KR101350680B1 - 생분해성 고분자 운반체 내의 클로니딘 제제 - Google Patents

Abstract

장 시간 동안 지속되는 유효한 통증 치료가 제공된다. 유효 함량의 클로니딘을 목표부위 또는 주위에 투여하여 여러 원인들 즉 제한적이지는 않지만 척추 디스크 탈출증 (즉, 좌골신경통), 척추염, 협착증, 추간판성 요통 및 관절통 뿐 아니라 수술에 부수된 통증 완화에 사용될 수 있다. 생분해성 고분자 내에 적합한 제제가 제공될 때, 본 완화는 최소한 3일 동안 지속될 수 있다. 일부 예에서, 완화는 최소한 25일, 최소한 50일, 최소한 100일, 최소한 135일 또는 최소한 180일 동안 지속될 수 있다.

Description

생분해성 고분자 운반체 내의 클로니딘 제제{CLONIDINE FORMULATIONS IN A BIODEGRADABLE POLYMER CARRIER}

본 발명은 "생분해성 고분자 운반체 내의 클로니딘 제제" 명칭으로 2009.4.8자 출원된 미국특허출원 제12/420,197호, 및 "생분해성 고분자 운반체 내의 클로니딘 제제" 명칭으로 2008.4.18자 출원된 미국 가출원 제 61/046,201호의 출원일 이익을 주장한다. 이들 전 개시는 본 개시에 참조로써 포함된다.

통증 수용체 신경 말단이 기계적, 열적, 화학적 또는 기타 유해 자극에 놓이면 통상 통증이 경험된다. 이들 통증 수용체들은 구심성 신경세포를 따라 중추신경계, 이후 뇌로 신호를 전달할 수 있다. 인간이 통증을 느낄 때, 이러한 감각과 관련된 하나 이상의 문제점들이 관련되고, 예를들면 제한적이지는 않지만 기능 감퇴, 이동성 감소, 수면 패턴의 복잡화, 및 삶의 질이 떨어지는 것이다.

통증 원인은 제한적이지는 않지만 염증, 상처, 질환, 근육 스트레스, 신경 병적 사례 또는 증후군 발병, 및 수술 또는 유해한 물리적, 화학적 또는 열적 사고로부터 또는 생물학적 제제 감염으로부터 유래할 수 있는 손상을 포함한다. 조직이 손상되면, 다수의 내인성 통증 유발 물질, 예를들면 브라디키닌 및 히스타민이 상처 조직에서 방출될 수 있다. 통증 유발 물질은 감각 신경말단의 수용체에 결합되어 구심성 통증 신호가 개시된다. 일차 감각 구심성 신경세포 활성 후, 투사 신경세포가 활성될 수 있다. 이들 신경세포는 척수시상로를 통하여 신호를 더 높은 중추신경계로 전달한다.

통증 치료를 위한 공지된 하나의 제약 군은 아편유사제이다. 본 군의 화합물들은 예를들면 수술-후 통증과 같은 통증을 제어하기 위한 가장 유효한 유형의 약물 중 하나로 공지되어 있다. 그러나, 아편유사제는 전신 투여되므로, 관련된 부작용이 상당한 문제를 일으키며, 예를들면 환자 신체 장애, 호흡계통 압박, 변비, 및 진정 및 이상 황홀감과 같은 정신작용 효과를 일으키고 따라서 회복 및 재활 이동성에 장애가 된다. 따라서, 의사들은 수술-후 처음24시간 이내 아편유사제 투여를 제한하고 있다. 그러므로 수술 부위에 직접, 국소적 통증을 제어할 수 있는 비-마약성 약물의 이용이 바람직하다.

의학 전문가에게 공지된 하나의 약제는 클로니딘이며, 이는 알파-2-아드레날린 수용체에 대한 작용제 및 신경 수용체 작용제로 기능하는 혈압강하제로 널리 알려져 있다. 포괄적으로, 클로니딘은 또한 다음과 같은 화학 구조식을 가지는2,6-디클로로-N-2-이미다졸리딘닐덴벤젠아민(C₉H₉Cl₂N₃)으로 언급된다:

그러나, 현재까지 통증에 대한 효과적인 치료제로 알려지지 않았다. 따라서 이러한 적용을 위한 본 화합물의 유효한 제제를 개발할 필요가 있다.

통증 및/또는 염증 치료를 위한 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물 및 방법이 제공된다. 본 조성물 및 방법은 예를들면 척추 디스크 탈출증 (즉, 좌골신경통), 척추염, 협착증, 골관절염, 손목/발목 터널 증후군, 건염, 턱관절장애 (TMJ) 및 추간판성 요통 및 관절통 뿐 아니라 수술에 동반되거나 이후 발생되는 통증 치료에 사용될 수 있다.

일 예에 의하면, 약학적 제제는, 제제의 약 0.1 wt.% 내지 약 30 wt.%의 클로니딘, 및 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함한다. 예를들면, 약학적 조성물은 약물데포(drug depot)의 일부일 수 있다. 약물데포는 (i) 클로니딘 (또는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 생분해성 고분자(들)만으로 이루어지거나; 또는 (ii) 실질적으로 클로니딘 (및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 생분해성 고분자(들)로 이루어지거나; 또는 (iii) 클로니딘 (및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 염), 생분해성 고분자(들) 및 하나 이상의 기타 활성 성분, 계면활성제, 부형제 또는 기타 성분 또는 이들의 조합물로 이루어진다. 제제 중에 기타 활성 성분, 계면활성제, 부형제 또는 기타 성분 또는 이들의 조합물이 존재하면, 일부 예에서 이들 기타 화합물들 또는 이들의 조합물들은 50 wt.% 이내, 40 wt.% 이내, 30 wt.% 이내, 20 wt.% 이내, 19 wt.% 이내, 18 wt.% 이내, 17 wt.% 이내, 16 wt.% 이내, 15 wt.% 이내, 14 wt.% 이내, 13 wt.% 이내, 12 wt.% 이내, 11 wt.% 이내, 10 wt.% 이내, 9 wt.% 이내, 8 wt.% 이내, 7 wt.% 이내, 6 wt.% 이내, 5 wt.% 이내, 4 wt.% 이내, 3 wt.% 이내, 2 wt.% 이내, 1 wt. % 이내 또는 0.5 wt.% 이내로 포함된다.

다른 예에 의하면, 약학적 제제는, 제제의 약 0.1 wt.% 내지 약 30 wt.%의 염산염 형태의 클로니딘, 및 제제의 최소한 70 wt.%의 폴리(락트-코-글리코리디)(또는 폴리(락트-코-글리콜산)) 또는 폴리(오르토에스테르) 또는 이들의 조합물인 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함한다.

다른 예에 의하면, 환자 통증 완화, 예방 및 치료를 위한 이식성 약물데포가 제공되며, 이식성 약물데포는 제제의 약 0.1 wt.% 내지 약 30 wt.% 함량의 클로니딘, 및 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함한다.

다른 예에 의하면, 환자 통증 및/또는 염증 완화, 예방 및 치료를 위한 이식성 약물데포가 제공되며, 이식성 약물데포는, 약물데포의 약 1 wt.% 내지 약 20 wt.%의 클로니딘 염산염, 및 제제의 최소한 80 wt.%의 폴리(락트-코-글리코리디)(또는 폴리(락트-코-글리콜산)) 또는 폴리(오르토에스테르) 또는 이들의 조합물인 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함한다.

다른 예에 의하면, 환자 통증 완화, 예방 및 치료를 위한 이식성 약물데포가 제공되며, 이식성 약물데포는, 약물데포의 약 1 wt.% 내지 약 20 wt.%의 클로니딘 염산염, 및 폴리(락트-코-글리코리디), 폴리(오르토에스테르), D-락티드, D,L-락디트, L-락티드, D,L-락티드-카프로락톤, 및 D,L-락티드-코-글리코리디-코-카프로락톤인 최소한 하나의 고분자를 포함한다.

다른 예에 의하면, 급성 통증 치료 방법이 제공되며, 이는 통증을 완화, 예방 또는 치료하기 위하여 생물체에 약물데포를 이식하는 단계를 포함하며, 여기에서 약물데포는 제제의 약 0.1 wt.% 내지 약 30 wt.% 함량의 클로니딘, 및 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함한다.

다른 예에 의하면, 급성 통증 치료 방법이 제공되며, 이는 약물데포의 약 0.1 wt.% 내지 약 30 wt.%의 클로니딘, 및 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 예에 의하면, 환자 녹내장 완화, 예방 및 치료를 위한 이식성 약물데포가 제공되며, 이식성 약물데포는, 약물데포의 약 1 wt.% 내지 약 30 wt.%의 클로니딘 염산염, 및 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함하며, 약물데포는 최소한 3일 내지 한 달 이상 동안 클로니딘을 방출할 수 있다.

여러 예들의 추가적인 특징 및 이점들은 부분적으로 하기 상세한 설명에 개시되고, 부분적으로 상세한 설명으로부터 명백하거나 또는 다양한 예들을 실시하여 학습될 수 있을 것이다. 다양한 예들의 목적 및 기타 이점들은 상세한 설명 및 청구항들에 특히 지적된 성분들 및 조합들에 의해 실현되고 달성될 것이다.

부분적으로, 실시예들의 기타 측면, 특징, 이점 및 장점들은 하기 상세한 설명, 청구항 및 도면들을 참조하면 명백할 것이다.
도 1은 통증 유발 부위 및 클로니딘 함유 약물데포가 국소적으로 투여되는 지점일 수 있는 환자 내부 공통 다수 지점들을 도시한다.
도 2는 개략적인 척추 배부도 및 클로니딘 함유 약물데포가 국소적으로 투여되는 지점들을 도시한 것이다.
도 3은 다음과 같이 투여 후, 기준선으로부터의 백분율로 나타낸 열적 자극에 대한 발 위축 시간(thermal paw withdrawal latency) 그래프이다.: 피하 투여된 클로니딘 0.02 mg/kg/일, 100 DL 7E 대조군, 5% CL-HCL, CL 5%, CL 8%, 1 CL 7%, POE 대조군 및 POE CL-염기, 7 일, 14 일, 21 일, 28 일, 35 일, 42 일, 49 일, 56 일 및 63 일 경과. CL-HCL은 클로니딘 염산염을 언급한다. "POE" 폴리(오르토에스테르)를 언급한다. "CL-염기"는 염기 형태의 클로니딘을 말한다.
도 4는 다음과 같이 투여 후, 기준선으로부터의 백분율로 나타낸 동역치(mechanical threshold) 그래프이다.: 피하 투여된 클로니딘 0.02 mg/kg/일, 100 DL 7E 대조군, 5% CL-HCL , CL 5%, CL 8%, CL 7%, POE 대조군 및 POE CL-염기, 8 일, 15 일, 22 일, 29 일, 36 일, 43 일, 50 일, 57 일 및 64 일 경과.
도 5는 시험관내(in vitro) 3 펠렛들 투여로부터의 클로니딘 방출을 방출 백분율로 측정한 그래프이다.
도 6은 시험관내 3 펠렛들 투여로부터의 클로니딘 일일 방출을 마이크로그램 단위로 측정한 그래프이다.
도 7은 여러 제제들에 대한 클로니딘 HCl 방출을 누적 클로니딘 방출 백분율로 측정한 그래프이다.
도 8은 소정 클로니딘 제제들에 대한 시험관내 누적 방출 프로필을 표시한 그래프이다.
도 9는 조사된 클로니딘 HCl 제제에 대한 누적 방출 프로필을 표시한 그래프이다.
도 10은 2/3/4/ 펠렛들 투여로부터의 클로니딘 일일 방출 측정을 보이는 그래프이다.
도 11은 3 펠렛들 투여로부터 클로니딘 일일 방출을 표시한 그래프이다.
도 12는 소정의 동축 제제들로부터의 시험관내 누적 클로니딘 방출 프로필을 보이는 그래프이다.
도 13은 소정의 조사된 클로니딘 제제들에 대한 시험관내 누적 방출 프로필을 보이는 그래프이다.
도 14는 3 펠렛 제제들에 대한 클로니딘 일일 방출을 보이는 그래프이다.
도 15는 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 16은 소정 3/4/5 펠렛 제제들에 대한 클로니딘 방출 마이크로그램을 보이는 그래프이다.
도 17은 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 18은 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 19는 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 20은 일 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 21은 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 22는 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 23은 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 24는 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 25는 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 26은 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 27은 일 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 28은 일 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 29는 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 30은 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 31은 일 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 32는 소정 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 33은 일 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도 34는 일 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 보이는 그래프이다.
도면들은 일정 비율로 도시된 것이 아니라는 것을 이해하여야 한다. 또한, 도면에서 개체(object)간 관계는 일정 비율이 아닐 수 있고, 사실 크기에 대하여 반대 관계일 수 있다. 도면들은 도시된 각 개체 구조에 대한 이해 및 명확성을 제공하기 위한 것이므로 구조의 소정 특징을 보이기 위하여 일부 특징이 과장될 수 있다.

본 명세서 및 첨부 청구항에 대하여, 달리 언급되지 않으면 여기에서 사용되는 성분 정량 표시, 재료의 백분율 및 비율, 반응 조건을 나타내는 모든 수치 및 기타 숫자들은 어떤 경우에서도 "약"이라는 용어로 변경될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 반대로 언급되지 않으면, 하기 명세서 및 첨부 청구항에 나타난 수치 인자들은 근사치이며 본 발명에 의해 소망하는 특성에 따라 변할 수 있다. 적어도, 및 균등론의 청구범위로의 적용에 제한할 의도가 아니며, 각 수치 인자는 최소한 보고된 유효 숫자 관점에서 및 통상적 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다.

본 발명의 넓은 범위를 개시하는 수치 범위 및 인자들이 근사치라고 하더라도, 특정 예에서 제시되는 수치는 가능한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의 수치는 그 자체가 각 측정법에서 존재하는 표준편차로부터 유래하는 소정의 에러를 가진다. 또한, 본원에서 개시된 모든 범위는 여기에 포함된 임의 및 모든 종속범위를 포괄하는 것으로 이해하여야 한다. 예를들면, "1 내지 10" 범위는 최소값1 및 최대값 10(을 포함하여) 사이의 임의 및 모든 종속범위를 포함하고, 즉 1 또는 보다 큰 최소값 및 10 또는 보다 작은 최대값을 가지는 임의 및 모든 종속범위, 예를들면 5.5 내지 10을 포함한다.

정의

본 명세서 및 첨부 청구항에 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 "a",

"an" 및 "the"는 명백하고도 분명하게 하나의 지시 대상으로 한정하는 것이 아닌 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서 예를들면 "약물데포"로 언급되면 하나, 둘 또는 이상의 약물데포를 포함한다.

"약물데포"는 클로니딘이 체내로 투여되는 조성물이다. 따라서, 약물데포는 원하는 부위 (환자 디스크 간격, 척주관, 조직, 특히 만성 통증 부위 및 주위 등)에 이식 및 잔류가 용이하도록 하기 위한 물리적 구조체를 포함한다. 또한 약물데포는 약물 자체로 구성될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "약물"은 포괄적으로 환자의 생리를 변경시키는 임의 물질을 의미한다. 용어 "약물"은 본원에서 용어 "치료제", "치료적 유효 함량" 및 "활성 약학적 성분" 또는 API"와 혼용될 수 있다. 달리 특정되지 않은 한 "약물" 제제는 하나 이상의 치료제를 포함하고, 예시적 치료제 조합으로는 둘 이상의 약물 조합을 포함한다. 부위 전달을 위한 치료제 농도 기울기가 약물에 제공된다. 여러 예에서, 약물데포는 투여 부위로부터 약 0.01 cm 내지 약 5 cm까지의 거리에서 치료제의 최적 농도 기울기를 제공하고 클로니딘을 포함한다. 또한 약물데포는 펌프 또는 펠렛을 포함한다.

