向小瓶添加纳曲酮

5)将搅拌棒放入小瓶中。添加NMP并立即关闭且密封小瓶

6)将小瓶置于水浴中并保持搅拌直至粉末已溶解。

7)将小瓶从水浴中取出并在必要时摇动。

8)当全部溶解之后，用钳子打开小瓶。使用注射器来抽提溶液。测量体积并用NMPQ.S.。

9)更换小瓶中的体积并密封小瓶。将小瓶放回水浴并搅拌20分钟

8)在净化室中使用无菌操作通过DMSO安全尼龙0.22微米过滤器每小瓶添加5.5mL。

9)在每次添加后，立即关闭小瓶并用铝盖密封

10)高压灭菌器

11)储存在室温下，而不冷藏。

在一些优选实施方案中，5ml液体组合物包含500mg纳曲酮并且该组合物适合一旦肌内、皮内或皮下注射在人中就将液体转化为凝胶样物质。根据预期的施用途径，该组合物优选地适于以使得人血液中的纳曲酮水平在约30天的时间段内维持在约2ng/ml至约2.5ng/ml的速率溶出。组合物的总体积将取决于医师所了解的患者的具体特征，例如身高、体重或遗传背景。

已经进行了一些优选实施方案的组合物的初步试验以考虑在组合物注射到志愿者内时的效力。特别地，志愿者患有多种不同的物质成瘾，包括但不限于阿片剂(opiate)、酒精、烟碱、甲基苯丙胺和涉及上述所有的组合的多重药剂。

下表是患者的人口统计学样本和成瘾水平程度。

通过使用3mm经臀注射剂使每个志愿者肌内接受优选实施方案的实施例1的组合物。在注射实施例1的组合物后由注册医师对志愿者进行的评估表明至少一半的志愿者没有复发重新开始使用其成瘾物质。

初步试验的结果已经得出结论，本发明可有效地治疗多重药剂成瘾。发明人认为，超过一半的上述志愿者已被成功治疗。

已经发现，通过提供优选实施方案的组合物的储库注射剂，由于与有需要对象的体液环境接触而导致组合物的凝胶样形成。一旦注射，聚丙交酯和聚乙交酯共聚物显著降低纳曲酮释放速率(即延缓纳曲酮释放)，消除任何形式的片剂给药的需求，并且不能容易地找出位置以被已经注射纳曲酮组合物的对象感觉到。

如所指出的，在一些特别优选的实施方案中，组合物中的纳曲酮一旦注射就以每天5mg至15mg的速率释放纳曲酮，持续30天的时间段。这通过使用优选实施方案的组合物而实现。

优选的聚合物系统产生在正常情况下以液体形式存在和施用但在体内形成凝胶样储库的纳曲酮制剂。如在本发明的上下文使用的，术语“凝胶样”旨在包括与液态相比的任何更高的黏度或密度状态，例如半固体或固体状态。如在本发明中使用的术语“储库”旨在包括活性剂的任何局部化贮存物形式，其中活性剂从局部化贮存物中逐渐释放。因此，在本发明的上下文中，纳曲酮制剂能够有利地在施用制剂之后将其物理状态从液态改变为凝胶样状态，由此形成纳曲酮的凝胶样储库，从其中纳曲酮随时间逐渐释放。优选地，凝胶样储库在施用部位处或附近形成。

前述内容仅描述了本发明的一个实施方案，并且在不脱离本发明的范围的情况下，可以对其做出对本领域技术人员显而易见的修改。

本文使用的术语“包含”(及其语法变化形式)用于“包括”或“具有”的包括性含义，而不是“仅由…组成”的排他性含义。

Claims (17)

1.用于治疗躯体成瘾的可注射液体组合物，所述组合物包含：

量为所述组合物总重量的5％至95％的纳曲酮；

量为所述组合物总重量的5％至95％的至少两种共聚物；以及

量为所述组合物总重量的5％至50％的生物相容性水混溶性有机溶剂；

其中所述组合物适于在与水性环境接触时形成凝胶样物质并以预定速率溶出以在预定时间段内释放治疗性纳曲酮剂量。

2.根据权利要求1所述的可注射液体组合物，其包含约3至4份共聚物比一份纳曲酮的重量比。

3.根据权利要求1或2所述的可注射液体组合物，其具有100mg/ml的纳曲酮。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的可注射液体组合物，其中所述组合物在体内时适于释放约5mg至15mg纳曲酮。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的可注射液体组合物，其包含量为所述组合物总重量的约5％至约10％的纳曲酮。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的可注射液体组合物，其中所述纳曲酮为其可药用盐、碱或溶剂合物。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的可注射液体组合物，其中所述共聚物选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚二氧环己酮、聚碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚酐、聚酰胺、聚酯酰胺、聚氨酯、聚乙酸酯、聚缩酮、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚苹果酸、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、几丁质、壳聚糖和聚原酸酯、或者其共聚物、三元共聚物以及组合和混合物。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的可注射液体组合物，其中所述共聚物为聚乳酸和聚乙醇酸。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的可注射液体组合物，其中所述组合物包含等比例的所述共聚物。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的可注射液体组合物，其中所述有机溶剂选自：N-甲基2-吡咯烷酮；2-吡咯烷酮；二甲基亚砜；甘油；乙醇；丙二醇；1，4二氧六环；和1，2丁二醇；或者其组合或混合物。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的可注射液体组合物，其适于肌内、皮内或皮下注射到人中。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的可注射液体组合物，其中所述组合物适于以预定速率在体内溶出以每天释放量为5mg至15mg的纳曲酮。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的可注射液体组合物，其中所述组合物适于以一定速率溶出以使纳曲酮的血液浓度维持在约2ng/ml血液至约2.5ng/ml血液。

14.根据权利要求1所述的可注射液体组合物，其具有：量为所述组合物总重量的约30％的纳曲酮；量为所述组合物总重量的约50％的至少两种共聚物；以及量为所述组合物总重量的约10％的有机溶剂。

15.在人中治疗躯体成瘾的方法，所述方法包括以下步骤：提供在治疗上可用的预定体积的根据权利要求1至14中任一项所述的可注射液体组合物，以及将其肌内、皮内或皮下注射到患有躯体成瘾的人中。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述躯体成瘾包括对以下一种或更多种的成瘾：阿片样物质、阿片剂、酒精、苯丙胺、莨菪烷衍生物包括可卡因，和酪胺衍生物包括烟碱。

17.根据权利要求15或16所述的方法，其包括以下步骤：使对象中纳曲酮的血液浓度维持在约2ng/ml至2.5ng/nl，持续5天至90天的时间段。