CN1283215C - 生物活性物质的可生物降解载体和释放系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了生理、药理及生物活性物质(BAS)的可生物降解载体和释放系统。可生物降解载体是用一种新型的溶剂蒸发法用可生物降解聚合物与增塑剂混合来制备。具体方法包括:先将可生物降解聚合物或共聚物与增塑剂或增塑剂混合物溶于挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物中,再用减压或升温或二者兼用,蒸去挥发性溶剂。可生物降解释放系统可用作体内的填充物或隔离物。BAS可在制备可生物降解载体过程中或之后的任何步骤或在使用生物可释放系统前加入。该可生物降解释放系统可在期望的时间内控制BAS的释放。可生物降解载体或BAS负载的可生物降解释放系统可注射、植入、涂抹或服用而应用于动物、鸟、人类体内。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求与2000年6月28日申请的美国专利申请09/605,661的优先权,其教导在此掺入以供参考。
发明领域
本发明提供可以与一种或多种生理、药理及生物活性物质(BAS)混合的可生物降解载体和释放系统。可生物降解载体(未载有任何BAS)可用作可生物降解的填充物或隔离物填充在动物、鸟及人体内的空洞或组织内。可将一种或多种BAS与可生物降解载体混合。载有BAS的释放系统可用来在较长时间内控制BAS从释放系统的释放。可生物降解载体和载有BAS的释放系统的粘稠度、流变性、亲水性及疏水性、体内降解速率都可以通过改变聚合物或共聚物的种类、聚合物或共聚物的分子量、共聚物比率、具有不同分子量或不同亲水性或疏水性的聚合物或共聚物的混合比例、增塑剂的类型、增塑剂的浓度、两种或多种增塑剂合用的比例来调节。BAS从可生物降解释放系统的释放特性也可通过上述因素来改变。该发明也提供了制备这类可生物降解载体和释放系统的方法。
发明背景
专有术语“可生物降解聚合物”是指那些在体内可缓慢转化成无毒降解产物的聚合物。可生物降解聚合物的例子包括聚乳酸或聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸内酯(PCL)、聚磷酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚氨基酸、伪聚氨基酸、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚磷腈、聚氰基丙烯酸烷酯、聚二烷酮、聚(ε-癸内酯)、聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚(亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(1,3-丙烯马来酸酯、聚(亚甲基-1,4-亚苯基-双-氧乙酸酯)、聚(酯酰胺)的均聚物和共聚物。其中一些聚合物及共聚物在生物医学上的应用已得到了广泛的研究,例如,用作伤口缝合的缝合线、缝合钉及缝合网纱;用于整形外科的骨折固定、骨加固、韧带再造;用作心脏手术的血管夹及血管连接,用作牙科的修复材料(详见参考文献:Barrows T.Degradable implant materials:a review of synthetic absorbablepolymers and their applications.Clinicai materials.,1:233-257,1986)。这类聚合物及共聚物也可以用于制备可在期望长的时间内释放BAS的可生物降解释放系统。
可生物降解聚合物用于BAS释放系统的优点在于:此类聚合物容易得到、无毒、具有良好的生物相容性与可生物降解性、易于预测聚合物的降解速率、易于改变其降解特性、有些常用聚合物己得到药政管理机构的批准、易于制成不同类的装置以及可以用聚合物控制BAS在期望的时间内释放。
BAS从聚合物释放系统中释放的特性取决于BAS、聚合物、其它辅料以及剂型的理化特性。控制BAS从可生物降解聚合物制备而成的释放系统中释放特性的重要因素有:聚合物分子量、共聚物比率、聚合物的亲水性或亲脂性、不同聚合物在由聚合物与可变的分子量或共聚物比率、亲水性或亲水性的增塑剂的聚合物组成的混合物中的比率、不同亲水性和亲水性增塑剂在不同类型的增塑剂中间的比率、塑化程度、颗粒大小、BAS负载百分比、BAS的亲水或亲脂性、BAS在释放系统与体液中的溶解度、配方的物理状态(即液体、胶状物或糊状物)以及聚合物释放系统的制备方法。
已有几类BAS释放系统可由可生物降解聚合物来制得。它们包括:微粒如微球体与微囊(见参考文献Schinder A,Jeffcoat R,Kimmel GL,Pitt CG,Wall ME and Zwelinger R.,in:Contemporary Topics inPolymer Science,Pearce EM and Schaefgen JR,eds.,Vol.2,PlenumPublishing Corporation,New York,pp.251-289,1977;Mason NS,Gupta DVS,Keller,DW,Youngquist Rs,and Sparks RF.Biomedicaiapplications of microencapsulation,(Lim F,ed.)CRC Press Inc.,Florida,pp.75-84;Harrigan SE,McCarthy DA,Reuning R and ThiesC.,Midl.Macromol.Monograph,5:91-100,1978.;Sanders LM,BurnsR,Bitale K and Hoffman P.,Clinical performance of nafarelincontrolled release injectable:influence of formulationparameters on release kinetics and duration of efficacy..Proceedings of the International Symposium on Controlled Releaseand Bioactive Materials,15:62-63,1988;Mathiowitz E,Leong Kand Langer R.,Macromecular drug release from bioerodiblepolyanhydride microspheres,in:Proceedings of the 12thInternational Symposium on Controlled Release of BioactiveMaterials,Peppas N and Haluska R,eds.,pp.183,1985);薄膜剂(见参考文献Jackanicz TM,Nash HA,Wise DL and Gregory JB.,Polylactic acid as a biodegradable carrier for contraceptivesteroids.,Contraception,8:227-233,1973.,Wooldland JHR,Yolles S,Blake AB,Helrich M and Meyer FJ.Long-acting deliverysystems for narcotic antagonist.I.J.Med.Chem.,16:897-90l,1973);纤维(见参考文献Eenink MJD,Maassen GCT,Sam AP,GeelenJAA,Van Lieshout JBJM,Olijslager J,de Nijs H,and de Jager E.,Development of a new long-acting contraceptive subdermal implantreleasing 3-ketodesogeatrel.,Proceedings of 15th InternationalSymposium on Controlled Release of Bioactive Materials,Controlled Release Society,Lincoinshire,Illinois,pp.402-403,l988);胶囊(见参考文献Sidman KR,Schwope AD,Steber WD,RudolphSE,Paulin SB.Biodegradable,implantable sustained releasesystems based on glutamic acid copolymers.J.Membr.Sci.,7:277-291,1980;Pitt CG,Gratzl MM,Jeffcoat MA,Zweidinger Rand Schindler A. Sustained drug delivery systems II:Factorsaffecting release rates from poly-ε-caprolactone and relatedbiodegradable polyesters.,J.Pharm.Sci.,68(12):1534-1538,1979);圆片(见参考文献Cowsar DR,Dunn RL.,Biodegradable andnon-biodegradable fibrous delivery systems,in:Long actingContraceptive Delivery Systems,Zatuchni GI,Goldsmith A,SheltonJD and Sciarra JJ,eds.,Harper & Row,Publishers,Philadelphia,pp.145-148,1984)及膜剂(见参考文献Brem et al.,J.Neurosurgery,74:441-446,1991)和溶液(Dunn等人,美国专利4,938,763;5,524,519;5,324,520;5,278,201;5,340,849;5,368,859;5,660849;5,632,727;5,599,552;5,487,897)。除了微球体之外,所有这些都需用手术植入。这种植入方法是不方便的并且是不受欢迎的。虽然微球很容易注射,然而微球也有几种固有的缺陷,比如在注射前需再分散,注射后不易取出,并且制备工艺也相对复杂。
此外,上述部分所描述的药物释放系统所含有的至少一种BAS是在制备该给药系统过程中加入的。因此通常很难(如果不是不可能)个体化BAS的剂量(或改变这些给药系统中BAS的载有量)。另外,也存在部分BAS降解的可能性,因为BAS在制备药物释放系统期间或终产品储存期间暴露于溶剂、化学物质或其它苛刻的条件。