"치료적 유효 함량" 또는 "유효 함량"은 투여될 때, 약물이 예를들면 염증 억제, 통증 또는 경직 감소 또는 완화, 근육 이완을 통한 상태 호전 등과 같은 생물학적 활성 변경 결과를 가져오는 것이다. 여러 인자들 예를들면 투여 약물의 약동학적 특성, 투여 경로, 환자 상태 및 특성 (성별, 연령별, 체중, 건강 상태, 크기 등), 증후군 정도, 동시 치료, 치료 빈도 및 달성하고자 하는 효과에 따라 환자 투여량은 단일 또는 다수일 수 있다. 일부 예에서 제제는 속방형으로 설계된다. 기타 예에서, 제제는 하나 이상의 속방형 표면 및 하나 이상의 서방형 표면을 포함한다.

"데포"는 제한적이지는 않지만 캡슐, 미소구체, 극미립자, 미소캡슐, 미소섬유 입자, 나노구체, 나소미립자, 코팅제, 매트릭스, 웨이퍼, 정제, 펠렛, 유제, 리포솜, 미셀, 겔, 또는 기타 약물전달조성물 또는 이들의 조합물을 포함한다. 약물데포용 적합한 이상적인 재료는 FDA 승인되거나 GRAS 재료인 약학적으로 허용가능한 생분해성 및/또는 생흡수성 재료이다. 이들 재료들은 합성 또는 천연재료 또는 고분자 또는 비-고분자 또는 이들의 조합물일 수 있다.

용어 "생분해성"이란 약물데포의 전부 또는 일부가 효소 작용, 가수분해 작용 및/또는 기타 유사한 인체 기작에 의해 경시에 따라 분해되는 것을 포함한다. 여러 예에서, "생분해성"은 데포 (예를들면, 극미립자, 미소구체 등)은, 치료제가 방출되는 도중 또는 된 후 체내에서 비-독성 성분으로 분해될 수 있다. "생체분해성"이란 데포가 경시에 따라 최소한 부분적으로 주위 조직에 있는 물질, 유체와 접촉하여 또는 세포작용에 의해 분해되는 것을 의미한다. "생흡수성"이란, 데포가 인체 내에서 예를들면 세포 또는 조직에 의해 분해되고 흡수되는 것을 의미한다. "생체적합성"이란 데포가 목표 조직부위에서 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 일으키지 않는 것을 의미한다.

일부 예에서, 약물데포는 이로부터 약물이 방출되는 구멍을 가진다. 약물데포는 약물 이동을 위한 유체의 진입을 허용할 수 있다. 그러나, 데포 구멍 크기 때문에 데포 내부로 세포침윤은 방지된다. 이러한 방식으로, 일부 예에서, 데포는 조직 골격으로 기능하여 조직 성장을 가능하게 하여서는 아니된다. 대신, 약물데포는 약물전달을 위하여만 사용된다. 일부 예에서, 약물데포에 있는 구멍은 250 내지 500 마이크론 이내일 수 있다. 본 구멍 크기는 세포가 약물데포를 침윤하여 골격 세포를 적치하지 못하도록 한다. 따라서, 본 예에서, 약물데포로 유체가 진입하여 약물데포로부터 약물이 용출되나, 세포는 진입이 방지된다. 구멍이 거의 없거나 전혀 없는 일부 예에서, 약물은 효소작용, 가수분해 작용 및/또는 기타 인체 내 기타 유사 기작에 의해 약물데포로부터 용출된다.

본원에서 사용되는 용어 "서방" 및 "서방형" (또는 지속 방출 또는 제어 방출로 언급)는 인간 또는 기타 포유동물 체내로 투여된 하나 이상의 치료제(들)이 소정 시간에 걸쳐 계속적 또는 지속적으로 하나 이상의 치료제를 방출하여 소정 시간에 걸쳐 원하는 치료적 효과를 달성하기에 충분한 치료적 수준을 유지하는 것을 의미한다. 계속적 또는 지속적 방출이란 생체내 약물데포, 또는 매트릭스 또는 이의 성분의 생분해 결과, 또는 치료제(들) 또는 치료제(들)의 복합체(conjugate)의 대사변형 또는 용해 결과 유발되는 방출을 포함한다.

본원에서 "속방형" 이란 용어는 체내에 투여된 하나 이상의 치료제(들)이 약물 용해 또는 흡수가 지연되거나 연장되지 않고 투여 지점에서 용해되거나 흡수되는 것을 의미한다.

두 유형의 제제들 (서방형 및 속방형)은 함께 사용될 수 있다. 서방형 및 속방형은 동일 데포에서 하나 이상일 수 있다. 여러 예들에서, 서방형 및 속방형은 별개 데포들의 일부일 수 있다. 예를들면, 클로니딘의 일시량 (bolus) 또는 속방형 제제는 목표부위 또는 주위에 놓일 수 있고 서방형 제제는 동일 부위 또는 주위에 놓일 수 있다. 따라서, 일시량이 완전히 소모된 후에도, 서방형 제제는 의도된 조직에 대하여 활성 성분을 계속적으로 제공할 수 있다.

여러 예들에서, 약물데포는 이식된 후 처음 24 내지 72시간 이내 치료제 초기 방출이 되도록 설계된다. "초기 방출" 또는 "방출 효과" 또는 일시량이란 데포가 수용성 유체 (예를들면, 윤활액, 뇌척수액 등)과 접촉된 후 24시간 내지 72시간 동안 데포로부터 치료제가 방출되는 것을 의미한다. 방출 효과는 데포로부터 치료제의 방출이 증가되는 것에 기인한다고 이해될 수 있다. 다른 예에서, 데포 (예를들면, 겔)은 초기 방출 효과를 피하거나 줄이기 위하여 설계된다 (예를들면 데포에 고분자 코팅을 적용하여).

질환 또는 병태를 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 징후 또는 증상을 경감시키기 위하여 환자 (인간, 기타 정상 또는 그렇지 않은, 또는 기타 포유동물)에게 하나 이상의 약물 투여를 포함한 프로토콜 수행을 의미한다. 경감은 질환 또는 병태의 징후 또는 증상 발현 후 뿐 아니라 전에도 이루어질 수 있다. 따라서 치료는 질환 또는 원하지 않은 병태를 예방하는 것을 포함한다. 또한, 치료는 징후 또는 증상의 완전한 경감을 요하지 않고, 치유를 요하지 않고, 특히 환자에게 한계 효과만을 부여하는 프로토콜을 포함한다. "통증 및/또는 염증 감소"는 통증 및/또는 염증 경감을 포함하고 통증 및/또는 염증 징후 또는 증상의 완전한 경감을 요하지 않고, 치유를 요하지 않는다. 여러 예에서, 통증 및/또는 염증의 감소는 통증 및/또는 염증의 한계적 감소 조차를 포함한다. 예로써, 클로니딘의 유효 투여량은 상이한 질환 또는 병태에 대한 통증 및/또는 염증 증상을 예방, 치료 또는 경감시킨다. 이들 질환/병태는 구강-안면 질환, 윤활낭염, 건염, 만성 염증성 질환, 예를들면 제한적이지는 않지만 자가면역 질환, 예를들면 다발경화증, 류마티스 관절염, 골관절염, 인슐린 의존 당뇨병 (유형 I 당뇨병), 전신홍반루프스 및 건선, 감염체, 예를들면 구충성 (예를들면 리슈만편모충증) 및 소정의 바이러스성, 예를들면 HIV 감염 및 세균성 감염 예를들면 라임 질환, 결핵 및 나병종나병에서 유래되는 면역적 병리, 조직이식거부, 이식대숙주병 및 아토피성 질환, 예를들면 천식, 알레르기, 예를들면 알레르기 비염, 위장관 알레르기 예를들면 음식 알레르기, 호산구증가증, 결막염 또는 사구체 신장염을 포함한다.

만성 질환의 하나는 좌골신경통이다. 개략적으로, 좌골신경통은 급성에서 신경병성 통증으로 전이할 수 있는 통증의 예시이다. 좌골신경통은 척수 (요부)에서 다리 후부 및 발에 이르는 좌골신경과 관련된 통증을 칭한다. 좌골신경통은 포괄적으로 탈출 디스크에서 발병된다. 탈출 디스크 자체는 국소적 면역계를 활성시킨다. 또한 탈출 디스크는 신경근을 조이거나 압박하여 이를 손상시켜 본 부위에서 추가적인 면역계를 활성시킨다. 여러 예들에서, 클로니딘을 하나 이상의 목표 조직부위 (예를들면 척주 또는 주위의 신경근, 후근 신경절, 통증 초점 부위 등)에 국소 투여하여 좌골신경성 통증 및/또는 염증을 경감, 치료 또는 예방하기 위하여 클로니딘이 사용될 수 있다.

일부 예에서, 약물데포는 병태/질환, 예를들면 류마티스 관절염, 골관절염, 좌골신경통, 손목 터널 증후군, 하배부 통증, 다리 통증, 팔 통증, 암, 조직 통증 및 목, 가슴 및/또는 허리 척추뼈 또는 추간 디스크, 회전근띠, 관절, TMJ, 힘줄, 인대, 근육 수술 상처 부위 또는 절개 부위 등의 손상 또는 회복과 관련된 통증에 관련된 하나 이상의 목표 조직부위를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.

일부 예에서, 클로니딘 약물데포는 녹내장 치료에 사용될 수 있다. 녹내장은 안압 (IOP)이 이상 수준으로 상승되는 안과적 병태이다. IOP 상승은 때로 안구 초자체액 상승에 기인한다. 안압 상승은 안과적 신경병성을 유발, 즉 망막에서 소성 세포 괴사를 유발시켜 시야 제한에 이르고 치료하지 않고 방치하면 궁극적으로 실명에 이를 수 있다.

일부 예에서, 약물데포는 안구 또는 안구 조직에 또는 주위에 이식될 수 있어 데포는 초자체액 또는 안구 수성 용액과 접하여 경시에 따라 데포로부터 약물 (예를들면 클로니딘)이 방출되어 녹내장을 치료한다. 약물데포 이식을 위한 안구 조직의 예로는, 예를들면 안구 전방, 공막, 공막벽, 각막, 슐렘관, 잔기둥그물 또는 기타 안구내 조직을 포함한다. 일부 예에서, 약물데포는 눈꺼풀 아래에 이식될 수 있어 IOP를 줄이거나 안정시켜 녹내장을 치료하는 클로니딘이 방출될 수 있다. 약물데포로부터 약물의 방출은 한달 이상에 걸쳐 가능하다.

본원에서 사용되는 용어 "이식성"이란 포유동물 내에서 성공적으로 배치될 수 있는 생체적합성 기구 (예를들면 약물데포) 보유 잠재성을 의미한다. 본원에서 사용되는 "이식성 기구" 및 유사한 유입 표현은 수술, 주사 또는 물리적 존재 또는 기계적 특성을 통하여 일차적 기능이 달성되는 기타 적합한 수단으로 이식 가능한 개체를 의미한다.

"국소적 전달"은 하나 이상의 약물이 조직 예를들면 신경계 신경근 또는 뇌 영역 또는 인접 영역 (예를들면 약 0.1 cm 이내 또는 바람직하게는 약 10 cm 이내) 내부에 놓여지는 전달을 포함한다. 예를들면, 약물데포로부터 국소적으로 전달되는 약물 투여량은 예를들면 경구 또는 주사 투여량보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 99.9% 이내일 수 있다. 이리하여, 전신 부작용 예를들면 간 아미노전이효소 상승, 간염, 간부전, 근육병증, 변비 등이 감소되거나 없어진다.

용어 "포유동물"이란 분류학적 강 "포유류"의 생물체, 예를들면 제한적이지는 않지만 인간, 기타 영장류 예를들면 침팬지, 유인원, 오랑우탄, 및 원숭이, 쥐, 생쥐, 고양이, 개, 소, 말 등을 포함한다.

"통증 관리 약제"는 전적으로 통증을 예방, 경감 또는 제거하기 위하여 투여되는 하나 이상의 치료제를 포함한다. 이들은 항염증제, 근육이완제, 진통제, 마취제, 마약 등 및 이들의 조합물을 포함한다.

"방출률 프로필"은 정해진 시간 단위에 걸쳐 예를들면, mcg/시, mcg/일, 10일간 일일 10% 등, 방출되는 활성 성분 백분율을 의미한다. 방출률 프로필이 반드시 그럴 필요는 없지만 선형일 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 비-제한적 예시에서, 약물데포는 리본-유사 파이버일 수 있고 일정 시간에 걸쳐 클로니딘을 방출한다 (참고 도 5-34).

용어 "고체"는 굳은 재료를 의미하는 것이고, "반-고체"는 어느 정도의 신축성을 가지는 재료를 의미하는 것이고, 이에 따라 데포는 주위 조직에 필요에 따라 휘거나 맞추어질 수 있다.

"목표 전달 시스템"은 일정 함량의 치료제를 가지는 하나 이상의 약물데포, 겔, 또는 겔에 분산된 데포를 통증, 염증 또는 기타 질환 또는 병태 치료를 위하여 목표 부위 또는 주위에 놓이도록 전달을 제공하는 것이다.

약어 "DLG" 는 폴리(DL-락티드-코-글리코리드)를 의미한다.

약어 "DL" 은 폴리(DL-락티드)를 의미한다..

약어 "LG" 는 폴리(L-락티드-코-글리코리드)을 의미한다.

약어 "CL" 은 폴리카프로락톤을 의미한다.

약어 "DLCL" 은 폴리(DL-락티드-코-카프로락톤)을 의미한다.

약어 "LCL" 은 폴리(L-락티드-코-카프로락톤)을 의미한다.

약어 "G" 는 폴리글리코리드를 의미한다.

약어 "PEG" 는 폴리(에틸렌 글리콜)을 의미한다.

약어 "PLGA" 는 폴리(락트-코-글리콜산)으로도 알려진 폴리(락티드-코-글리코리드)을 의미하며, 상용된다

약어 "PLA" 는 폴리락티드를 의미한다.

약어 "POE" 는 폴리(오르토에스테르)를 의미한다.

도면들에 예시로 표시된 본 발명의 소정의 예들에 대하여 상세하게 기재될 것이다. 본 발명은 개시 예들을 참조하여 기술되지만 이들 예들로 본 발명을 제한하는 것은 아니라는 점을 이해하여야 한다. 오히려, 본 발명은 청구항들에 의해 정의된 본 발명 내에 속할 수 있는 모든 변경, 변형 및 균등을 포함하는 것이다.

클로니딘

클로니딘을 언급할 때는, 달리 특정되거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 본 발명 은 약학적으로 허용가능한 염도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 공지된 상업적으로 입수되는 클로니딘 염은 염산염이다. 기타 잠재적인 약학적으로 허용가능한 염들의 예로는 염-형성 산 및 염기들을 포함하며, 이들은 실질적으로 화합물 독성을 상승시키지 않는 것이고 예를들면 알칼리 금속 예로써 마그네슘, 칼륨염 및 암모늄염, 무기산 예를들면 요오드화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산염뿐 아니라 유기산 예를들면 타타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 굴론산, 숙신산, 아릴술폰산, 예를들면 p-톨루엔술폰산염 등을 포함한다.

또한, 클로니딘을 언급할 때, 활성 성분은 염의 형태 뿐 아니라 염기 형태 (예를들면 유리 염기)일 수 있다. 여러 예에서, 염기 형태인 경우, PLGA 또는 PLA와 함께 열 또는 용매 처리에서 생길 수 있는 고분자 분해가 심하지 않은 조건에서 고분자들과 결합될 수 있다. 비 제한적 예로써, 폴리(오르토에스테르)와 함께 클로니딘을 제제할 때, 클로니딘 염기 제제를 사용하는 것이 바람직하다. 반대로, PLGA와 함께 클로니딘을 제제할 때, HCl 염 형태를 이용하는 것이 바람직하다. 일부 예에서, 클로니딘은 고분자 코어 속으로 결합되고 동일 또는 다른 고분자로 코팅될 수 있다.

