KR20100055513A - 클로니딘을 포함하는 수술-후 통증 치료방법 및 조성물 - Google Patents

클로니딘을 포함하는 수술-후 통증 치료방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수술-후 통증 치료를 요하는 환자의 수술-후 통증 경감, 예방 또는 치료용 이식성 약물데포에 관한 것이며, 상기 이식성 약물데포는 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자를 포함하며; 이러한 상기 데포는 수술-후 통증을 경감, 예방 또는 치료하기 위하여 피하 부위에 이식될 수 있고, 상기 데포는 (i) 상기 약물데포에 로딩된 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 함량에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 48시간까지인 제 1 주기에 걸쳐 약 5% 내지 약 45% 및 (ii) 상기 약물데포에 로딩된 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 함량에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 최소한 3일인 연속 주기(subsequent period)에 걸쳐 약 55% 내지 약 95%를 방출할 수 있다.

Description

클로니딘을 포함하는 수술-후 통증 치료방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING POST-OPERATIVE PAIN COMPRISING CLONIDINE}
본 발명은 "클로니딘을 포함하는 수술-후 통증 치료방법 및 조성물" 명칭으로 2009.4.9자 출원된 미국특허출원 제12/421,144호, 및 "클로니딘을 포함하는 수술-후 통증 치료방법 및 조성물" 명칭으로 2008.4.18자 출원된 미국 가출원 제 61/046,277호의 출원일 이익을 주장하고, 이들 전부는 본 명세서에 참조로써 편입된다.
통증 완화는 수술을 받은 환자들을 치료하는 누구에게나 아주 중요하다. 적합한 통증 완화는 환자에게 상당한 생리적 및 심리적 이점들을 제공한다. 유효한 통증 완화를 통하여 의료/수술/외래환자 시설들로부터의 초기 퇴원으로 더욱 원만하고도 유쾌한 수술-후 과정들 (예를 들면, 기분, 수면, 삶의 질 등)을 제공할 뿐 아니라 만성 통증 증후군 (예를 들면, 섬유근육통, 근육통 등) 발병을 감소시킨다.
통증은 생물학적 기능을 수행한다. 때로 통증은 체내 손상 또는 질병 존재를 알리고 때로 염증 (발적, 부기, 및/또는 적열)이 수반된다. 수술-후 통증의 경우, 이는 수술 또는 예를 들면 화상 또는 비-수술적 외상에 따르는 급성 통증 관리와 같은 기타 치료의 결과일 수 있다. 수술-후 통증 치료 목적은 최소한 또는 전혀 부작용이 없는 약제로 통증 및 불쾌함을 경감시키거나 없애는 것이다.
환자가 겪는 수술-후 통증 정도는 수술 부위에 따라 크게 다르다. 일반적으로, 가슴 및 상복부 수술은 하복부 수술보다 더욱 통증이 수반되며, 하복부 수술은 사지에 대한 주변 수술보다 더 고통스럽다. 그러나, 체강, 넓은 관절 표면, 척추 또는 깊은 조직이 관여되는 어떠한 수술도 고통스럽다. 특히, 가슴 또는 상복부 수술은 광범위한 폐기능 변화, 복부 근육 긴장 상승 및 연관되어 횡격막 기능 저하에 이른다.
이 결과 기침 및 깨끗한 분비가 어려워져 폐허탈 및 폐렴에 이를 수 있다. 장기간 통증은 신체 활성을 감소시켜 정맥울혈 및 깊은 정맥 혈전증 위험 증가 및 이에 따른 폐색전증에 이를 수 있다.또한, 장 및 요로 운동성에 광범위한 영향을 주어 이는 다시 수술-후 장폐쇄증, 구역질, 구토 및 요폐에 이를 수 있다. 이들 문제는 환자에게 불쾌한 것이며 장기적 입원을 의미한다. 심각한 수술-후 통증, 외상-후 통증 및 작열 통증이 있는 환자들은 때로는 외상 또는 수술 후 최소한 처음 3일 동안 통증 관리가 요망된다.
수술-후 통증 치료를 위한 공지된 하나의 제약 군은 아편유사제이다. 본 군의 화합물들은 예를 들면 수술-후 통증을 제어하기 위한 가장 유효한 유형의 약물 중 하나로 공지되어 있다. 그러나, 아편유사제는 전신 투여되므로, 관련된 부작용이 상당한 문제를 일으키며, 예를 들면 환자 신체 장애, 호흡계통 압박, 변비, 및 진정 및 이상 황홀감과 같은 정신작용 효과를 일으키고 따라서 회복 및 재활 이동성에 장애가 된다. 또한, 이들 부작용으로 인하여, 의사들은 수술-후 처음24시간 이내 아편유사제 투여를 제한하고 있다. 그러므로 수술 부위에 직접, 국소적 통증을 제어할 수 있는 비-마약성 약물의 이용이 바람직하다.
의학 전문가에게 공지된 하나의 약제는 클로니딘이며, 이는 알파-2-아드레날린 수용체에 대한 작용제 및 신경 수용체 작용제로 기능하는 혈압강하제로 널리 알려져 있다. 포괄적으로, 클로니딘은 또한 다음과 같은 화학 구조식을 가지는2,6-디클로로-N-2-이미다졸리딘닐덴벤젠아민(C9H9Cl2N3)으로 언급된다:
Figure pct00001
그러나, 현재까지 수술-후 통증 및/또는 염증을 포함한 통증에 대한 효과적인 치료제로 알려지지 않았다. 따라서 이러한 적용을 위한 본 화합물의 유효한 제제를 개발할 필요가 있다.
수술-후 통증 또는 염증을 효과적으로 예방, 치료 또는 경감하는 신규 조성물 및 방법이 제공된다. 여러 예들에서, 단일 약물데포(drug depot) 또는 다중 약물데포들에 있는 최소한 3일의 기간에 걸쳐 장기간 작용하는 진정 및 항-염증 효과를 가지는 조성물 및 방법이 제공된다. 환자에게 최소한의 신체적 및 생리적 외상으로 혈압강하제를 포함한 약물데포를 용이하고 정확하게 이식 가능한 신규 조성물 및 방법이 제공된다. 약물데포는 용이하게 목표조직부위 (예를 들면, 복부, 윤활관절, 척주 또는 주위 등)에 전달되고 최소한 3일 내지 10일 동안 통증을 경감 및/또는 치료할 수 있다. 이러한 방식으로 정확하게도 정밀한 약물데포 이식은 최소 침식 수술로 달성될 수 있다.
일 예에서, 치료가 요망되는 환자의 수술-후 통증 또는 염증 경감, 예방 또는 치료에 유용한 이식성 약물데포가 제공된다. 이식성 약물데포는 치료적으로 유효한 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자를 포함한다. 수술-후 통증을 경감, 예방 또는 치료하기 위하여 데포는 피하 부위에 이식될 수 있다. 상기 데포는, (i) 48시간까지의 제 1주기, 24시간까지의 제 1주기, 또는 약 24시간 내지 48시간까지의 제 1주기에 약물데포에 로딩된 총 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 약 5% 내지 약 45%의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있고, (ii) 최소한 3일, 최소한 7일, 3 내지 30일, 또는 3 내지 10일의 이어지는 연속 주기(subsequent period)에 상기 약물데포에 로딩된 총 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 약 55% 내지 약 95%의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있다. 상기 고분자는 하나 이상의 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리락티드, 폴리글리코리드, 폴리오르토에스테르, D-락티드, D,L-락티드, 폴리(D,L-락티드), L-락티드, 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드-코-카프로락톤), 폴리카프로락톤 또는 이들의 조합물을 포함한다. 여러 예들에서, 제 1주기가 24시간 또는 약 24-48시간까지인 경우, 데포는 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 5% 내지 약 30% 방출할 수 있다.
다른 예에서, 이식성 약물데포 제조방법이 제공된다. 본 방법은 생체적합성 고분자 및 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조합하는 단계 및 조합물로부터 이식성 약물데포를 형성하는 단계를 포함한다.
또 다른 예에서, 치료를 요하는 환자의 수술-후 통증을 치료, 예방 또는 경감하는 방법이 제공된다. 본 방법은 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 하나 이상의 이식성 약물데포를 수술 전, 도중 또는 후에 피하 목표조직부위에 전달하는 단계를 포함하며, 여기에서 약물데포는 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 일시량을 피하 부위에 방출하고 이어 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속 투여량을 최소한 3일, 7일, 3 내지 30일, 3 내지 10일 또는 5 내지 7일 동안 방출할 수 있다. 약물데포는 고분자를 포함하며, 고분자는 하나 이상의 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리락티드, 폴리글리코리드, 폴리오르토에스테르, D-락티드, D,L-락티드, 폴리(D,L-락티드), L-락티드, 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드-코-카프로락톤), 폴리카프로락톤 또는 이들의 조합물을 포함한다. 상기 약물데포는 목표조직부위에 투여된 후, 3 내지 10일의 서방 주기에 약물데포에 로딩된 총 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 약 40% 내지 약 90%의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있다. 클로니딘 초기 일시 방출량(initial bolus dose)은 약물데포에 로딩된 총 클로니딘에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 15% 내지 약 45%일 수 있다.
또 다른 예에서, 이식성 약물데포가 제공된다. 상기 이식성 약물데포는: (i) 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 고분자를 포함한다. 데포는 피하 부위에 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 일시량을 방출할 수 있고, 데포는 3 내지 30, 3 내지 10 또는 7 내지 10일의 이어지는 연속 주기에 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지속적으로 방출할 수 있다. 약물데포는 목표조직부위에 투여된 후, 3 내지 30, 3 내지 10 또는 7 내지 10일의 서방 주기(sustained release period)에 약물데포에 로딩된 총 클로니딘에 대하여 약 55% 내지 약 85%의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있다. 고분자는 하나 이상의 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리락티드, 폴리글리코리드, 폴리오르토에스테르, D-락티드, D,L-락티드, 폴리(D,L-락티드), L-락티드, 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드-코-카프로락톤), 폴리카프로락톤 또는 이들의 조합물을 포함한다. 클로니딘 초기 일시 방출량은 약물데포에 로딩된 총 클로니딘에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약 15% 내지 약 45%일 수 있다.
여러 예들에서, 클로니딘은 염의 염 형태일 수 있다. 염의 일 예시는 염산염이다. 여러 예들에서, 클로니딘은 염기 형태일 수 있다. 또한, 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 겔에 현탁될 수 있는 극미립자, 미소구체, 미소캡슐 및/또는 미소섬유를 포함하는 다수의 데포에 캡슐화될 수 있다. 약물데포는 리본-유사 스트립일 수 있다. 또한 약물데포는 겔 제제일 수 있다.
여러 예들에서 고분자는 약물데포 총 wt.%의 약 60% 내지 약 90%가 포함될 수 있다. 약물데포가 부위에 이식된 후 고분자는 30일 이내에 분해될 수 있다. 여러 예들에서, 고분자는 폴리(락트-코-글리콜산)으로 구성되며 폴리(락트-코-글리콜산)은 폴리글리코리드 및 폴리락티드의 혼합물로 구성된다. 혼합물은 폴리글리코리드보다 폴리락티드를 더욱 포함한다.
여러 예들에서 약물데포는 방사선 영상에 조력하는 방사선 표지를 포함할 수 있다. 방사선 표지는 바륨, 비스무트, 텅스텐, 탄탈룸, 요오드, 인산칼슘 및/또는 금속성 비드를 포함한다.
여러 예들에서 약물데포는 최소한 하나의 항염증제 또는 진정제, 최소한 하나의 동화 또는 항-이화 성장인자 또는 이들의 조합물을 포함한다.
약물데포는 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 0.05 마이크로그램 (ug) 및 3 밀리그램 (mg) 사이로 방출하여 수술-후 통증을 경감시킨다.
목표조직부위는 최소한 하나의 근육, 인대, 힘줄, 연골, 척추 디스크, 척추 신경근 주위 척추사이 구멍 공간, 후관절 또는 윤활관절, 또는 척주관을 포함한다.
통증은 절단수술, 탈장봉합술, 정형외과적 척추 수술 또는 이의 조합과 관련될 수 있다. 수술은 관절경 수술, 절제술, 탈장봉합술, 척추융합술, 흉부, 경부 또는 요부 수술, 절단수술, 부인과 수술 또는 이의 조합일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 약물데포는 류마티스 관절염, 골관절염, 좌골신경통, 손목 터널 증후군, 하배부 통증, 다리 통증, 팔 통증, 때로는 "환상 통증"이라고도 하는 절단 관련 통증, 암, 조직 통증 및 목, 가슴 및/또는 허리 척추뼈 또는 추간 디스크, 회전근띠, 관절, TMJ, 힘줄, 인대, 근육 등의 손상 또는 회복과 관련된 통증을 포함한 만성 병태에서의 통증 및/또는 염증 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
여러 예들의 추가적인 특징 및 이점들은 부분적으로 하기 상세한 설명에 개시되고, 부분적으로 상세한 설명으로부터 명백하거나 또는 다양한 예들을 실시하여 학습될 수 있을 것이다. 다양한 예들의 목적 및 기타 이점들은 상세한 설명 및 청구항들에 특히 지적된 성분들 및 조합들에 의해 실현되고 달성될 것이다.
부분적으로, 실시예들의 기타 측면, 특징, 이점 및 장점들은 하기 상세한 설명, 청구항 및 도면들을 참조하면 명백할 것이다.
도 1은 수술 부위 및 혈압강하제 또는 클로니딘 함유 약물데포가 투여되는 지점일 수 있는 환자 내부 공통 다수 지점들을 도시한다.
도 2는 개략적인 척추 배부도 및 혈압강하제 또는 클로니딘 함유 약물데포가 투여되는 지점들을 도시한 것이다.
도 3은 실시예 1에 기술된 클로니딘 스트립 이식체에 대한 ug 단위의 클로니딘 평균 누적 방출 연구를 보이는 그래프이다.
도 4는 실시예 1에 기술된 클로니딘 스트립 이식체에 대한 클로니딘 평균 누적 방출 백분율 연구를 보이는 그래프이다.
도 5는 실시예 1의 클로니딘 이식체에 대한 수술-후 그램 단위의 일일 열 자극에 대한 발 위축 역치를 보이는 그래프이다.
도 6은 1-8일 동안 실시예 2의 여러 조사된 클로니딘 HCl 스트립 또는 리본 이식체에 대한 클로니딘 평균 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 7은 실시예 2의 클로니딘 HCl 스트립 또는 리본 이식체에 대한 1-8일 동안 마이크로그램 단위의 클로니딘 일일 평균 누적 방출을 보이는 그래프이다.
도 8은 도 6에 도시된 소정의 클로니딘 HCl 스트립 또는 리본 이식체에 대한 클로니딘 평균 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 9는 도 8에서 도시된 소정의 클로니딘 HCl 스트립 또는 리본 이식체에 대한 1-8일 동안 마이크로그램 단위의 클로니딘 일일 평균 누적 방출을 보이는 그래프이다.
도 10은 도 6에 도시된 소정의 클로니딘 HCl 스트립 또는 리본 이식체에 대한 1-14일 동안 클로니딘 평균 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 11은 도 10에서 도시된 소정의 클로니딘 HCl 스트립 또는 리본 이식체에 대한 1-14일 동안 클로니딘 일일 평균 누적 방출을 보이는 그래프이다.
도 12는 도 6에 도시된 소정의 클로니딘 HCl 스트립 또는 리본 이식체에 대한 1-14일 동안 클로니딘 평균 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 13은 도 12에서 도시된 소정의 클로니딘 HCl 스트립 또는 리본 이식체에 대한 1-14일 동안 클로니딘 일일 평균 누적 방출을 보이는 그래프이다.
도 14는 실시예 3으로부터의 클로니딘 스트립 이식체에 대한 시험관내 평균 누적 방출 프로필을 보이는 그래프이다.
도 15는 실시예 4로부터의 클로니딘 스트립 이식체에 대한 시험관내 평균 누적 방출 프로필을 보이는 그래프이다.
도 16은 실시예 5에 기재된 3개의 클로니딘 스트립 이식체들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 17은 실시예 도 16에 도시된 클로니딘 스트립 이식체에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 18은 실시예 5에 기재된 3개의 클로니딘 스트립 이식체들에 대한 ug 단위의 시험관내 클로니딘 누적 방출을 보이는 그래프이다.
도 19는 도 18에 도시된 클로니딘 스트립 이식체에 대한 ug 단위의 시험관내 클로니딘 평균 누적 방출을 보이는 그래프이다.
도 20은 수술 절개 부위에 수술-후 이식된 클로니딘 데포의 통증 지수(score)를 보이는 그래프이다.
도면들은 일정 비율로 도시된 것이 아니라는 것을 이해하여야 한다. 또한, 도면에서 개체(object)간 관계는 일정 비율이 아닐 수 있고, 사실 크기에 대하여 반대 관계일 수 있다. 도면들은 도시된 각 개체 구조에 대한 이해 및 명확성을 제공하기 위한 것이므로 구조의 소정 특징을 보이기 위하여 일부 특징이 과장될 수 있다.
본 명세서 및 첨부 청구항에 대하여, 달리 언급되지 않으면 여기에서 사용되는 성분 정량 표시, 재료의 백분율 및 비율, 반응 조건을 나타내는 모든 수치 및 기타 숫자들은 어떤 경우에서도 "약"이라는 용어로 변경될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 반대로 언급되지 않으면, 하기 명세서 및 첨부 청구항에 나타난 수치 인자들은 근사치이며 본 발명에 의해 소망하는 특성에 따라 변할 수 있다. 적어도, 및 균등론의 청구범위로의 적용에 제한할 의도가 아니며, 각 수치 인자는 최소한 보고된 유효 숫자 관점에서 및 통상적 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다.