因此,确有必要开发一种易注射、植入、涂抹或其它方式应用的空白的及载有BAS的可生物降解载体和负载BAS的可生物降解释放系统,比如用可选择的方法制成的由可生物降解聚合物制得的自由流动或粘稠液体、胶状物及糊状物。此外,也确有必要开发一种可在临用前调整BAS种类及剂量(个体化BAS的剂量)的适用于多种情况的更方便的释放载体。另外,在临用前才将BAS加入到载体中还可提高BAS的稳定性。
发明概述
一方面,本发明描述了可生物降解载体和释放系统的组合物和制备方法。本发明也描述了可生物降解载体和载有BAS的释放系统的组合物,以及将一种或多种BAS加入到可生物降解载体的方法。可生物降解载体可用作可生物降解的填充物或隔离物(人造组织)填充在动物、鸟、人体内的空洞或组织内。可将一种或多种BAS加入到可生物降解载体中来制备载有BAS的可生物降解释放系统。载有BAS的可生物降解释放系统可用来在期望长的时间内控制BAS的释放。
另一方面,本发明提供了一种含有至少一种具有至少一种增塑剂的可生物降解聚合物的可生物降解载体。优选地,增塑剂能调节可生物降解载体的黏度、疏水性、亲水性和降解特性。该可生物降解载体优选具有至少一种与其混合的生物活性物质。可生物降解聚合物或其混合物能调节可生物降解载体的降解动力学,在某些情况下,还有可生物降解载体的黏度、疏水性和亲水性。增塑剂或其混合物也能调节可生物降解载体的降解动力学、黏度、疏水性、亲水性。
在另一方面,本发明提供了一种可生物降解释放系统,它包括:(a)至少一种可生物降解聚合物;该聚合物选自聚酯、聚原酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚酰胺和聚酸酐;(b)至少两种增塑剂,一种增塑剂是亲水性的,另外一种增塑剂是疏水性的;以及(c)至少一种生物活性物质。
制造本发明描述的可生物降解的载体的方法包括将一种或多种可生物降解的聚合物和一种或多种增塑剂溶于挥发性溶剂或挥发性熔剂的混合物中。然后挥发性熔剂或挥发性熔剂的混合物使用真空或高温蒸发去除,或同时使用真空和高温去除。获得的可生物降解载体可以是自由流动或粘稠的液体、胶状物或糊状物。当使用高分子量的聚合物制备载体或BAS释放系统时,或当需要高黏度的可生物降解载体或BAS释放系统时,该方法特别适用。可选择地,在加热或不加热的情况下,通过搅拌混合物将一种或多种可生物降解聚合物直接溶解在一种或多种增塑剂中。当使用低分子量的聚合物制备载体或BAS释放系统时,或当需要低黏度的可生物降解载体或BAS释放系统时,该方法特别适用。
为了制备载有BAS的可生物降解释放系统,BAS可以在挥发性溶剂完全挥干之前的任何制备步骤中以任何物理形态(即固体或BAS溶解或混悬于增塑剂或增塑剂混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物与增塑剂或增塑剂的混合物的混合物的液体、胶状物或糊状物)加入。BAS也可在载体制备完成后或在使用前才加入到载体中来制备载有BAS的可生物降解释放系统。将BAS混入可生物降解载体可通过搅拌装置简单搅拌来实现,或通过研磨或用软膏磨或其它适当的能用来混合的装置、器械或仪器来实现。当BAS在临用前才加入到载体时,BAS可以以固体、液体(BAS溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中)、胶状物或糊状物(BAS溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中)储存在另外的容器中。可选择地,两个注射器或类似注射器的装置结合在一起的并附有一个可移去的隔离物或一个阀门装置的装置(如一种可通过压下类似扳机样的装置来混合物料的泵),也可用来将BAS与可生物降解载体混合均匀。BAS装在一个注射器或隔离室,而可生物降解载体装在另一个注射器或隔离室。可移去的隔离物或阀门装置用来分隔这两个室,当移去隔离物或打开阀门装置后可将两室中的内含物混合均匀。混合过程是为了将BAS溶解或均匀混悬到载体中。所得的载有BAS的可生物降解释放系统可以是自由流动或粘稠的液体、胶状物或糊状物。为了在使用前制备BAS负载释放系统,可以将BAS和可生物降解载体装入一个试剂盒的两个分离的腔室中。然后将载体和BAS通过上述方法混合。
可生物降解载体或载有BAS的可生物降解释放系统可用适当的灭菌方法如辐射灭菌在最终的包装内进行灭菌。另外,可在无菌环境下用预先灭菌的组分来制备可生物降解载体或载有BAS的可生物降解释放系统。制备过程中所用的溶剂及增塑剂的灭菌可通过适当的灭菌方法如过滤、辐射及热压灭菌来实现。用来制备可生物降解载体和载有BAS的可生物降解释放系统的聚合物及BAS也可用适当的灭菌技术进行灭菌。
本专利所述的可生物降解载体的优点包括:易于制备、注射、植入、涂抹和应用;易于调控可生物降解载体的粘稠性或流变性、亲水性或疏水性;易于调控可生物降解载体的体内降解速率;易于通过加入需要量的BAS到载体中来调节BAS在释放系统中的载有量;可提高BAS的稳定性,特别是当BAS在临用前才加入到可生物降解载体中,能提高BAS稳定性的主要原因在于在制备载体过程中,BAS未暴露于溶剂、化学物质或制备过程中其它苛刻的制备条件。此外,如果BAS单独储存于适当的分离容器内,因此直到临用前BAS与载体混合后才与可生物降解载体接触。
本发明的载有BAS的可生物降解释放系统的优点是:易于制备、易于注射、植入、涂抹以及应用;易于调控载有BAS的可生物降解释放系统的粘稠性或流变性及亲水性或疏水性;易于向此释放系统内混入BAS;易于调控BAS从可生物降解释放系统的释放;并且可控制可生物降解释放系统在体内的降解速率。
没有混入任何BAS的的可生物降解载体可以用作机体组织或空腔填充物或隔离物,而负载有BAS的可生物降解载体可以用于治疗多种疾病和病理状态。
可生物降解载体可用作可生物降解的填充物或隔离物填充在动物、鸟及人体内的空洞或组织内。然而载有BAS的可生物降解释放系统可用来治疗各种疾病。没有或载有BAS的最终组合物可注射、植入、涂抹或直接应用于动物、鸟及人体。
在另外一个实施方案中,本发明提供了一种含有(a)可生物降解载体;(b)BAS的试剂盒。在某些情况下,BAS与可生物降解载体在使用前混合。在另外一些情况下,BAS可以以固体、液体(BAS溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中)、胶状物或糊状物(BAS溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中)储存在分离的容器中。可选择地,两个注射器或类似注射器的装置结合在一起的并附有一个可移去的隔离物或一个阀门装置的装置(如一种可通过压下类似触发器的装置来混合物料的泵),也可用来将BAS与可生物降解载体混合均匀。
附图说明
图1显示不使用挥发性溶剂情况下,可生物降解载体和载有BAS的释放系统的制备方法。
图2显示制备可生物降解载体和释放系统的方法。
图3显示制备可生物降解释放系统的另一方法。
图4描述改变聚合物与增塑剂比例对左旋炔诺酮从可生物降解释放系统中累积释放量的影响。
图5描述了改变聚合物固有粘度对左旋炔诺酮从可生物降解释放系统中累积释放量的影响。
图6描述了改变共聚物比率对左旋炔诺酮从可生物降解释放系统中累积释放量的影响。
图7描述了改变载药量对土霉素碱从可生物降解释放系统中释放的影响。
图8描述了改变增塑剂组成对土霉素碱从可生物降解释放系统中释放的影响。
图9描述了改变增塑剂与聚合物比例对土霉素碱从可生物降解释放系统中释放的影响。
图10描述了改变增塑剂亲水性对土霉素碱从可生物降解释放系统中释放的影响。
图11描述了改变增塑剂与聚合物比例及增塑剂组成对土霉素碱从可生物降解释放系统中释放的影响。
图12描述了改变聚合物分子量对土霉素碱从可生物降解释放系统中释放的影响。
图13描述了改变药物溶解度对环丙甲羟二羟吗啡酮从可生物降解释放系统中释放的影响。
图14描述了改变药物溶解度对土霉素从可生物降解释放系统中释放的影响。
图15描述了改变聚合物分子量对土霉素从可生物降解释放系统中释放的影响。
图16描述了改变聚合物分子量对体内土霉素从可生物降解释放系统中释放的影响。
发明详述
一方面,本发明涉及含有至少一种聚合物和至少一种增塑剂的可生物降解载体和BAS负载的释放系统的组合物。本发明释放系统还包括至少一种生物活性物质(BAS)。本发明还涉及制备可生物降解的载体和负载有BAS的释放系统。
在本发明中,术语“聚合物”是指低聚物、均聚物、共聚物和三元共聚物。之所以在本发明中使用可生物降解聚合物,是因为这些聚合物:能形成在预定时间内可控制BAS释放的基体;能在生物体内降解为无毒产物;可提供不同的物理化学特性包括不同的亲水或亲脂性、不同的分子量、不同的晶型或无定形状态、不同的共聚物的比率。
本发明中,使用不同比例的增塑剂可将聚合物从固态转化为具有不同流动性的可生物降解载体或载有BAS的释放系统,比如自由流动或粘稠液体、胶状物或糊状物。增塑剂是一类加入聚合物中以改变其流动性进而改变其加工性的化合物。(见参考文献Billmeyer,F.,Jr.Textbook of Polymer Science,John Wiley and Sons,New York,1984,p.472)。这种效果是通过降低聚合物的玻璃态相变温度(该温度指的是聚合物加热时从玻璃态转变为橡胶态以及在冷却时橡胶态转变为玻璃态所处的温度)而取得的,进而可改变聚合物性质。只有在增塑剂分子与聚合物分子有相互作用的情况下,增塑剂才能增塑聚合物。因为,增塑剂可在聚合物分子链之间起到类似润滑剂的作用,使得聚合物分子链在外力作用下易于相互滑动,也可将分子链转动的温度扩展至更低的温度范围(见参考文献Martin,A.,Physicai Pharmacy,Lea andFebiger,Philadelphia,1993,p.588)。一个聚合物的增塑程度取决于加入此聚合物中的增塑剂的类型和量。例如,增塑剂含量越高,聚合物的增塑程度或柔韧性就越高。如果增塑剂与聚合物完全兼容,则可通过调节增塑剂在聚合物基体中的浓度,来获得具有不同粘稠性和流变性的聚合物基体,比如可以是自由流动或粘稠液体、胶状物或糊状物。因为有多种具有不同物理化学特性的增塑剂可以选用,包括不同的亲水性和亲脂性,所以完全可能将适当的增塑剂混入所选的与之兼容的聚合物中以制成具有期望的物理化学特性的可生物降解的载体或释放系统,比如有不同的亲水或亲脂性以及粘稠度。本发明也包括那些含有两种或多种增塑剂或含不同比例的增塑剂合用的配方。本发明还包括其中两种或多种具有不同的共聚物比率或分子量的聚合物或共聚物结合或以不同的比率混合使用。