클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 근육이완제와 함께 투여될 수 있다. 예시적 근육이완제는 제한적이지는 않지만, 염화 알쿠로늄, 아트라투리움 베실레이트, 바클로펜, 카르바메이트, 카르보로늄, 카리소프로돌, 클로펜네신, 클로르조사존, 시클로벤자프린, 단트롤렌, 브롬화 데카메토늄, 파자디늄, 갈라민, 트리에티오디드, 헥사플루오레늄, 멜라드라진, 메펜신, 메타살론, 메토카르바몰, 메토쿠린 요오드화물, 판쿠로늄, 프리디놀 메실레이트, 스티라메이트, 숙사메토늄, 숙세토늄, 티오콜키코시드, 티자니딘, 콜페리손, 투보쿠아린, 베쿠로늄 또는 이들의 조합물을 포함한다.

또한 약물데포는 클로니딘에 추가하여 기타 치료제를 포함할 수 있다. 이들 치료제는, 여러 예들에서, 염증 연속 단계에서 TNF-α 또는 기타 단백질의 전사 또는 번역을 막는다. 적합한 치료제는 제한적이지는 않지만 인테그린 길항제, 알파-4-베타-7 인테그린 길항제, 세포 유착 억제제, 인터페론 감마 길항제, CTLA4-Ig 작용제/길항제 (BMS-188667), CD40 리간드 길항제, 인간화 항-IL-6 mAb (MRA, Tocilizumab, Chugai), HMGB-1 mAb (Critical Therapeutics Inc.), 항-IL2R 항체 (다클리주맙, 바실리시맙), ABX (항 IL-8 항체), 재조합 인간IL-10, 또는 HuMax IL-15 (항-IL 15 항체)를 포함한다.

기타 적합한 치료제는 IL-1 억제제, 예를들면 인간 인터루킨-1 수용체 길항제(IL-1Ra)의 재조합, 비-글리코실화 형태인 Kineret?(아나킨라), 또는 IL-1 작용을 막는 단일클론 항체인 AMG 108을 포함한다. 또한 치료제는 흥분성 아미노산 예를들면 글루타민산염 및 아스파르트산염, NMDA 수용체, AMPA 수용체 및/또는 카이닌산 수용체와 결합하는 글루타민산염 길항제 또는 억제제를 포함한다. 인터루킨-1 수용체 길항제, 탈리도미드(TNF-α방출 억제제), 탈리도미드 유사체 (대식세포에 의해 TNF-α생성 감소시킴), 골형성단백질 (BMP) 유형 2 및 BMP-4 (TNF-α활성제인 카스파제 8의 억제제,), 퀴나프릴 (TNF-α를 상승시키는 안지오텐신 II 억제제), 인터페론 예를들면IL-11 (TNF-α수용체 발현 조절), 및 오린-트리카르복실산 (TNF-α억제) 역시 염증 경감용 치료제로 이용될 수 있다. 상기 약제들의 페길화 형태도 사용될 수 있다. 또 다른 치료제의 예시로는 NF 카파 B 억제제 예를들면 글루코코르티코이드, 항산화제 예를들면 디티오카르바메이트 및 기타 화합물 예를들면 설파살라진을 포함한다.

또 다른 적합한 치료제 예로는 제한적이지는 않지만 항염증제, 진통제 또는 골유도성장인자 또는 이들의 조합물을 포함한다. 항염증제는 제한적이지는 않지만, 아파존, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 엔올성 산 (피록시캄, 멜록시캄), 에토도락, 페나메이트 (메페남산, 메클로페남산), 금, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 나부메톤, 나프록센, 니메수리드, 살리실레이트, 설파살라진 [2-히드록시-5-[-4-[C2-피리디닐아미노)술포닐]아조]벤조산, 술린닥, 테폭살린 또는 톨메틴; 뿐 아니라 항산화제 예를들면 디티오카르바에이트, 스테로이드, 예를들면 플루오시노론, 콜티솔, 콜티손, 히드로콜티손, 플루드로콜티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손, 덱사메타손, 베클로메타손, 플루티카손 또는 이들의 조합물을 포함한다.

적합한 동화 또는 항-이화 성장인자는 제한적이지는 않지만, 골형성단백질, 성장분화인자, LIM 무기화 단백질, CDMP 또는 전구세포 또는 이들의 조합물을 포함한다. 적합한 진통제는 제한적이지는 않지만 아세타미노펜, 부피바카인, 리도카인, 아편 유사체 예를들면 부프레놀핀, 부톨파놀, 덱스트로몰아미드, 데조신, 덱스트로프로폭시펜, 디아몰핀, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 히드로코돈, 히드로몰폰, 케토베미돈, 레보메타딜, 메피리딘, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 아편, 옥시코돈, 파파베레툼, 펜타조신, 페티딘, 페노페리딘, 피리트라미드, 덱스트로프로폭시펜, 레미펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 코데인, 디히드로코데인, 메프타지놀, 데조신, 에프타조신, 플루필틴, 아미트립티린, 카바마제핀, 가바펜틴, 프레가바린, 또는 이들의 조합물을 포함한다.

또한 클로니딘은 비-활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 이들 비-활성 성분은 치료제(들) 운반, 안정화 및 방출 제어를 포함한 다중 기능의 목적을 가진다. 예를들면 서방 과정은 용액-분산 기작에 의하거나 또는 분해-지속 과정에 의해 지배될 수 있다. 전형적으로, 데포는 고체 또는 반-고체 제제이고, 생분해성이며 생체적합성인 물질을 포함할 수 있다.

생분해성 고분자와 함께 클로니딘에 제제되는 예시적 부형제는 제한적이지는 않지만 MgO (예를들면, 1 wt.%), 5050 DLG 6E (Lakeshore Biomaterials, Birmingham, AL), 5050 DLG 1A (Lakeshore Biomaterials, Birmingham, AL), mPEG, TBO-Ac, mPEG, 스판-65, 스판-85, 플루노닉 F127, TBO-Ac, 솔비톨, 시클로덱스트린, 말토덱스트린, 플루로닉 F68, CaCl, 5050 DLG-7A (Lakeshore Biomaterials, Birmingham, AL) 및 이들의 조합물을 포함한다. 일부 예에서, 부형제는 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 50 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제는 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 40 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제는 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 30 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제는 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 20 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제는 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 10 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제는 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 5 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 부형제는 제제의 약 0.001 wt.% 내지 약 2 wt.% 포함된다.

다양한 예들에서, 비-활성 성분들은 조직부위 내에서 약물전달 예정 시간과 (생분해성 성분들의 경우) 같은 또는 이상 또는 (비-생분해성 성분들의 경우) 이상 지속될 수 있다.

일부 예에서, 데포 물질은 신체 온도와 유사하거나 더 높지만, 치료제 분해 또는 붕괴 온도보다 더 낮은 융점 또는 유리전이온도를 가진다. 그러나, 예정된 데포 물질 분해를 통하여 로딩 치료제(들)의 서방을 제공할 수 있다. 비-생분해성 고분자들은 제한적이지는 않지만 PVC 및 폴리우레탄을 포함한다.

일부 예에서, 약물데포는 완전히 생분해 되지 않을 수 있다. 예를들면, 약물데포는 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에테르(아미드), PEBA, 열가소성 탄성 올레핀, 공중합에스테르, 및 스틸렌 계통의 열가소성 탄성체, 강, 알루미늄, 스테인리스 강, 티타늄, 높은 비철금속 함량 및 상대적으로 낮은 철 비율을 가지는 금속합금, 탄소섬유, 유리섬유, 플라스틱, 세라믹스, 메타크릴레이트, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), PEO-PPO-PEO (플루로닉스) 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 전형적으로, 이러한 유형의 약물데포는 일정 시간 후 제거할 필요가 있다.

일부 예에서, 사용 후 약물데포 제거를 피하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 데포는 생분해성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 목적으로 입수될 수 있고 목표 조직 또는 주위에 배치될 때 일정 시간 경과에 따라 분해 또는 붕해될 수 있는 여러 물질들이 존재한다. 생분해성 물질 화학 기능으로, 분해 과정 기작은 특성상 가수분해 또는 효소 또는 양자에 의한 것일 수 있다. 여러 예들에서, 분해는 표면에 (불균일 또는 표면 분해) 또는 약물전달시스템 데포 전체에 균일하게 (균일 또는 체적 분해) 진행될 수 있다.

다양한 예들에서, 데포는 클로니딘의 속방 또는 서방을 제공하는 생체분해성, 생흡수성 및/또는 생분해성 생체고분자를 포함할 수 있다. 적합한 서방형 생체고분자는 제한적이지는 않지만 폴리 (알파-히드록시산), 폴리 (락티드-코-글리코리드) (PLGA), 폴리락티드 (PLA), 폴리글리코리드 (PG), 폴리 (알파-히드록시산의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 복합체, 폴리(오르토에스테르) (POE), 폴리아스피린, 폴리포스파젠, 콜라겐, 전분, 예비-호화 전분, 히알루론산, 키토산, 젤라틴, 알기네이트, 알부민, 피브린, 비타민 E 유사체, 예를들면 알파 토코페릴 아세테이트, d-알파 토코페릴 숙시네이트, D,L-락티드, 또는 L-락티드, ,-카프로락톤, 텍스트란, 비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 (PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 공중합체 (폴리액티브), PEO-PPO-PAA 공중합체, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, 폴록사머 407, PEG-PLGA-PEG 3블록 공중합체, SAIB (슈크로스 아세테이트 이소부틸레이트) 또는 이들의 조합물을 포함한다. 통상의 기술자들은 mPEG는 PLGA에 대한 가소제로 사용될 수 있고, 기타 고분자/부형제들도 동일한 효과를 달성하기 위하여 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 예에서, 또한 이들 생체고분자들은 약물데포에 코팅되어 원하는 방출 프로필을 얻을 수 있다. 일부 예에서, 코팅 두께는 예를들면 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 마이크론 정도로 얇은 것 내지 더 두꺼운 코팅 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 마이크론 일 수 있어 데포로부터 약물 방출을 지연시킬 수 있다. 일부 예에서, 약물데포로부터의 방출을 지연하기 위한 약물데포 상의 코팅 범위는 약5 마이크론 내지 약 250 마이크론 또는 5 마이크론 내지 약 200 마이크론 일 수 있다.

다양한 예들에서, 약물데포는 폴리(락디트-코-글리코리드) (PLGA), 폴리락티드 (PLA), 폴리글리코리드 (PGA), D-락티드, D,L-락티드, L-락티드, D,L-락티드-코-ε-카프로락톤, D,L-락티드-코-글리코리드-코--카프로락톤 또는 이들의 조합물을 포함한다.

본 분야의 통상의 기술자들은, 말단기가 상이한 고분자들 블렌드를 가지는 이식성 데포 조성물을 사용하면 생성 제제가 낮은 초기 방출 및 지속적인 전달 기간을 가진다는 것을 이해할 것이다. 예를들면, 산 (예를들면 카르복실산) 및 에스테르 말단기 (예를들면 메틸 또는 에틸 말단기들)가 있는 고분자들을 이용할 수 있다.

따라서, 여러 단량체들의 공단량체 비율을 변경하여 고분자들을 형성함으로써 (예를들면, 소정의 고분자에 대한 L/G (락트산/글리콜산) 또는 G/CL (글리콜산 /폴리카프로락톤) 비율) 조절된 초기 방출 지수 및 전달 기간을 가지는 데포 조성물이 생성될 수 있다. 예를들면, L/G 비율이 50:50인 고분자를 가지는 데포 조성물은 약 2일 내지 약 1개월 범위의 전달기간을 가질 수 있다; L/G 비율이 65:35인 고분자를 가지는 데포 조성물은 약 2개월의 전달기간을 가질 수 있다; L/G 비율이 75:25 또는 L/CL 비율이 75:25 인 고분자를 가지는 데포 조성물은 약 3개월 내지 약 4개월 범위의 전달기간을 가질 수 있다; L/G 비율이 85:15 인 고분자를 가지는 데포 조성물은 약 5개월의 전달기간을 가질 수 있다; L/CL 비율이 25:75 인 고분자 또는 PLA를 가지는 데포 조성물은 6개월 이상의 전달기간을 가질 수 있다; G가 50% 이상이고 L이 10% 이상인 CL/G/L의 삼원혼성중합체를 가지는 데포 조성물은 약 1개월의 전달기간을 가지고, G가 50% 이하이고 L이 10% 이하인 CL/G/L의 삼원혼성중합체를 가지는 데포 조성물은 6개월까지의 전달기간을 가진다. 개략적으로, CL 함량에 비하여 G 함량이 증가하면 전달기간은 짧아지고 G 함량에 비하여 CL 함량이 증가하면 전달기간은 길어진다. 따라서, 무엇보다도, 상이한 분자량, 말단기 및 공단량체 비율의 고분자 블렌드를 가지는 데포 조성물은 더 낮은 초기 방출 및 조절된 전달기간을 가지는 데포 제제 생성에 이용될 수 있다.

데포는 선택적으로 비활성 물질을 포함할 수 있으며 예를들면 완충제 및 pH 조절제 예를들면 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 인산나트륨; 분해/방출 개질제; 약물 방출 조절제; 유화제; 보존제 예를들면 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 페닐수은 아세트산염 및 페닐수은 질산염, 황산수소나트륨, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 디메로살, 메틸파라벤, 폴리비닐알콜 및 페닐에틸알콜; 용해도 조절제; 안정제; 및/또는 응집 개질제이다. 데포가 척추 영역에 배치되는 경우, 데포는 살균 보존제 없는 물질로 구성된다.

데포는 상이한 크기, 형상 및 구조를 가질 수 있다. 약물데포 크기, 형상 및 구조를 결정하기 위한 여러 고려 인자들이 있다. 예를들면, 크기 및 형상은 이식 또는 주입 부위로 선정된 목표조직에 약물데포를 배치하기 용이하여야 한다. 또한, 시스템 형상 및 크기는 이식 또는 주입 이후 약물데포가 이동되지 않도록 선택되어야 한다. 여러 예들에서, 약물데포는 구형, 로드 또는 섬유와 같은 원통형, 원반과 같은 평탄면 형상, 필름 또는 시트 (예를들면, 리본-유사) 등의 형상일 수 있다. 약물데포의 배치가 용이하도록 유연성이 고려될 수 있다. 다양한 예들에서, 약물데포는 상이한 크기일 수 있고, 예를들면, 약물데포는 길이가 약 0.5 mm 내지 5 mm, 직경이 약 0.01 내지 약 4 mm일 수 있다. 여러 예들에서, 직경이 감소할수록, 데포의 체액과 접하는 표면이 증가되고 따라서 데포로부터의 약물 방출이 증가된다. 여러 예들에서, 약물데포는 층 두께가 약 0.005 내지 1.0 mm, 예를들면 0.05 내지 0.75 mm이다.

약물데포에 방사선 표지가 포함되어 사용자는 환자 목표부위 내로 데포를 정확하게 배치할 수 있다. 또한 이러한 방사선 표지들로 인하여 사용자는 경시에 따른 데포 이동 및 분해를 추적할 수 있다. 본 예에서, 사용자는 임의의 다양한 진단영상절차를 적용하여 부위에 데포를 정확하게 배치할 수 있다. 이러한 진단영상절차는 예를들면, X-선 영상 또는 형광투시법을 포함한다. 이러한 방사선 표지의 예시로는 제한적이지는 않지만 바륨, 인산칼슘, 비스무트, 요오드화물, 탄탈룸, 텅스텐, 및/또는 금속성 비드 또는 입자를 포함한다. 여러 예들에서, 방사선 표지는 구형상 또는 데포 주위 링일 수 있다.