본 발명의 넓은 범위를 개시하는 수치 범위 및 인자들이 근사치라고 하더라도, 특정 예에서 제시되는 수치는 가능한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의 수치는 그 자체가 각 측정법에서 존재하는 표준편차로부터 유래하는 소정의 에러를 가진다. 또한, 본원에서 개시된 모든 범위는 여기에 포함된 임의 및 모든 종속범위를 포괄하는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, "1 내지 10" 범위는 최소값 1 및 최대값 10(을 포함하여) 사이의 임의 및 모든 종속범위를 포함하고, 즉 1 또는 보다 큰 최소값 및 10 또는 보다 작은 최대값을 가지는 임의 및 모든 종속범위, 예를 들면 5.5 내지 10을 포함한다.
본 명세서 및 첨부 청구항에 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 명사 및 "상기"로 지칭되는 명사는 명백하고도 분명하게 하나의 지시 대상으로 한정하는 것이 아닌 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서 예를 들면 "약물데포"로 언급되면 하나, 둘 또는 이상의 약물데포를 포함한다.
도면들에 예시로 표시된 본 발명의 소정의 예들에 대하여 상세하게 기재될 것이다. 본 발명은 개시 예들을 참조하여 기술되지만 이들 예들로 본 발명을 제한하는 것은 아니라는 점을 이해하여야 한다. 오히려, 본 발명은 청구항들에 의해 정의된 본 발명 내에 속할 수 있는 모든 변경, 변형 및 균등을 포함하는 것이다.
하기 소제목은 어떠한 경우에도 개시를 제한하는 것은 아니다; 임의의 하나 소제목 하에 예들은 임의의 기타 소제목 하에 있는 예들과 관련되어 적용될 수 있다.
수술-후 통증 또는 염증을 효과적으로 예방, 치료 또는 경감하는 신규 조성물 및 방법이 제공된다. 여러 예들에서, 단일 약물데포 또는 다중 약물데포들에 있는 최소한 3일에 걸쳐 장기간 작용하는 진정 및 항-염증 효과를 가지는 조성물 및 방법이 제공된다. 환자에게 최소한의 신체적 및 생리적 외상으로 클로니딘을 포함한 약물데포를 용이하고도 정확, 정밀하게 이식 가능한 신규 조성물 및 방법이 제공된다. 약물데포는 용이하게 목표조직부위 (예를 들면, 복부, 윤활관절, 척주 또는 주위 등)에 전달되고 최소한 3일 내지 10일 동안 통증을 경감 및/또는 치료할 수 있다. 이러한 방식으로 정확하고도 정밀한 약물데포 이식은 최소 침식 수술 뿐 아니라 개복 수술로 달성될 수 있다.
클로니딘
클로니딘은 약물데포에 함유된다. 약물데포는 원하는 부위 (환자의 윤활관절, 디스크 간격, 척주관, 복부, 조직 등)에 이식 및 잔류가 용이하도록 하기 위한 물리적 구조체를 포함한다. 또한 약물데포는 약물을 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "약물"은 포괄적으로 환자의 생리를 변경시키는 임의 물질을 의미한다. 용어 "약물"은 본원에서 용어 "치료제", "치료적 유효 함량" 및 "활성 약학적 성분" 또는 "API"와 혼용될 수 있다. "약물" 제제는 하나 이상의 치료제를 포함하고, 예시적 치료제 조합으로는 둘 이상의 약물 조합을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 부위 전달을 위한 치료제 농도 기울기가 약물에 제공된다. 여러 예에서, 약물데포는 이식 부위로부터 약 1 cm 내지 약 10 cm까지의 거리에서 치료제의 최적 농도 기울기를 제공한다.
"치료적 유효 함량" 또는 "유효 함량"은 투여될 때, 약물이 예를 들면 염증 억제, 통증 감소 또는 완화, 상태 호전 등과 같은 생물학적 활성 변경 결과를 가져오는 것이다. 여러 예들에서, 클로니딘의 치료적 유효 함량은 약 0.1 ug/일 내지 100 mg/일을 포함한다. 일부 예에서, 클로니딘의 치료적 유효 함량은 일일 약 30 ug 내지 1 mg이다. 일부 예에서, 클로니딘의 치료적 유효 함량은 일일 약 30 ug 내지 2.4 mg이다. 일부 예에서, 클로니딘의 치료적 유효 함량은 일일 약 0.1 mg 내지 0.3 mg이다. 일부 예에서, 클로니딘의 치료적 유효 함량은 일일 0.1 ug, 0.2 ug, 0.3 ug, 0.4 ug, 0.5 ug, 0.6 ug, 0.7 ug, 0.8 ug, 0.9 ug, 1 ug, 10 ug, 20 ug, 30 ug, 40 ug, 50 ug, 60 ug, 70 ug, 80 ug, 90 ug, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg, 1.8 mg, 1.9 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 또는 40 mg (및 이들 사이 모든 범위 및 종속 범위)이다. 일부 예에서, 인간 클로니딘 투여량은 일일 0.1mg 내지 0.3mg이다. 여러 인자들 예를 들면 투여 약물의 약동학적 특성, 투여 경로, 환자 상태 및 특성 (성별, 연령별, 체중, 건강 상태, 크기 등), 증후군 정도, 동시 치료, 치료 빈도 및 달성하고자 하는 효과에 따라 환자 투여량은 단일 또는 다중 데포들일 수 있다. 예를 들면, 아편유사제 (예를 들면 모르핀) 와 공동 치료될 때 클로니딘은 더 낮은 일일 투여가 요망되고, 달리, 수술-후 통증 제어를 위하여 아편유사제 (예를 들면 모르핀) 투여가 줄거나 단절되면 환자는 더 높은 투여량의 클로니딘이 필요하다.
여러 예들에서, 수술-후 통증 또는 염증을 억제, 경감, 치료 및/또는 예방하기 위하여 치료적 유효 함량의 클로니딘이 제공된다. 일반적으로, 클로니딘의 화학명은 2,6-디클로로-N-2-이미다졸리디닐덴벤젠아민 (C9H9Cl2N3)이다. 클로니딘은 230.09 의 분자량을 가지며 다음과 같은 화학식으로 표현된다:
Figure pct00002
달리 특정되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 명세서 및 청구항에서 클로니딘을 언급할 때는, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 염도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 공지된 상업적으로 입수되는 클로니딘 염은 염산염이다. 기타 잠재적인 약학적으로 허용가능한 염들의 예로는 염-형성 산 및 염기들을 포함하며, 이들은 실질적으로 화합물 독성을 상승시키지 않는 것이고 예를 들면 알칼리 금속 예로써 마그네슘, 칼륨염 및 암모늄염, 무기산 예를 들면 요오드화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산염뿐 아니라 유기산 예를 들면 타타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 굴론산, 숙신산, 아릴술폰산, 예를 들면 p-톨루엔술폰산염 등을 포함한다.
또한, 클로니딘을 언급할 때, 활성 성분은 염의 형태 뿐 아니라 염기 형태 (예를 들면 유리 염기)일 수 있다. 여러 예에서, 염기 형태인 경우, PLGA 또는 PLA와 함께 열 또는 용매 처리에서 생길 수 있는 고분자 분해가 심하지 않은 조건에서 고분자들과 결합될 수 있다. 비 제한적 예로써, 폴리(오르토에스테르)와 함께 클로니딘을 제제할 때, 클로니딘 염기 제제를 사용하는 것이 바람직하다. 반대로, PLGA와 함께 클로니딘을 제제할 때, HCl 염 형태를 이용하는 것이 바람직하다. 여러 예들에서, 클로니딘은 염 및 염기의 조합 형태일 수 있다.
클로니딘과 함께, 약물데포는 하나 이상의 추가적인 치료제들을 포함할 수 있다. 치료제들의 예시로는 염증-유발 시토카인에 대한 직접- 및 국소-작용 조절제들 예를 들면 TNF-α 및 IL-1 제한적이지는 않지만 용해성 종양괴사인자 α수용체, 임의의 페길화 용해성 종양괴사인자, 단일클론 또는 다클론 항체 또는 항체 단편들 또는 이의 조합물을 포함한다. 적합한 치료제들의 예로는 수용체 길항제, 목표 분자와 결합하기 위하여 수용체와 경쟁하는 분자들, 안티센스 폴리뉴클레오티드, 및 목표 단백질 암호화 DNA 전사 억제제를 포함한다. 적합한 예로는 제한적이지는 않지만 아달리무납, 인플릭시맙, 에타너셉트, 페그수너셉트 (PEG sTNF-R1), sTNF-R1, CDP-870, CDP-571, CNI-1493, RDP58, ISIS 104838, 1→3-β-D-글루칸, 레너셉트, PEG-sTNFRII Fc 무테인, D2E7, 아페리모맙, 및 이들의 조합물을 포함한다. 다른 예에서, 치료제는 메탈로프로테아제억제제, 글루타메이트 길항제, 신경아교세포-유래 신경친화성 인자 (GDNF), B2 수용체 길항제, 물질 P 수용체 (NK1) 길항제 예를 들면 캅사이신 및 키바미드, 하류 조절성 요소 길항 조절제 (DREAM), iNOS, 테트로도톡신 (TTX)-저항성 Na+ -채널 수용체 아형 PN3 및 SNS2 억제제, 인터루킨 억제제 예를 들면 IL-1, IL-6 및 IL-8, 및 항염증성 시토카인, TNF 결합 단백질, 오너셉트 (r-hTBP-1), 억제제, 증강제, 강화제 또는 중화제 암호화 재조합 아데노-연관 바이러스 (rAAV) 벡터, 제한적이지는 않지만 천연 또는 합성, 이중-사슬, 단일-사슬, 또는 이의 단편들을 포함한다. 예를 들면, 적합한 치료제는 천연에서 생성되는 가장 작은 기능성 단편인 단일-도메인 항체로써 NanobodiesTM(Ablynx, Ghent Belgium)로 불리는 단일 사슬 항체에 기초한 분자들을 포함한다. 달리, 치료제는 키나제에 영향을 주거나/및 세포 신호화 미토젠-활성 단백질 키나제 (MAPK), p38 MAPK, Src 또는 단백질 티로신 키나제 (PTK)를 억제하는 조제를 포함한다. 치료제는, 키나제 억제제 예를 들면 글리벡, 헤르셉틴, 이레싸, 이마티닙 (STI571), 헤르비마이신 A, 티포스틴 47, 에릅스타틴, 제니스테인, 스타우로스포린, PD98059, SB203580, CNI-1493, VX-50/702 (Vertex/Kissei), SB203580, BIRB 796 (Boehringer Ingelheim), 클락소 P38 MAP 카니제 억제제, RWJ67657 (J&J), UO126, Gd, SCIO-469 (Scios), RO3201195 (Roche), 세미피노드 (Cytokine PharmaSciences), 또는 이의 유도체를 포함한다.
여러 예들에서, 치료제는, 염증 연속 단계에서 TNF-α 또는 기타 단백질의 전사 또는 번역을 막는다. 적합한 치료제는 제한적이지는 않지만 인테그린 길항제, 알파-4-베타-7 인테그린 길항제, 세포 유착 억제제, 인터페론 감마 길항제, CTLA4-Ig 작용제/길항제 (BMS-188667), CD40 리간드 길항제, 인간화 항-IL-6 mAb (MRA, Tocilizumab, Chugai), HMGB-1 mAb (Critical Therapeutics Inc.), 항-IL2R 항체 (다클리주맙, 바실리시맙), ABX (항 IL-8 항체), 재조합 인간IL-10, 또는 HuMax IL-15 (항-IL 15 항체)를 포함한다.
기타 적합한 치료제는 IL-1 억제제, 예를 들면 인간 인터루킨-1 수용체 길항제(IL-1Ra)의 재조합, 비-글리코실화 형태인 Kineret®(아나킨라), 또는 IL-1 작용을 막는 단일클론 항체인 AMG 108을 포함한다. 또한 치료제는 흥분성 아미노산 예를 들면 글루타민산염 및 아스파르트산염, NMDA 수용체, AMPA 수용체 및/또는 카이닌산 수용체와 결합하는 글루타민산염 길항제 또는 억제제를 포함한다. 인터루킨-1 수용체 길항제, 탈리도미드(TNF-α 방출 억제제), 탈리도미드 유사체 (대식세포에 의해 TNF-α 생성 감소시킴), 골형성단백질 (BMP) 유형 2 및 BMP-4 (TNF-α 활성제인 카스파제 8의 억제제), 퀴나프릴 (TNF-α를 상승시키는 안지오텐신 II 억제제), 인터페론 예를 들면 IL-11 (TNF-α 수용체 발현 조절), 및 오린-트리카르복실산 (TNF-α억제) 역시 염증 경감용 치료제로 이용될 수 있다. 상기 약제들의 페길화 형태도 사용될 수 있다. 또 다른 치료제의 예시로는 NF 카파 B 억제제 예를 들면 글루코코르티코이드, 항산화제 예를 들면 디티오카르바메이트 및 기타 화합물 예를 들면 설파살라진을 포함한다.
사용에 적합한 치료제 특정 예로는 제한적이지는 않지만 항염증제, 진통제 또는 골유도성장인자 또는 이들의 조합물을 포함한다. 항염증제는 제한적이지는 않지만, 살리실레이트, 디플루니살, 설파살라진, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 톨메틴, 디클로페낙, 케토프로펜, 페나메이트 (메페남산, 메클로페남산), 엔올성 산 (피록시캄, 멜록시캄), 나부메톤, 셀레콕시브, 에토도락, 니메수리드, 아파존, 금, 술린닥, 또는 테폭살린; 항산화제 예를 들면 디티오카르바메이트, 및 기타 화합물 예를 들면 설파살라진 [2-히드록시-5-[-4-[C2-피리디닐아미노)술포닐]아조]벤조산, 스테로이드, 예를 들면 플루오시노론, 콜티솔, 콜티손, 히드로콜티손, 플루드로콜티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손, 덱사메타손, 베클로메타손, 플루티카손 또는 이들의 조합물을 포함한다.
적합한 동화 또는 항-이화 성장인자는 제한적이지는 않지만, 골형성단백질, 성장분화인자, LIM 무기화 단백질, CDMP 또는 전구세포 또는 이들의 조합물을 포함한다.
추가적인 진통제는 데포에 포함될 수 있다. 적합한 진통제는 제한적이지는 않지만 아세타미노펜, 부피바카인, 리도카인, 아편 유사체 예를 들면 부프레놀핀, 부톨파놀, 덱스트로몰아미드, 데조신, 덱스트로프로폭시펜, 디아몰핀, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 히드로코돈, 히드로몰폰, 케토베미돈, 레보메타딜, 메피리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 아편, 옥시코돈, 파파베레툼, 펜타조신, 페티딘, 페노페리딘, 피리트라미드, 덱스트로프로폭시펜, 레미펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 코데인, 디히드로코데인, 메프타지놀, 데조신, 에프타조신, 플루필틴 또는 이들의 조합물을 포함한다.
또한 적합한 진통제는 진정 특성을 가지는 제제 예를 들면 아미트립티린, 카바마제핀, 가바펜틴, 프레가바린, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
데포는 근육이완제를 포함할 수 있다. 예시적 근육이완제는 제한적이지는 않지만, 염화 알쿠로늄, 아트라투리움 베실레이트, 바클로펜, 카르보로늄, 카리소프로돌, 클로펜네신 카르바메이트, 클로르조사존, 시클로벤자프린, 단트롤렌, 브롬화 데카메토늄, 파자디늄, 갈라민 트리에티오디드, 헥사플루오레늄, 멜라드라진, 메펜신, 메타살론, 메토카르바몰, 메토쿠린 요오드화물, 판쿠로늄, 프리디놀 메실레이트, 스티라메이트, 숙사메토늄, 숙세토늄, 티오콜키코시드, 티자니딘, 콜페리손, 투보쿠아린, 베쿠로늄 또는 이들의 조합물을 포함한다.
데포는 치료제 또는 치료제(들)을 포함하고 또한 기타 비-활성 성분을 포함한다. 이들 비-활성 성분은 치료제(들) 운반, 안정화 및 방출 제어를 포함한 다중 기능의 목적을 가진다. 예를 들면 서방 과정은 용액-분산 기작에 의하거나 또는 분해-지속 과정에 의해 지배될 수 있다. 전형적으로, 데포는 고체 또는 반-고체 제제이고, 생분해성이며 생체적합성인 물질을 포함할 수 있다. 용어 "고체"는 비-겔 유사 재료를 의미하는 것이고, "반-고체"는 겔-유사 재료로 어느 정도의 신축성을 가지는 재료를 의미하는 것이고, 이에 따라 데포는 주위 조직에 필요에 따라 휘거나 맞추어질 수 있다. 용어 "겔"이란 수술 부위에 적용할 때 임의 시점에서 유연하고 변경 가능한 재료를 의미한다.
다양한 예들에서, 데포 재료들은 조직부위 내에서 약물전달 예정 시간과 (생분해성 성분들의 경우) 같은 또는 이상 또는 (비-생분해성 성분들의 경우) 이상 지속될 수 있다. 예를 들면, 데포 물질은 체온과 유사하거나 더 높지만, 치료제 분해 또는 붕괴 온도보다 더 낮은 융점 또는 유리전이온도를 가진다. 그러나, 예정된 데포 물질 분해를 통하여 로딩 치료제(들)의 서방을 제공할 수 있다.
일부 예들에서, 약물데포는 생체내 이후 후 소정의 촉발점 (예를 들면 온도, pH 등)에 도달될 대 클로니딘을 방출하도록 설계될 수 있다. 예를 들면, 약물데포는 특히 약물이 해열 특성을 가지면, 체온이 예를 들면 102°F 이상에 도달될 때 더 많은 약물을 방출하는 고분자를 포함할 수 있다. 여러 예들에서, 이식 부위에 따라, 약물데포는 소정 pH에 도달될 때 다소의 약물을 방출할 수 있다. 예를 들면, 약물데포는 소성의 pH를 가지는 체액이 (예를 들면, pH가 약 7.35 내지 약 7.70인 CSF, pH가 약 7.29 내지 약 7.45인 윤활액; pH가 약 4.6 내지 약 8.0인 소변, pH가 약 7.2 내지 약 7.4인 흉수, pH가 약 7.35 내지 약 7.45인 혈액 등) 약물데포와 접촉할 때 약물을 방출하도록 설계될 수 있다.