本发明的可生物降解载体和载有BAS的释放系统的制备方法包括在挥发性溶剂或熔剂混合物中溶解至少一种可生物降解聚合物,然后在获得的聚合物溶液中加入至少一种增塑剂,再通过使用减压、或者加热、或者二者兼用来挥干所用的挥发性溶剂来制得。制得的可生物降解载体和载有BAS的释放系统可以是自由流动或粘稠的液体、胶状物或糊状物。当使用高分子量的聚合物制备载体或BAS释放系统时,或当需要高黏度的可生物降解载体或BAS释放系统时,该方法特别适用。可选择地,在加热或不加热的情况下,通过搅拌混合物将一种或多种可生物降解聚合物直接溶解在一种或多种增塑剂中。当使用低分子量的聚合物制备载体或BAS释放系统时,或当需要低黏度的可生物降解载体或BAS释放系统时,该方法特别适用。
适用于制备本发明可生物降解释放系统的聚合物包括但并不局限于如下物质的均聚物和/或共聚物或其共混物:聚酯、聚磷酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸内酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚羟基丁酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、伪聚氨基酸、聚酰胺、聚酸酐、聚二烷酮、聚ε-癸内酯、聚乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯、聚亚甲基碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚1,3-丙烯马来酸酯、聚亚甲基-1,4-亚苯基-双-氧乙酸酯、聚酯酰胺。在一个优选的实施方案中,聚合物包括聚乳酸或聚丙交酯(PLA)及其共聚物、聚乙二醇酸或聚乙交酯和其共聚物、聚己内酯(PCL)及其共聚物、聚羟基丁酯及其共聚物和聚羟基戊酸盐和聚二烷酮及其共聚物。不同种类、不同分子量、不同共聚物比率的聚合物可用来改变可生物降解载体和释放系统的物理化学特性、降解特性或BAS从载有BAS的可生物降解释放系统中释放的特性或者二者兼顾。
在制备本发明所述的可生物降解载体和载有BAS的释放系统时,用于溶解聚合物的溶剂包括但并不局限于酮、醚、醇、酰胺和氯化物溶剂。首选的溶剂是丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丁酮、氯仿、二氯甲烷、异丙醇、乙醇、乙醚、甲乙醚、六氟异丙醇、四氢呋喃及六氟丙酮倍半水合物。挥发性溶剂的混合物也可以用来产生能溶解聚合物与增塑剂的合适的混合物。
本发明中用作制备可生物降解释放系统的增塑剂包括但是并不局限于:柠檬酸酯如柠檬酸二乙酯(DEC)、柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰柠檬酸三正己酯、乙酰柠檬酸三正己酯;邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二甲酯(DMP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二辛酯;乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、双乙二醇单乙醚(Transcutol)、丙二醇单叔丁基醚、双丙二醇单甲醚;N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯、二甲基乙酰胺、丙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯;癸二酸酯如癸二酸二丁酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇(PEG)、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires,Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸单甘油酯、PEG-6-亚油酸甘油酯、PEG-8-亚油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie 44/1)、PEG-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie 50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie 53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。以不同的混合比例结合或混合两种或多种增塑剂也在本发明范围之内。
为了制备载带BAS的可生物降解释放系统,BAS可以在挥发性溶剂完全挥干之前的任何制备步骤中以任何物理形态(固体或BAS溶解或混悬于增塑剂或增塑剂混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物与增塑剂或增塑剂混合物的液体、胶状物或糊状物)加入。BAS也可在载体制备完成后或在临用前才加入到载体中来制备载有BAS的可生物降解释放系统。将BAS混入载体可通过搅拌装置简单搅拌来实现,或通过研磨或用软膏磨或其它适当的能用来混合的装置、器械或仪器来实现。当BAS在临用前才加入到载体时,BAS可以以固体、液体(BAS溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中)、胶状物或糊状物(BAS溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物中)储存在另外的容器中。另外,两个注射器或类似注射器的装置结合在一起的并附有一个可移去的隔离物或一个阀门装置的装置(如一种可通过压下类似扳机样的装置来混合物料的泵),也可用来将BAS与可生物降解载体混合均匀。BAS装在一个注射器或隔离室,而可生物降解载体装在另一个注射器或隔离室。可移去的隔离物或阀门装置用来分隔这两个室,当移去隔离物或打开阀门装置后可将两室中的内含物混合均匀。混合过程是为了将BAS溶解或均匀混悬到载体中。所得的载有BAS的可生物降解释放系统可以是自由流动或粘稠的液体、胶状物或糊状物。为了在使用前制备BAS负载释放系统,可以将BAS和可生物降解载体装入一个试剂盒的两个分离的腔室中。然后将载体和BAS通过上述方法混合。
首先制备可生物降解载体,然后在制备可生物降解载体后负载BAS,或在使用BAS负载的可生物降解释放系统前将BAS与可生物降解载体混合的方法见图1和图2。
在挥干挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物之前加入BAS来制备载有BAS的可生物降解释放系统的制备步骤见图2。然而加入BAS的方法并不限于图2所述的方法,因为BAS可以在挥发性溶剂完全挥干之前的任何制备步骤中以任何物理形态(即固体或BAS溶解或混悬于增塑剂或增塑剂混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂的混合物、挥发性溶剂或挥发性溶剂混合物与增塑剂或合用的增塑剂的混合物的液体、胶状物或糊状物)加入。
制得的载有BAS的可生物降解释放系统可以是自由流动或粘稠的液体、胶状物或糊状物,其中BAS可以是溶解的或悬浮的。
BAS包括但不局限于类固醇、激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统的药物(CNS药)、致幻毒品的激动剂与拮抗剂、生殖调节药物、抗体和抗原、麻醉药物、镇痛药、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、血管生长促进剂及拮抗剂、抗炎药、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽和蛋白质、疫苗、活的或灭活的细菌或病毒;植物、树、花、果实、花蕾、种子、叶、树皮、茎、根及动物组织的全部或部分的制剂或提取物;生长促进剂、软组织和硬组织、生长因子、人生长因子、人生长激素、FGF、红细胞生成素、Nupagen、集落细胞刺激因子(G-GSF)、细胞、组织如骨组织或来源于其中的制剂、骨生长刺激剂如磷酸钙、硫酸钙和羟基磷灰石、全部存活的细胞或细胞系、脱氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段及生物组织如胰岛和胰腺、胰岛素、维生素和矿物添加剂、铁离子、螯合剂、凝血剂、抗凝剂等等。
在某些方面,生物活性剂包括抗癌剂如紫杉酚卡莫司汀、白介素-2、干扰素;生长激素如人生长激素、生长激素;抗精神制剂如risperidone、抗生素如庆大霉素、四环素、土霉素;局部麻醉药如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、地卡因、depravaine、布比卡因、依替卡因、左旋布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、propofo.和罗哌卡因;止痛药如吗啡、羟考酮、芬太尼、舒芬太尼、布托啡诺;麻醉拮抗剂如纳曲酮、烯丙吗啡、纳洛酮、naloxone;生长促进剂如TGF6α和TGFβ;骨形成肽和蛋白和钙盐如硫酸钙、磷酸钙和抗炎剂如dichlofenac。在一个优选的方面,本发明提供了含有作兽用的土霉素的可生物降解载体。
在某些另外的实施方案中,生物活性制剂包括但不限于:类固醇如protaglandins、雌激素、雄激素、和孕激素;眼液如润滑剂和抗青光眼药;抗生素如喹琳;唾液替代物;镇静/催眠药如苯二氮卓类和巴比妥类;创伤修复药如生长因子(EPO、FGF、G-CSF)抗寄生虫药(蛔虫、疟疾);抗惊厥药;肌肉松弛剂;核苷类似物;骨质疏松制剂(强化骨的生长);抗巴金森制剂;抗生素如头孢菌素、氨基糖甙类和磺胺、催产素制剂和前列腺素。
本领域技术人员明白实施本发明的其他生物制剂。
可生物降解载体和释放系统的物理形态(即液体、胶状物或糊状物)、粘稠度或流变性、亲水性或疏水性、体内驻留时间、降解速率、以及BAS的释放特性取决于很多因素,这些因素包括聚合物的或共聚物的种类、聚合物或共聚物亲水性或疏水性、聚合物或共聚物的浓度、聚合物或共聚物的分子量,共聚物比率、不同分子量的聚合物或共聚物合用、不同共聚物比率的共聚物合用、不同结晶性、亲水性或疏水性的聚合物或共聚物合用;增塑剂的种类、增塑剂亲水或亲脂性、增塑剂的浓度、聚合物或共聚物与增塑剂的比例、增塑剂的合用;BAS的种类、BAS的载有量、BAS的亲水或亲脂性、BAS的分子量;此外,聚合物、增塑剂及BAS相互间的理化作用也可影响可生物降解载体或释放系统的上述性质。
例如,利用本发明就可以获得在期望的时间内的BAS(具有特定的物理化学特性和期望的体内浓度)的不同释放特性。这些效果都可以通过适当的聚合物与一种或多种增塑剂合用而取得。正如本发明所阐述的那样,适当的聚合物与增塑剂合用不但决定了载有BAS可生物降解释放系统中BAS的释放特性,也决定了该释放系统的粘稠性或流变性。