도 1은 통증이 발생할 수 있고 클로니딘이 투여될 수 있는 환자 내 여러 공통 지점들을 도시한 것이다. 도 1에 표시된 지점들은 통증이 유발될 수 있는 많은 상이한 지점들의 예시일 분이라는 것을 이해할 것이다. 예를들면, 환자 무릎(21), 엉덩이 (22), 손가락(23), 엄지손가락(24), 목(25) 및 척추(26)에 통증완화가 요망된다.

겔

여러 예들에서, 클로니딘은 겔에 의해 투여된다. 겔은 약 1 내지 약 2000 센티포오즈(cps), 1 내지 약 200 cps, 또는 1 내지 약 100 cps 범위로 예비-조절된 (pre-dosed) 점도를 가진다. 겔이 목표부위에 투여된 후, 겔 점도는 증가되고 겔은 약 1 x -10² 내지 약 6 x 10⁵ dynes/cm², 또는 2 x 10⁴ 내지 약 5 x 10⁵ dynes/cm², 또는 5 x 10⁴ 내지 약 5 x 10⁵ dynes/cm² 범위의 탄성계수 (영 계수)를 가진다.

일 예에서, 데포는 겔을 통하여 균등하게 분배되는 클로니딘을 포함하는 접착성 겔을 포함한다. 상기된 바와 같이 겔은 임의의 적합한 유형일 수 있고, 충분히 점성을 가져 겔이 일단 배치된 목표전달부위에서 이동되지 않아야 한다; 겔은 효과적으로 목표조직부위에 "점착" 또는 접착되어야 한다. 예를들면 겔은 목표조직과 접촉할 때 또는 표적화 전달시스템으로부터 배치된 후 고형화될 수 있다. 표적화 전달시스템은 예를들면, 주사기, 카테터, 바늘 또는 캐뉼러 또는 기타 적합한 기구일 수 있다. 표적화 전달시스템은 겔을 목표조직부위 내부로 또는 상에 주입할 수 있다. 겔이 목표조직부위에 배치되기 전에 치료제는 겔과 혼합될 수 있다. 여러 예들에서, 겔은 2-성분 전달시스템의 일부이고 2 성분들이 혼합될 때, 화학반응이 활성되어 겔을 형성하며 목표조직에 점착 또는 접착된다.

다양한 예들에서, 전달 후 겔은 경화 또는 굳어진다. 전형적으로 경화 겔 제제는 약 1 x -10²내지 약 3 x 10⁵ dynes/cm², 또는 2 x 10⁴ 내지 약 2 x 10⁵ dynes/cm², 또는 5 x 10⁴ 내지 약 1 x 10⁵ dynes/cm² 범위의 예비-조절된 탄성계수를 가진다. 예비적-조절된 경화 겔은 (전달 후) 고무 특성 밀도를 가지며 탄성계수 범위는 약 1 x -10² 내지 약 2 x 10⁶ dynes/cm², 또는 1 x 10⁵ 내지 약 7 x 10⁵ dynes/cm², 또는 2 x 10⁵ 내지 약 5 x 10⁵ dynes/cm²이다.

여러 예들에서, 고분자를 함유한 겔 제제에서, 고분자 농도는 겔 경화 속도에 영향을 준다 (즉, 고농도 고분자를 가지는 겔은, 보다 낮은 농도의 고분자를 가지는 겔보다 더욱 신속하게 응고된다). 여러 예들에서, 겔이 경화될 때, 생성되는 매트릭스는 고체이나 조직의 불규칙한 표면 (예를들면 뼈에서의 리세스 및/또는 돌출부)과 일치될 수 있다.

겔에 존재하는 고분자 백분율도 고분자 조성물 점도에 영향을 미칠 수 있다. 예를들면, 더 높은 중량 백분율의 고분자를 가지는 조성물은 일반적으로 더 낮은 중량 백분율의 고분자를 가지는 조성물보다 더 두껍고 더욱 점성이다. 더욱 점성의 조성물은 더욱 느리게 유동되는 경향이 있다. 따라서, 더 낮은 점도를 가지는 조성물은 일부 예에서 바람직하다. 일부 예에서, 고분자는 제제의 20 wt.% 내지 90 wt.%를 포함한다.

여러 예들에서, 겔 분자량은 당업계에 공지된 여러 방법들로 변경될 수 있다. 분자량을 바꾸기 위한 방법은 겔 조성물(예를들면, 고분자, 대 비-고분자)에 따라 결정된다. 예를들면 여러 예들에서, 겔이 하나 이상의 고분자들을 포함하면, 중합도는 고분자 개시제 (예를들면, 벤조일 과산화물), 유기 용매 또는 활성제 (예를들면, DMPT), 가교제, 중합제 함량, 사슬이동제 또는 사슬 캡핑제 포함 및/또는 반응 시간을 변경시켜 제어될 수 있다.

적합한 겔 고분자는 유기용매에 용해될 수 있다. 용매에서의 고분자 용해도는 고분자의 결정성, 소수성, 수소결합 및 분자량에 따라 다르다. 낮은 분자량 고분자는 통상 높은-분자량 고분자보다 유기용매에 쉽게 용해된다. 높은 분자량 고분자를 포함하는 고분자 겔은 낮은-분자량 고분자를 가지는 고분자 조성물보다 더욱 신속하게 응고 또는 고형화 경향이 있다. 또한 고-분자량 고분자를 포함하는 고분자 겔 제제는 저-분자량 고분자를 포함하는 고분자 겔보다 더 높은 용액 점도를 가지는 경향이 있다. 여러 예들에서, 고분자 분자량은 넓은 범위의 수치일 수 있다. 고분자 평균분자량은 약 1000 내지 약 10,000,000; 또는 약 1,000 내지 약 1,000,000; 또는 약 5,000 내지 약 500,000; 또는 약 10,000 내지 약 100,000; 또는 약 20,000 내지 50,000일 수 있다.

겔이 유동성 겔로 설계되면, 겔에 사용되는 고분자 분자량 및 농도에 따라 물과 유사한 낮은 점도에서 페이스트와 유사한 높은 점도로 변경될 수 있다. 겔 점도는 변경 가능하므로 고분자 조성물은 임의 통상 기법 예를들면 브러싱, 디핑, 주입, 또는 페인팅으로 환자 조직에 인가될 수 있다. 상이한 겔 점도는 조성물을 인가하기 위한 기법에 따라 다르다.

여러 예들에서, 겔은 고유점도 (약어로는 "I.V" 및 단위는 데시리터/그램)를 가지며 이것은 겔 분자량 및 분해시간의 척도이다 (예를들면 , 높은 고유점도를 가지는 겔은 더 높은 분자량을 가지며 분해시간이 더 길다). 일반적으로, 고분자가 MW가 다르다는 것 외에는 유사한 성분들을 가지면, 더 높은 분자량의 겔이 더욱 강한 매트릭스를 제공하며 본 매트릭스는 분해시간이 더 길다. 반대로, 저-분자량의 겔은 더욱 신속하게 분해되며 연약한 매트릭스를 제공한다. 여러 예들에서, 겔은, 약 0.10 dL/g 내지 약 1.2 dL/g 또는 약 0.10 dL/g 내지 약 0.40 dL/g의 고유점도에서 보이는 바와 같은 분자량을 가진다. 기타 IV 범위는 제한적이지는 않지만, 약 0.05 내지 약 0.15 dL/g, 약 0.10 내지 약 0.20 dL/g, 약 0.15 내지 약 0.25 dL/g, 약 0.20 내지 약 0.30 dL/g, 약 0.25 내지 약 0.35 dL/g, 약 0.30 내지 약 0.35 dL/g, 약 0.35 내지 약 0.45 dL/g, 약 0.40 내지 약 0.45 dL/g, 약 0.45 내지 약 0.50 dL/g, 약 0.50 내지 약 0.70 dL/g, 약 0.60 내지 약 0.80 dL/g, 약 0.70 내지 약 0.90 dL/g, 및 약 0.80 내지 약 1.00 dL/g을 포함한다.

일부 예들에서, 고분자 물질이 상이한 화학적 특성 (예를들면 높은 MW DLG 5050 및 낮은 MW DL) 을 가지면, 높은 MW 고분자는 낮은 MW 고분자보다 더욱 빨리 분해된다.

여러 예들에서, 겔은 약 300 내지 약 5,000 센티포오즈 (cp)의 점도를 가질 수 있다. 다른 예에서, 겔은 실온에서 약 5 내지 약 300 cps, 약 10 cps 내지 약 50 cps, 또는 약 15 cps 내지 약 75 cps을 가질 수 있다. 겔은 선택적으로 점도개선제, 예를들면 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 이들의 염, 카르보폴, 폴리-(히드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(메톡시에틸메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸메타크릴레이트), 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 메틸메타크릴레이트 (MMA), 젤라틴, 폴리비닐알콜, 프로필렌글리콜, mPEG, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000 또는 이들의 조합물을 가질 수 있다.

여러 예들에서, 겔은 고분자량의 생체적합성의 합성 또는 천연 유래의 탄성 고분자로 제조되는 히드로겔이다. 히드로겔이 가지는 바람직한 특성은 인체 내부 기계적 응력 특히 전단 및 하중에 신속하게 반응하는 능력이다.

천연에서 얻어지는 히드로겔이 생체 적용에 더욱 적합하므로 특히 바람직하다. 적합한 히드로겔은 천연 히드로겔, 예를들면 젤라틴, 콜라겐, 실크, 엘라스틴, 피브린 및 다당류-유래 고분자 예를들면 아가로스, 및 키토산, 글루코만난 겔, 히알루론산, 다당류, 예를들면 가교화 카르복실-함유 다당류, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 합성 히드로겔은 제한적이지는 않지만 폴리비닐알콜, 아크릴아미드 예를들면 폴리아크릴산 및 폴리(아크릴로니트릴-아크릴산), 폴리우레탄, 폴리에틸렌 글리콜 (예를들면, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000), 실리콘, 폴리올레핀 예를들면 폴리이소부틸렌 및 폴리이소프렌, 실리콘 및 폴리우레탄 공중합체, 네오프렌, 니트릴, 가황 고무, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈), 아크릴레이트 예를들면 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트) 및 아크릴레이트 및 N-비닐 피롤리돈 공중합체, N-비닐 락탐, 폴리아크릴로니트릴 또는 이들의 조합물로부터 형성된 것들을 포함한다. 또한 히드로겔 재료는 필요에 따라 가교되어 더한 강성을 제공할 수 있다. 상이한 유형의 폴리우레탄의 예로는 열가소성 또는 열경화성 폴리우레탄, 지방족 또는 방향족 폴리우레탄, 폴리에테르우레탄, 폴리카보네이트-우레탄 또는 실리콘 폴리에테르-우레탄 또는 이들의 조합물을 포함한다.

여러 예들에서, 치료제를 겔과 직접 혼합하는 것 보다는, 클로니딘이 로딩된 미소구체들이 겔에 분산될 수 있다. 일 예에서, 미소구체는 클로니딘이 지속적으로 방출되도록 한다. 또 다른 예에서, 생분해성 겔은 미소구체가 클로니딘을 방출하는 것을 방지한다; 따라서 미소구체는 겔에서 나오기 전까지는 클로니딘을 방출시키지 않는다. 예를들면, 겔은 목표조직부위 (예를들면 신경근) 주위에 배치될 수 있다. 다수의 미소구체들은 겔에 분산되며, 미소구체들은 원하는 치료제를 캡슐화하고 있다. 소정의 이러한 미소구체들이 겔에서 나오면 분해되고 따라서 클로니딘을 방출시킨다.

주위 조직 타입에 따라 미소구체는 유체와 같이 상대적으로 신속하게 분산되어 클로니딘을 분산시킨다. 일부 예에서, 이것은 바람직하다; 한편 클로니딘을 목표부위로 제한시키는 것이 더욱 바람직할 수 있다. 또한 본 발명은 접착성 겔을 사용하여 치료제의 분산을 제한하는 것도 고려할 수 있다. 이러한 겔들은 예를들면 디스크 간격, 척주관 또는 주위 조직에 배치된다.

약물전달

본 분야의 기술자들은 약물전달기구 예를들면 주사기, 분무(gun) 약물전달기구 또는 약물을 목표 기관 또는 해부학적 영역으로 인가하기 위하여 적합한 임의의 기구의 일부일 수 있는 "캐뉼러" 또는 "바늘"을 이용하여 데포를 목표부위로 투여할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 약물데포 기구의 캐뉼러 또는 바늘은 환자에게 최소한의 신체적 및 생리적 외상을 유발하도록 설계된다.

캐뉼러 또는 바늘은 예를들면 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에테르(아미드), PEBA, 열가소성 탄성 올레핀, 폴리에스테르, 및 스틸렌 열가소성 탄성체, 강, 알루미늄, 스테인리스 강, 티타늄, 높은 비철금속 함량 및 상대적으로 낮은 철 비율을 가지는 금속합금, 탄소섬유, 유리섬유, 플라스틱, 세라믹스, 또는 이들의 조합물을 포함하는 재료로부터 제조되는 튜브를 포함한다.

캐뉼러 또는 바늘은 선택적으로 하나 이상의 경사 구역을 포함한다. 다양한 예들에서, 캐뉼러 또는 바늘은 경사될 수 있다. 또한 캐뉼러 또는 바늘은 이식 부위에 따라 환자의 정확한 치료를 위하여 필요한 팁 형상을 가질 수 있다. 팁 형상의 예시로는 트레핀, 쿠르난드, 베레스, 휴버, 셀딩게르, 지바, 프란신, 비아스, 크로포드, 편향 팁, 후스티드, 랜싯, 또는 튜이를 포함한다. 여러 예들에서, 캐뉼러 또는 바늘은 비-내강 처리될 수 있고 원하지 않은 바늘 찔림을 피하기 위하여 이를 가리는 덮개를 가질 수도 있다.

무엇보다도 중공 캐뉼러 또는 바늘 치수는 이식 부위에 따라 다르다. 예를들면, 경막외 공간 폭은 가슴 영역에서는 약 3-5 mm 허리 영역에서는 약 5-7 mm 밖에 되지 않는다. 따라서 여러 예들에서 바늘 또는 캐뉼러는 이러한 특정 면적에 대하여 설계될 수 있다. 여러 예들에서, 캐뉼러 또는 바늘은 예를들면 척추 구멍 공간에서 구멍통과 접근법을 적용하여 염증 신경근을 따라 삽입되고 약물데포는 병태 치료를 위하여 본 부위에 이식된다. 전형적으로, 구멍통과 접근법은 척추 사이 구멍을 통과하여 척추 사이 공간에 접근하는 단계를 포함한다.

캐뉼러 또는 바늘 길이의 일부 예시로는 제한적이지는 않지만 약 50 내지 150 mm, 예를들면 경막외 소아용 경우 약 65 mm, 표준 성인 경우 약 85 mm 및 비만 성인 환자의 경우 약 110 mm을 포함한다. 캐뉼러 또는 바늘 두께 또한 이식 부위에 따라 다르다. 여러 예들에서, 두께는 제한적이지는 않지만 약 0.05 내지 약 1.655 (mm)을 포함한다. 캐뉼러 또는 바늘의 게이지는 인체 또는 동물 체내로 삽입되기 위한 가장 넓거나 좁은 직경 또는 이들 사이 직경일 수 있다. 가장 넓은 직경은 일반적으로 약 14 게이지이고, 가장 좁은 직경은 약 22 게이지이다. 여러 예들에서 바늘 또는 캐뉼러 게이지는 약 18 내지 약 22 게이지이다.

다양한 예들에서, 약물데포 및/또는 겔과 같이, 캐뉼러 또는 바늘은 피부 하부 부위 또는 주위에 지점을 표시하는 방사선 표지를 포함하여 사용자는 임의의 여러 진단영상절차를 적용하여 부위 또는 주위 데포 위치를 정확하게 배치할 수 있다. 이러한 진단영상절차는 예를들면, X-선 영상 또는 형광투시법을 포함한다. 이러한 방사선 표지의 예시로는 제한적이지는 않지만 바륨, 비스무트, 탄탈룸, 텅스텐, 요오드, 칼슘 및/또는 금속성 비드 또는 입자를 포함한다.