여러 예들에서, 데포는 높은 약물 로딩량을 가질 수 있고, 예를 들면 클로니딘 및/또는 기타 치료제는 데포의 약 0.5-90 wt.% , 또는 데포의 1-50 wt.%, 또는 데포의 1-25 wt.%, 또는 데포의 1-10 wt.% 포함될 수 있다. 다양한 예들에서, 데포에서의 클로니딘 및/또는 치료제 함량은 데포 중량의 약 0.1% 내지 약 40%이다 (0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 및 이들 수치들 사이 범위, 예를 들면 0.5-5%, 5-10% 및 10-20%, 등을 포함).
다양한 예들에서, 약물데포는 최소한 3일, 최소한 7일, 최소한 8일, 3 내지 30일, 3 내지 10일, 3-8일, 5-7일 또는 7-10일 동안 일일 클로니딘을 일일 0.1 ug, 0.2 ug, 0.3 ug, 0.4 ug, 0.5 ug, 0.6 ug, 0.7 ug, 0.8 ug, 0.9 ug, 1 ug, 10ug, 20ug, 30ug, 40ug, 50ug, 60ug, 70ug, 80ug, 90ug, 0.1mg, 0.2mg, 0.3mg, 0.4mg, 0.5mg, 0.6mg, 0.7mg, 0.8mg, 0.9mg, 1mg, 1.1mg, 1.2mg, 1.3mg, 1.4mg, 1.5mg, 1.6mg, 1.7mg, 1.8mg, 1.9mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 11mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 21mg, 22mg, 23mg, 24mg, 25mg, 30mg, 35mg, 또는 40mg, 45mg, 또는 50mg 방출할 수 있다. 여러 예들에서, 약물데포는 수술-후 통증을 경감, 치료 또는 예방하기 위하여 최소한 3일, 3 내지 10일, 5-7일 또는 7-10일 동안 클로니딘을 시간 당 0.5mg 내지 1mg 방출할 수 있다. 여러 예들에서, 약물데포는 목표조직에 투여된 후 3 내지 10일 또는 5-7일 경과까지 클로니딘의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 을 방출할 수 있다. 약물데포는 "방출률 프로필"을 가지며, 이는 정해진 시간 단위에 걸쳐 예를 들면, mcg/시, mcg/일, 10일간 일일 10% 등, 방출되는 활성 성분 백분율을 의미한다. 방출률 프로필이 반드시 그럴 필요는 없지만 선형일 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 비-제한적 예시에서, 약물데포는 스트립 또는 리본-유사 스트립 또는 섬유일 수 있고 일정 시간에 걸쳐 클로니딘을 방출한다.
여러 예들에 있어서, 약물데포는 약 1 wt% 내지 10 wt%의 클로니딘, 75 wt% 내지 94 wt% 고분자 및 5 wt% 내지 15 wt% 부형제를 포함한다. mPEG는 부형제 또는 생성 고분자에 유연성을 부여하므로 고분자 가소제로 사용될 수 있다. PEG 300 또한 부형제로 사용될 수 있다. 더불어, PEG 300 및 NMP 조합물 역시 부형제로 사용될 수 있다.
생분해성 고분자와 함께 클로니딘에 제제되는 예시적 부형제는 제한적이지는 않지만 MgO (예를 들면, 1 wt.%), 5050 DLG 6E, 5050 DLG 1A, mPEG, TBO-Ac, mPEG, 스판-65, 스판-85, 플루노닉 F127, TBO-Ac, 솔비톨, 시클로덱스트린, 말토덱스트린 및 이들의 조합물을 포함한다. 일부 예에서, 부형제 또는 부형제(들)은 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 50 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제(들)은 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 40 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제(들)은 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 30 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제(들)은 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 20 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제(들)은 제제의 약 0.5 wt.% 내지 약 20 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제(들)은 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 10 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제(들)은 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 2 wt.% 포함된다.
일부 예에서, 약물데포는 생분해 되지 않을 수 있다. 예를 들면, 약물데포는 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에테르(아미드), PEBA, 열가소성 탄성 올레핀, 공중합에스테르, 및 스틸렌 계통의 열가소성 탄성체, 강, 알루미늄, 스테인리스 강, 티타늄, 높은 비철금속 함량 및 상대적으로 낮은 철 비율을 가지는 금속합금, 탄소섬유, 유리섬유, 플라스틱, 세라믹스 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 전형적으로, 이러한 유형의 약물데포는 일정 시간 후 제거할 필요가 있다.
일부 예에서, 사용 후 약물데포 제거를 피하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 데포는 생분해성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 목적으로 입수될 수 있고 목표 조직 또는 주위에 배치될 때 일정 시간 경과에 따라 분해 또는 붕해될 수 있는 여러 물질들이 존재한다. 생분해성 물질 화학 기능으로, 분해 과정 기작은 특성상 가수분해 또는 효소 또는 양자에 의한 것일 수 있다. 여러 예들에서, 분해는 표면에 (불균일 또는 표면 분해) 또는 약물전달시스템 데포 전체에 균일하게 (균일 또는 체적 분해) 진행될 수 있다.
약물데포는 합성 또는 천연재료 뿐 아니라 고분자 또는 비-고분자 물질 또는 이들의 조합물을 포함한다. 비-고분자 물질의 예로는, 콜레스테롤, 스티그마스테롤, 글리세롤, 에스트라디올, 슈크로스, 디스테아레이트, 솔비탄, 솔비탄 모노올리에이트, 솔비탄 모노팔리테이트, 솔비탄 트리스테아레이트 등을 포함한다.
여러 예들에서, 약물데포는 고분자를 포함하며, 고분자는 생체내에서 1년 이내에 분해되고, 최소한 50%는 6개월 이내에 분해된다. 일부 예에서, 고분자는 2개월, 또는 1개월 이내에 분해될 수 있다. 일부 예에서, 고분자는 1개월 이내에 상당히 분해될 수 있고, 최소한 50%는 신체에 의해 제거될 수 있는 비-독성 잔기로 분해되고, 약물의 100%는 2주 이내에 방출된다. 또한 고분자는 체적 분해보다 표면장력에 의해 가수분해에 의해 분해될 수 있어 방출은 서방형 뿐 아니라 선형일 수 있다. 이러한 기준에 맞는 고분자는 폴리무수화물, 락트산 및 글리콜산 중량비가 4:1 이하인 공중합체 (즉 80 wt% 이하의 락트산 대 20 w% 이상의 글리콜산), 및 예를 들면 말레산무수물과 같은 무수화물 촉매가 최소한 1 wt% 함유된 분해 개선화합물을 함유한 폴리오르토에스테르를 포함한다. 다른 고분자들로는 젤라틴 및 피브린 및 히알루론산과 같은 다당류를 포함한다.
"데포"는 제한적이지는 않지만 캡슐, 미소구체, 극미립자, 미소캡슐, 미소섬유 입자, 나노구체, 나소미립자, 코팅제, 매트릭스, 웨이퍼, 정제, 펠렛, 유제, 리포솜, 미셀, 시트, 스트립, 리본-유사 스트립 또는 섬유, 메쉬, 페이스트, 판, 펠렛, 겔, 또는 기타 약물전달조성물을 포함한다. 약물데포용 적합한 이상적인 재료는 FDA 승인되거나 GRAS 재료인 약학적으로 허용가능한 생분해성 및/또는 생흡수성 재료이다. 이들 재료들은 합성 또는 천연재료 또는 고분자 또는 비-고분자 또는 이들의 조합물일 수 있다.
용어 "생분해성"이란 약물데포의 전부 또는 일부가 효소 작용, 가수분해 작용 및/또는 기타 유사한 인체 기작에 의해 경시에 따라 분해되는 것을 포함한다. 여러 예에서, "생분해성"은 데포 (예를 들면, 극미립자, 미소구체 등)은, 치료제가 방출되는 도중 또는 된 후 체내에서 비-독성 성분으로 분해될 수 있다. "생체분해성"이란 데포 및/또는 겔이 경시에 따라 최소한 부분적으로 주위 조직에 있는 물질, 유체와 접촉하여 또는 세포작용에 의해 분해되는 것을 의미한다. "생흡수성"이란, 데포가 인체 내에서 예를 들면 세포 또는 조직에 의해 분해되고 흡수되는 것을 의미한다. "생체적합성"이란 데포가 목표 조직부위 에서 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 일으키지 않는 것을 의미한다.
다양한 예들에서, 데포는 약물의 속방, 서방 또는 제어 방출을 제공하는 생체분해성, 생흡수성 및/또는 생분해성 생체고분자를 포함할 수 있다. 적합한 서방형 생체고분자는 제한적이지는 않지만 폴리 (알파-히드록시산), 폴리 (락티드-코-글리코리드) (PLGA 또는 DLG)(폴리(락티드-코-글리코리드, 폴리(D-락티드-코-글리코리드), 폴리(L-락티드-코-글리코리드) 및 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드) 포함), 폴리락티드 (PLA), 폴리(D,L-락티드), 폴리(D-락티드), 폴리(L-락티드), 폴리글리코리드 (PG), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 550, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000, 폴리 (알파-히드록시산) 복합체, 폴리히드록시부티레이트, poly(글리코리드-코-트리메틸렌카보네이트), 폴리(락트산-코-리신), 폴리(락티드-코-우레탄), 폴리(에스테르-코-아미드), 폴리오르토에스테르 (POE), 폴리아스피린, 폴리포스파젠, 폴리무수화물; 폴리케탈, 콜라겐, 전분, 예비-호화 전분, 히알루론산, 키토산, 젤라틴, 알기네이트, 알부민, 피브린, 비타민 E 유사체, 예를 들면 알파 토코페릴 아세테이트, d-알파 토코페릴 숙시네이트, D-락티드, D,L-락티드, L-락티드, ε-카프로락톤, 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤) (DL-CL 또는 DLCL), 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드-코-카프로락톤) (DL-G-CL), 폴리카프로락톤 (PCL), 텍스트란, 비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 (PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 공중합체 (폴리액티브), 메타크릴레이트, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), PEO-PPO-PAA (플루로닉), PEO-PPO-PAA 공중합체, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, 폴록사머 407, PEG-PLGA-PEG 3블록 공중합체, SAIB (슈크로스 아세테이트 이소부틸레이트) 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 이들의 염, 카르보폴, 폴리-(히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리-(메톡시에틸메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸메타크릴레이트), 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 메틸메타크릴레이트 (MMA), 젤라틴, 폴리비닐알콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 조합물을 포함한다.
여러 예들에서, 고분자 분자량은 넓은 범위의 수치들일 수 있다. 고분자 평균 분자량은 약 1000 내지 약 10,000,000; 또는 약 1,000 내지 약 1,000,000; 또는 약 5,000 내지 약 500,000; 또는 약 10,000 내지 약 100,000; 또는 약 20,000 내지 약 50,000일 수 있다.
일부 예들에서, 고분자는 PLGA 또는 POE 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. PLGA는 폴리글리코리드 및 폴리락티드의 혼합물을 포함하며, 일부 예에서, 혼합에 있어서 폴리락티드가 폴리글리코리드보다 많다. 일부 예들에서, 폴리락티드 대 폴리글리코리드 몰비는 50:50 및 100:0 사이이다. 여러 예들에서, 100% 폴리락티드 및 0% 폴리글리코리드; 95% 폴리락티드 및 5% 폴리글리코리드; 90% 폴리락티드 및 10% 폴리글리코리드; 85% 폴리락티드 및 15% 폴리글리코리드; 80% 폴리락티드 및 20% 폴리글리코리드; 75% 폴리락티드 및 25% 폴리글리코리드; 70% 폴리락티드 및 30% 폴리글리코리드; 65% 폴리락티드 및 35% 폴리글리코리드; 60% 폴리락티드 및 40% 폴리글리코리드; 55% 폴리락티드 및 45% 폴리글리코리드; 50% 폴리락티드 및 50% 폴리글리코리드; 45% 폴리락티드 및 55% 폴리글리코리드; 40% 폴리락티드 및 60% 폴리글리코리드; 35% 폴리락티드 및 65% 폴리글리코리드; 30% 폴리락티드 및 70% 폴리글리코리드; 25% 폴리락티드 및 75% 폴리글리코리드; 20% 폴리락티드 및 80% 폴리글리코리드; 15% 폴리락티드 및 85% 폴리글리코리드; 10% 폴리락티드 및 90% 폴리글리코리드; 5% 폴리락티드 및 95% 폴리글리코리드; 및 0% 폴리락티드 및 100% 폴리글리코리드의 경우가 존재한다.
폴리락티드 및 폴리글리코리드 양자를 포함하는 여러 예들에서; 최소한 95% 폴리락티드; 최소한 90% 폴리락티드; 최소한 85% 폴리락티드; 최소한 80% 폴리락티드; 최소한 75% 폴리락티드; 최소한 70% 폴리락티드; 최소한 65% 폴리락티드; 최소한 60% 폴리락티드; 최소한 55%; 최소한 50% 폴리락티드; 최소한 45% 폴리락티드; 최소한 40% 폴리락티드; 최소한 35% 폴리락티드; 최소한 30% 폴리락티드; 최소한 25% 폴리락티드; 최소한 20% 폴리락티드; 최소한 15% 폴리락티드; 최소한 10% 폴리락티드; 또는 최소한 5% 폴리락티드; 및 나머지 생체고분자는 폴리글리코리드인 경우가 존재한다.
일부 예들에서, 고분자는 DL-CL 또는 이의 조합물을 포함한다. DL-CL는 락티드 및 카프로락톤의 혼합물을 포함한다. 락티드 및 카프로락톤의 몰비는 10:90 내지 90:10 및 이들 사이 모든 종속범위 (예를 들면, 20:80, 30:70, 45:55, 65:35, 67:33, 89:11, etc.)일 수 있다.
일부 예들에서, 고분자는 DL-G-CL 또는 이의 조합물을 포함한다. DL-G-CL는 락티드, 글리코리드, 카프로락톤의 혼합물을 포함한다. 일부 예에서, 락티드 대 글리코리드 대 카프로락톤의 몰비는 30:20:50일 수 있다. 일부 예들에서, 혼합물은 5-50% 락티드, 5-50% 글리코리드, 및 20-80% 카프로락톤을 포함할 수 있다.
여러 예들에서, 약물데포가 고분자를 포함하며, 이는 약물데포 중량에 대하여 약 10 wt.% 내지 약 90 wt.%, 10 wt.% 내지 약 50 wt.%, 또는 약 20 wt.% 내지 약 40 wt.% 적용된다.
일부 예들에서, 입자의 최소한 75%는 약 1 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 입자의 최소한 85%는 약 1 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 입자의 최소한 95%는 약 1 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 모든 입자들은 약 1 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 크기를 가진다.
일부 예들에서, 입자의 최소한 75%는 약 20 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 입자의 최소한 85%는 약 20 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 입자의 최소한 95%는 약 20 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 모든 입자들은 약 20 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 크기를 가진다.
데포는 선택적으로 비활성 물질을 포함할 수 있으며 예를 들면 완충제 및 pH 조절제 예를 들면 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 인산나트륨; 분해/방출 개질제; 약물 방출 조절제; 유화제; 보존제 예를 들면 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 페닐수은 아세트산염 및 페닐수은 질산염, 황산수소나트륨, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 디메로살, 메틸 또는 기타 파라벤, 폴리비닐알콜 및 페닐에틸알콜; 용해도 조절제; 안정제; 및/또는 응집 개질제이다. 전형적으로, 이러한 비활성 물질은 0- 72 wt%, 더욱 전형적으로는 0-30 wt% 범위로 존재한다. 데포가 척추 또는 관절 영역에 배치되는 경우, 데포는 살균 보존제 없는 물질로 구성된다.
데포는 상이한 크기, 형상 및 구조를 가질 수 있다. 약물데포 크기, 형상 및 구조를 결정하기 위한 여러 고려 인자들이 있다. 예를 들면, 크기 및 형상은 이식 또는 주입 부위로 선정된 목표조직에 약물데포를 배치하기 용이하여야 한다. 또한, 시스템 형상 및 크기는 이식 또는 주입 이후 약물데포가 이동되지 않도록 선택되어야 한다. 여러 예들에서, 약물데포는 구형, 로드 또는 섬유와 같은 원통형, 원반과 같은 평탄면 형상, 필름, 스트립, 리본 또는 시트, 페이스트, 판, 극미립자, 나노입자, 펠렛, 메쉬 등의 형상일 수 있다. 약물데포의 배치가 용이하도록 유연성이 고려될 수 있다. 다양한 예들에서, 약물데포는 상이한 크기일 수 있고, 예를 들면, 약물데포는 길이가 약 0.5 mm 내지 100 mm, 직경 또는 두께가 약 0.01 내지 약 5 mm일 수 있다. 여러 예들에서, 약물데포는 층 두께가 약 0.005 내지 약 5 mm, 예를 들면 0.05 내지 약 2.0 mm일 수 있다. 일부 예들에서, 형상은 스트립 또는 리본-유사 스트립일 수 있고 스트립 또는 리본-유사 스트립은 폭 대 두께 비율은 2 내지 20 또는 이상일 수 있다.
약물데포 상부 또는 내부에 방사선 표지가 포함되어 사용자는 환자 목표부위 내로 데포를 정확하게 배치할 수 있다. 또한 이러한 방사선 표지들로 인하여 사용자는 경시에 따른 데포 이동 및 분해를 추적할 수 있다. 본 예에서, 사용자는 임의의 다양한 진단영상절차를 적용하여 부위에 데포를 정확하게 배치할 수 있다. 이러한 진단영상절차는 예를 들면, X-선 영상 또는 형광투시법을 포함한다. 이러한 방사선 표지의 예시로는 제한적이지는 않지만 바륨, 비스무트, 요오드화물, 탄탈룸, 텅스텐, 칼슘, 및/또는 금속성 비드 또는 입자를 포함한다. 방사선 표지가 존재하는 경우, 전형적으로 방사선 표지는 약 10% 내지 약 40% 포함된다 (10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39% 및 40%, 뿐 아니라 이들 두 수치들 사이 범위들 예를 들면 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 등을 포함, 더욱 전형적으로는 15-30%, 더더욱 전형적으로는 20-25%). 여러 예들에서, 방사선 표지는 구형상 또는 데포 주위 링일 수 있다.