可以通过选择大分子量或强疏水的聚合物或共聚物来延长给药系统在体内的驻留时间,因为大分子量或强疏水的聚合物或共聚物通常在体内降解比较缓慢。也可通过合用不同分子量的聚合物(例如,低、中、高分子量或低、高分子量或低、中分子量或中、高分子量的聚合物合用)来改变可生物降解的载体或释放系统降解速率或制得一种脉冲释放BAS的载有BAS的可生物降解释放系统,这是因为在可生物降解的载体或释放系统中的低分子量聚合物的降解比合用的其它的聚合物的降解快得多。另外,也可合用具有不同亲水和疏水性的不同共聚物比率的共聚物(例如,不同共聚物比率的聚乳酸-乙醇酸或称聚丙交酯-乙交酯(PLGA)共聚物或聚丙交酯-己酸内酯的共聚物)或合用具有不同结晶性的聚合物或共聚物(例如,聚己酸内酯与聚乳酸/聚丙交酯合用、聚己酸内酯与聚乳酸-乙醇酸或称聚丙交酯-乙交酯(PLGA)共聚物合用)来获得具有不同降解特性的可生物降解的载体或释放系统,这是因为更亲水的或无定形的聚合物的降解比合用的其它的聚合物的降解快得多。
不含有BAS的载体可在体内用作填充物或隔离物,然而载有BAS的可生物降解释放系统可用来治疗各种疾病。最终的空白或载有BAS配方可注射、植入、涂抹或其它方式直接应用于动物、鸟、人体。
例如,载有抗癌药或血管生长拮抗剂的可生物降解释放系统可直接注射在肿瘤或邻近肿瘤的部位如脑瘤、乳腺癌、黑色素瘤等,也可注射、植入或涂抹在肿瘤已被手术摘除的部位,这样可以产生常规治疗方式很难甚至不可能取得的定向定位给药。为达到局部治疗和局部给药,外科医生在手术室可将适量的抗生素、抗炎、局麻或镇痛药或这些药物合用后加入载体用于手术中,得到的配方可注射、植入、涂抹或其它方式应用于手术部位以减小因手术所致的局部感染或发炎的可能性及疼痛。现在在整形外科中,大多数的整形外科医生在手术室用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)(一种非可生物降解的聚合物),来制备载有适量的抗生素的小珠,然后将这些小珠置入在手术部位的空洞中以防止感染例如骨髓炎。然而,在用手术线缝合伤口以前,非生物降解的小珠必须取出,并且病人需静脉注射或口服一定剂量的抗生素。该过程很容易用可注射、植入、涂抹或其它方式应用于手术部位或近手术部位的载有抗生素的可生物降解释放系统来改变。在手术部位高浓度的抗生素可防止感染。此外,因为该释放系统可生物降解的本质,载有BAS的可生物降解释放系统不需要从给药部位取出。载有骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙、羟磷灰石的可生物降解释放系统可注射、植入、涂抹或其它方式应用于骨科手术后的适当的部位。BAS如低分子量肝素也可加入载体中,所得的配方可用于治疗某些疾病状态例如外伤或手术病人的深部静脉血栓症(DVT)。
也可在本发明所述的配方加入避孕药,抗精神病药,抗痉挛药,抗疟疾药,抗高血压药,抗生素,抗病毒药、生物活性蛋白质与肽、疫苗、活的或灭活的细菌或病毒、基因、DNA、DNA片段、RNA及RNA片段,然后注射、植入、涂抹或其它方式应用于体内从而实现在期望的时间内这些药物的可控释放。另外在本发明所述的载有象抗炎药、镇痛药或麻醉药的可生物降解释放系统可以直接在关节或病痛部位注射,可以缓解剧痛以并使关节更灵活。也可将抗原加入该可生物降解释放系统,在注射、植入或其它方式应用于动物或人体,产生特定的抗体。骨(碎片或粉末)和形态蛋白如生物组织及器官的生长促进剂、伤口愈合因子也可以加入到可生物降解载体,所得的配方可注射、植入或其它方式应用于所需部位。全部或部分组织或器官也可以加入到可生物降解载体,所得的配方可注射、植入或其它方式应用于所需部位。对于BAS如疫苗、抗原、活的或灭活的细菌的脉冲给药系统可用不同分子量的聚合物或共聚物的混合物或不同共聚物比率的共聚物混合物(如,50/50聚乳酸-乙醇酸或称聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)与85/15 PLGA或100%PLA与25/75的PLGA)或不同疏水性或亲油性或晶型的不同种类的可生物降解聚合物混合物(如,1∶1的PLA∶PCL或1∶3的PLA∶PCL或1∶1的PLGA∶PCL)来制备。
无菌配方适合局部和胃肠外给药,如肌肉内、皮下、动脉内、栓剂(如经直肠和阴道应用)、皮内。在某些方面,生物活性制剂和会生物降解释放系统可以局部释放或应用。另外,制剂可以胃肠外释放。局部应用优选用于治疗皮肤损伤如牛皮癣,其中这种直接应用是实用并且有临床指征的。
在治疗中使用有效量的目标化合物。根据本发明,化合物的剂量变化依赖于化合物和要治疗的条件。例如,年龄、体重和受试者的临床状态;使用治疗的临床医生和实习生的经验与判断力都是影响选择剂量的因素。其他因素包括:治疗方式、患者、患者的病史、疾病过程的严重性和特定化合物的强度。使用的剂量应该能够足以缓解被治疗的疾病的症状和指征,而不产生不可接受的毒性。一般说来,有效量的化合物或者可以缓解受试者的症状,或者被临床医师或其他合格的观察人员注意到的针对治疗目的的可以识别的改善。
通过下列例子可更深入理解本发明的独特性。
实施例
例1 制备可生物降解载体。
将聚合物(50%w/w 50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物)溶解于最少量的丙酮中。再加入50%的柠檬酸三乙酯(TEC),并充分搅匀。在连续搅拌下,将此混合物加热至60-75℃以挥干丙酮。所得配方为-胶状基体。
例2
用10%w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与90%w/w TEC重复例一,即可制得一液状基体。
例3
用20%w/w 50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与80%w/w TEC重复例一,即可制得一粘稠液状基体。
例4
用30%w/w 50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与70%w/w TEC重复例一,也可制得一粘稠液状基体。
例5
用40%w/w 50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与60%w/w TEC重复例一,也可制得一粘稠液状基体。
例6
用60%w/w 50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与40%w/w TEC重复例一,也可制得一胶状基体。
例7
用70%w/w 50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与30%w/w TEC重复例一,也可制得一胶状基体。
例8
用80%w/w 50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物与20%w/w TEC重复例一,即可制得一粘稠糊状基体。
例9
用表1所列聚合物与增塑剂来重复例1
表1
聚合物类型 | 增塑剂 | 溶剂 | 配方描述 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 三乙酸甘油酯(Triacetin) | 丙酮 | 轻微浑浊的胶状物 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 透明的胶状物 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC) | 丙酮 | 轻微浑浊的胶状物 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 邻苯二甲酸二甲酯(DMP) | 丙酮 | 透明的略微粘稠的胶状物 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 邻苯二甲酸二乙酯(DEP) | 丙酮 | 透明的胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 三乙酸甘油酯(Triacetin) | 丙酮 | 淡黄色略微粘稠的胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 淡黄色胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC) | 丙酮 | 淡黄色胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 淡黄色胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 邻苯二甲酸二甲酯(DMP) | 丙酮 | 透明的略微粘稠的胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 邻苯二甲酸二乙酯(DEP) | 丙酮 | 淡黄色胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | N-甲基吡咯烷酮(NMP) | 丙酮 | 透明的粘稠液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.15) | 三乙酸甘油酯(Triacetin) | 丙酮 | 透明的粘稠液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.15) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 透明的粘稠液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.15) | 乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC) | 丙酮 | 透明的粘稠液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.15) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 透明的粘稠液体 |
例10
几种不同的聚合物分别溶于不同的挥发性溶剂中,几种不同的增塑剂分别加入到上述聚合物的溶液中以得到聚合物/增塑剂在最终配方中的比例范围从1∶19到4∶1。几种不同的药物分别加入到聚合物-增塑剂-溶剂的混合物中。在较高温度下挥干溶剂以得到载药的配方,药物在最终的配方中的浓度可达到50%w/w。
其中几个配方首先制备聚合物增塑剂混合物的空白配方,然后分别将药物加入到上述空白配方中得到载药配方。表2列举了配方中聚合物、增塑剂、溶剂、聚合物/增塑剂比例及药物浓度。
表2