여러 예들에서, 바늘 또는 캐뉼러는 투명 또는 반투명 일부를 포함하여 초음파, 형광투시법, X-선 또는 기타 영상 기술로 가시화될 수 있다. 이러한 예에서, 투명 또는 반투명 일부는 방사선 불투과성 물질 또는 초음파 반사 지형을 포함하여 이러한 물질 또는 지형이 없는 지점에 비하여 바늘 또는 캐뉼러 대조를 증가시킬 수 있다.

약물데포, 및/또는 약물 투여 의료기구는 살균 처리될 수 있다. 여러 예들에서, 하나 이상의 약물데포, 및/또는 약물 투여를 위한 의료기구 요소들은 최종 포장 상태에서 마지막 살균 단계로 조사되어 살균된다. 제품의 마지막 살균을 통하여, 제품 개별 요소가 별도로 살균되고 살균 환경에서 최종 포장이 조립되는 무균 처리와 같은 공정에서 보다 더욱 확실한 살균이 가능하다.

전형적으로, 여러 예들에서, 감마 조사가 마지막 살균 단계에서 사용되며, 이것은 기구를 더욱 깊게 침투하는 감마선의 이온화 에너지를 이용하는 것이다. 감마선은 미생물을 죽이는데 매우 효과적이고, 잔류물을 남기지 않으며 기구에 방사능을 부여할 정도의 충분한 에너지를 가지지 않는다. 감마선은 기구가 포장지에 있을 때 사용할 수 있고 감마 살균 과정은 고압 또는 진공 조건이 필요하지 않으므로 포장 밀봉재 및 기타 요소들이 응력을 받지 않는다. 또한, 감마 조사는 침투성 포장 재료를 필요로 하지 않는다.

여러 예들에서, 기구의 하나 이상의 요소들 살균에 전자빔 (e-빔) 조사가 적용될 수 있다. E-빔 조사는 일반적으로 저 침투성 및 고-선량률 특징인 이온화 에너지 형태를 포함한다. E-빔 조사는 미생물 생식세포를 포함한 여러 화학적 및 분자적 결합을 접촉에 의해 변경시킨다는 점에서 감마 공정과 유사하다. E-빔 살균 과정에 생성되는 빔은 전기의 가속 및 변환을 통하여 생성되는 집중적인 고-전하의 전자 흐름이다. E-빔 살균은 예를들면 약물데포가 겔에 포함될 때 이용될 수 있다.

데포 및/또는 하나 이상의 기구 요소들을 살균하기 위하여 기타 방법들이 사용될 수도 있고, 예를들면 제한적이지는 않지만 예를들면 산화에틸렌을 이용한 가스 살균 또는 증기 살균을 포함한다.

여러 예들에서, 약물데포 및/또는 의료기구와 함께 결합되어 약물데포 이식에 이용되는 추가 부품들을 포함한 키트가 제공된다. 키트는 제1 칸에 약물데포 기구가 포함된다. 제2칸에 약물데포 용기 및 기타 국소적 약물전달을 위한 장비들이 포함된다. 제3칸에는 장갑, 접착덮개, 창상 드레싱 및 기타 이식 과정 살균을 유지할 수 있는 시술도구 뿐 아니라 지침서가 포함된다. 제4칸에는 추가적인 캐뉼러 및/또는 바늘이 포함된다. 제5칸에는 방사선 영상 제제가 포함된다. 각각의 도구들은 개별적으로 조사 살균된 플라스틱 가방에 포장된다. 키트 커버는 이식 과정 도해를 포함할 수 있고, 투명한 플라스틱 커버가 살균을 유지하기 위하여 칸들 위에 놓일 수 있다.

여러 예에서, 치료제를 환자 부위에 전달하는 방법이 제공되며, 본 방법은 캐뉼러를 목표조직부위 또는 주위에 삽입하는 단계 및 약물데포를 환자 피부 아래 목표부위에 이식하는 단계 및 목표부위에 약물데포를 부착시키기 위하여 겔을 브러싱, 디핑, 주입 또는 페인팅 하는 단계를 포함한다. 본 방법으로 약물데포가 목표부위를 벗어나 이동하는 것이 줄어들거나 없어진다.

다양한 예들에서, 내부에 약물데포가 분산된 겔을 투여하기 위하여, 먼저 캐뉼러 또는 바늘이 피부 및 연조직을 통과 삽입되고 겔은 목표부위 또는 주위에 투여된다. 약물데포가 겔과 별도인 예들에서, 먼저 캐뉼러 또는 바늘이 피부 및 연조직을 통과 하여 주입 부위로 삽입되고 하나 이상의 겔 기초 층(들)이 목표부위에 투여된다. 하나 이상의 기초 층(들) 투여 이후, 약물데포가 기초 층(들) 또는 위에 이식되어 겔은 데포를 제자리에 고정시키거나 움직임을 줄인다. 필요하다면, 겔의 연속 층 또는 층들이 약물데포에 인가되어 데포를 둘러싸고 이를 더욱 제자리에 고정시킨다. 달리, 약물데포가 먼저 이식되고 겔이 약물데포 주위에 놓여 이를 제자리에 고정시킬 수 있다. 겔을 사용함으로써, 환자의 신체적 및 생리적 외상을 최소화하면서 정확하고도 정밀한 약물데포 이식이 달성된다. 또한 겔을 이용하여 약물데포를 목표부위에 봉합할 필요가 없어져 환자의 신체적 및 생리적 외상을 줄일 수 있다.

여러 예들에서, 목표부위가 척추 영역인 경우, 체액 (예를들면 척수액) 일부가 캐뉼러 또는 바늘을 통하여 먼저 빨려지고 이후 데포가 투여된다 (예를들면 배치되고, 디핑되고, 주입되고, 또는 이식된다 등). 목표부위는 재-수화 (예를들면 체액이 다시 보충)되고 이러한 수용성 환경으로 인하여 데포에서 약물이 방출될 수 있다.

데포가 경직 치료를 위하여 (예를들면 신경병성 통증 관리) 및/또는 병태 (예를들면 좌골신경통) 치료를 위하여 적합한 예시가 도 2에 도시된다. 도 2는 개략적인 척추(30)의 배부도 및 캐뉼러 또는 바늘을 통하여 피부(34) 아래 척추 부위(32) (예를들면 척추 디스크 공간, 척주관, 척추를 둘러싼 연조직, 신경근 등)로 약물데포가 삽입될 수 있는 부위를 도시한 것이고 하나 이상의 약물데포(28) 및 (32)는 척추를 따라 여러 부위에 전달된다. 이러한 방식으로, 여러 약물데포가 이식될 때, 이들은 지점, 정확한 간격 및 약물 분배를 최적화 하는 방식으로 이식된다.

상기된 바와 같이 척추 부위가 도시되지만, 약물데포는 피부 아래 임의 부위, 제한적이지는 않지만 최소한 하나의 근육, 인대, 힘줄, 연골, 척추 디스크, 척추사이 구멍 공간, 척추 신경근 주위, 또는 척주관에 전달될 수 있다.

일부 예에서, 바람직하게는 클로니딘은 원하지 않은 효과, 예를들면 클로니딘으로 인한 혈압 강하에 대항하기 위하여 길항제와 함께 공-투여된다. 예시적 길항제는 제한적이지는 않지만 펜톨아민, 요힘빈, 톨라졸린 및 피페록산을 포함한다. 또한 5-플루오로데옥시우리딘 (FUDR) 및 3,4 디히드로프로렌과 같은 화합물들도 포함된다. 이들 화합물은 일부 수술 유형과 관련된 아교 및 섬유모세포 흉터 형성을 방지하거나 감소시킬 수 있다.

본 발명의 클로니딘-기재 제제는 약학적 제제 형태에서 약제로 사용될 수 있다. 제제는 고체 또는 액체 및 유기 또는 무기물인 적합한 약학적 운반체와 투여되어 비경구 또는 기타 적합한 투여 형태로 형성될 수 있다. 통상의 기술자가 인지하듯이, 공지 운반체는 제한적이지는 않지만, 물, 생리식염수, 젤라틴, 락토오스, 전분, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 시카릴 알코올, 활석, 식물성 오일, 벤질알콜, 검, 왁스 프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜 및 기타 약제용 공지 운반체를 포함한다.

또한 비경구 투여는 예를들면 약학적 조성물 (예를들면 진정제 및 항염증제 조합물)을 카테터를 통하여 척추 또는 하나 이상의 염증 관절 주위로 투여하는 주입 펌프, 목표부위 또는 주위에 삽입될 수 있는 이식성 소형-펌프, 시간 당 소정 함량의 또는 간헐적 일시량의 스타틴을 방출할 수 있는 이식성 제어 방출 기구 또는 서방형 전달시스템을 포함한다. 사용에 적합한 일 예의 펌프는 SynchroMed? (Medtronic, Minneapolis, Minnesota) 펌프이다. 본 펌프는 3곳의 밀폐 챔버를 가진다. 제1 챔버에는 전자 모듈 및 배터리가 포함된다. 제2챔버는 연동식 펌프 및 약물저장고를 포함한다. 제3챔버에는 약학적 조성물을 연동식 펌프로 강제할 때 필요한 압력을 제공하는 불활성 가스를 포함한다. 펌프를 채우기 위하여, 약학적 조성물은 저장고 충전 포트를 통하여 팽창 저장고에 주입된다. 불활성 가스는 저장고에 압력을 발생시켜 압력으로 인하여 약학적 조성물은 필터를 통하여 펌프 챔버로 강제된다. 이후 약학적 조성물은 펌프 챔버로부터 카테터로 펌핑되고 목표부위로 이송된다. 약학적 조성물 전달 속도는 마이크로프로세서로 제어된다. 이를 통하여 펌프는 약학적 조성물의 유사 또는 다른 함량을 소정 시간에 또는 전달 주기 설정 구간에서 계속적으로, 연속적으로 전달할 수 있다.

다른 예는 통증을 겪는 포유동물 치료방법에 관한 것이며, 본 방법은 치료적 유효 함량의 클로니딘을 피하 목표부위에 투여하는 단계를 포함한다. 클로니딘 (또는 약학적으로 허용가능한 염)은 예를들면 약물데포로써 목표조직에 국소적으로 투여될 수 있다.

일부 예에서, 클로니딘은 극미립자, 미소구체, 미소캡슐, 및/또는 미소섬유를 포함한 다수의 데포에 캡슐화 될 수 있다.

일부 예에서, 이식성 약물데포 제조방법이 제공된다. 본 방법은 생체적합성 고분자 및 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조합하는 단계 및 조합물로부터 이식성 약물데포를 형성하는 단계를 포함한다.

일부 예에서, 클로니딘은 비경구 투여에 적합하다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 위장관을 우회하는 투여 방식을 언급하며 예를들면 정맥내, 근육내, 계속적 또는 간헐적 주입, 복막내, 복장내, 피하, 수술-도중, 경막내, 층판내, 층판주위, 경막외, 척수주위, 관절내 주사 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 주사는 경막내 이며, 이는 척주관 (척수를 둘러싼 경막내 공간)으로의 주사를 언급한다. 또한 근육 또는 기타 조직으로의 주사일 수도 있다.

여러 예들에서, 클로니딘을 포함하는 약물데포는 생체적합성 고분자 및 치료적 유효 함량의 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조합하는 단계 및 조합물로부터 이식성 약물데포를 형성하는 단계로 제조될 수 있다.

생체적합성 고분자(들), 치료제(들), 및 선택적 물질로부터 약물데포의 최소 일부를 형성하기에 이용 가능한 여러 방법들이 존재하며, 예를들면 용액처리법 및/또는 열가소성 처리법을 포함한다. 용액처리법이 사용되는 경우, 용매계는 전형적으로 하나 이상의 용매종에서 선택된다. 용매계는 일반적으로 최소한 하나의 관심 성분 예를들면 생체적합성 고분자 및/또는 치료제에 대한 양용매이다. 용매계를 형성하는 특정 용매종은 또한 기타 특성 예를들면 건조율 및 표면장력을 고려하여 선택될 수 있다.

용액처리법은 용매 캐스팅 방법, 스핀코팅법, 웹코팅법, 용매분무법, 디핑법, 공기 부유를 포함한 기계적 부유를 통한 코팅법 (예를들면 유동 코팅), 잉크 제트 방법 및 정전기법을 포함한다. 적절하다면, 상기와 같은 방법들이 반복 또는 조합되어 원하는 방출률 및 두께를 가지도록 데포를 형성할 수 있다.

여러 예들에서, 용매를 포함한 용매 및 생체적합성 고분자는 조합되어 원하는 크기 및 형상의 몰드에 놓인다. 이러한 방법으로, 장벽층, 윤활층 등을 포함한 고분자 영역이 형성된다. 원한다면, 용액은 하나 이상의 다음 성분들: 용해 또는 분산 형태의 클로니딘 및 기타 치료제(들) 및 기타 선택적 첨가제 예를들면 방사선 조제(들) 등을 더욱 포함할 수 있다. 이에 따라 용매 제거 후 이들 종을 함유한 고분자 매트릭스 영역이 형성된다. 기타 예에서, 용매 및 용해 또는 분산된 치료제를 함유한 용액이 용액처리법 및 열가소성 처리법을 적용하여 형성될 수 있는 다양한 기존 고분자 영역에 인가되고, 여기에서 치료제는 고분자 영역에 흡착된다.

데포 또는 이의 일부를 형성하기 위한 열가소성 처리법은 성형법 (예를들면, 사출성형, 회전성형 등), 압출법 (예를들면 압출법, 공-압출법, 다중-층 압출법 등) 및 캐스팅을 포함한다.

여러 예들에 따르면 열가소성 처리는 하나 이상의 단계에서 생체적합성 고분자(들) 및 하나 이상의 다음 성분들: 클로니딘, 선택적 추가 치료제(들), 방사선 조제(들) 등을 혼합 또는 콤파운딩 단계를 포함한다. 생성 혼합물은 이후 이식성 약물데포로 형상화된다. 혼합 및 형상화 조작은 이러한 목적으로 본 분야에서 공지된 임의의 종래 기구를 이용하여 수행될 수 있다.

열가소성 처리 동안, 치료제(들)이 예를들면 이러한 처리 과정에서의 상승 온도 및/또는 기계적 전단으로 인하여 분해될 가능성이 있다. 예를들면, 클로니딘은 통상의 열가소성 처리 조건에서 상당히 분해될 수 있다. 따라서, 처리는 바람직하게는 치료제(들)의 상당한 분해를 방지되는 변형 조건에서 수행된다. 열가소성 처리 과정에서 일부 분해는 불가피한 것으로 이해하더라도, 분해는 일반적으로 10% 이내로 제한된다. 치료제(들)의 실질적 분해를 피하기 위하여 처리 중 제어되는 처리 조건들 중에는, 인가 전단율, 인가 전단응력, 치료제 함유 혼합물 체류 시간, 및 고분자 물질 및 치료제(들)이 혼합되는 방법이 있다.

실질적으로 균일 혼합물을 형성하기 위하여 생체적합성 고분자 및 치료제(들) 및 임의 추가적 첨가제 혼합 또는 콤파운딩 단계는 고분자 물질 및 첨가제에 혼합에 통상 사용되는 본 분야에서 공지된 임의 기구로 수행될 수 있다.

열가소성 재료가 사용될 때, 생체적합성 고분자를 가열하면 고분자 용융물이 형성되고 이는 여러 첨가제 (예를들면 치료제(들), 비활성 성분들 등)와 혼합되어 혼합물을 형성할 수 있다. 이를 위한 통상의 방법은 기계적 전단을 생체적합성 고분자(들) 및 첨가제(들) 혼합물에 인가하는 것이다. 이러한 방식으로 생체적합성 고분자(들) 및 첨가제(들)이 혼합되는 기구는 예를들면 단일축 압출성형기, 쌍축 압출성형기, 벤버리 혼합기, 고속 혼합기, 로스 케틀 등을 포함한다.