일부 예에서, 약물데포는 이로부터 약물이 방출되는 구멍을 가진다. 약물데포는 약물 이동을 위한 유체의 진입을 허용할 수 있다. 그러나, 데포 구멍 크기 때문에 데포 내부로 세포침윤은 방지된다. 이러한 방식으로, 일부 예에서, 데포는 조직 골격으로 기능하여 조직 성장을 가능하게 하여서는 아니된다. 대신, 약물데포는 약물전달을 위하여만 사용된다. 일부 예에서, 약물데포에 있는 구멍은 250 내지 500 마이크론 이내일 수 있다. 본 구멍 크기는 세포가 약물데포를 침윤하여 골격 세포를 적치하지 못하도록 한다. 따라서, 본 예에서, 약물데포로 유체가 진입하여 약물데포로부터 약물이 용출되나, 세포는 진입이 방지된다. 구멍이 거의 없거나 전혀 없는 일부 예에서, 약물은 효소작용, 가수분해 작용 및/또는 기타 인체 내 기타 유사 기작에 의해 약물데포로부터 용출된다. 다른 예에서, 약물데포는 500 마이크론 이상 크기의 구멍을 가져 세포 유입 및 약물 방출이 허용되고 약물데포는 본 예에서 조직 골격으로 기능한다.
일 예에서, 치료제를 환자 피하 목표조직부위에 전달하기 위한 약물데포가 제공되며, 약물데포는 유효 함량의 클로니딘을 포함하고, 목표조직부위는 최소한 하나의 근육, 인대, 힘줄, 연골, 척추 디스크, 척추사이 구멍 공간, 척추 신경근 주위, 후관절 또는 윤활관절 또는 척주관에 전달될 수 있다.
여러 예들에서, 약물데포는 겔로 구성되며, 이는 실온에서 젤라틴, 젤리-유사 또는 콜로이드 특성을 가지는 물질을 포함한다. 여러 예들에서, 겔은 내부에 분산되거나 현탁되는 클로니딘 및 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료제를 가질 수 있다. 치료제는 겔 전반에 분산될 수 있다. 달리, 치료제 농도는 겔 전반에 다를 수 있다. 겔 또는 약물데포의 생분해성 물질은 부위에서 분해되며, 치료제는 방출된다.
약물데포가 겔인 경우, 저 점도 고분자가 사용되는 분산 겔과는 달리, 더 높은 점도를 가지는 겔은 여러 목적에 적합할 수 있으며 예를 들면 퍼티-유사성을 가지는 겔은 뼈 재생 용도에 더욱 바람직하다. 여러 예들에서, 고분자가 겔에 사용되면, 고분자 조성물은 겔의 약 40 wt.% 내지 약 99 wt.% 또는 약 90 wt.% 내지 약 99 wt.% 포함될 수 있다.
다른 예시에서, 겔은 점성 형태이고 하나 이상의 약물데포 (예를 들면, 치료제가 로딩된 미소구체)에 로딩되어 점성 겔은 환자의 윤활관절, 디스크 공간, 척주관 또는 척주관을 둘러싼 연조직에 배치될 수 있다. 또한 겔은 여러 예들에서 조직을 봉합하고 회복시키는데 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 겔은 주사되거나 및/또는 접착성 겔이며 조직과 접촉될 때 경화될 수 있다. 예를 들면, 겔은 액상으로 투여되며 목표조직부위에 자체가 겔로 된다. 여러 예들에서, 겔은 2 성분계이며, 액체가 투여되고 겔화제가 연속 투여되어 액체는 겔 또는 경화된다.
여러 예들에서, 겔은 경화 겔이며, 겔이 목표부위에 인가된 후 경화되고 체액이 겔과 접하면 약물이 방출될 수 있다.
여러 예들에서, 약물데포는 클로니딘 및 선택적으로 하나 이상의 치료제를 포함하며, 원하는 목표조직부위 (예를 들면 수술 상처 부위, 염증성 조직, 퇴행성 조직 등)에 전달되고, 여러 예들에서, 약물데포는 봉합사, 바브, 스테플, 접착성 겔 등에 의해 고정될 수 있어, 원하는 약리 효과를 감소시킬 수 있는 정맥 체순환 또는 기타 너무 광범위한 분산으로 인하여 약물데포가 그 부위에서 제거되는 것이 방지된다. 예를 들면, 수 시간 및 일 이후, 약물데포는 분해되고 이에 따라 약물데포 (예를 들면 스트립, 리본-유사 스트립 등)는 치료제 방출을 개시한다. 스트립은 불용성 또는 비활성 물질로 형성될 수 있지만, 목표조직부위와 접촉되면 용해성 또는 활성될 수 있다. 유사하게, 약물데포는 조직 내에서 용해되거나 분산되는 물질로 구성될 수 있다. 약물데포가 수 시간 내지 일 내에 용해되면, 약물데포 (예를 들면 스트립)은 체액에 노출되어 내용물을 방출하기 시작한다. 약물데포 노출 시간 및 약물데포로부터 치료제 방출이 최적화 되도록 약물데포가 제제될 수 있다.
여러 예들에서, 약물데포 (예를 들면 겔)는 유동성이며 목표조직부위에 주사, 분무, 점안 및/또는 배분될 수 있다. "유동성"이란 겔 제제가 용이하게 조작되고 응고되면서 목표조직부위 또는 주위에서 브러싱, 분무, 디핑, 페인팅, 주사, 형상화 및/또는 성형화 된다는 것을 의미한다. "유동성"은 저 점도 또는 물-유사 특성이 있는 것에서 고 점도, 페이스트-유사 재료를 가지는 제제들을 포함한다. 여러 예들에서, 제제 유동성으로 인하여 조직부위에 있는 불규칙 구조, 틈새, 균열, 및/또는 간극에 일치될 수 있다. 예를 들면, 여러 예들에서, 겔은 골분해 환부에 있는 하나 이상의 간극들을 채울 수 있다.
여러 예들에서, 약물데포는 폴리 (알파-히드록시산), PLGA, PLA, D,L-락티드-글리코리드-ε-카프로락톤, PG, 폴리히드록시부틸레이트, 폴리(글리코리드-코-트리메틸렌카보네이트), 폴리(락트산-코-리신), 폴리(락티드-코-우레탄), 폴리(에스테르-코-아미드), 폴리 (알파-히드록시산)의 PEG 복합체, 폴리오르토에스테르, 폴리아스피린, 폴리포스파젠, 폴리무수화물; 폴리케탈, 콜라겐, 전분, 예비-호화 전분, 히알루론산, 키토산, 젤라틴, 알기네이트, 알부민, 피브린, 비타민 E 유사체, 예를 들면 알파 토코페릴 아세테이트, d-알파 토코페릴 숙시네이트, D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락티드-카프로락톤, D,L-락티드-글리코리드-코-카프로락톤, 텍스트란, 비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 (PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 공중합체 (폴리액티브), 메타크릴레이트, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), PEO-PPO-PAA (플루로닉), PEO-PPO-PAA 공중합체, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG (폴리(d, l-락티드-코-글리코리드)), PLA-PLGA, 폴록사머 407, PEG-PLGA-PEG 3블록 공중합체, SAIB (슈크로스 아세테이트 이소부틸레이트) 또는 이들의 조합물을 포함한다. 이들 하나 이상의 성분들은 치료제를 약물데포로부터 제어 및/또는 서방형으로 방출한다. 예를 들면, 치료제 및 고분자 매트릭스를 가지는 약물데포는 목표조직부위에 주사될 수 있고, 고분자 매트릭스는 경시 (예를 들면 수 시간, 일)에 따라 목표조직부위 내에서 분해되어 클로니딘 및 선택적으로 추가적인 치료제들이 방출된다. 다라서, 약물데포 투여는 국소적일 수 있으며 경시에 따라 가능하다 (예를 들면, 최소한 1일 내지 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80 및 90 일).
본원에서 사용되는 용어 "서방" 및 "서방형" (또는 지속 방출 또는 제어 방출로 언급)는 인간 또는 기타 포유동물 체내로 투여된 하나 이상의 치료제(들)이 소정 시간에 걸쳐 지속적으로 하나 이상의 치료제를 방출하여 소정 시간에 걸쳐 원하는 치료적 효과를 달성하기에 충분한 치료적 수준을 유지하는 것을 의미한다. 지속적 방출이란 생체내 약물데포, 또는 매트릭스 또는 이의 성분의 생분해 결과, 또는 치료제(들) 또는 치료제(들)의 복합체(conjugate)의 대사변형 또는 용해 결과 유발되는 방출을 포함한다.
본원에서 "속방형"이란 용어는 체내에 투여된 하나 이상의 치료제(들)이 약물 용해 또는 흡수가 지연되거나 연장되지 않고 투여 지점에서 용해되거나 흡수되는 것을 의미한다.
두 유형의 제제들 (서방형 및 속방형)은 함께 사용될 수 있다. 서방형 및 속방형은 동일 데포에서 하나 이상일 수 있다. 여러 예들에서, 서방형 및 속방형은 별개 데포들의 일부일 수 있다. 예를 들면, 클로니딘의 일시량 (bolus) 또는 속방형 제제는 목표부위 또는 주위에 놓일 수 있고 서방형 제제는 동일 부위 또는 주위에 놓일 수 있다. 따라서, 일시량이 완전히 소모된 후에도, 서방형 제제는 의도된 조직에 대하여 활성 성분을 계속적으로 제공할 수 있다.
여러 예들에서, 약물데포는 이식된 후 처음 48 또는 24시간 이내 치료제 초기 방출이 되도록 설계된다. "초기 방출(initial burst)" 또는 "방출 효과(burst effect)" 또는 "일시량(bolus dose)"이란 데포가 수용성 유체 (예를 들면, 윤활액, 뇌척수액 등)과 접촉된 후 48시간 또는 24시간 동안 데포로부터 치료제가 방출되는 것을 의미한다. 일부 예에서, 약물데포는 이러한 초기 방출 효과를 피하도록 설계된다.
여러 예들에서, 약물데포는 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일시량 (예를 들면, 피하 목표부위에서 100ug 내지 300ug)을 방출하는 하나 이상의 상이한 방출 층(들) 및 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효 함량을 3 내지 30 일, 3 내지 10 일, 또는 7 내지 10 일 동안 방출하는 하나 이상의 서방 층(들)을 포함한다. 여러 예들에서, 하나 이상의 속방 층(들)은 PLGA로 구성되며, 이는 PLA로 구성되는 하나 이상의 서방 층(들) 보다 더욱 빨리 분해되며, PLA는 PLGA보다 더 늦은 속도로 분해된다.
여러 예들에서, 약물데포가 겔을 포함할 때, 겔은 약 1 내지 약 2000 센티포오즈(cps), 1 내지 약 500 cps, 1 내지 약 200 cps, 또는 1 내지 약 100 cps 범위로 예비-조절된 (pre-dosed) 점도를 가진다. 겔이 목표부위에 투여된 후, 겔 점도는 증가되고 겔은 약 1 x 102 내지 약 6 x 105 dynes/cm2, 또는 2 x 104 내지 약 5 x 105 dynes/cm2, 또는 5 x 104 내지 약 5 x 105 dynes/cm2 범위의 탄성계수 (영 계수)를 가진다.
일 예에서, 겔은 이를 통하여 균등하게 분배되는 치료제를 포함하는 접착성 겔일 수 있다. 상기된 바와 같이 겔은 임의의 적합한 유형일 수 있고, 충분히 점성을 가져 겔이 일단 배치된 목표전달부위에서 이동되지 않아야 한다; 겔은 효과적으로 목표조직부위에 "점착(stick)" 또는 접착되어야 한다. 예를 들면, 겔은 목표조직과 접촉할 때 또는 표적화 전달시스템으로부터 배치된 후 고형화될 수 있다. 표적화 전달시스템은 예를 들면, 주사기, 카테터, 바늘 또는 캐뉼러 또는 기타 적합한 기구일 수 있다. 표적화 전달시스템은 겔을 목표조직부위 내부로 또는 상에 주입할 수 있다. 겔이 목표조직부위에 배치되기 전에 치료제는 겔과 혼합될 수 있다. 여러 예들에서, 겔은 2-성분 전달시스템의 일부이고 2 성분들이 혼합될 때, 화학반응이 활성되어 겔을 형성하며 목표조직에 점착 또는 접착된다.
여러 예들에서, 고분자를 함유한 겔 제제에서, 고분자 농도는 겔 경화 속도에 영향을 준다 (즉, 고농도 고분자를 가지는 겔은, 보다 낮은 농도의 고분자를 가지는 겔보다 더욱 신속하게 응고된다). 여러 예들에서, 겔이 경화될 때, 생성되는 매트릭스는 고체이나 조직의 불규칙한 표면 (예를 들면, 뼈에서의 리세스 및/또는 돌출부)과 일치될 수 있다.
겔에 존재하는 고분자 백분율도 고분자 조성물 점도에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 더 높은 중량 백분율의 고분자를 가지는 조성물은 일반적으로 더 낮은 중량 백분율의 고분자를 가지는 조성물보다 더 두껍고 더욱 점성이다. 더욱 점성의 조성물은 더욱 느리게 유동되는 경향이 있다. 따라서, 더 낮은 점도를 가지는 조성물은 일부 예에서 바람직하고, 예를 들면, 분무를 통하여 제제가 인가되는 경우이다.
여러 예들에서, 겔 분자량은 당업계에 공지된 여러 방법들로 변경될 수 있다. 분자량을 바꾸기 위한 방법은 겔 조성물(예를 들면, 고분자, 대 비-고분자)에 따라 결정된다. 예를 들면 여러 예들에서, 겔이 하나 이상의 고분자들을 포함하면, 중합도는 고분자 개시제 (예를 들면, 벤조일 과산화물), 유기 용매 또는 활성제 (예를 들면, DMPT), 가교제, 중합제 함량 및/또는 반응 시간을 변경시켜 제어될 수 있다.
적합한 겔 고분자는 유기용매에 용해될 수 있다. 용매에서의 고분자 용해도는 고분자의 결정성, 소수성, 수소결합 및 분자량에 따라 다르다. 낮은 분자량 고분자는 통상 높은-분자량 고분자보다 유기용매에 쉽게 용해된다. 높은 분자량 고분자를 포함하는 고분자 겔은 낮은-분자량 고분자를 가지는 고분자 조성물보다 더욱 신속하게 응고 또는 고형화 경향이 있다. 또한 고-분자량 고분자를 포함하는 고분자 겔 제제는 저-분자량 고분자를 포함하는 고분자 겔보다 더 높은 용액 점도를 가지는 경향이 있다.
여러 예들에서, 겔은 고유점도 (약어로는 "I.V." 및 단위는 데시리터/그램)를 가지며 이것은 겔 분자량 및 분해시간의 척도이다 (예를 들면 , 높은 고유점도를 가지는 겔은 더 높은 분자량을 가지며 분해시간이 더 길다). 일반적으로, 더 높은 분자량의 겔이 더욱 강한 매트릭스를 제공하며 본 매트릭스는 분해시간이 더 길다. 반대로, 저-분자량의 겔은 더욱 신속하게 분해되며 연약한 매트릭스를 제공한다. 여러 예들에서, 겔은, 약 0.10 dL/g 내지 약 1.2 dL/g 또는 약 0.10 dL/g 내지 약 0.40 dL/g의 고유점도에서 보이는 바와 같은 분자량을 가진다. 기타 IV 범위는 제한적이지는 않지만, 약 0.05 내지 약 0.15 dL/g, 약 0.10 내지 약 0.20 dL/g, 약 0.15 내지 약 0.25 dL/g, 약 0.20 내지 약 0.30 dL/g, 약 0.25 내지 약 0.35 dL/g, 약 0.30 내지 약 0.35 dL/g, 약 0.35 내지 약 0.45 dL/g, 약 0.40 내지 약 0.45 dL/g, 약 0.45 내지 약 0.50 dL/g, 약 0.50 내지 약 0.70 dL/g, 약 0.60 내지 약 0.80 dL/g, 약 0.70 내지 약 0.90 dL/g, 및 약 0.80 내지 약 1.00 dL/g을 포함한다.
여러 예들에서, 겔은 약 300 내지 약 5,000 센티포오즈(cp)의 점도를 가질 수 있다. 다른 예에서, 겔은 실온에서 약 5 내지 약 300 cps, 약 10 cps 내지 약 50 cps, 또는 약 15 cps 내지 약 75 cps을 가질 수 있고, 이로 인하여 목표부위 또는 주위로 분무될 수 있다.
여러 예들에서, 약물데포는 점도를 개선하여 약물 방출을 제어하기 위한 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 이들의 염, 카르보폴, 폴리-(히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(메톡시에틸메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시-에틸메타크릴레이트), 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 메틸메타크릴레이트 (MMA), 젤라틴, 폴리비닐알콜, 프로필렌글리콜, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 550, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000 또는 이들의 조합물을 가질 수 있다. 예를 들면 여러 예들에서, 약물데포는 약 2.5 wt% 내지 5 w% 클로니딘, 약 85 wt% 내지 87.5 wt% PLGA, 및 약 10 wt% mPEG를 포함한다.
또한 약물데포 방출 프로필은 무엇보다도 약물데포의 성분 입자 크기 분포를 제어하여 조절될 수 있다. 여러 예들에서, 약물데포의 성분 (예를 들면, 클로니딘, 겔, 등) 입자 크기 분포는 약 10 μM 내지 200 μM일 수 있어 약물데포는 주사, 분무, 점안 등에 의해 목표부위 또는 주위에 용이하게 전달될 수 있다. 여러 예들에서, 입자 크기는 10 μM, 13 μM, 85 μM, 100 μM, 151 μM, 200 μM 및 이들 사이 모든 종속범위일 수 있다.