聚合物类型 | 增塑剂 | 溶剂 | 聚合物/增塑剂 | 药物 | 药物在聚合物基体中的浓度(% w/w) |
聚己酸内酯聚乳酸/聚丙交酯聚乳酸-乙醇酸共聚物己内酯和乳酸共聚物 | 双乙二醇单乙醚(Transcutol)PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)柠檬酸三乙酯(TEC)乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)三乙酸甘油酯(Triacetin)聚乙二醇(PEG)N-甲基吡咯烷酮(NMP) | 二氯甲烷氯仿丙酮乙酸乙酯 | 1∶11∶21∶31∶41∶91∶192∶12∶33∶23∶14∶1 | 睾丸酮孕酮左旋炔诺酮茶碱普萘咯尔阿替咯尔美托咯尔氯丙嗪可乐宁胰岛素土霉素环丙甲羟二羟吗啡酮 | 0.5-50% w/w |
例11
改变聚合物与增塑剂比例对配方的物理状态及药物释放特性的影响
分别称出几份聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度为0.59)并溶于丙酮中,分别加入不同比例的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中,以得到聚合物对增塑剂的比例范围从20∶80到80∶20。然后加热溶液至70-80℃挥干丙酮。将左旋炔诺酮(2%w/w)加入到所得的配方中。表3中描述了不同聚合物-增塑剂比例的配方的物理状态。表3描述的配方的释药特性见图3。
表3不同聚合物-增塑剂比例的配方的物理状态
聚合物/NMP的比例 | 配方的物理状态 | 药物在配方中的物理状态 |
20∶80 | 自由流动液体 | 溶解 |
40∶60 | 粘稠液体 | 最初溶解,但48小时部分沉淀 |
50∶50 | 流动胶状物 | 混悬 |
60∶40 | 流动胶状物 | 混悬 |
80∶20 | 粘稠糊状物 | 混悬 |
*50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度为0.59)
载药量=2% w/w
例12
改变聚合物固有粘度对配方的物理状态及药物释放特性的影响
分别称出几份具有不同固有粘度的聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度范围从0.15-1.07)并溶于丙酮中,分别加入适量的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中,以得到聚合物含量为33%,增塑剂含量为67%的配方。然后加热溶液至70-80℃挥干丙酮。将左旋炔诺酮(2% w/w)加入到所得的配方中。表4中描述了具不同固有粘度的聚合物的配方的物理状态。表4描述的配方的释药特性见图4。
表4不同固有粘度的聚合物的配方的物理状态
聚合物固有粘度 | 配方的物理状态 | 药物在配方中的物理状态 |
0.15 | 自由流动液体 | 溶解 |
0.26 | 可流动液体 | 溶解 |
0.42 | 可流动液体 | 溶解 |
0.59 | 粘稠液体 | 溶解 |
0.74 | 流动胶状物 | 溶解 |
1.07 | 粘稠胶状物 | 溶解 |
50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物含量为33%,增塑剂含量为67%。
载药量=2% w/w
例13
改变共聚物比率对配方的物理状态及药物释放特性的影响
分别称出聚乳酸和共聚物比率从50/50到85/15的聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,溶于丙酮中,分别加入适量的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中,以得到聚合物含量为33%,增塑剂含量为67%的配方。然后加热溶液至60-80℃挥干丙酮。将左旋炔诺酮(2% w/w)加入到所得的配方中。表5中描述了不同共聚物比率的配方的物理状态。表5描述的配方的释药特性见图5。
表5含有不同共聚物比率的聚合物的配方的物理状态
丙交酯/乙交酯在聚合物中的比率 | 配方的物理状态 | 药物在配方中的物理状态 |
50/50 | 微黄色粘稠液体 | 溶解 |
65/35 | 微黄色粘稠液体 | 最初溶解,但48小时部分沉淀 |
75/25 | 类黄色高粘稠液体 | 混悬 |
85/15 | 半透明淡黄色高粘稠液体 | 混悬 |
100/0 | 透明粘稠液体 | 混悬 |
*聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物或聚乳酸含量为33%,增塑剂含量为67%。
载药量=2% w/w
例14
改变载药量对药物释放的影响
将聚合物(25% w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.59)溶于最小量的丙酮中。然后将聚乙二醇400(PEG 400)加入到该溶液中,充分搅匀。控温在60-75℃并连续搅拌下挥干丙酮。然后将该空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到一粘稠的液态基体。将不同量的土霉素碱加入到上述空白配方中(浓度分别为10%,20%或30% w/w),充分混匀以确保药物在配方中均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的土霉素碱配方的累积释药量见图6。由图可知:将药物在配方中的含量从10%增加至30%,可提高在360小时释放结束时的累积释药量。这种提高是因为增加载药量可增加药物在配方表面的分布。另外也因为,载药量为30%的配方与释放介质的浓度梯度高于载药量为10%的配方。
例15
增塑剂组成对药物释放的影响
将聚合物(25% w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.59)溶于最小量的丙酮中。然后将柠檬酸三乙酯(TEC)或聚乙二醇400(PEG 400)或TEC/PEG 400合用(比例分别为50/50%或75/25%)加入到该溶液中,充分搅匀。控温在60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将该空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到一粘稠的液态基体。将土霉素碱(20%w/w)加入到上述空白配方中,充分混合以确保药物在配方中均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的土霉素碱配方的累积释药量见图7。由图可知:PEG 400在配方中的含量从0%增加至100%,相应地TEC含量从100%减小至0%将导致药物的更快释放。这是因为PEG 400非常亲水,并且完全混溶于水,而TEC在水中的溶解度约为6%。
例16
改变聚合物与增塑剂的比例对药物释放的影响
将三种不同浓度(10,20,或25% w/w)的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.59)溶于最小量的丙酮中。然后将相应量的聚乙二醇400(PEG 400)(90,80或75% w/w)加入到该聚合物溶液中,充分搅匀。控温在60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到不同粘稠度的基体。含有25%聚合物的配方比含有10%聚合物的配方更粘稠。将土霉素碱(20% w/w)加入到每一空白配方中,充分混合以确保药物在配方中均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的土霉素碱配方的累积释药量见图8。由图可知:将聚合物的浓度从25%降至10%将显著增加药物的释放。这是因为将聚合物的浓度从25%降至10%相应地增塑剂的浓度将从75%增至90%,从而将降低聚合物玻璃态相变温度及粘度,并且将增加聚合物在配方中的移动性。因此,相对于含25%聚合物的配方,药物从含10%聚合物的配方中扩散出来的阻力更小。
例17
改变增塑剂亲水性对药物释放的影响
将聚合物(25% w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.59)溶于最小量的丙酮中。然后将聚乙二醇400(PEG 400)或柠檬酸三乙酯(TEC)或乙酰化柠檬酸三乙酯(ATEC)加入到该溶液中,充分搅匀。加热至60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到的配方为粘稠的液态基体。将土霉素碱(20% w/w)加入到上述空白配方中,充分混匀。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的配方中土霉素碱的累积释药量见图9。由图可知:用PEG 400制备的配方中土霉素碱释放最快,用ATEC制备的配方中土霉素碱释放最慢。用TEC制备的配方中土霉素碱释放速度适中。这是因为PEG 400易溶于水,TEC在水中的溶解度约为6%,而ATEC几乎不溶于水,其在水中的溶解度小于0.1%。
例18
改变聚合物对增塑剂的比例及增塑剂组成对药物释放的影响
将16.7% w/w或25% w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度为0.59)以及50/50%、75/25% PEG 400与TEC的混合物溶于最小量的丙酮中,充分搅匀。加热至60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白基体在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到的配方是粘稠的液态基体。将土霉素碱(20%w/w)加入到每一空白配方中,充分混匀以保证药物在配方中均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的配方中土霉素碱的累积释药量见图10。由图可知:以16.7%的聚合物和83.3%的增塑剂(聚合物与增塑剂之比为1∶5)制得的配方比聚合物与增塑剂之比为1∶3(即25.0%的聚合物和75.0%的增塑剂)制得的配方的释放速度快。这是因为聚合物的浓度从16.7%增大至25.0%,将增大溶液的粘度,从而减小药物从配方中的扩散。此外,比较含有相似聚合物增塑剂比例,但增塑剂组成不同的配方的释放,可以看出:以75/25的PEG 400与TEC为增塑剂的配方中药物的释放速度显著快于以50/50的PEG 400与TEC为增塑剂者。这是因为PEG 400完全可溶于水,而TEC在水中的溶解度仅为6%。
例19
改变聚合物固有粘度对药物释放的影响