임의의 생체적합성 고분자(들) 및 여러 첨가제들은, 필요하다면 (예를들면 무엇보다도 치료제의 실질적 분해를 방지하기 위하여) 최종 열가소성 혼합 및 형상화 공정 전에 예비적으로 혼합될 수 있다.

예를들면, 여러 예들에서, 생체적합성 고분자는 방사선 조제 (예를들면, 방사선-불투과성 조제)와 상당한 치료제 분해 (존재하는 경우)를 유발할 수 있는 온도 및 기계적 전단 조건으로 예비 혼합된다. 이후 예비 혼합된 재료들은 치료제와 더 낮은 온도 및 기계적 전단 조건에서 혼합되고 생성 혼합물은 클로니딘 함유 약물데포로 형상화된다. 역으로, 다른 예에서, 생체적합성 고분자는 낮은 온도 및 기계적 전단 조건으로 치료제와 예비 혼합될 수 있다. 이렇게 예비 혼합된 재료는 예를들면 방사선-불투과성 조제와 역시 낮은 온도 및 기계적 전단 조건에서 혼합되고, 생성 혼합물은 약물데포로 형상화된다.

생체적합성 고분자 및 치료제 혼합물을 얻기 위한 조건은 여러 인자들에 따라 다르며, 예를들면 사용되는 소정 생체적합성 고분자(들) 및 첨가제(들) 뿐 아니라 사용되는 혼합 기구 유형에 따라서도 다르다.

예로써, 상이한 생체적합성 고분자들은 상이한 온도에서 연화되어 혼합이 가능하다. 예를들면, 데포가 PLGA 또는 PLA 고분자, 방사선-불투과성 조제 (예를들면 비스무트 서브카르보네이트) 및 열 및/또는 기계적 전단에 의해 분해되기 쉬운 치료제 (예를들면 클로니딘)을 포함하여 형성되는 경우, 여러 예들에서, PGLA 또는 PLA는 방사선-불투과성 조제와 예를들면 약 150℃내지 170℃에서 예비 혼합된다. 이후 치료제가 예비 혼합된 조성물과 조합되어 PGLA 또는 PLA 조성물에 대하여 전형적인 조건 보다 실질적으로 낮은 온도 및 기계적 전단 조건으로 추가적인 열가소성 처리가 수행된다. 예를들면, 압출성형기가 사용되는 경우, 배럴온도, 압출량은 전형적으로 전단을 제한하고 따라서 치료제(들)의 실질적인 분해가 방지되도록 제어된다. 예를들면, 치료제 및 예비 혼합 조성물은 실질적으로 낮은 온도 (예를들면 100-105℃) 에서 쌍축 압출성형기를 이용하고 및 실질적으로 낮은 압출량 (예를들면 전 용량의 30% 이하, 일반적으로 200 cc/분 이하의 압출량에 해당)으로 혼합/콤파운딩 된다. 이러한 처리 온도는 실질적인 치료제 분해를 일으키는 클로니딘 융점보다 낮다는 점을 이해하여야 한다. 또한 소정 예들에서, 처리온도는 조성물에 포함된 치료제를 비롯하여 모든 생체활성 화합물들 융점 이하일 수 있다. 혼합 이후, 생성된 데포는 역시 낮은 온도 및 전단 조건에서 원하는 형태로 형상화된다.

다른 예에서, 생분해성 고분자(들) 및 하나 이상의 치료제들은 비-열가소성 방법으로 혼합될 수 있다. 예를들면, 생체적합성 고분자는 하나 이상의 용매종을 함유한 용매계에서 용해된다. 임의의 원하는 조제 (예를들면, 방사성-불투과성 조제, 치료제, 또는 방사성-불투과성 조제 및 치료제 양자)도 용매계에 용해 또는 분산될 수 있다. 이후 용매는 생성 용액/분산액으로부터 제거되어 고체 물질을 형성한다. 생성 고체 물질은 이후, 원한다면 추가적인 열가소성 처리 (예를들면, 압출)을 위하여 분말화 될 수 있다.

다른 예로서, 치료제는 용매계에 용해 또는 분산될 수 있고, 이후 기존 약물데포 (기존 약물데포는 용액처리법 및 열가소성 처리법을 포함한 여러 방법을 적용하여 형성될 수 있고 방사성-불투과성 조제 및/또는 점도개선제를 포함한 여러 첨가제들을 포함할 수 있다)에 인가되어, 여기에서 치료제는 약물데포에 흡착된다. 상기와 같은, 생성 고체 물질은 이후 원한다면 추가 처리를 위하여 분말화될 수 있다.

전형적으로, 압출 가공은 생체적합성 고분자(들), 치료제(들) 및 방사선-불투과성 조제(들)을 포함한 약물데포 형성에 적용될 수 있다. 공-압출이 적용되며, 이것은 동일하거나 상이한 층들 또는 구역들 (예를들면, 유체 침투로 인하여 즉시적 및/또는 지속적 약물 방물이 가능하도록 하는 하나 이상의 고분자 매트릭스 층들 또는 구역들을 포함하는 구조)을 가지는 약물데포 제조에 이용될 수 있는 형상화 공정이다. 또한 다중-구역 데포는 기타 처리 및 형상화 방법 예를들면 공-사출 또는 연속 사출성형 방법으로 형성될 수도 있다.

여러 예들에서, 열가소성 처리에서 생성된 데포 (예를들면, 펠렛)은 냉각된다. 냉각 처리의 예로는 공냉 및/또는 냉각조 담금을 포함한다. 일부 예에서, 수조가 압출 데포를 냉각하기 위하여 사용된다. 그러나, 클로니딘과 같은 수용성 치료제가 사용되는 경우, 담금 시간은 조에서 불필요한 치료제 손실을 최소화하도록 유지되어야 한다.

다양한 예들에서, 조에서 나온 후 물 또는 수분을 주위 온도 또는 가온 공기 분사에 의해 즉시 제거하여도 데포 표면에 있는 약물 재-결정을 방지할 수 있고, 따라서 이식 또는 삽입 시 높은 약물 투여량이 원하는 방출 프로필이 아닌 경우 "초기 방출" 또는 "일시량" 을 제어하거나 최소화할 수 있다.

여러 예들에서, 약물데포는 약물을 고분자와 혼합 또는 분무 및 이후 원하는 형상으로 성형하여 제조된다. 여러 예들에서, 클로니딘은 PLGA 또는 PEG550 고분자와 사용되고 혼합 또는 분무되고 압출 및 건조되어 데포가 생성된다.

여러 예들에서, 약학적 제제는: 제제의0.1 wt.% 내지 약 30 wt.%의 클로니딘, 및 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함한다. 일부 예들에서, 약학적 제제는 클로니딘이 제제의 약 3 wt.% 내지 약 20 wt.%, 약 3 wt.% 내지 약 18 wt.%, 약 5 wt.% 내지 약 15 wt.% 또는 약 7.5 wt.% 내지 약 12.5 wt.% 포함된다. 예로써, 5% - 15% 클로니딘이 포함되는 조성물인 경우, 클로니딘 대 고분자의 몰비는, 267 그램/몰 비율을 가지는 약 80 k달톤(kDalton) 고분자가 사용될 때, 약16 - 53이다. 다른 예로써, 5% - 15% 클로니딘 염기가 포함되는 조성물의 경우, 230g/mol이 사용되면, 약 18 - 61이다.

일부 예들에서, 약물데포는 wt%로 데포 총 중량에 대하여 약 99.5%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, , 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 35%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5%인 최소한 하나의 생분해성 물질 및 나머지는 활성 및/또는 비활성 약학적 성분들을 포함한다.

일부 예들에서, 최소한 하나의 생분해성 고분자는 폴리(락트-코-글리코리드) (PLGA) 또는 폴리(오르토에스테르) (POE) 또는 이들의 조합물을 포함한다. 폴리(락트-코-글리코리드)는 폴리글리코리드 (PGA) 및 폴리락티드의 혼합물로 구성되며, 혼합에 있어서 폴리락티드가 폴리글리코리드보다 많다. 여러 예들에서, 100% 폴리락티드 및 0% 폴리글리코리드; 95% 폴리락티드 및 5% 폴리글리코리드; 90% 폴리락티드 및 10% 폴리글리코리드; 85% 폴리락티드 및 15% 폴리글리코리드; 80% 폴리락티드 및 20% 폴리글리코리드; 75% 폴리락티드 및 25% 폴리글리코리드; 70% 폴리락티드 및 30% 폴리글리코리드; 65% 폴리락티드 및 35% 폴리글리코리드; 60% 폴리락티드 및 40% 폴리글리코리드; 55% 폴리락티드 및 45% 폴리글리코리드; 50% 폴리락티드 및 50% 폴리글리코리드; 45% 폴리락티드 및 55% 폴리글리코리드; 40% 폴리락티드 및 60% 폴리글리코리드; 35% 폴리락티드 및 65% 폴리글리코리드; 30% 폴리락티드 및 70% 폴리글리코리드; 25% 폴리락티드 및 75% 폴리글리코리드; 20% 폴리락티드 및 80% 폴리글리코리드; 15% 폴리락티드 및 85% 폴리글리코리드; 10% 폴리락티드 및 90% 폴리글리코리드; 5% 폴리락티드 및 95% 폴리글리코리드; 및 0% 폴리락티드 및 100% 폴리글리코리드의 경우가 존재한다.

폴리락티드 및 폴리글리코리드 양자를 포함하는 여러 예들에서; 최소한 95% 폴리락티드; 최소한 90% 폴리락티드; 최소한 85% 폴리락티드; 최소한 80% 폴리락티드; 최소한 75% 폴리락티드; 최소한 70% 폴리락티드; 최소한 65% 폴리락티드; 최소한 60% 폴리락티드; 최소한 55%; 최소한 50% 폴리락티드; 최소한 45% 폴리락티드; 최소한 40% 폴리락티드; 최소한 35% 폴리락티드; 최소한 30% 폴리락티드; 최소한 25% 폴리락티드; 최소한 20% 폴리락티드; 최소한 15% 폴리락티드; 최소한 10% 폴리락티드; 또는 최소한 5% 폴리락티드; 및 나머지 생체고분자는 폴리글리코리드인 경우가 존재한다.

여러 예들에서, 약물입자 크기 (예를들면 클로니딘)는 약 5 내지 30 마이크로미터이나, 여러 예들에서 약 1 마이크론 내지 250 마이크론 범위가 사용된다. 일부 예에서, 생분해성 고분자는 제제의 최소한 50 wt.%, 최소한 60 wt.%, 최소한 70 wt.%, 최소한 80 wt.%, 최소한85 wt.%, 최소한90 wt.%, 최소한 95 wt.%, 최소한 97 wt.% 포함된다. 일부 예에서, 최소한 하나의 생분해성 고분자 및 클로니딘은 약학적 제제의 유일한 성분이다.

일부 예들에서, 입자의 최소한 75%는 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 입자의 최소한 85%는 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 입자의 최소한 95%는 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 모든 입자들은 약 10 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 크기를 가진다.

일부 예들에서, 입자의 최소한 75%는 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 입자의 최소한 85%는 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 입자의 최소한 95%는 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터의 크기를 가진다. 일부 예들에서, 모든 입자들은 약 20 마이크로미터 내지 약 180 마이크로미터의 크기를 가진다.

일부 예들에서, 약학적 제제는: 제제의 약 0.1 wt.% 내지 약 30 wt.% 포함되는 염산염 형태의 클로니딘, 및 제제의 최소한 70 wt.% 포함되는 폴리(락티드-코-글리코리드) (또는 폴리(락트-코-글리콜산)) 또는 폴리(오르토에스테르) 또는 이들의 조합인 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함한다.

일부 예들에서, 약학적 제제는 클로니딘 염산염 및 클로니딘 염기 혼합물 형태로 제제의 약 0.1 wt.% 내지 약 30 wt.% 포함되는 클로니딘 및 제제의 최소한 70 wt.% 포함되는 고분자를 포함한다. 일부 예에서, 본 제제의 고분자는 폴리오르토에스테르이다.

일부 예에서, 제제는 생분해성 폴리오르토에스테르를 포함한 약물데포로 구성된다. 폴리오르토에스테르 분해 기작은 성질상 가수분해 또는 효소 또는 양자일 수 있다. 여러 예들에서, 분해는 표면에 (불균일 또는 표면 분해) 또는 약물전달시스템 데포 전체에 균일하게 (균일 또는 체적 분해) 진행될 수 있다. 폴리오르토에스테르는 A.P. Pharma, Inc. (Redwood City, CA)에서 입수되거나 비스(케텐 아세탈) 예를들면 3,9-디에틸리덴-2,4,8,10-테트라옥소스피로[5,5]운데칸 (DETOSU) 및 디올(들) 및/또는 폴리올(들)의 적절한 조합물 예를들면 1,4-트랜스-시클로헥산디메탄올 및 1,6-헥산디올과의 반응 또는 기타 임의의 오르토에스테르 잔기를 포함하는 고분자를 생성하는 화학반응에 의해 수득될 수 있다.

일부 예들에서, 급성 통증 치료방법이 제공된다. 이들 방법은: 생물체에 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 약학적 조성물은 제제의 약 0.1 wt.% 내지 약 30 wt.% 및 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함하여 구성된다. 일부 예에서, 로딩량은 약 1 wt% 내지 약 25 wt%, 또는 약 5 wt.% 내지 약 10 wt.%이다. 일부 예에서, 로딩량은 약 10 wt.% 내지 약 20 wt.%이다.

일부 예들에서 더 높은 클로니딘 로딩량, 예를들면 최소한 20 wt.%, 최소한 30 wt.%, 최소한 40 wt.%, 최소한 50 wt.%, 최소한 60 wt.%, 최소한 70 wt.%, 최소한 80 wt.%, 또는 최소한 90 wt.%의 경우가 존재한다.

이들 약학적 제제를 투여할 때 삼각화 전략이 유효하다. 따라서 약학적 제제를 포함한 다수의 (최소한 2, 최소한 3, 최소한 4, 최소한 5, 최소한 6, 최소한 7 등) 약물데포가 목표조직부위 (또한 통증 발생부, 통증 발생부위로 알려짐) 주위에 놓여, 제제가 둘인 경우 목표조직부위는 사이에 또는 다수의 제제에 의해 형성된 둘레 내부에 놓인다.

일부 예들에서, 제제는 길이, 폭, 직경 등이 변하면 약간 굳어진다. 예를들면, 소정의 제제는 직경 0.50 mm 및 길이4 mm를 가진다. 입자 크기는 막자사발 및 막자, 분무-건조 또는 분무 밀링 방법에 따라 달라질 수 있다.

일부 예에서, 클로니딘은 최소한 3일 동안 일일 2-3 ㎍ 방출된다. 일부 예에서, 이러한 방출률은 최소한 10일, 15일, 25일, 50일, 90일, 100일, 135일, 150일 또는 180일 계속된다. 일부 예에서, 생체고분자와 제제된 300-425 마이크로그램의 클로니딘은 인체 목표조직부위 또는 주위에 이식된다. 클로니딘이 목표부위를 삼각화하는 여러 부위들에 이식되는 경우 일부 예에서, 각 부위에서의 클로니딘 총 함량은 총 300-425 마이크로그램 일부이다. 예를들면, 하나의 부위에 324 마이크로그램 단일 투여량이, 두 부위들에 162 마이크로그램 두 투여량들이, 또는 목표부위를 삼각화하는3부위들에 108 마이크로그램의 3 투여량들이 이식될 수 있다. 중요한 것은 총 투여량이 생물체에 유해할 수 있는 함량 이하의 함량으로 제한하는 것이다. 그러나, 일부 예에서, 각 부위가 단일 적용에 투여될 수 있는 총 투여량 보다 적은 함량을 함유하고 여러 부위들이 존재한다고 하더라도, 중요한 것은 각 부위는 독립적인 방출 프로필을 가지며 생체고분자의 농도 및 종류는 충분한 시간 동안 지속적인 방출이 이루어지도록 조정되어야 하다는 것이다.