여러 예들에서, 겔은 고분자량의 생체적합성의 합성 또는 천연 유래의 탄성 고분자로 제조되는 히드로겔이다. 히드로겔이 가지는 바람직한 특성은 인체 내부에서 기계적 응력 특히 전단 및 하중에 신속하게 반응하는 능력이다.
천연에서 얻어지는 히드로겔이 생체 적용에 더욱 적합하므로 특히 바람직하다. 적합한 히드로겔은 천연 히드로겔, 예를 들면 젤라틴, 콜라겐, 실크, 엘라스틴, 피브린 및 다당류-유래 고분자 예를 들면 아가로스, 및 키토산, 글루코만난 겔, 히알루론산, 다당류, 예를 들면 가교화 카르복실-함유 다당류, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 합성 히드로겔은 제한적이지는 않지만 폴리비닐알콜, 아크릴아미드 예를 들면 폴리아크릴산 및 폴리(아크릴로니트릴-아크릴산), 폴리우레탄, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000), 실리콘, 폴리올레핀 예를 들면 폴리이소부틸렌 및 폴리이소프렌, 실리콘 및 폴리우레탄 공중합체, 네오프렌, 니트릴, 가황 고무, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈), 아크릴레이트 예를 들면 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트) 및 아크릴레이트 및 N-비닐 피롤리돈 공중합체, N-비닐 락탐, 폴리아크릴로니트릴 또는 이들의 조합물로부터 형성된 것들을 포함한다. 또한 히드로겔 재료는 필요에 따라 가교되어 더한 강성을 제공할 수 있다. 상이한 유형의 폴리우레탄의 예로는 열가소성 또는 열경화성 폴리우레탄, 지방족 또는 방향족 폴리우레탄, 폴리에테르우레탄, 폴리카보네이트-우레탄 또는 실리콘 폴리에테르-우레탄 또는 이들의 조합물을 포함한다.
여러 예들에서, 치료제를 겔과 직접 혼합하는 것 보다는, 클로니딘이 로딩된 미소구체들이 겔에 분산될 수 있다. 일 예에서, 미소구체는 클로니딘이 지속적으로 방출되도록 한다. 또 다른 예에서, 생분해성 겔은 미소구체가 클로니딘을 방출하는 것을 방지한다; 따라서 미소구체는 겔에서 나오기 전까지는 클로니딘을 방출시키지 않는다. 예를 들면, 겔은 목표조직부위 (예를 들면 신경근) 주위에 배치될 수 있다. 다수의 미소구체들은 겔에 분산되며, 미소구체들은 원하는 치료제를 캡슐화하고 있다. 소정의 이러한 미소구체들이 겔에서 나오면 분해되고 따라서 클로니딘을 방출시킨다.
주위 조직 타입에 따라 미소구체는 유체와 같이 상대적으로 신속하게 분산되어 클로니딘을 분산시킨다. 일부 예에서, 이것은 바람직하다; 한편 클로니딘을 목표부위로 제한시키는 것이 더욱 바람직할 수 있다. 또한 본 발명은 접착성 겔을 사용하여 치료제의 분산을 제한하는 것도 고려할 수 있다. 이러한 겔들은 예를 들면 디스크 간격, 척주관 또는 주위 조직에 배치된다.
약물전달
본 분야의 기술자들은 약물전달기구 예를 들면 주사기, 분무(gun) 약물전달기구 또는 약물을 목표 기관 또는 해부학적 영역으로 인가하기 위하여 적합한 임의의 기구의 일부일 수 있는 "캐뉼러" 또는 "바늘"을 이용하여 데포를 목표부위로 투여할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 약물데포 기구의 캐뉼러 또는 바늘은 환자에게 최소한의 신체적 및 생리적 외상을 유발하도록 설계된다.
캐뉼러 또는 바늘은 예를 들면 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에테르(아미드), PEBA, 열가소성 탄성 올레핀, 폴리에스테르, 및 스틸렌 열가소성 탄성체, 강, 알루미늄, 스테인리스 강, 티타늄, 높은 비철금속 함량 및 상대적으로 낮은 철 비율을 가지는 금속합금, 탄소섬유, 유리섬유, 플라스틱, 세라믹스, 또는 이들의 조합물을 포함하는 재료로부터 제조되는 튜브를 포함한다.
캐뉼러 또는 바늘은 선택적으로 하나 이상의 경사 구역을 포함한다. 다양한 예들에서, 캐뉼러 또는 바늘은 경사될 수 있다. 또한 캐뉼러 또는 바늘은 이식 부위에 따라 환자의 정확한 치료를 위하여 필요한 팁 형상을 가질 수 있다. 팁 형상의 예시로는 트레핀, 쿠르난드, 베레스, 휴버, 셀딩게르, 지바, 프란신, 비아스, 크로포드, 편향 팁, 후스티드, 랜싯, 또는 튜이를 포함한다. 여러 예들에서, 캐뉼러 또는 바늘은 비-내강 처리될 수 있고 원하지 않은 바늘 찔림을 피하기 위하여 이를 가리는 덮개를 가질 수도 있다.
무엇보다도 중공 캐뉼러 또는 바늘 치수는 이식 부위에 따라 다르다. 예를 들면, 경막외 공간 폭은 가슴 영역에서는 약 3-5 mm 허리 영역에서는 약 5-7 mm 밖에 되지 않는다. 따라서 여러 예들에서 바늘 또는 캐뉼러는 이러한 특정 면적에 대하여 설계될 수 있다. 여러 예들에서, 캐뉼러 또는 바늘은 예를 들면 척추 구멍 공간에서 구멍통과 접근법을 적용하여 염증 신경근을 따라 삽입되고 약물데포는 병태 치료를 위하여 본 부위에 이식된다. 전형적으로, 구멍통과 접근법은 척추 사이 구멍을 통과하여 척추 사이 공간에 접근하는 단계를 포함한다.
캐뉼러 또는 바늘 길이의 일부 예시로는 제한적이지는 않지만 약 50 내지 150 mm, 예를 들면 경막외 소아용 경우 약 65 mm, 표준 성인 경우 약 85 mm 및 비만 성인 환자의 경우 약 110 mm을 포함한다. 캐뉼러 또는 바늘 두께 또한 이식 부위에 따라 다르다. 여러 예들에서, 두께는 제한적이지는 않지만 약 0.05 내지 약 1.655 (mm)을 포함한다. 캐뉼러 또는 바늘의 게이지는 인체 또는 동물 체내로 삽입되기 위한 가장 넓거나 좁은 직경 또는 이들 사이 직경일 수 있다. 가장 넓은 직경은 일반적으로 약 14 게이지이고, 가장 좁은 직경은 약 22 게이지이다. 여러 예들에서 바늘 또는 캐뉼러 게이지는 약 18 내지 약 22 게이지이다.
다양한 예들에서, 약물데포 및/또는 겔과 같이, 캐뉼러 또는 바늘은 피부 하부 부위 또는 주위에 지점을 표시하는 방사선 표지를 포함하여 사용자는 임의의 여러 진단영상절차를 적용하여 부위 또는 주위 데포 위치를 정확하게 배치할 수 있다. 이러한 진단영상절차는 예를 들면, X-선 영상 또는 형광투시법을 포함한다. 이러한 방사선 표지의 예시로는 제한적이지는 않지만 바륨, 비스무트, 탄탈룸, 텅스텐, 요오드, 칼슘 및/또는 금속성 비드 또는 입자를 포함한다.
여러 예들에서, 바늘 또는 캐뉼러는 투명 또는 반투명 일부를 포함하여 초음파, 형광투시법, X-선 또는 기타 영상 기술로 가시화될 수 있다. 이러한 예에서, 투명 또는 반투명 일부는 방사선 불투과성 물질 또는 초음파 반사 지형을 포함하여 이러한 물질 또는 지형이 없는 지점에 비하여 바늘 또는 캐뉼러 대조를 증가시킬 수 있다.
약물데포, 및/또는 약물 투여 의료기구는 살균 처리될 수 있다. 여러 예들에서, 하나 이상의 약물데포, 및/또는 약물 투여를 위한 의료기구 요소들은 최종 포장 상태에서 마지막 살균 단계로 조사되어 살균된다. 제품의 마지막 살균을 통하여, 제품 개별 요소가 별도로 살균되고 살균 환경에서 최종 포장이 조립되는 무균 처리와 같은 공정에서 보다 더욱 확실한 살균이 가능하다.
전형적으로, 여러 예들에서, 감마 조사가 마지막 살균 단계에서 사용되며, 이것은 기구를 더욱 깊게 침투하는 감마선의 이온화 에너지를 이용하는 것이다. 감마선은 미생물을 죽이는데 매우 효과적이고, 잔류물을 남기지 않으며 기구에 방사능을 부여할 정도의 충분한 에너지를 가지지 않는다. 감마선은 기구가 포장지에 있을 때 사용할 수 있고 감마 살균 과정은 고압 또는 진공 조건이 필요하지 않으므로 포장 밀봉재 및 기타 요소들이 응력을 받지 않는다. 또한, 감마 조사는 침투성 포장 재료를 필요로 하지 않는다.
여러 예들에서, 기구의 하나 이상의 요소들 살균에 전자빔 (e-빔) 조사가 적용될 수 있다. E-빔 조사는 일반적으로 저 침투성 및 고-선량률 특징인 이온화 에너지 형태를 포함한다. E-빔 조사는 미생물 생식세포를 포함한 여러 화학적 및 분자적 결합을 접촉에 의해 변경시킨다는 점에서 감마 공정과 유사하다. E-빔 살균 과정에 생성되는 빔은 전기의 가속 및 변환을 통하여 생성되는 집중적인 고-전하의 전자 흐름이다. E-빔 살균은 예를 들면 약물데포가 겔에 포함될 때 이용될 수 있다.
데포 및/또는 하나 이상의 기구 요소들을 살균하기 위하여 기타 방법들이 사용될 수도 있고, 예를 들면 제한적이지는 않지만 예를 들면 산화에틸렌을 이용한 가스 살균 또는 증기 살균을 포함한다.
여러 예들에서, 약물데포 및/또는 의료기구와 함께 결합되어 약물데포 (예를 들면, 리본-유사-스트립) 이식에 이용되는 추가 부품들을 포함한 키트가 제공된다. 키트는 제1 칸에 약물데포 기구가 포함된다. 제 2칸에 약물데포 용기 및 기타 국소적 약물전달을 위한 장비들이 포함된다. 제 3칸에는 장갑, 접착덮개, 창상 드레싱 및 기타 이식 과정 살균을 유지할 수 있는 시술도구 뿐 아니라 지침서가 포함된다. 제 4칸에는 추가적인 캐뉼러 및/또는 바늘이 포함된다. 각각의 도구들은 개별적으로 조사 살균된 플라스틱 가방에 포장된다. 키트 커버는 이식 과정 도해를 포함할 수 있고, 투명한 플라스틱 커버가 살균을 유지하기 위하여 칸들 위에 놓일 수 있다.
여러 예에서, 치료제를 환자 부위에 전달하는 방법이 제공된다. 본 방법은 캐뉼러 또는 바늘을 목표조직부위 또는 주위에 삽입하는 단계 및 약물데포를 환자 피부 아래 목표부위에 이식하는 단계 를 포함한다. 다양한 예들에서, 약물데포를 투여하기 위하여, 먼저 캐뉼러 또는 바늘이 피부 및 연조직을 통과 삽입되고 약물데포는 목표부위 또는 주위에 투여된다 (예를 들면, 주사, 이식, 점안, 분무 등). 약물데포가 겔과 별도인 예들에서, 먼저 캐뉼러 또는 바늘이 피부 및 연조직을 통과 하여 주입 부위로 삽입되고 하나 이상의 겔 기초 층(들)이 목표부위에 투여된다. 하나 이상의 기초 층(들) 투여 이후, 약물데포가 기초 층(들) 또는 위에 이식되어 겔은 데포를 제자리에 고정시키거나 움직임을 줄인다. 필요하다면, 겔의 연속 층 또는 층들이 약물데포에 인가되어 데포를 둘러싸고 이를 더욱 제자리에 고정시킨다. 달리, 약물데포가 먼저 이식되고 겔이 약물데포 주위에 놓여 (브러싱, 디핑, 주사 또는 페인팅 등) 이를 제자리에 고정시킬 수 있다. 겔을 사용함으로써, 환자의 신체적 및 생리적 외상을 최소화하면서 정확하고도 정밀한 약물데포 이식이 달성된다. 여러 예들에서, 약물데포는 목표부위에 봉합되거나 또는 달리 봉합 없이 약물데포는 이식될 수 있다. 예를 들면, 여러 예들에서, 약물데포는 스트립-형상 또는 리본-유사 데포일 수 있고 수술 전, 동안 또는 후, 목표부위에 놓일 수 있다. 다른 예로써, 약물데포는 겔 형태로, 수술 전, 동안 또는 후, 주사기 또는 기타 주사가능한 전달기구로 목표부위에 직접 전달될 수 있다.
여러 예들에서, 목표부위가 척추 영역인 경우, 체액 (예를 들면 척수액) 일부가 캐뉼러 또는 바늘을 통하여 먼저 빨려지고 이후 데포가 투여된다 (예를 들면 배치되고, 디핑되고, 주입되고, 또는 이식된다 등). 목표부위는 재-수화 (예를 들면 체액이 다시 보충)되고 이러한 수용성 환경으로 인하여 데포에서 약물이 방출될 수 있다.
질환 또는 병태를 치료하는 것 또는 치료는 질환의 징후 또는 증상을 경감시키기 위하여 환자 (인간, 기타 정상 또는 기타)에게 하나 이상의 약물 투여를 포함한 프로토콜 수행을 의미한다. 경감은 질환 또는 병태의 징후 또는 증상 발현 후 뿐 아니라 전에도 이루어질 수 있다. 따라서 "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 원하지 않은 병태를 "예방하는" 또는 "예방"을 포함한다. 또한, "치료하는" 및 "치료"는 징후 또는 증상의 완전한 경감을 요하지 않고, 치유를 요하지 않고, 특히 환자에게 한계 효과만을 부여하는 프로토콜을 포함한다. "통증 감소"는 통증 경감을 포함하고 통증 징후 또는 증상의 완전한 경감을 요하지 않고, 치유를 요하지 않는다. 여러 예에서, 통증 감소는 통증의 한계적 감소 조차를 포함한다. 예로써, 클로니딘의 하나 이상의 유효 투여량은 수술에 수반된 수술-후 통증 증상을 예방, 치료 또는 경감시킨다.
"국소적" 전달은 하나 이상의 약물이 조직 또는 주위에 놓여지는 전달을 포함한다. 예를 들면 신경계 신경근 또는 뇌 영역 또는 인접 영역 (예를 들면 약 10 cm 이내 또는 바람직하게는 약 5 cm 이내)으로의 전달을 포함한다. "목표 전달 시스템"은 일정 함량의 치료제를 가지는 하나 이상의 약물데포 (예를 들면, 겔 또는 겔에 분산된 데포)를 수술에 수반되는 통증 및/또는 염증 치료가 요망되는 목표 부위 또는 주위에 놓이도록 전달을 제공하는 것이다.
도 1은 수술이 수행되는 부위일 수 있는 환자 내 여러 공통 지점들을 도시한 것이다. 도 1에 표시된 지점들은 수술이 수행될 수 있는 많은 상이한 지점들의 예시일 분이라는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 환자 무릎(21), 엉덩이(22), 손가락(23), 엄지손가락(24), 목(25) 및 척추(26)에 수술이 요망된다. 따라서, 이러한 수술 동안 또는 이후, 환자는 후술-후 통증 및/또는 염증을 경험할 수 있다.
"통증"이라는 용어는 통각 및 아픈 감각을 포함하고, 양자는 통증 지수 및 본 분야에 공지된 기타 방법으로 객관적 및 주관적으로 평가될 수 있다. 여러 예들에서, 통증은 이질통 (예를 들면, 통상적으로 비-유해한 자극에 대한 반응 증가) 또는 통각과민 (예를 들면, 통상적으로 유해한 또는 불쾌한 자극에 대한 반응 증가)을 포함하고, 이것은 다시 성질상 열 또는 기계적 (촉각)일 수 있다. 일부 예들에서, 통증은 열적 감각, 기계적 감각 및/또는 안정 감각으로 특징될 수 있다. 다른 예에서, 통증은 기계적-유발 통증 또는 안정 통증을 포함한다. 또 다른 예에서, 통증은 안정 통증을 포함한다. 본 분야에서 공지된 바와 같이, 통증은 1차 또는 2차 통증일 수 있다. 본원의 방법 및 조성물에 의해 경감, 예방 또는 치료 가능한 통증 유형의 예로는 제한적이지는 않지만 수술-후 통증 예를 들면 허리 뒷부분 (하복부 통증), 목 부분 (목 통증), 다리 통증, 근통 (허리 수술로부터의 하복부 및 다리 통증 및 목 수술로부터의 목 및 팔 통증), 복부 수술로부터의 복부 통증, 및 디스크 또는 척추 수술 결과 신경병성 팔, 목, 등, 하복부, 다리 및 관련 통증들을 포함한다. 신경병성 통증은 신경근, 후근절 또는 말초신경 수술로부터의 통증을 포함할 수 있다.
여러 예들에서, 본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어들 "수술-후 통증" 또는 "시술-이후 통증" 또는 "수술-유발 통증" 결과 통증들은 수술 절차 (예를 들면, 탈출증 회복술, 정형외과적 또는 척추 수술 등) 이후 초, 분, 시간, 일 또는 주의 회복 기간에서 생기는 통증을 언급한다. 수술 절차는 피부를 뚫고 환자에게 통증 및/또는 염증을 유발하는 임의의 절차를 포함한다. 수술 절차는 또한 관절경 수술, 절제술, 척추융합술, 가슴, 목, 또는 허리 수술, 부인과 수술 또는 이의 조합을 포함한다.