将四种具不同固有粘度的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度分别为0.15,0.26,0.56和0.76)溶于最小量的丙酮中。然后将聚乙二醇400(PEG 400)加入到该溶液中,充分搅匀。加热至60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到具不同粘度的配方。用固有粘度为0.76的聚合物制得的配方比用固有粘度为0.15的聚合物制得的配方更粘稠。将土霉素碱(20% w/w)加入到上述每一空白配方中,充分混匀以保证药物在配方中均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的配方中土霉素碱的累积释药量见图11。由图可知:当聚合物的固有粘度从0.76减小至0.15,可显著增大药物的释放。这是因为减小聚合物固有粘度可显著减小配方的粘度,相应地减小药物从配方中扩散出的阻力。
例20
改变药物溶解度对药物释放的影响
将25% w/w的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.64)及PEG 400或50/50的PEG 400与TEC混合物溶于最小量的丙酮中,充分搅匀。加热至60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到粘稠的液态基体。将水合环丙甲羟二羟吗啡酮碱(20% w/w)或环丙甲羟二羟吗啡酮盐酸盐(20% w/w)加入到上述空白配方中,充分搅拌,以确保药物均匀分散。以37℃等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。按上述组成制得的配方中的水合环丙甲羟二羟吗啡酮碱或环丙甲羟二羟吗啡酮盐酸盐的累积释药量见图12。由图可知:环丙甲羟二羟吗啡酮盐酸盐从PEG 400或50/50的PEG与TEC的混合物配方中的释放显著快于水合环丙甲羟二羟吗啡酮碱从相似配方中的释放。这是因为环丙甲羟二羟吗啡酮盐酸盐在溶出介质中的溶解度显著高于水合环丙甲羟二羟吗啡酮碱。
另外对含20% w/w的土霉素盐酸盐或20% w/w的土霉素碱的配方也进行了相似的释药研究。将25% w/w的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或称聚丙交酯-乙交酯共聚物,固有粘度为0.59)及75% PEG 400溶于最小量的丙酮中,充分搅匀。加热至60-75℃连续搅拌下挥干丙酮。然后将空白配方在60-75℃减压烘箱中过夜,以确保丙酮完全除尽,最终得到粘稠的液态基体。将20%/w/w的土霉素盐酸盐或20%/w/w的土霉素碱加入到所得的配方中,充分搅拌,以确保药物均匀分散。以37℃含亚硫酸钠作抗氧剂的等渗磷酸盐缓冲液为释放介质,考察载药配方中药物的释放。土霉素从按上述组成制备的配方中的累积释药量见图13。由图可知:土霉素盐酸盐的释放速度显著快于土霉素碱。这是因为在水中盐酸盐比碱有更大的溶解度。
例21
按例1-20的方法可制得可生物降解释放系统。在该释放系统除了可加入一种BAS,也可以加入两种或多种BAS于上述可生物降解释放系统。一些BAS合用的例子列举如下:左旋甲基炔诺酮和炔雌醇;甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲氧嘧啶;Trimetrexate和亚叶酸;异烟肼、利福平和乙胺丁醇;氨苯砜和利福平;红霉素和利福平;Clrotrimazole和制菌霉素;两性霉素B和氟胞嘧啶;氢氯噻嗪和Amiloride;氢氯噻嗪和螺内酯;氢氯噻嗪和卡托普利;Polythiazide和利血平。此外,除了可以加入一种增塑剂外,也可以合用两种或多种增塑剂,以获得期望的粘度、亲水性或疏水性的配方。如合用ATEC、n-甲基-吡咯烷酮以及植物油如芝麻油,橄榄油,红花油,葵花籽油,棉籽油或杏仁油。
例22
按例1-20的方法可制得可生物降解载体。医疗从业者(药剂师、外科医生、护士)在药房或手术室可将适量的抗肿瘤药物加入这种载体,然后直接注射、植入、涂抹或其它方式应用于肿瘤部位或肿瘤被手术切除的部位。
例23
类似例22所述的治疗过程也可用于脑瘤病人。将适量的抗肿瘤药物加入到按例1-20的方法制得的载体中,然后将载药的可生物降解释放系统直接注射、植入或其它方式应用于脑内肿瘤已被切除的部位。
例24
将BAS如抗生素、抗炎、局麻或镇痛药或这些药物合用加入到按例1-20的方法制得的载体中也可用于手术中。外科医生在手术室可将适量的BAS与载体混合,得到的配方可注射、植入、涂抹或其它方式应用于手术部位以减小因手术所致局部感染或发炎的可能性及疼痛。
例25
在整形外科手术中,将抗生素加入到按例1-20的方法制得的载体中可注射、植入、涂抹或其它方式应用于手术部位或近手术部位。此外,因为该释放系统可生物降解的本质,载有BAS的可生物降解释放系统不需要从给药部位取出。
例26
将骨(碎片或粉末)或骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙、羟磷灰石加入到按例1-20的方法制得的载体中可注射、植入、涂抹或其它方式应用于整形手术后的适当的部位。
例27
将低分子量肝素加入到按例1-20的方法制得的载体中可治疗某些疾病状态例如外伤或手术病人的深部静脉血栓症(DVT)。
例28
对于BAS如疫苗、抗原、活的或灭活的细菌的脉冲可生物降解释放系统,可用不同分子量的聚合物或共聚物的混合物或不同共聚物比率的共聚物混合物例如50/50 PLGA与85/15 PLGA或100% PLA与25/75的PLGA或不同疏水性或亲油性或晶型的不同种类的可生物降解聚合物混合物例如1∶1的PLA∶PCL或1∶3的PLA∶PCL或1∶1的PLGA∶PCL按例1-20的方法来制备。
例29
聚合物(50/50丙交酯—共聚—乙交酯共聚物)直接溶解在不同的增塑剂中,在加热或不加热的情况下搅拌。用该方法制备的特定配方的实施例见下表6。获得的配方是具有粘性液体和类胶状粘度的基质。
表6:在加热或不加热情况下将聚合物于增塑剂直接混合制备的配方的描述。
聚合物类型 | 增塑剂 | 溶剂 | 配方描述 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 透明的胶状物 |
DL-聚乳酸(DL-PLA;固有粘度=0.58) | 乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC) | 丙酮 | 轻微浑浊的胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 2-吡咯烷酮 | 丙酮 | 透明的液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯和聚乙烯甘醇400(TEC+PEG 400) | 丙酮 | 胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 乙酰柠檬酸三乙酯和聚乙烯甘醇400(ATEC+PEG 400) | 丙酮 | 胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 淡黄色的胶状物 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | N-甲基吡咯烷酮(NMP) | 丙酮 | 透明液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 粘稠透明液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC) | 丙酮 | 粘稠透明液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 柠檬酸三乙酯(TEC) | 丙酮 | 粘稠透明液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 聚乙烯甘醇400(PEG 400) | 丙酮 | 粘稠透明液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.58) | 乙酰柠檬酸三乙酯和N-甲基吡咯烷酮(ATEC+NMP) | 丙酮 | 透明液体 |
DL-聚乳酸-乙醇酸共聚物(DL-PLGA;固有粘度=0.15) | 柠檬酸三乙酯和N-甲基吡咯烷酮(TEC+NMP) | 丙酮 | 透明液体 |
聚合物,在患病者体内获得了所需的OTC的控制释放,见图16。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利公开在此引入以供参考。虽然本发明已经描述了优选的实施方案及其实施例,但是本发明的保护范围并不局限于所描述的实施方案。本领域的技术人员将会理解,在不偏离本发明精神和范围之内可以对上述发明的修饰和改动,其保护范围由所附的权利要求限定和限制。
上述描述主要为了阐述的目的提供。本领域的技术人员将会理解,在不偏离本发明精神和范围的情况下,在此描述的本发明的操作条件、材料、方法步骤和其他参数可以以多种方式被进一步修饰或替代。例如,本发明已经描述人类病人作为通常的受试者,但是也可以考虑在牲畜身上使用。因此,本发明的上述描述不可以看作限制,而仅仅是为了例举。
Claims (39)
1.一种可生物降解载体或释放系统,包括:
(a)至少一种可生物降解聚合物,其中所述的可生物降解聚合物选自如下物质的均聚物和共聚物或其共混物:聚酯、聚磷酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸内酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚羟基丁酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、伪聚氨基酸、聚酰胺、聚酸酐、聚二烷酮、聚ε-癸内酯、聚乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯、聚亚甲基碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚1,3-丙烯马来酸酯、聚亚甲基-1,4-亚苯基-双-氧乙酸酯、聚酯酰胺选自聚酯、聚原酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、假聚氨基酸、聚酰胺和聚酸酐的均聚物或共聚物或它们的混合物;
(b)至少一种增塑剂,所述的增塑剂能调节所述的可生物降解载体或释放系统的粘度及疏水性或亲水性;以及
(c)至少一种生物活性物质。