투여량은 약 0.0005 내지 약 960 ㎍/일이다. 추가적인 클로니딘 투여량은 약 0.0005 내지 약 900 ㎍/일; 약 0.0005 내지 약 500 ㎍/일; 약 0.0005 내지 약 250 ㎍/일; 약 0.0005 내지 약 100 ㎍/일; 약 0.0005 내지 약 75 ㎍/일; 약 0.001 내지 약 70 ㎍/일; 약 0.001 내지 약 65 ㎍/일; 약 0.001 내지 약 60 ㎍/일; 약 0.001 내지 약 55 ㎍/일; 약 0.001 내지 약 50 ㎍/일; 약 0.001 내지 약 45 ㎍/일; 약 0.001 내지 약 40 ㎍/일; 약 0.001 내지 약 35 ㎍/일; 약 0.0025 내지 약 30 ㎍/일; 약 0.0025 내지 약 25 ㎍/일; 약 0.0025 내지 약 20 ㎍/일; 약 0.0025 내지 약 15 ㎍/일; 약 0.0025 내지 약 10 ㎍/일; 약 0.0025 내지 약 5 ㎍/일; 및 약 0.0025 내지 약 2.5 ㎍/일을 포함한다. 다른 예에서, 클로니딘 투여량은 약 0.005 내지 약 15 ㎍/일이다. 다른 예에서, 클로니딘 투여량은 약 0.005 내지 약 10 ㎍/일이다. 다른 예에서, 클로니딘 투여량은 약 0.005 내지 약 5 ㎍/일이다. 다른 예에서, 클로니딘 투여량은 약 0.005 내지 2.5 ㎍/일이다. 일부 예들에서, 클로니딘 함량은 40 내지 600 ㎍/일 사이이다. 일부 예들에서, 클로니딘 함량은 200 내지 400 ㎍/일 사이이다.

일부 예에서, 치료적 유효 함량 (예를들면, 클로니딘 투여량) 및 방출률 프로필은 염증 및/또는 통증을 최소한 1일, 예를들면, 1-90 일, 1-10 일, 1-3 일, 3-7 일, 3-12 일; 3-14 일, 7-10 일, 7-14 일, 7-21 일, 7-30 일, 7-50 일, 7-90 일, 7-140 일, 14-140 일, 3 일 내지 135 일, 3 일 내지 180 일, 또는 3 일 내지 6 개월 또는1 년 또는 이상 충분히 경감시킬 수 있다.

일부 예들에서, 클로니딘 데포는 이식 이후 1, 2 또는 3일 내에 일시량 또는 초기 방출되도록 설계되어 통증 및/또는 염증 치료를 위하여 클로니딘의 속방형을 제공한다.

일부 예들에서, 클로니딘 데포는 비경구적으로 예를들면 주사 투여된다. 일부 예들에서, 주사는 경막내 이며, 이는 척주관 (척수를 둘러싼 경막내 공간)으로의 주사를 언급한다. 또한 근육 또는 기타 조직으로의 주사일 수도 있다. 다른 예에서, 클로니딘 데포는 수술 도중 개방된 환자 강 내부로 배치하여 투여될 수도 있다.

일부 예들에서, 약물데포는 (i) 약물데포에 로딩된 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 총 함량에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 48시간까지인 제1 주기에 걸쳐 약 5% 내지 약 20% 방출할 수 있는 하나 이상의 속방층(들) 및 (ii) 약물데포에 로딩된 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 총 함량에 대하여 클로니딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 3일 내지 90일, 150일, 180일, 또는 6개월 내지 1년까지인 연속 주기에 걸쳐 약 21% 내지 약 99% 방출할 수 있는 하나 이상의 서방층(들)을 포함한다.

일부 예들에서, 약물데포는 클로니딘 또는 클로니딘 염산염 및 고분자를 포함하며, 고분자는 하나 이상이며, 약물데포는 폴리(락티드-코-글리코리드) (PLGA), 폴리락티드 (PLA), 폴리글리코리드 (PGA), D-락티드, D,L-락티드, L-락티드, D,L-락티드-코-ε-카프로락톤, D,L-락티드-코-글리코리드-코-ε-카프로락톤 또는 이들의 조합물을 포함한다.

예시적인 투여 요법에서, 135일 동안0.240 ㎍/일 지속적으로 방출되도록 생분해성 고분자 중에 충분한 클로니딘이 쥐에게 제공된다. 상기 기간에 걸쳐 투여되는 클로니딘 총 함량은 약 32.4 ㎍일 수 있다. 다른 투여 요법에서, 135일 동안2.4 ㎍/일 지속적으로 방출되도록 생분해성 고분자 중에 충분한 클로니딘이 인간에게 제공된다. 상기 기간에 걸쳐 투여되는 클로니딘 총 함량은 약 324 ㎍일 수 있다.

다수의 펠렛을 사용하는 경우, 펠렛 개수는 적합한 크기 (즉, 0.5 mm 직경 x 4 mm 길이)의 펠렛에 로딩된 약물 함량 및 어느 정도의 약물이 요구되는지 (예를들면 약 325 ㎍ 클로니딘 (3개의 펠렛))에 따라 결정된다. 일부 예에서, 안정화되기 전 처음 며칠 (~5)일 동안에 걸쳐 일시량을 방출하고 135일 동안 2.5 mg/일을 방출하는 고분자가 존재한다. 예시적 제제는 5% wt. 클로니딘, 100 DL 5E (Lakeshore Biomaterials, Birmingham, AL)이다.

일부 예들에서, 본 발명의 고분자 데포는 2.5배 이상 약물을 전달하는 피하 주사와 동일한 활성 성분 효능을 제공한다.

본 발명이 포괄적으로 기술되었고 이는 달리 언급되지 않는 한 본 발명을 제한하는 것이 아니고 기술의 목적으로 제공되는 하기 예들을 참조하면 용이하게 이해될 것이다.

실시예

하기 실시예들은 초기 방출이 너무 많지 않고 (즉 처음 5일 내에 로딩량의 7% 이하), 135일 동안 일일 투여량이 약 2.4 ㎍/일 ± 0.5 ㎍/일인 특히 바람직한 결과를 보인다. 예를들면 도 12, 13, 14 및 19 참조. 또한 도면은 약물 로딩량이 5 wt.% 내지 8 wt.%인 경우 유리한 결과를 보인다.

피하 (SC) 투여 플루오시놀론에 대비되어 생체분해성 고분자에 캡슐화된 코르티코스테로이드, 플루오시놀론 제제들 평가에 신경병성 통증인 2-개월 만성협착손상 (CCI) 모델이 사용되었다. 표 5에 통증-관련 거동: 수술 후 7 일, 14 일, 21 일, 28 일, 35 일, 42 일, 49 일, 56 일 및 63 일 경과 기준선에서 평가된 열적 자극에 대한 발 위축 시간(thermal paw withdrawal latency) 및 수술 후 8 일, 15 일, 22 일, 29 일, 36 일, 43 일, 50 일, 57 일 및 64 일 경과에서 평가된 동역치(mechanical threshold)를 평가하기 위한 상이한 제제들이 제공된다. 도 3-4에서의 막대 그래프는 이들 테스트 결과를 보인다.

도 3은 다음과 같이 투여 후, 기준선으로부터의 백분율로 나타낸 열적 자극에 대한 발 위축 시간(thermal paw withdrawal latency) 그래프: 피하 투여된 클로니딘 0.02 mg/kg/일, 100 DL 7E 대조군, 5% CL-HCL, CL 5%, CL 8%, 1 CL 7%, POE 대조군 및 POE CL-염기, 7 일, 14 일, 21 일, 28 일, 35 일, 42 일, 49 일, 56 일 및 63 일 경과. CL-HCL은 클로니딘 염산염을 언급한다. "POE"는 폴리(오르토에스테르)를 언급한다. "CL-염기"는 염기 형태의 클로니딘을 말한다. 클로니딘 제제는 테스트 동물에서 통증 역치를 감소시켰다.

도 4는 다음과 같이 투여 후, 기준선으로부터의 백분율로 나타낸 동역치(mechanical threshold) 그래프: 피하 투여된 클로니딘 0.02 mg/kg/일, 100 DL 7E 대조군, 5% CL-HCL , CL 5%, CL 8%, CL 7%, POE 대조군 및 POE CL-염기, 8 일, 15 일, 22 일, 29 일, 36 일, 43 일, 50 일, 57 일 및 64 일 경과. 클로니딘 제제는 테스트 동물에서 통증 역치를 감소시켰다.

시험관내

시험관내 용출 실험은 인산완충식염수 (PBS, pH 7.4)에서 37℃에서 수행되었다. 간략하게, 5 mL PBS에 담그기 전에 로드들 (n=3) 무게가 측정되었다. 규칙적인 시간 간격마다, 분석을 위하여 PBS가 제거되고 새로운 PBS 5 mL로 대체되었다. PBS-용출 완충액은 UV-Vis 분광기를 이용하여 클로니딘 함량이 분석되었다.

실시예 1: 제제 테스트

본 발명자들은 고분자 유형, 약물 로딩량, 부형제 (부형제가 없는 일부 제제 포함), 펠렛 크기 및 가공법이 다른 여러 클로니딘 제제를 준비하였다. 이들 제제는 표 1, 표 2 및 표 3에 기재된다. 여러 테스트가 이들 제제에 대하여 수행되었고, 예를들면 방출되는 마이크로그램 수치가 측정되는 시험관내 방출 테스트 뿐 아니라 클로니딘 방출 누적 백분율을 포함한다. 이들 테스트 결과는 도 3-36에 도시된다.

도 5는 도 3 및 4에 언급된 생체내 효능 연구에 대한 클로니딘 HCl 살균 제제의 누적 백분율 그래프를 표시한 것이다. 도 5에서, 제제들 (표 3의 첫 3경우)은: 8.1 wt% 클로니딘, 나머지 100 DL 5E (100 DL의 고유점도는 0.45-0.55 이고 에스테르 말단기를 가짐), 또는 7.2 wt% 클로니딘, 나머지 100 DL 7E (100 DL 고유점도는 0.60-0.80 이고 에스테르 말단기를 가짐) 또는 5 wt% 클로니딘, 나머지 100 DL 5E (100 DL의 고유점도는 0.45-0.55 이고 에스테르 말단기를 가짐)을 포함하였다. 약물 로딩량이 더 높은 제제가 70일 동안 더 신속하게 방출되었고, 누적량은 45% 및 80%이었다. 5% 클로니딘 로딩량을 가지는 제제는 160일 동안 장기간 방출되었고 누적 방출량은 약물의 95%이었다.

도 6은 도 5의 살균 클로니딘 제제들 (표 3의 첫 3 경우)의 일일 방출 프로필 백분율 및 3경우 제제의 마이크로그램 단위로 누적 일평균 방출량의 시험관내 그래프를 보인다. 각 약물데포는 첫날 50 mcg를 초과하는 클로니딘 초기 방출 효과가 있었다. 이러한 계산은 3 펠렛들이 이식된 것에 기초한다 (이것은 인간에서 클로니딘 투여를 근사할 수 있다). 펠렛 크기는 직경이 약 0.5 mm 내지 약 1 mm이고, 길이가 3-4 mm 이며 이에 따라 바늘에 들어가기에 충분히 작은 것이다. 약물 로딩량이 더 높은 제제가 70일 동안 더 신속하게 방출되었고 약물 방출량은 초기 약 30일 이후 약 5 mcg 내지 약 0.1 mcg/일 이었고, 5% 클로니딘인 더 낮은 약물 로딩량을 가지는 제제는 160일에 걸쳐 장기간 방출되었고 방출량은 약 30일 후 약 5 mcg 내지 약 0.1 mcg/일 사이로 일정하였다. 목표 일일 투여량은 2.4 mcg/일 이었고 5% 클로니딘 약물 로딩량을 을 가지는 제제가 이러한 목표 일일 투여량에 가장 근사하였다.

시험관내 용출 실험은 인산완충식염수 (PBS, pH 7.4)에서 37?에서 수행되었다. 5 mL PBS에 담그기 전에 로드들 (n=3) 무게가 측정되었다. 규칙적인 시간 간격마다, 분석을 위하여 PBS가 제거되고 새로운 PBS 5 mL로 대체되었다. PBS-용출 완충액은 UV-Vis 분광기를 이용하여 클로니딘 함량이 분석되었다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

표에 고분자에 대한 코드는 다음과 같이 설명된다. 제1 수치 또는 수치들은 DL-락티드 (예를들면 폴리락티드) 대 글리코리드 (예를들면 폴리-글리코리드)에 대한 단량체 몰 백분율이다. 제1 수치 다음에 오는 문자 코드는 고분자(들)이며 고분자 식별자이다. 고분자에 대한 문자 코드 다음에 오는 제2 수치는 목표 IV 지정자이고 dl/g 단위로의 범위 중간 포인트 10배이다. 소정의 IV 지정자 의미는 표 4에 반영된다.

[표 4]

고분자 코드 마지막 문자는 말단기 지정자이다. 예를들면 "E"는 에스테르 말단기이고 "A"는 산 말단기를 언급한다

예를들면, 100 DL7E 는 고유점도가 0.60-80 dL/g이다. 이것은 100% 폴리(DL-락티드)를 가지며 에스테르 말단기를 가진다. 이것은 Lakeshore Biomaterials, Birmingham, Alabama에서 입수될 수 있다.

도 7은 여러 제제들 (표 3에 표기)의 클로니딘 HCl 방출이 누적 클로니딘 방출 백분율로 표시된 그래프이다. 도 7에서, 제제들은: 10 wt% 클로니딘, 나머지 100 DL 7E (100 DL 고유점도는 0.60-0.80이고 에스테르 말단기를 가짐) 또는 7 wt% 클로니딘, 나머지 8515 DLG 또는 5 wt% 클로니딘, 나머지 100 DL 7E (100 DL 고유점도는 0.60-0.80이고 에스테르 말단기를 가짐), 또는 10 wt% 클로니딘, 나머지 100 DL 7E (100 DL 고유점도는 0.60-0.80이고 에스테르 말단기를 가짐) 및 작은 직경0.5 mm인 펠렛을 포함한다. 10% 약물 로딩량을 가지는 클로니딘 제제는, 직경이 더 작지만 표면적이 넓어 더 빠른 방출을 가능하게 하므로, 방출이 신속하다. 본 제제는 정밀 혼합 범례에 표기된 바와 같이 고분자에 더욱 양호하게 분산되었다. 직경이 두껍고 고분자에 덜 분산되는 10% 클로니딘 제제는 더 늦은 방출 프로필을 보였다. 7%로 낮은 약물 로딩량의 제제는 60일에 걸쳐 장기적인 방출 구간을 보였다. 일반적으로, 약물 로딩량이 증가하면 약물이 더 신속하게 방출되고, 약물 로딩량이 낮아지면 더욱 지속적인 방출 효과를 보였다. 모든 제제들의 초기 방출은 1-2일 내에 5% 내지 35% 누적 클로니딘 방출을 보였다.