"통증 관리 억제"는 전적으로 통증을 경감, 예방, 완화 또는 제거하기 위하여 투여되는 하나 이상의 치료제를 포함한다. 이들은 항염증제, 근육이완제, 진통제, 마취제, 마약 등 또는 이들의 조합물을 포함한다.
여러 예들에서, 수술-후 통증 또는 시술-후 통증 또는 수술-유발 통증은 염증을 동반한다. 염증은 외상 또는 수술에 대한 급성 반응일 수 있다. 조직이 손상될 때, TNF-α는 세포를 공격하여 염증을 일으키는 시토카인을 방출시킨다. 염증성 연속 단계의 목적은 손상 조직의 치료를 촉진하는 것이나 조직이 치료된 후에도 염증성 과정은 반드시 종료되지 않는다. 확인되지 않고 방치되면, 이는 주위 조직 분해 및 관련 통증에 이를 수 있다. 따라서, 통증은 그 자체가 질환 상태가 될 수 있다. 즉, 이러한 경로가 활성화 되면, 염증 및 통증이 뒤따른다. 때로는 손상, 염증 및 통증의 악성 및 종료될 것 같지 않은 주기들이 계속될 수 있다.
데포가 통증 및/또는 염증 관리 (예를 들면 수술-후 통증 및/또는 염증 관리)에 적합하게 사용되는 예시가 도 2에 도시된다. 도 2는 개략적인 척추의 배부도 및 주사기, 캐뉼러 또는 바늘을 통하여 피부(34) 아래 척추 부위(32) (예를 들면 척추 디스크 공간, 척주관, 척추를 둘러싼 연조직, 신경근 등)로 약물데포가 삽입될 수 있는 부위를 도시한 것이고 하나 이상의 약물데포(28 및 32)는 척추를 따라 여러 부위에 전달된다. 이러한 방식으로, 여러 약물데포가 이식될 때, 이들은 지점, 정확한 간격 및 약물 분배를 최적화 하는 방식으로 이식된다.
상기된 바와 같이 척추 부위가 도시되지만, 약물데포는 피부 아래 임의 부위, 제한적이지는 않지만 최소한 하나의 근육, 인대, 힘줄, 연골, 척추 디스크, 척추사이 구멍 공간, 척추 신경근 주위, 또는 척주관에 전달될 수 있다. 여러 예들에서, 클로니딘을 함유한 약물데포는, 수술-도중, 정맥내, 근육내, 계속적 또는 간헐적 주입, 복막내, 복장내, 피하, 경막내, 층판내, 층판주위, 경막외, 척수주위, 관절내 주사, 비경구적 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 주사는 경막내 이며, 이는 척주관 (척수를 둘러싼 경막내 공간)으로의 주사를 언급한다. 또한 근육 또는 기타 조직으로의 주사일 수도 있다.
일부 예에서, 바람직하게는 클로니딘은 원하지 않은 효과, 예를 들면 클로니딘으로 인한 혈압 강하에 대항하기 위하여 길항제와 함께 공-투여된다. 예시적 길항제는 제한적이지는 않지만 펜톨아민, 요힘빈, 톨라졸린 및 피페록산을 포함한다. 또한 5-플루오로데옥시우리딘 (FUDR) 및 3,4 디히드로프로렌과 같은 화합물들도 포함된다. 이들 화합물은 일부 수술 유형과 관련된 아교 및 섬유모세포 흉터 형성을 방지하거나 감소시킬 수 있다.
본 발명의 클로니딘-기재 제제는 약학적 제제 형태에서 약제로 사용될 수 있다. 제제는 고체 또는 액체 및 유기 또는 무기물인 적합한 약학적 운반체와 투여되어 비경구 또는 기타 적합한 투여 형태로 형성될 수 있다. 통상의 기술자가 인지하듯이, 공지 운반체는 제한적이지는 않지만, 물, 젤라틴, 락토오스, 전분, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 시카릴 알코올, 활석, 식물성 오일, 벤질알콜, 검, 왁스 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜 및 기타 약제용 공지 운반체를 포함한다.
또한 비경구 투여는 예를 들면 약학적 조성물 (예를 들면, 진정제 및 항염증제 조합물)을 카테터를 통하여 척추 또는 하나 이상의 염증 관절 주위로 투여하는 주입 펌프, 목표부위 또는 주위에 삽입될 수 있는 이식성 소형-펌프, 시간 당 소정 함량의 또는 간헐적 일시량의 스타틴을 방출할 수 있는 이식성 제어 방출 기구 또는 서방형 전달시스템을 포함한다. 사용에 적합한 일 예의 펌프는 SynchroMed® (Medtronic, Minneapolis, Minnesota) 펌프이다. 본 펌프는 3곳의 밀폐 챔버를 가진다. 제 1챔버에는 전자 모듈 및 배터리가 포함된다. 제 2챔버는 연동식 펌프 및 약물저장고를 포함한다. 제 3챔버에는 약학적 조성물을 연동식 펌프로 강제할 때 필요한 압력을 제공하는 불활성 가스를 포함한다. 펌프를 채우기 위하여, 약학적 조성물은 저장고 충전 포트를 통하여 팽창 저장고에 주입된다. 불활성 가스는 저장고에 압력을 발생시켜 압력으로 인하여 약학적 조성물은 필터를 통하여 펌프 챔버로 강제된다. 이후 약학적 조성물은 펌프 챔버로부터 카테터로 펌핑되고 목표부위로 이송된다. 약학적 조성물 전달 속도는 마이크로프로세서로 제어된다. 이를 통하여 펌프는 약학적 조성물의 유사 또는 다른 함량을 소정 시간에 또는 전달 주기 설정 구간에서 연속적으로 전달할 수 있다.
여러 예들에서, 목표조직부위는 혈관을 포함하고, 혈관수축제가 약물데포에 포함될 수 있다. 혈관수축제가 방출될 때, 이것은 진통 반응 기간을 연장시키고 약제의 전신 섭취를 감소시킨다. 진통제는 예를 들면 클로니딘일 수 있고 혈관수축제는 예를 들면 에핀에프린 또는 페닐에프린일 수 있다.
용어 "환자"란 분류학적 강 "포유류"의 생물체, 예를 들면 제한적이지는 않지만 인간, 기타 영장류 예를 들면 침팬지, 유인원, 오랑우탄, 및 원숭이, 쥐, 생쥐, 고양이, 개, 소, 말 등을 포함한다.
클로니딘 데포 제조방법
여러 예들에서, 클로니딘을 포함하는 약물데포는 생분해성 고분자 및 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조합하는 단계 및 조합물로부터 이식성 약물데포를 형성하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
생체적합성 고분자(들), 치료제(들), 및 선택적 물질로부터 약물데포의 최소 일부를 형성하기에 이용 가능한 여러 방법들이 존재하며, 예를 들면 용액처리법 및/또는 열가소성 처리법을 포함한다. 용액처리법이 사용되는 경우, 용매계는 전형적으로 하나 이상의 용매종에서 선택된다. 용매계는 일반적으로 최소한 하나의 관심 성분 예를 들면 생체적합성 고분자 및/또는 치료제에 대한 양용매이다. 용매계를 형성하는 특정 용매종은 또한 기타 특성 예를 들면 건조율 및 표면장력을 고려하여 선택될 수 있다.
용액처리법은 용매 캐스팅 방법, 스핀코팅법, 웹코팅법, 용매분무법, 디핑법, 공기 부유를 포함한 기계적 부유를 통한 코팅법 (예를 들면 유동 코팅), 잉크 제트 방법 및 정전기법을 포함한다. 적절하다면, 상기와 같은 방법들이 반복 또는 조합되어 원하는 방출률 및 두께를 가지도록 데포를 형성할 수 있다.
여러 예들에서, 용매를 포함한 용매 및 생체적합성 고분자는 조합되어 원하는 크기 및 형상의 몰드에 놓인다. 이러한 방법으로, 장벽층, 윤활층 등을 포함한 고분자 영역이 형성된다. 원한다면, 용액은 하나 이상의 다음 성분들: 용해 또는 분산 형태의 클로니딘 및 기타 치료제(들) 및 기타 선택적 첨가제 예를 들면 방사선 조제(들) 등을 더욱 포함할 수 있다. 이에 따라 용매 제거 후 이들 종을 함유한 고분자 매트릭스 영역이 형성된다. 기타 예에서, 용매 및 용해 또는 분산된 치료제를 함유한 용액이 용액처리법 및 열가소성 처리법을 적용하여 형성될 수 있는 다양한 기존 고분자 영역에 인가되고, 여기에서 치료제는 고분자 영역에 흡착된다.
데포 또는 이의 일부를 형성하기 위한 열가소성 처리법은 성형법 (예를 들면, 사출성형, 회전성형 등), 압출법 (예를 들면 압출법, 공-압출법, 다중-층 압출법 등) 및 캐스팅을 포함한다.
여러 예들에 따르면 열가소성 처리는 하나 이상의 단계에서 생체적합성 고분자(들) 및 하나 이상의 다음 성분들: 클로니딘, 선택적 추가 치료제(들), 방사선 조제(들) 등을 혼합 또는 콤파운딩 단계를 포함한다. 생성 혼합물은 이후 이식성 약물데포로 형상화된다. 혼합 및 형상화 조작은 이러한 목적으로 본 분야에서 공지된 임의의 종래 기구를 이용하여 수행될 수 있다.
열가소성 처리 동안, 치료제(들)이 예를 들면 이러한 처리 과정에서의 상승 온도 및/또는 기계적 전단으로 인하여 분해될 가능성이 있다. 예를 들면, 클로니딘은 통상의 열가소성 처리 조건에서 상당히 분해될 수 있다. 따라서, 처리는 바람직하게는 치료제(들)의 상당한 분해를 방지되는 변형 조건에서 수행된다. 열가소성 처리 과정에서 일부 분해는 불가피한 것으로 이해하더라도, 분해는 일반적으로 10% 이내로 제한된다. 치료제(들)의 실질적 분해를 피하기 위하여 처리 중 제어되는 처리 조건들 중에는, 인가 전단율, 인가 전단응력, 치료제 함유 혼합물 체류 시간, 및 고분자 물질 및 치료제(들)이 혼합되는 방법이 있다.
실질적으로 균일 혼합물을 형성하기 위하여 생체적합성 고분자 및 치료제(들) 및 임의 추가적 첨가제 혼합 또는 콤파운딩 단계는 고분자 물질 및 첨가제에 혼합에 통상 사용되는 본 분야에서 공지된 임의 기구로 수행될 수 있다.
열가소성 재료가 사용될 때, 생체적합성 고분자를 가열하면 고분자 용융물이 형성되고 이는 여러 첨가제 (예를 들면 치료제(들), 비활성 성분들 등)와 혼합되어 혼합물을 형성할 수 있다. 이를 위한 통상의 방법은 기계적 전단을 생체적합성 고분자(들) 및 첨가제(들) 혼합물에 인가하는 것이다. 이러한 방식으로 생체적합성 고분자(들) 및 첨가제(들)이 혼합되는 기구는 예를 들면 단일축 압출성형기, 쌍축 압출성형기, 벤버리 혼합기, 고속 혼합기, 로스 케틀 등을 포함한다.
임의의 생체적합성 고분자(들) 및 여러 첨가제들은, 필요하다면 (예를 들면 무엇보다도 치료제의 실질적 분해를 방지하기 위하여) 최종 열가소성 혼합 및 형상화 공정 전에 예비적으로 혼합될 수 있다.
예를 들면, 여러 예들에서, 생체적합성 고분자는 방사선 조제 (예를 들면, 방사선-불투과성 조제)와 상당한 치료제 분해 (존재하는 경우)를 유발할 수 있는 온도 및 기계적 전단 조건으로 예비 혼합된다. 이후 예비 혼합된 재료들은 치료제와 더 낮은 온도 및 기계적 전단 조건에서 혼합되고 생성 혼합물은 클로니딘 함유 약물데포로 형상화된다. 역으로, 다른 예에서, 생체적합성 고분자는 낮은 온도 및 기계적 전단 조건으로 치료제와 예비 혼합될 수 있다. 이렇게 예비 혼합된 재료는 예를 들면 방사선-불투과성 조제와 역시 낮은 온도 및 기계적 전단 조건에서 혼합되고, 생성 혼합물은 약물데포로 형상화된다.
생체적합성 고분자 및 치료제 혼합물을 얻기 위한 조건은 여러 인자들에 따라 다르며, 예를 들면 사용되는 소정 생체적합성 고분자(들) 및 첨가제(들) 뿐 아니라 사용되는 혼합 기구 유형에 따라서도 다르다.
예로써, 상이한 생체적합성 고분자들은 상이한 온도에서 연화되어 혼합이 가능하다. 예를 들면, 데포가 PLGA 또는 PLA 고분자, 방사선-불투과성 조제 (예를 들면 비스무트 서브카르보네이트) 및 열 및/또는 기계적 전단에 의해 분해되기 쉬운 치료제를 포함하여 형성되는 경우, 여러 예들에서, PGLA 또는 PLA는 방사선-불투과성 조제와 예를 들면 약 150℃내지 170℃에서 예비 혼합된다. 이후 치료제가 예비 혼합된 조성물과 조합되어 PGLA 또는 PLA 조성물에 대하여 전형적인 조건 보다 실질적으로 낮은 온도 및 기계적 전단 조건으로 추가적인 열가소성 처리가 수행된다. 예를 들면, 압출성형기가 사용되는 경우, 배럴온도, 압출량은 전형적으로 전단을 제한하고 따라서 치료제(들)의 실질적인 분해가 방지되도록 제어된다. 예를 들면, 치료제 및 예비 혼합 조성물은 실질적으로 낮은 온도 (예를 들면 100-105℃) 에서 쌍축 압출성형기를 이용하고 및 실질적으로 낮은 압출량 (예를 들면 전 용량의 30% 이하, 일반적으로 200 cc/분 이하의 압출량에 해당)으로 혼합/콤파운딩 된다. 이러한 처리 온도는 실질적인 치료제 분해를 일으키는 클로니딘 융점보다 낮다는 점을 이해하여야 한다. 또한 소정 예들에서, 처리온도는 조성물에 포함된 치료제를 비롯하여 모든 생체활성 화합물들 융점 이하일 수 있다. 혼합 이후, 생성된 데포는 역시 낮은 온도 및 전단 조건에서 원하는 형태로 형상화된다.
다른 예에서, 생분해성 고분자(들) 및 하나 이상의 치료제들은 비-열가소성 방법으로 혼합될 수 있다. 예를 들면, 생체적합성 고분자는 하나 이상의 용매종을 함유한 용매계에서 용해된다. 임의의 원하는 조제 (예를 들면, 방사성-불투과성 조제, 치료제, 또는 방사성-불투과성 조제 및 치료제 양자)도 용매계에 용해 또는 분산될 수 있다. 이후 용매는 생성 용액/분산액으로부터 제거되어 고체 물질을 형성한다. 생성 고체 물질은 이후, 원한다면 추가적인 열가소성 처리 (예를 들면, 압출)을 위하여 분말화 될 수 있다.
다른 예로서, 치료제는 용매계에 용해 또는 분산될 수 있고, 이후 기존 약물데포 (기존 약물데포는 용액처리법 및 열가소성 처리법을 포함한 여러 방법을 적용하여 형성될 수 있고 방사성-불투과성 조제 및/또는 점도개선제를 포함한 여러 첨가제들을 포함할 수 있다)에 인가되어, 여기에서 치료제는 약물데포에 흡착된다. 상기와 같은, 생성 고체 물질은 이후 원한다면 추가 처리를 위하여 분말화될 수 있다.
전형적으로, 압출 가공은 생체적합성 고분자(들), 치료제(들) 및 방사선-불투과성 조제(들)을 포함한 약물데포 형성에 적용될 수 있다. 공-압출이 적용되며, 이것은 동일하거나 상이한 층들 또는 구역들 (예를 들면, 유체 침투로 인하여 즉시적 및/또는 지속적 약물 방물이 가능하도록 하는 하나 이상의 고분자 매트릭스 층들 또는 구역들을 포함하는 구조)을 가지는 약물데포 제조에 이용될 수 있는 형상화 공정이다. 또한 다중-구역 데포는 기타 처리 및 형상화 방법 예를 들면 공-사출 또는 연속 사출성형 방법으로 형성될 수도 있다.
여러 예들에서, 열가소성 처리에서 생성된 데포 (예를 들면, 리본, 펠렛, 스트립 등)은 냉각된다. 냉각 처리의 예로는 공냉 및/또는 냉각조 담금을 포함한다. 일부 예에서, 수조가 압출 데포를 냉각하기 위하여 사용된다. 그러나, 치료제가 수용성인 경우, 담금 시간은 조에서 불필요한 치료제 손실을 최소화하도록 유지되어야 한다.
다양한 예들에서, 조에서 나온 후 물 또는 수분을 주위 온도 또는 가온 공기 분사에 의해 즉시 제거하여도 데포 표면에 있는 약물 재-결정을 방지할 수 있고, 따라서 이식 또는 삽입 시 높은 약물 투여량이 원하는 방출 프로필이 아닌 경우 "초기 방출" 또는 "일시량" 을 제어하거나 최소화할 수 있다.
여러 예들에서, 약물데포는 약물을 고분자와 혼합 또는 분무 및 이후 원하는 형상으로 성형하여 제조된다. 여러 예들에서, 클로니딘은 PLGA, 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤) 고분자, 및/또는 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드-코-카프로락톤) 고분자와 사용되고 혼합 또는 분무되고 압출 및 건조되어 데포가 생성된다.
예시적 제제에서, 0.1-10% 클로니딘, 75-94% PLGA 및 5-15% mPEG인 경우가 존재한다. 이들 제제의 일부는 활성 성분의 10 내지 30%을 1일 방출하고 모든 또는 실질적으로 모든 활성 성분을10일까지 방출한다. 이들 제제의 일부는 활성 성분의 15 및 25% 사이를 1일 방출하고 모든 또는 실질적으로 모든 생성물을 10일까지 방출한다.