2.根据权利要求1所述的可生物降解载体或释放系统,其特征在于所述的增塑剂选自:柠檬酸酯如柠檬酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三正己酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、丁酰柠檬酸三正己酯、乙酰柠檬酸三正己酯;邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯;乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、双乙二醇单乙醚、丙二醇单叔丁基醚、双丙二醇单甲醚;N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯、二甲基乙酰胺、丙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯;癸二酸酯如癸二酸二丁酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸及脂肪酸的甘油和PEG酯如PEG-6-油酸单甘油酯、PEG-6-亚油酸甘油酯、PEG-8-亚油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯、PEG-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯、PEG-32-硬脂酸甘油酯、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯。
3.根据权利要求1所述的可生物降解载体或释放系统,其特征在于所述的生物活性物质选自:类固醇、激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统的药物、致幻毒品的激动剂与拮抗剂、生殖调节药物、抗体和抗原、麻醉药物、镇痛药、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、血管生长促进剂及拮抗剂、抗炎药、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽和蛋白质、疫苗、活的或灭活的细菌或病毒;植物、树、花、果实、花蕾、种子、叶、树皮、茎、根及动物组织的全部或部分的制剂或提取物;生长促进剂、软组织和硬组织、生长促进剂、细胞、组织如骨或来源于骨的的制剂、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙、羟磷灰石、全部存全部存活的细胞或细胞系、脱氧核糖核酸、DNA片段、核糖核酸、RNA片段及生物组织如胰岛和胰腺。生物活性物质可以是固体、溶解或混悬在增塑剂或增塑剂混合物所述的形式。
4.一种制备生物可生物降解载体或释放系统的方法,包括混合:
(a)至少一种可生物降解聚合物或共聚物,所述聚合物或共聚物选自聚酯、聚原酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、假聚氨基酸、聚酰胺和聚酸酐的均聚物或共聚物;
(b)至少两种增塑剂,其特征在于至少一种的增塑剂是亲水性的,至少一种增塑剂是疏水性的;以及
(c)至少一种生物活性物质。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于所述的增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯、丁酰柠檬酸三正己酯、乙酰柠檬酸三正己酯、癸二酸酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或任何其它部分提取的植物油包括棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸或脂肪酸的甘油酯和PEG酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEC-32-月桂酸甘油酯、PEC-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯、PEC-32-硬脂酸甘油酯、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯。
6.根据权利要求4所述的方法,其特征在于所述的生物活性物质选自类固醇、激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统的药物、生育调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药物、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、抗炎药、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的制剂、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙和羟磷灰石、全部存活的细胞或细胞系、脱氧核糖核酸、DNA片断、核糖核酸和生物组织。
7.根据权利要求4所述的方法包括至少两种可生物降解聚合物。
8.根据权利要求4所述的方法,其特征在于具有生物活性物质的可生物降解载体或释放系统包括至少两种生物活性物质。
9.根据权利要求8的方法,其特征在于所述的生物活性物质选自类固醇、激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统的药物、生育调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药物、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、抗炎药、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的制剂、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙和羟磷灰石、全部存活的细胞或细胞系、脱氧核糖核酸、DNA片断、核糖核酸和生物组织。
10.一种提高可生物降解载体或释放系统的稳定性的方法,包括混合:
(a)至少一种可生物降解聚合物或共聚物,所述聚合物或共聚物选自聚酯、聚原酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、假聚氨基酸、聚酰胺和聚酸酐的均聚物或共聚物;
(b)至少两种增塑剂,其特征在于至少一种的增塑剂是亲水性的,至少一种增塑剂是疏水性的;以及
(c)至少一种生物活性物质。
11.根据权利要求10的方法,其特征在于所述的增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯、丁酰柠檬酸三正己酯、乙酰柠檬酸三正己酯、癸二酸酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或任何其它部分提取的植物油包括棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸或脂肪酸的甘油酯和PEG酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEC-32-月桂酸甘油酯、PEC-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯、PEC-32-硬脂酸甘油酯、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯。
12.根据权利要求10的方法,其特征在于所述的生物活性物质选自类固醇、激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统的药物、生育调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药物、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、抗炎药、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的制剂、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙和羟磷灰石、全部存活的细胞或细胞系、脱氧核糖核酸、DNA片断、核糖核酸和生物组织。
13.根据权利要求10的方法包括至少两种可生物降解聚合物。
14.根据权利要求10的方法,其特征在于具有生物活性物质的可生物降解载体或释放系统包括至少两种生物活性物质。
15.一种调节可生物降解载体或释放系统中生物活性物质释放特性的方法包括混合:
(a)至少一种可生物降解聚合物或共聚物,所述聚合物或共聚物选自聚酯、聚原酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、假聚氨基酸、聚酰胺和聚酸酐的均聚物或共聚物;
(b)至少两种增塑剂,其特征在于至少一种的增塑剂是亲水性的,至少一种增塑剂是疏水性的;以及
(c)至少一种生物活性物质。
16.根据权利要求15的方法,其特征在于所述的增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯、丁酰柠檬酸三正己酯、乙酰柠檬酸三正己酯、癸二酸酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或任何其它部分提取的植物油包括棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸或脂肪酸的甘油酯和PEG酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEC-32-月桂酸甘油酯、PEC-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯、PEC-32-硬脂酸甘油酯、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯。
17.根据权利要求15的方法,其特征在于所述的生物活性物质选自类固醇、激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统的药物、生育调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药物、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、抗炎药、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的制剂、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙和羟磷灰石、全部存活的细胞或细胞系、脱氧核糖核酸、DNA片断、核糖核酸和生物组织。