다른 예에서, 수술-후 통증 치료가 요망되는 환자의 수술-후 통증 경감, 예방 또는 치료에 유용한 이식성 약물데포가 제공된다. 이식성 약물데포는 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하고, 피하 부위에 이식되어 시술-후 통증을 경감, 예방 또는 치료한다. 약물데포는 (i) 약물데포에 로딩된 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 총 함량에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 48시간까지인 제 1 주기에 걸쳐 약 15% 내지 약 45% 방출할 수 있는 하나 이상의 속방층(들) 및 (ii) 약물데포에 로딩된 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 총 함량에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 4일 내지 10일인 연속 주기에 걸쳐 약 55% 내지 약 85% 방출할 수 있는 하나 이상의 서방층(들)을 포함한다.
또 다른 예에서, 이식성 약물데포가 제공되며, 약물데포는: (i) 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (ii) 피하 부위에서 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 일시량을 방출할 수 있는 하나 이상의 속방층(들); 및 (iii) 4 내지 10일 동안 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효 함량을 방출할 수 있는 하나 이상의 서방층(들)을 포함한다. 하나 이상의 속방층(들)은 하나 이상의 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리락티드, 폴리글리코리드, 폴리오르토에스테르, D-락티드, D,L-락티드, 폴리(D,L-락티드), L-락티드, 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드-코-카프로락톤), 폴리카프로락톤 또는 이의 조합물을 포함하고, 및 하나 이상의 서방층(들)은 하나 이상의 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리락티드, 폴리글리코리드, 폴리오르토에스테르, D-락티드, D,L-락티드, 폴리(D,L-락티드), L-락티드, 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드-코-카프로락톤), 폴리카프로락톤 또는 이의 조합물을 포함한다.
본 발명이 포괄적으로 기술되었고 이는 달리 언급되지 않는 한 본 발명을 제한하는 것이 아니고 기술의 목적으로 제공되는 하기 예들을 참조하면 용이하게 이해될 것이다.
실시예
실시예 1
클로니딘을 포함한 이식체는 다음과 같은 방법으로 제조되었다:
재료: 락티드 대 글리코리드의 몰비 50:50, 분자량 8 kDa, 고유점도 0.12 dL/g 및 고분자 사슬 말단이 산인 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드) (PLGA50501A)은 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)에서 구입되었다. 클로니딘 HCl은 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)에서 입수되었다. 평균분자량 550인 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)은 Sigma-Aldrich에서 구입되었다. 메탄올 및 아세톤은 Sigma-Aldrich에서 입수되었다.
방법:
분무-건조 클로니딘 HCl 제조: 클로니딘 HCl을 메탄올에 용해하여 12% (w/w) 용액을 얻었다. 용액은 Buchi B-290 소형 분무건조기 (Buchi Laboratorium AG, Switzerland)에서 120kHz Sono-Tek 초음파 노즐 (Sono-Tek Corp., Milton, NY)을 이용하여 분무 건조되었다. 처리 인자들은 다음과 같은 적용되었다: 입구 온도 (70℃), 흡인기 (80%), 질소 입구 (50 mm), 분무 유동률 (80 mL/hr) 및 초음파 발생기 (0.8 watts). 분무-건조 분말들은 수거되고 추가 24시간 70℃ 및 15 mmHg 진공에서 건조되었다.
용융 압출 로드 제조: 용융 압출로 두 개의 제제들이 제조되었다. 양 제제 모두 80 마이크로미터 체 필터로 Retsch (Retsch GmbH, Germany) 로터 밀을 이용하여 분말화된 PLGA50501A을 포함하였다. 제1 제제는 85% (w/w) 분말화 PLGA50501A, 5% (w/w) 분무-건조 클로니딘 HCl, 및 10% (w/w) mPEG을 포함하였다. 제2 제제는 87.5% (w/w) 분말화 PLGA50501A, 2.5% (w/w) 분무-건조 클로니딘 HCl, 및 10% (w/w) mPEG을 포함하였다. 양 제제 모두 주걱으로 건식 혼합된 후 Haake Mini-Lab 쌍축 압출성형기 (Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA)에 투입되었다. 압출성형기 설정은 다음과 같다: 2.5% 및 5% 클로니딘 제제들에 대하여 70℃ 및 30 RPM. 양 제제 모두 1.5 mm 직경 다이에서 압출되었다.
스트립 제조: 압출 제제는 50℃로 설정된 Carver Laboratory 가열 프레스 (Carver, Inc., Wabash, IN)를 이용하여 원하는 두께로 시트 압축되었다. 시트는 날카로운 칼로 절단되어 원하는 치수의 스트립 또는 리본을 형성하였다. 스트립 또는 리본 치수는 다음과 같다 (L x W x H 즉 길이, 폭 및 높이): 2.5% 클로니딘 제제를 함유한 스트립 또는 리본은 9mm x 1.5mm x 0.5mm, 및 5.0% 클로니딘 제제를 함유한 스트립 또는 리본은 9mm x 1.5mm x 0.5mm 이었다. 스트립 또는 리본 크기는 쥐의 발에 이식되기 위하여 선택된다는 것을 이해하여야 한다.
시험관내 약물 용출 테스트: 각각의 스트립 또는 리본 이식체는 3번 시험되었고 약물 용출 시험을 위하여 20mL 섬광 바이알에 넣었다. 5% 클로니딘 및 2.5% 클로니딘 스트립 또는 리본은 5mL 인산완충식염수 pH 7.4 (Hyclone)에서 37℃에서 가볍게 흔들어주면서 항온처리되었다. 예정된 시점에서, 완충액은 분석을 위하여 제거되었고 새로운 완충액으로 대체되었다. 약물 함량은 클로니딘에 대하여 226 nm에서 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA) 판 판독기로 정량되었다. 도 3 및 4는 스트립 또는 리본 이식체에 대한 마이크로그램 또는 백분율 표기된 클로니딘 평균 방출률을 보인다. 특히, 도 3에서, 5% 클로니딘 스트립은 2.5% 클로니딘 스트립 (9일 간 200 mcg) 더 신속하게 (9일간 450 mcg) 클로니딘을 방출하였다. 도 3으로부터, 약물 로딩 wt.% 가 많을수록, 약물 방출이 더 크다는 것이 명백하다. 도 4에서, 2.5% 클로니딘 스트립은 5% 클로니딘 스트립 보다 더욱 빨리 클로니딘을 방출하였으나, 5% 클로니딘 스트립은 2.5% 클로니딘 스트립 보다 더욱 지속적이었다. 하기 표 1 은 5% 클로니딘 및 2.5% 클로니딘 스트립들에 대한 용출 프로필을 요약한 것이다.
생체내 데이터: 이들 클로니딘 이식체들은 Brennan 쥐들을 대상으로 시험되어 생체내 효능을 평가하였다. 결과는 표 1에 요약된다:
이식체 번호 고분자 (wt.%) 클로니딘 활성 wt.% 부형제 (wt.%) 취급 특성 시험관내 용출 프로필 생체내 데이터
클로니딘 1 85% PLGA 5050 1A 5% (클로니딘 HCl) 10% mPEG 유연성 1일 18% 방출; 9일까지, 100% 방출 2일 및 3일에 통계적으로 유의한 동적 통각과민 감소
클로니딘 2 85% PLGA 5050 1A 2.5 % (클로니딘 HCl) 10% mPEG 유연성 1일 22% 방출; 9일까지, 100% 방출 2-4일에 통계적으로 유의한 동적 통각과민 감소
모든 클로니딘 1 및 2 이식체들에 대하여, 고분자는 1달 이내로 분해되었고 취급 특성은 유연하여 생성물은 스트립 또는 리본-유사 투여 형태로 압출될 수 있었다. 클로니딘 1 및 2 이식체 제제들의 효능은 절개-후 Brennan 쥐 모델에 대하여 시험되었다. 본 약물 제제 치료 후 동물 모델에서 통증 유/무를 평가하기 위하여 동적 통각과민이 거동 종점으로 적용되었다. 클로니딘 1 이식체는 치료가 없는 Brennan 쥐들에 비하여 2 및 3일에 통계적으로 유의한 동적 통각과민 감소를 보였다. 클로니딘 2 이식체는 2, 3 및 4일에 동적 통각과민에서의 통계적인 전환을 보였다. 이러한 예비적 생체내 시험을 통하여 클로니딘 1 및 2 이식체 제제들은, 클로니딘 이식체 치료 후 기계적 자극에 대한 쥐의 거동 반응으로 평가되는 바와 같이, Brennan 쥐의 절개-후 통증에 유효하다는 것을 보였다. 도 5는 클로니딘 1 및 2 이식체에 대한 수술-후 일일 그램 단위의 열 자극 발 위축 역치를 보인다 (수술-후, -1일, 1일, 2일, 3일, 4일, 6일, 8일 및 10일). 도 5에서, "n" 동물 마리 수를 나타낸다. 이들 측정값은 클로니딘 처리된 동물에서의 동적 통각과민을 표시하는 것이다. 데포가 이식된 후 첫 2일부터, 상당한 통증 감소가 있었다 (* 로 표기).
실시예 2
클로니딘을 포함한 다수의 스트립 또는 리본 이식체들이 고분자 유형, 약물 로딩량 및 부형제 (일부에는 부형제들이 포함되지 않음)를 달리하여 제조되었다. 하기 표 2에 스트립 또는 리본 이식체들 조성들이 표기된다. 이들 스트립 또는 리본 이식체들에 대하여 다수의 테스트, 예를 들면 클로니딘 방출 누적 백분율 뿐 아니라 방출 마이크로그램이 측정되는 시험관내 방출 테스트가 수행되었다. 이들 시험 결과는 도 6-13에 나타난다.
재료: 락티드 대 글리코리드 몰비 50:50, 분자량 18 kDa, 고유점도 0.2 dL/g 및 고분자 사슬 말단이 산인 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드) (5050DLG 2A)은 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)에서 구입되었다. 락티드 대 카프로락톤 몰비 10:90, 분자량 149 kDa, 고유점도 1.0 dL/g 및 고분자 사슬 말단이 산 (1090 DLCL 10A)인 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤)이 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)에서 입수되었다. 65:35 락티드 대 카프로락톤 몰비, 분자량 51 kDa, 고유점도 0.4 dL/g 및 고분자 사슬 말단이 산 (6535 DLCL 4A)인 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤)이 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)에서 구입되었다. 락디트 대 카프로락톤 몰비 25:75, 분자량 62 kDa, 고유점도 0.5 dL/g 및 고분자 사슬 말단이 산 (2575 DLCL 5A)인 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤)이 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)에서 구입되었다. 클로니딘 HCl은 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)에서 입수되었다. 비이온성 계면활성제인 플루로닉 F127, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필린 블록공중합체 (폴록사머 407로 알려짐)는 BASF에서 입수되었다. 메탄올 및 아세톤은 Sigma-Aldrich에서 입수되었다.
스트립 이식체 제조방법: 여러 제제들이 하기 방법에 따라 제조되었고 이들 제제 조성은 표 2에 번호와 함께 제공된다. 각 제제에서, 고분자, 클로니딘 및 부형제 (포함되는 경우)는 동결건조용 유리병에서 칭량된다. 빙초산이 병에 첨가되고 약 45분 음파 파쇄하여 모든 성분들 (80 mL 아세트산에 대하여 약 5 그램)이 용해되었다. 용액은 이후 이소프로필알콜/드라이아이스 조에서 셀-냉각되었다. 냉각 재료들은 24-72 시간 동안 동결 건조되어 빙초산을 제거하였다. 생성된 큰 덩어리의 재료 중간체들은 Carver Laboratory 가열 프레스 (Carver, Inc., Wabash, IN)를 이용하여 필름 또는 시트로 압축되었다. 필름 또는 시트는 0.25 mm 쐐기로 65℃에서 1분간 5000 psi 압력으로 압축되어 제조되었다. 각 제제들의 시트는 날카로운 날로 절단되어 원하는 치수의 스트립 또는 리본을 형성하였다. 모든 스트립 또는 리본들 치수는 길이가 2mm 폭이 0.4 mm 두께이며 쥐의 발에 적합한 크기였다. 스트립 또는 리본을 제조하기 위하여 사용된 제제 조성은 표 2에 번호 및 스트립 또는 리본에서 일일 방출되는 클로니딘 평균 함량과 함께 제공된다.
스트립 또는 리본 번호 클로니딘
(wt.%) 		5050 DLG 2A (wt.%) 1090 DL-CL 10A
(wt.%) 		6535 DL-CL 4A
(wt.%) 		2575 DL-CL 5A
(wt.%) 		부형제 (플루로닉 F127)
(wt.%) 		1일 클로니딘 방출 함량 ( u g) 2-10일 동안의 일일 클로니딘 방출 함량 ( u g)
00268-15 5 - 95 - - - 60 30-80
00268-22 5 15 - 75 - 5 25 10-80
00268-23 5 15 - - 75 5 130 40-5
00268-24 2.5 16 - 38 38 5 35 30-50
00268-31 5 - 47.5 47.5 - - 45 15-20
00268-32 5 25 - 60 - 5 30 20-70
00268-33 7 14.7 - 73.4 - 4.9 40 120-50
00268-34 5 15 - 60 20 - 15 5-20
00268-35 1 20 - 37.1 37.1 4.8 10 10-20
00268-36 2.5 25.5 - 33.5 33.5 5 25 20-40
표 2에 표기된 번호들 스트립 또는 리본 취급 특성이 관찰되었다. 특히, 번호 00268-15, 00268-22, 00268-23 및 00268-24의 스트립 또는 리본들은 매우 유연하였다. 번호 00268-15 스트립은 단단하였고, 번호 00268-22 스트립은 부드러웠고 번호 00268-23 및 00268-24 스트립은 점착성이었다. 번호 00268-31, 00268-32, 00268-33, 00268-34 및00268-35 스트립들은 매우 유연하였다.
시험관내 약물 용출 테스트: 표 2에 기재된 번호들의 각 스트립을 3번 시험되었고 약물 용출 시험을 위하여 4mL 섬광 바이알들에 넣었다. 각 스트립 또는 리본들은 2mL 인산완충식염수 pH 7.4 (Hyclone)에서 37℃에서 가볍게 흔들어주면서 항온처리되었다. 예정된 시점에서, 완충액은 분석을 위하여 제거되었고 새로운 완충액으로 대체되었다. 약물 함량은 HPLC로 정량되었다. 도 6 및 7은 각각 표 2에 기재된 번호 스트립들에 대한 1-8일 동안의 백분율 또는 마이크로그램 단위로 표기된 클로니딘 평균 방출률을 보인다. 도 8 및 9는 각각 표 2에 기재된 번호 00268-15, 00268-24, 00268-31 및 00268-35 스트립들에 대한 1-8일 동안의 백분율 또는 마이크로그램 단위로 표기된 클로니딘 평균 방출률을 보인다. 도 10 및 11은 각각 표 2에 기재된 번호 00268-15, 00268-22, 00268-31, 00268-32 및 00268-33 스트립들에 대한 1-14일 동안의 백분율 또는 마이크로그램 단위로 표기된 클로니딘 평균 방출률을 보인다. 도 12 및 13은 각각 표 2에 기재된 번호 00268-24, 00268-34, 00268-35 및 00268-36 스트립들에 대한 1-14일 동안의 백분율 또는 마이크로그램 단위로 표기된 클로니딘 평균 방출률을 보인다.
본 발명자들은 일부 제제들은 초기 방출 일시량을 가지며 일부 제제들은 선형으로 일정한 방출량을 가지는 넓은 범위의 방출 프로필을 달성할 수 있었다. 이들 제제들은 최소한 14일 동안 약물 방출을 달성할 수 있었다.
실시예 3
여러 클로니딘 HCl 이식체들이 약물 로딩량이 바꿔가면서 제조되었다. 스트립 또는 리본 이식체들에 대한 조성들은 표 3에 기재된다. 스트립 또는 리본 이식체들에 대하여 다수의 테스트, 예를 들면 클로니딘 방출 누적 백분율 뿐 아니라 방출 마이크로그램이 측정되는 시험관내 방출 테스트가 수행되었다. 이들 시험 결과는 도 14에 나타난다.
재료: 락티드 대 글리코리드의 몰비 50:50, 분자량 8 kDa, 고유점도 0.12 dL/g 및 고분자 사슬 말단이 산 인 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드) (5050 DLG 1A)은 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)에서 구입되었다. 클로니딘 HCl은 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)에서 입수되었다. 평균분자량 550인 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)은 Sigma-Aldrich에서 구입되었다. 메탄올 및 아세톤도 Sigma-Aldrich에서 입수되었다.
분무-건조 클로니딘 HCl 제조: 클로니딘 HCl을 메탄올에 용해하여 12% (w/w) 용액을 얻었다. 용액은 Buchi B-290 소형 분무건조기 (Buchi Laboratorium AG, Switzerland)에서 120kHz Sono-Tek 초음파 노즐 (Sono-Tek Corp., Milton, NY)을 이용하여 분무 건조되었다. 처리 인자들은 다음과 같은 설정되었다: 입구 온도 (70℃), 흡인기 (80%), 질소 입구 (50 mm), 분무 유동률 (80 mL/hr) 및 초음파 발생기 (0.8 watts). 분무-건조 분말들은 수거되고 추가 24시간 70℃ 및 15 mmHg 진공에서 건조되었다.
용융 압출 로드 제조: 용융 압출로 여러 제제들이 제조되었다. 제제들 모두 80 마이크로미터 체 필터로Retsch (Retsch GmbH, Germany) 로터 밀을 이용하여 분말화5050 DLG 1A을 포함하였다. 모든 제제들은 10% (w/w) mPEG을 포함하였다. 각 제제들 나머지는 표 3에 중량 백분율로 보이는 바와 같이 5050 DLG 1A 고분자 및 클로니딘 HCl을 포함하였다. 제제들은 주걱으로 건식 혼합된 후 Haake Mini-Lab 쌍축 압출성형기 (Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA)에 투입되었다. 압출성형기 설정은 다음과 같다: 모든 제제들에 대하여 70℃ 및 30 RPM. 제제들 모두 1.5 mm 직경 다이에서 압출되었다.