18.根据权利要求15的方法,其特征在于包括至少两种可生物降解聚合物。
19.根据权利要求15的方法,其特征在于具有生物活性物质的可生物降解载体或释放系统包括至少两种生物活性物质。
20.一种调节可生物降解载体或释放系统中生物活性物质的量的方法,包括混合:
(a)至少一种可生物降解聚合物或共聚物,所述聚合物或共聚物选自聚酯、聚原酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、假聚氨基酸、聚酰胺和聚酸酐的均聚物或共聚物;
(b)至少两种增塑剂,其特征在于至少一种的增塑剂是亲水性的,至少一种增塑剂是疏水性的;以及
(c)至少一种生物活性物质以产生载有生物活性物质的生物降解体。
21.根据权利要求20的方法,其特征在于所述的增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯、丁酰柠檬酸三正己酯、乙酰柠檬酸三正己酯、癸二酸酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或任何其它部分提取的植物油包括棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸或脂肪酸的甘油酯和PEG酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEC-32-月桂酸甘油酯、PEC-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯、PEC-32-硬脂酸甘油酯、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯。
22.根据权利要求20的方法,其特征在于所述的生物活性物质选自类固醇、激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统的药物、生育调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药物、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、抗炎药、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的制剂、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙和羟磷灰石、全部存活的细胞或细胞系、脱氧核糖核酸、DNA片断、核糖核酸和生物组织。
23.根据权利要求20的方法包括至少两种可生物降解聚合物。
24.根据权利要求20的方法,其特征在于具有生物活性物质的可生物降解载体或释放系统包括至少两种生物活性物质。
25.一种调节可生物降解载体或释放系统的粘度或流变能力的方法,包括混合:
(a)至少一种可生物降解聚合物或共聚物,所述聚合物或共聚物选自聚酯、聚原酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、假聚氨基酸、聚酰胺和聚酸酐的均聚物或共聚物;
(b)至少两种增塑剂,其特征在于至少一种的增塑剂是亲水性的,至少一种增塑剂是疏水性的;以及
(c)至少一种生物活性物质。
26.根据权利要求25的方法,其特征在于所述的增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯、丁酰柠檬酸三正己酯、乙酰柠檬酸三正己酯、癸二酸酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或任何其它部分提取的植物油包括棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸或脂肪酸的甘油酯和PEG酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEC-32-月桂酸甘油酯、PEC-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯、PEC-32-硬脂酸甘油酯、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯。
27.根据权利要求25的方法,其特征在于所述的生物活性物质选自类固醇、激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统的药物、生育调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药物、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、抗炎药、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的制剂、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙和羟磷灰石、全部存活的细胞或细胞系、脱氧核糖核酸、DNA片断、核糖核酸和生物组织。
28.根据权利要求25的方法包括至少两种可生物降解聚合物。
29.根据权利要求25的方法,其特征在于具有生物活性物质的可生物降解载体或释放系统包括至少两种生物活性物质。
30.一种调节可生物降解载体或释放系统的疏水性或亲水性的方法包括混合:
(a)至少一种可生物降解聚合物或共聚物,所述聚合物或共聚物选自聚酯、聚原酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、假聚氨基酸、聚酰胺和聚酸酐的均聚物或共聚物;
(b)至少两种增塑剂,其特征在于至少一种的增塑剂是亲水性的,至少一种增塑剂是疏水性的;以及
(c)至少一种生物活性物质。
31.根据权利要求30的方法,其特征在于所述的增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯、丁酰柠檬酸三正己酯、乙酰柠檬酸三正己酯、癸二酸酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或任何其它部分提取的植物油包括棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸或脂肪酸的甘油酯和PEG酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEC-32-月桂酸甘油酯、PEC-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯、PEC-32-硬脂酸甘油酯、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯。
32.根据权利要求30的方法,其特征在于所述的生物活性物质选自类固醇、激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统的药物、生育调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药物、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、抗炎药、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的制剂、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙和羟磷灰石、全部存活的细胞或细胞系、脱氧核糖核酸、DNA片断、核糖核酸和生物组织。
33.根据权利要求30的方法包括至少两种可生物降解聚合物。
34.根据权利要求30的方法,其特征在于具有生物活性物质的可生物降解载体或释放系统包括至少两种生物活性物质。
35.一种调节可生物降解载体或释放系统的降解的方法包括混合:
(a)至少一种可生物降解聚合物或共聚物,所述聚合物或共聚物选自聚酯、聚原酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚氨基酸、假聚氨基酸、聚酰胺和聚酸酐的均聚物或共聚物;
(b)至少两种增塑剂,其特征在于至少一种的增塑剂是亲水性的,至少一种增塑剂是疏水性的;以及
(c)至少一种生物活性物质。
36.根据权利要求35的方法,其特征在于所述的增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、乙二醇醚、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、双油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸异丁酸蔗糖酯、丁酰柠檬酸三正己酯、乙酰柠檬酸三正己酯、癸二酸酯、双丙二醇单甲醚乙酸酯、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、γ-丁酸内酯、聚乙二醇、从植物或树的种子、花、果实、叶、茎或任何其它部分提取的植物油包括棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油;酸或脂肪酸的甘油酯和PEG酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-双油酸甘油酯、聚3-异硬脂酸甘油酯、PEC-32-月桂酸甘油酯、PEC-32-棕榈酸硬脂酸甘油酯、PEC-32-硬脂酸甘油酯、二十二碳酸甘油酯、棕榈酸十六醇酯、硬脂酸双及三甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯。
37.根据权利要求35的方法,其特征在于所述的生物活性物质选自类固醇、激素、抗精神病药物、作用于中枢神经系统的药物、生育调节药物、抗体、抗原、麻醉药物、镇痛药物、抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗真菌药物、防龋齿及抗感染药物、心血管药物、抗炎药、血管扩张药物、支气管扩张药物、生物碱、多肽、蛋白质、疫苗、生长促进剂、自然组织如骨或源于骨的制剂、骨生长促进剂如磷酸钙、硫酸钙和羟磷灰石、全部存活的细胞或细胞系、脱氧核糖核酸、DNA片断、核糖核酸和生物组织。
38.根据权利要求35的方法包括至少两种可生物降解聚合物。
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