스트립 제조: 압출 제제들은 50℃로 설정된 Carver Laboratory 가열 프레스 (Carver, Inc., Wabash, IN)를 이용하여 원하는 두께로 시트 압축되었다. 시트는 날카로운 칼로 절단되어 쥐 발에 적용될 수 있는 원하는 치수의 스트립 또는 리본을 형성하였다. 스트립 또는 리본 치수는 하기 표 3에 기재되었다.
제제 ID 고분자 약물 로딩량 (%) 부형제 스트립 크기 (mm)
(L x W x H)
13335-76-4a 5050 DLG 1A 5 10% mPEG 9 x 1.5 x 0.5
13335-76-4d 5050 DLG 1A 5 10% mPEG 9 x 3 x 0.25
13335-76-5a 5050 DLG 1A 2.5 10% mPEG 9 x 3 x 0.5
13335-76-5d 5050 DLG 1A 2.5 10% mPEG 9 x 3 x 0.25
13335-76-6 5050 DLG 1A 10 10% mPEG 9 x 3 x 0.25
시험관내 약물 용출 테스트: 표 3에서 제조된 클로니딘 스트립 또는 리본 이식체는 3번 시험되었고 약물 용출 시험을 위하여 20mL 섬광 바이알에 넣었다. 클로니딘 스트립 또는 리본 이식체들은 5mL 인산완충식염수 pH 7.4 (Hyclone)에서 37℃에서 가볍게 흔들어주면서 항온처리되었다. 예정된 시점에서, 완충액은 분석을 위하여 제거되었고 새로운 완충액으로 대체되었다. 약물 함량은 클로니딘에 대하여 226 nm에서 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA) 판 판독기로 정량되었다. 제제 스트립의 약물 로딩량은 표 3에 기재된다. 도 14는 표 3의 제제 ID 번호들 13335-76-4a, 13335-76-4d, 13335-76-5a, 13335-76-5d 및 13335-76-6스트립에 대한 백분율로 클로니딘 평균 방출률을 보인다. 시험관내 클로니딘 방출 프로필을 가지는 클로니딘 제제들은 최소한 11일 동안 성공적으로 제제되었다. (도 14)
실시예 4
클로니딘 HCl 겔 제제가 제조되었다. 클로니딘의 평균 시험관내 누적 방출 백분율이 측정되었고 도 15에 도시되었다.
PLA 겔 제조: 도데카놀을 이용한 폴리아세트산의 중합체 분해
폴리아세트산 (고유점도 5.71 및 무게 15.0 그램), 4-디메틸아미노피리딘 (중량 9.16 그램), 및 도데카놀 (중량 5.59 그램)이 100mL 환저 플라스크에 투입되고, 고무 마개로 봉하여 140℃ 오일조에 두었다. 모든 성분들이 융해되고 자석 교반봉으로 교반된 후 30분 상기 온도에서 가열되었다. 냉각 후, 15 mL의 테트라히드로푸란이 플라스크에 첨가되어 재료들을 용해시키고 헵탄을 첨가하여 침전시켰다. 상층 용매를 제거한 후, 재료들은 클로로포름 (30 mL)에 용해되고 염산염 (1 몰랄, 20 mL, 3회) 및 염수로 세척되었다. 용액은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 노란 오일을 수득하였다 (Mn 약 800 g/mol, H-NMR에 의한 말단기 분석에 의함).
클로니딘 HCl 겔 제제 제조방법: 제제는 99% (w/w) PLA 겔 및 1% (w/w) 분무-건조 클로니딘 HCl을 함유되도록 제조되었다. 2 성분들은 2cc 전달 컵에 첨가되었고 Flacktek, Inc, Speedmixer DAC 150 FVZ에서 2분간 혼합되었다. 혼합 제제는 18G 1.5 인치 무딘 팁 바늘을 가지는 1mL BD 주사기에 로딩되었다.
시험관내 약물 용출 테스트: 겔 제제 100uL이 20mL 섬광 바이알에 약물 용출 시험을 위하여 주입되었다. 제제는 3회 시험되었고, 10mL 인산완충식염수 pH 7.4 (Hyclone)에서 37℃에서 가볍게 흔들어주면서 항온처리되었다. 예정된 시점에서, 완충액은 분석을 위하여 제거되었고 새로운 완충액으로 대체되었다. 약물 함량은 클로니딘에 대하여 226 nm에서 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA) 판 판독기로 정량되었다. 생성된 제제 (제제 ID 13699-13-2)는 1% 클로니딘 HCL을 포함하였다. 도 15는 시험된 제제의 3 샘플들에 대한 일일 클로니딘의 시험관내 평균 누적 방출 백분율을 보인다.
실시예 5
클로니딘 HCl 제제가 제조되었고 제제로부터 제조된 스트립 또는 리본들에 대하여 다수의 테스트, 예를 들면, 클로니딘 방출 누적 백분율 뿐 아니라 방출 마이크로그램이 측정되는 시험관내 방출 테스트가 수행되었다. 이들 시험 결과는 도 16-19에 나타난다.
재료: 락티드 대 글리코리드의 몰비 50:50, 분자량 8 kDa, 고유점도 0.12 dL/g 및 고분자 사슬 말단이 산 인 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드) (5050 DLG 1A)은 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)에서 구입되었다. 클로니딘 HCl은 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)에서 입수되었다. 평균분자량 550인 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)은 Sigma-Aldrich에서 구입되었다. 메탄올 및 아세톤도 Sigma-Aldrich에서 입수되었다. 락티드 대 글리코리드의 몰비 50:50, 분자량 58 kDa, 고유점도 0.43 dL/g 및 고분자 사슬 말단이 산 인 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드) (5050 DLG 4A)은 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)에서 구입되었다. 클로니딘 HCl은 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)에서 입수되었다. 평균분자량 550인 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)은 Sigma-Aldrich에서 구입되었다. 메탄올 및 아세톤도 Sigma-Aldrich에서 입수되었다.
분무-건조 클로니딘 HCl 제조: 클로니딘 HCl을 메탄올에 용해하여 12% (w/w) 용액을 얻었다. 용액은 Buchi B-290 소형 분무건조기 (Buchi Laboratorium AG, Switzerland)에서 120kHz Sono-Tek 초음파 노즐 (Sono-Tek Corp., Milton, NY)을 이용하여 분무 건조되었다. 처리 인자들은 다음과 같은 설정되었다: 입구 온도 (70℃), 흡인기 (80%), 질소 입구 (50 mm), 분무 유동률 (80 mL/hr) 및 초음파 발생기 (0.8 watts). 분무-건조 분말들은 수거되고 추가 24시간 70℃ 및 15 mmHg 진공에서 건조되었다.
용융 압출 로드 제조: 용융 압출로 여러 제제들이 제조되었다. 제제는 80 마이크로미터 체 필터로Retsch (Retsch GmbH, Germany) 로터 밀을 이용하여 분말화된 25 wt.% 5050 DLG 1A 및 64.5 wt.% 5050DLG 4A을 포함하였다. 고분자 분말은 10% wt. mPEG와 주걱으로 혼합된 후 70℃ 및 최대 RPM으로 설정된 Laboratory 혼합 성형기 (Dynisco, Franklin, MA)에 투입되었다. 고분자 혼합물은 5분 동안 용융 혼합되었다. 다음, 0.5 wt.% 분무-건조 클로니딘 HCl이 고분자 용융물에 첨가되었고 3분 간 70℃ 및 최대 RPM으로 설정된 혼합 성형기에서 혼합되었다.
스트립 제조: 혼합 제제는 50℃로 설정된 Carver Laboratory 가열 프레스 (Carver, Inc., Wabash, IN)를 이용하여 0.5 mm 두께로 시트 압축되었다. 시트는 날카로운 칼로 절단되어 원하는 치수의 스트립 또는 리본을 형성하였다. 25 wt.% 5050 DLG 1A, 64.5 wt.% 5050DLG 4A, 10 wt.% mPEG 및 0.5% 분무-건조 클로니딘을 포함한 스트립 이식체에 대하여 시험관내 방출이 시험되었다.
시험관내 약물 용출 테스트: 본 예에서 기술된 방법에 따라 제조된 20mm x 5mm x 0.5mm 치수를 가지는 3개의 클로니딘 스트립 이식체들은 약물 용출 시험을 위하여 20mL 섬광 바이알에 넣었다. 클로니딘 스트립들은 5mL 인산완충식염수 pH 7.4 (Hyclone)에서 37℃에서 가볍게 흔들어주면서 항온처리되었다. 예정된 시점에서, 완충액은 분석을 위하여 제거되었고 새로운 완충액으로 대체되었다. 약물 함량은 클로니딘에 대하여 226 nm에서 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA) 판 판독기로 정량되었다.
도 16 및 17은 3개의 살균 클로니딘 스트립 이식체의 시험관내 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다. 본 도면들에서 알 수 있듯이, 각 스트립은 일일 평균 약물의 5%-10%로 14일 경과까지 90% 내지 100 % 방출하였다. 3개의 스트립들의 평균 누적 약물 방출량은 도 17에 도시되며, 약물의 95%가 14일까지 방출되었다.
도 18 및 19는 3개의 살균 클로니딘 스트립 이식체의 일일 방출 프로필 및 일일 방출된 마이크로그램 누적 평균 일일 방출량을 보이는 그래프이다. 이들 도면에서 알 수 있듯이, 각 약물데포는 약 1일 이내 약 45 내지 60 mcg의 클로니딘 HCl 초기 방출 효과를 보인다. 첫 1일 후, 각 약물데포는 14일 소진될 때까지 일일 약 5-35 mcg 방출하였다.
실시예 6: 돼지 수술 모델에서의 클로니딘 이식체 생체내 효능 평가
돼지의 수술-후 통증 유발: 돼지는 안면 마스크로 전달되는 이소플루란/산소 혼합물로 마취되었다. 5 cm 긴 피부 및 근막 절개가 근육 손상 없이 사타구니에 있는 우측 대퇴골에 이루어졌다. 피부 절개 부위는 금속 클램프로 봉합되었다. 마취되는 시간은 10 분 이내였다. 절개 후 즉시, 동물에게 대조군 또는 약물 이식체가 절개 공간으로 투여되었다. 모르핀 군에서 양성 대조군으로써 모르핀 (Mor)이 동물에 피부 투여되었다.
진통 평가: 클로니딘 이식체 진통 효과는 통증 거동 지수로 평가되었다. 통증 지수 시스템은 크게 3 분류의 합이었다.
1. 동물 독자 활동 (보행 및 발성)
2. 동물 집단 거동
3. 돼지가 팔걸이 (sling)에 체류하는 시간
모든 동물들이 기준선 (수술 전 3일)에서 및 수술 (0일) 후 1 및 3시간에 관찰되었다. 통증 거동은 4일 이상 (1, 2, 3 및 4일) 매일 평가되었다. 이식체들은 수술 직후 0일 수술 상처 기부에 투여되었다. 모르핀(Mor)이 동물 통증 평가 1시간 전에 투여되었다.
결과: 도 20은 통증 지수로 0시간 (기준선), 수술-후 1시간, 3시간, 1, 2, 3 및 4일에 통증 지수로 측정되는, 클로니딘 고 투여량 (데포에 1500 mcg 로딩, 방출량 150 mcg/일로 설계됨) 이식체 및 클로니딘 저 투여량 (데포에 750 mcg 로딩, 방출량 75 mcg/일로 설계됨) 이식체의 생체내 효능 평가를 보인다. 대조군 고분자를 받은 돼지와 비교할 때, 저 투여량 클로니딘 이식체가 투여된 돼지는 0일 수술-후 1시간 및 3시간 및 수술-후 1, 2일에 유의한 통증 지수 감소를 보였다. 저 투여량 클로니딘 이식체의 3 및 4일에서의 효과는 본 모델의 수술-후 통증이 3일 또는 4일에 소멸되어 결정되지 못하였다. 저 투여량 클로니딘 이식체는 대조군 고분자에 비하여 1일 및 2일에 통계적으로 유의한 통증 감소를 보였다. 도 20은 또한 모든 시험 시점에서 모르핀 효과를 보인다.
대조군 고분자를 받은 돼지와 비교할 때, 고 투여량 클로니딘 이식체가 투여된 돼지는 0일 수술-후 1시간 및 3시간 및 수술-후 1 및 2일에 유의한 통증 지수 감소를 보였다. 또한 도 20으로부터, 대조군 고분자와 비교하여 고 투여량 클로니딘 이식체를 받은 돼지는 모든 시점에서 통증 지수 감소를 보였다.
결론: 본 연구 조건하에서 얻어진 발견에 비추어, 클로니딘 고 투여량 및 저 투여량 이식체들로 치료하면 돼지의 수술-후 통증 감소에 효과적이었다.
본원에서 교시된 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본원에 기재된 여러 예들에 대한 다양한 변경 및 변형이 가능하다는 점은 본 분야의 기술자들에게 명백하다. 따라서 여러 예들은 본 교시의 범위 내에서 여러 예들의 기타 변경 및 변형을 포함하는 것이다.
21 : 무릎
22 : 엉덩이
23 : 손가락
24 : 엄지 손가락
25 : 목
26 : 척추
28, 32 : 약물 데포
34 : 피부

Claims (15)

  1. 수술-후 통증 치료를 요하는 환자의 수술-후 통증 경감, 예방 또는 치료용 이식성 약물데포에 있어서, 상기 이식성 약물데포가 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 고분자를 포함하며, 상기 데포는 수술-후 통증을 경감, 예방 또는 치료하기 위하여 피하 부위에 이식될 수 있고, 상기 데포는 (i) 상기 약물데포에 로딩된 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 함량에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 48시간까지인 제 1 주기에 걸쳐 약 5% 내지 약 45% 및 (ii) 상기 약물데포에 로딩된 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 함량에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 최소한 3일인 연속 주기(subsequent period)에 걸쳐 약 55% 내지 약 95% 방출할 수 있는 이식성 약물데포.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 고분자는 하나 이상의 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리락티드, 폴리글리코리드, 폴리오르토에스테르, D-락티드, D,L-락티드, 폴리(D,L-락티드), L-락티드, 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드-코-카프로락톤), 폴리카프로락톤 또는 이의 조합물을 포함하는 이식성 약물데포.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 고분자는 상기 약물데포의 총 wt.%의 약 60% 내지 약 90%가 포함되는 이식성 약물데포.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 고분자는 상기 약물데포가 부위에 이식된 후 30일 이내에 분해될 수 있는 이식성 약물데포.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 클로니딘은 3 내지 10일 동안 일일 0.05 ug 내지 3 mg 사이의 함량이 방출되는 이식성 약물데포.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 클로니딘은 상기 이식성 약물데포의 약 0.1 내지 약 10 wt.% 함량으로 존재하고, 상기 고분자는 상기 이식성 약물데포의 약 75 내지 약 94 wt.% 함량으로 존재하며, 상기 약물데포는 약 5 내지 약 15 wt.% 의 부형제를 추가로 포함하는 이식성 약물데포.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 클로니딘은 상기 이식성 약물데포의 약 0.1 내지 약 10 wt.% 함량으로 존재하고 상기 고분자는 상기 데포의 약 75 내지 약 94 wt.% 함량의 PLGA를 포함하며, 상기 약물데포는 약 5 내지 약 15 wt.% 의 부형제를 추가로 포함하는 이식성 약물데포.
  8. 수술-후 통증 치료를 요하는 환자의 수술-후 통증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 생물 분해성 약물데포를 수술 전, 도중 또는 수술 후에 피하 목표조직부위에 전달하는 단계를 포함하며, 상기 약물데포는 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 일시량(bolus dose)을 피하 부위에 방출하고 이어 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속 투여량(release dose)을 최소한 3일에 걸쳐 방출할 수 있고, 여기서 상기 약물데포는 하나 이상의 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리락티드, 폴리글리코리드, 폴리오르토에스테르, D-락티드, D,L-락티드, 폴리(D,L-락티드), L-락티드, 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드-코-카프로락톤), 폴리카프로락톤 또는 이의 조합물을 포함하는 고분자를 포함하는 수술-후 통증 치료 또는 예방 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 약물데포는 약물데포가 목표조직부위에 투여된 후 상기 약물데포에 로딩된 클로니딘의 총 함량에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 3 내지 10일에 걸쳐 약 55% 내지 약 95% 방출하는 수술-후 통증 치료 또는 예방 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 약물데포는 4 내지 10일 동안 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 0.05 ug 내지 3 mg 사이의 함량을 방출하는 수술-후 통증 치료 또는 예방 방법.
  11. (i) 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 고분자를 포함하는 이식성 약물데포로서, 상기 약물데포는 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 일시량(bolus dose)을 피하 부위에 방출할 수 있고, 상기 약물데포는 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속 투여량(release dose)을 3 내지 10일의 연속 주기(subsequent period)에 걸쳐 방출할 수 있으며, 상기 고분자는 하나 이상의 폴리(락티드-코-글리코리드), 폴리락티드, 폴리글리코리드, 폴리오르토에스테르, D-락티드, D,L-락티드, 폴리(D,L-락티드), L-락티드, 폴리(D,L-락티드-코-카프로락톤), 폴리(D,L-락티드-코-글리코리드-코-카프로락톤), 폴리카프로락톤 또는 이의 조합물을 포함하는 이식성 약물데포.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 약물데포는 투여된 후 상기 약물데포에 로딩된 클로니딘의 총 함량에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 3 내지 10일에 걸쳐 약 55% 내지 약 95% 방출하는 이식성 약물데포.
  13. 제 11항에 있어서, 상기 약물데포는 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 일일 0.05 ug 내지 3 mg 사이의 함량을 방출하는 이식성 약물데포.
  14. 제 11항에 있어서, 상기 고분자는 상기 약물데포 총 wt.%의 약 60% 내지 약 90%로 포함되는 이식성 약물데포.
  15. 제 11항에 있어서, 상기 클로니딘 초기 일시량(bolus dose)은 상기 약물데포에 로딩된 클로니딘의 총 함량에 대하여 약 15% 내지 약 45%의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 이식성 약물데포.

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