도 8은 다른 처리법에 의한 소정 클로니딘 제제들의 시험관내 누적 방출 프로필을 표시한 그래프이다. 데포는 범례에 표기된 바와 같이 PLG 고분자 코팅 (고분자 용액), 에틸 아세테이트 (EtOAC), 빙초산 (빙 HoAc)으로 용매 코팅, 또는 질소 환경에서 처리 및 에틸 아세테이트로 코팅되었다. 코팅은 공지 방법으로 인가되었다 (예를들면 분무 코팅, 디핑 코팅 등),. 데포 코팅에 사용된 용매는 공지 용매, 예를들면 아세톤, 염화메틸, 클로로포름, EtOAC 등일 수 있다. 코팅으로 인하여 12 내지 35일 내에 신속하게 방출되었고, 질소 환경에 놓인 제제에서 가장 신속하게 방출되었다 (100% 초과). 가장 장기적인 방출은 고분자 코팅 및 높은 클로니딘 7% 약물 로딩량을 가지는 제제에서 관찰되었고, 약물은 35일을 초과하여 방출되었다.

도 9는 표 3에 표시된 바와 같이 생성된 조사된 소정의 클로니딘 HCl 제제에 대한 누적 방출 프로필을 표시한 그래프이다. 가장 늦은 방출은 이중 압출된 클로니딘 제제에서 관찰되었고, 여기에서는 제1 배치가 혼합되고 압출된 후 다시 본 배치가 혼합되고 압출되어 이중 압출 조성물을 형성한다. 이러한 조성물들은, 이중 압출인 아닌 제제와 비교할 때 더 늦은 고분자 분해 및 약 30일에 약물 방출을 보인다. DLG 7E (100 DL 고유점도는 0.60-0.80이고 에스테르 말단기를 가짐) 고분자를 가지는 제제는 신속한 방출 및 약 30일에 제2 초기 방출을 보였다.

도 10은 2/3/4/ 펠렛들 투여로부터의 클로니딘 일일 방출 측정을 표시한 그래프이다. 가장 늦은 방출은 이중 압출된 클로니딘 제제에서 관찰되었고, 여기에서는 제1 배치가 혼합되고 압출된 후 다시 본 배치가 혼합되고 압출되어 이중 압출 조성물을 형성한다. 이러한 조성물들은, 이중 압출인 아닌 제제와 비교할 때 더 늦은 고분자 분해 및 약 30일에 약물 방출을 보인다. DLG 7E (100 DL 고유점도는 0.60-0.80이고 에스테르 말단기를 가짐) 고분자를 가지는 제제는 신속한 방출 및 약 30일에 제2 초기 방출을 보였다. 모든 제제들은 1일에 초기 방출을 보였고 약 10 mcg-50 mcg 방출되었고, 약 48일 경과까지 일일 방출량은 0.5 mcg 내지 20 mcg/일 범위였다. 이중 압출되지 않은 제제들은 큰 피크로 표시된 바와 같이 약 25일 내지 35일에 제2 초기 방출을 보였다. 이들 제제들은 데포에 고분자 코팅이 없고, 따라서 30 mcg- 50 mcg의 높은 초기 방출을 보였다.

도 11은 표 3에 표시된 바와 같이 제조된 3개의 펠렛 투여로부터의 클로니딘 일일 방출량을 표시한 그래프이다. 각 펠렛 (약물데포)는 약물 및 고분자 내부 코어 및 여러 두께(두꺼운 코팅은 약 50 ~ 100 마이크론, 얇은 코팅은 약 5 마이크로 내지 약 ~ 20 마이크론)를 가지는 외부 코팅을 가진다. 가장 두꺼운 코팅 (약 20 마이크론)은 약 9-14 mcg으로 가장 높은 초기 방출량을 보였고, 이것은 도 10에서 코팅되지 않은 데포보다 훨씬 낮았다. 도 11에서의 제제들은 외부 코팅으로 초기 방출을 감소시키도록 설계되었다. 일반적으로, 고분자 약물 코어 상에 코팅이 두꺼울수록 데포로부터의 약물 방출은 늦어진다.

도 12는 소정의 동축 제제 (표 3)로부터의 클로니딘 시험관내 누적 방출 프로필을 보이는 그래프이다. 7.76 wt %, 6.92 wt%, 6.76 wt%, 또는 8.0 wt% 클로니딘 로딩량을 함유한 제제들은 고분자 및 약물 코어를 가지며 외부 코팅은 없었다. 일반적으로, 이들 4 제제에 대하여, 약물 로딩량이 높을수록, 약물 방출은 빨라지고 데포로부터 약물이 더욱 방출된다. 예를들면 8.0 wt% 약물 로딩량을 가지는 약물데포 (코어 군에서 가장 높은 로딩량)는 약 70일에 데포로부터 약물의 약 90 wt%를 방출하였다.

제2 군에서, 클로니딘 로딩량이12.1 wt %, 7.6 wt%, 8.9 wt%, 또는 10.0 wt%인 제제들은 고분자 및 약물 코어 및 외부 코팅을 가지고 방출을 지연시킨다. 약물 로딩량이 높을수록, 코팅은 더 얇고, 약물 로딩량이 낮을수록 코팅은 더 두껍다. 본 결과들은 약물 로딩량을 변경시킴으로써 고분자를 DL 7E (100 DL 고유점도는 0.60-0.80이고 에스테르 말단기를 가짐)에서 DL 5E (100 DL 고유점도는 0.45-0.55이고 에스테르 말단기를 가짐)로 변경 및 코팅 두께 변경(두꺼운 코팅은 약 50 ~ 100 마이크론 및 얇은 코팅은 5 내지 약 ~ 20 마이크론) 을 통하여 약물데포 방출 프로필을 변경시켰고, 여기에서 더 높은 약물 로딩량 (12.1 wt% 및 10 wt%)은 더 높은 % 누적 방출을 보이고, 더 낮은 약물 로딩량 (8.9 wt% 및7.6 wt%)은 더 낮은 % 누적 방출을 보였다.

도 13은 표 3에 있는 소정의 조사 클로니딘 제제에 대한 시험관내 누적 방출 프로필을 보이는 그래프이다. 제제는 5 wt% 클로니딘 약물 로딩량을 가지고 약물데포는 1 mm 또는 0.8 mm였다. 하나의 제제는 약물 로딩량이 7 wt%였다. 어떠한 제제들도 고분자 코팅이 없었다. 일반적으로, 직경이 더 작은 펠렛은 표면적이 증가되고 이에 따라 약물데포로부터 더 높은 % 약물 누적 방출에 이르므로, 펠렛 직경이 작을수록, 약물데포로부터 약물은 신속하게 방출된다.

도 14는 도 13에서의 코팅을 가지지 않은 3 펠렛들 제제에 대한 클로니딘 일일 방출량을 표시한 그래프이다. 모든 제제들은 1일에 28 mcg-32 mcg에 이르는 높은 초기 방출을 보였고 약 75-95일 경과까지 일일 방출량은 0.5 mcg 내지 4 mcg/day에 이르렀다. 모든 제제들은 초기 방출 기간 이후 일정한 방출을 보였다.

도 15는 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 클로니딘 로딩량이 3.54 wt %, 7.38 wt%, 5.0 wt%, 또는 3.8 wt%인 제제들은 고분자 및 약물 코어를 가지고 고분자 DL 코팅을 가진다. 약물 코어에 대한 고분자는 100 DL 5E (100 DL 고유점도는 0.45-0.55이고 에스테르 말단기를 가짐) 범례에 표기된 바와 같이 일부는 본 고분자를 코팅 (덮개) 가졌다. 다른 것들은 약물 코어 고분자를 DL 5E (DL 고유점도는 0.45-0.55이고 에스테르 말단기를 가짐)로 가졌고 범례에 표기된 바와 같이 코어 상의 고분자 코팅 (덮개)는 DL 7E (DL 고유점도는 0.60-0.80이고 에스테르 말단기를 가짐)이었다. 양 군들이 동일한 고분자 및 코팅 100 DL 5E (두꺼운 코팅은 약 50 ~ 100 마이크론 및 얇은 코팅은 5 내지 약 ~ 20 마이크론)을 가지는 것을 고려할 때 가장 얇은 코팅 및 가장 높은 약물 로딩량 (7.38 wt% 클로니딘)은 가장 신속한 방출을 보였고, 더 두꺼운 코팅 및 가장 낮은 약물 로딩량 (3.54 wt% 클로니딘)은 더 늦은 약물 방출을 보였다. 5.0 wt% 클로니딘 로딩량 및 3.8 wt % 클로니딘 로딩량을 가지는 다른 군은 고분자 코어 DL 5E 및 고분자 코팅 DL 7E (sheath)을 가지고, 이것은 약물 방출을 지연시켰다. 더 높은 약물 로딩량을 가지는 약물데포는 가장 신속하게 방출되었다. 일반적으로, 약물 로딩량이 높을수록, 약물 방출은 더 빠르고 데포로부터 약물 방출은 많아지며 또한 코팅이 두꺼울수록 약물 방출은 느려진다.

도 16은 도 15의 3/4/5 펠렛들 제제에 대한 방출 클로니딘 마이크로그램을 표시한 그래프이다. 모든 제제들은 코어 상에 100 DL 5E 코팅 또는 DL 7E 코팅을 가졌다. 모든 제제들은, 코팅되지 않은 펠렛과 비교하여 1일에 더 낮은 초기 방출 효과를 보였고, 약 3 mcg- 5 mcg 이었고 일일 방출은 55-92일까지0.1 mcg 내지 5 mcg/day이었다. 예외적으로 높은 약물 로딩량 7.38 wt% 클로니딘을 가지는 하나의 제제는 약 25일까지 가장 빠른 방출을 보였고 최고 방출은 약 13 mcg이었다. 본 제제는 속방형이 요구될 때 유용할 수 있다. 모든 기타 제제들은 초기 방출 기간 이후 일정한 방출을 보였고 90일에 걸쳐 약 0.1 mcg/일 내지 약 3 mcg/일 방출되었다.

도 17은 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 10 wt% 클로니딘 약물 로딩량 및 고분자 8515 DLG 7E을 가지는 제제는 120일 동안 데포로부터 약물이 약 90 누적 방출 %을 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 많은 만성 병태에 적합하다.

도 18은 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 20 wt% 클로니딘 약물 로딩량 및 고분자 8515 DLG 7E을 가지는 제제는 140일 동안 데포로부터 약물이 약 90 누적 방출 %을 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 많은 만성 병태에 적합하다.

도 19는 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 7.5 wt% 클로니딘 약물 로딩량 및 고분자 8515 DLG 7E을 가지는 제제는 145일 동안 데포로부터 약물이 약 90 누적 방출 %을 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 많은 만성 병태에 적합하다.

도 20은 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 하나의 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 5 wt% 클로니딘 약물 로딩량 및 고분자 100 DLG 7E을 가지는 제제는 175일 동안 데포로부터 약물이 약 100 누적 방출 %을 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 많은 만성 병태에 적합하다.

도 21은 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 5 wt% 클로니딘 약물 로딩량 및 고분자 8515 DLG 7E 및 가소제로써 mPEG을 가지는 제제는 150일 동안 데포로부터 약물이 약 80 누적 방출 %을 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 많은 만성 병태에 적합하다.

도 22는 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 5 wt% 클로니딘 약물 로딩량 및 고분자 8515 DLG 7E을 가지는 제제는 135일 동안 데포로부터 약물이 약 75 누적 방출 %을 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 많은 만성 병태에 적합하다.

도 23은 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 모든 제제들은 160일 동안 데포로부터 약물이 약 50 내지 75누적 방출 %을 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 많은 만성 병태에 적합하다.

도 24는 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 모든 제제들은 7일 동안 데포로부터 약물이 약 90 누적 방출 %을 보였다. 여기서 제제들은 더 작은 크기 (0.75 mm x 0.75 mm)이고, 이는 더 큰 직경을 가지는 데포에 비하여 방출을 위한 표면적이 증가된다.

도 25는 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 모든 제제들은 30일까지 데포로부터 약물이 100 이상의 누적 방출 %을 보였다.

도 26은 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 스판 8는 하나의 제제를 위한 가소제이다. 모든 제제들은 50일 경과까지 데포로부터 약물이 약 30 내지 50 누적 방출 %을 보였다.

도 27은 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 하나의 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 5 wt% 클로니딘 약물 로딩량 및 고분자 8515 PLGA 을 가지는 제제는 75일 동안 데포로부터 약물이 약 100 누적 방출 %을 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 많은 만성 병태에 적합하다.

도 28은 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 하나의 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 5 wt% 클로니딘 약물 로딩량 및 고분자 8515 PLGA 및 가소제로써 스판 65을 가지는 제제는 70일 동안 데포로부터 약물이 약 65 누적 방출 %을 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 많은 만성 병태에 적합하다.

도 29는 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 모든 제제들은, 약 20일 동안 데포로부터 약물이 약 90 누적 방출%를 보이는 하나를 제외하고, 100일 경과까지 데포로부터 약물이 약 90 내지 110누적 방출 %을 보였다.

도 30은 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 모든 제제들은 28일 경과 동안 데포로부터 약물이 약 55 내지 85누적 방출 %을 보였다.

도 31은 표 1에 표기된 바와 같이 제조된 하나의 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 10 wt% 클로니딘 약물 로딩량 및 고분자 DL-PLA을 가지는 제제는 약 18일 동안 데포로부터 약물이 약 45 누적 방출 %을 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 급성 병태에 적합하다.

도 32는 표 2에 표기된 바와 같이 제조된 소정의 제제들에 대한 클로니딘 누적 용출 백분율을 표시한 그래프이다. 모든 제제들은 POE 및 10% 또는 20% 클로니딘 약물 로딩량을 가진다. 모든 제제들은, 약 35일 내에 약물을 방출한 하나를 제외하고는 약 120 경과 동안 데포로부터 약물이 약 80 내지 90 누적 방출 %를 보였다.

도 33은 표 2에 표기된 바와 같이 제조된 하나의 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. POE 및 10% 클로니딘 약물 로딩량 및 POE를 함유한 제제는 약 100일 동안 데포로부터 약물이 약 100 누적 방출 %를 보이고, 이는 통증 및/또는 염증의 만성 병태에 적합하다.

도 34은 표 2에 표기된 바와 같이 제조된 하나의 제제에 대한 클로니딘 누적 방출 백분율을 표시한 그래프이다. 제제는 약 23일 동안 데포로부터 클로니딘이 약 35 누적 방출 %를 보였다.

실시예 2:

본 발명자들은 만성협착손상 쥐 모델에 대한 5개월 클로니딘/고분자 약물데포의 효능을 평가하였다. 동물 모델은 베네트 모델 (위스타르 쥐)이었다. 목적: 5개월 고분자 클로니딘-용출 데포가 신경병성 통증 쥐 모델에 통증 관련 거동 반응을 개선하는지에 대한 결정

실험 설계: 1 mm 떨어진 4개의 느슨한 크로믹 봉합사들을 넙다리 중간에 있는 공통 좌골신경 주위에 묶었다. 표 5에 기재된 투여에 따라 각각의 동물들은 테스트 및 대조군 치료를 받았다.

[표 5]

본 발명자들은 64일 동안 본 실험을 수행하였고 다음과 같은 두 유형의 테스트를 적용하였다: (1) 하그리브스 테스트; 및 (2) 폰 프라이 테스트. 열 통각과민 하그리브스 테스트는 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56 및 63일에 수행되었다. 기계적 이질통의 폰 프라이 단일 필라멘트 테스트는 (열 테스트 다음 날에 수행) 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57 및 64일에 수행되었다.

열 통각과민에 대한 통증 거동 반응 (기준선의 백분율로 측정)은 0.02 mg/kg/일 함량으로 피하 전달된 클로니딘은 비-로딩 고분자 데포들 (100 DL 7W 대조군 또는 POE 대조군) (58% 대 45%)에 비교하여 일관되게 거동 반응을 감소시켰다. 모든 5 클로니딘-로딩 고분자 데포들은 비-로딩 데포와 비교하여 통증 거동 반응을 줄일 수 있었다; 그러나, 각 제제들은 이식 약물의 초기 방출 이후 일부 포인트에서 효능 저하가 있었다. 기계적 이질통에 대한 통증 거동 반응 (기준선의 백분율로 측정)은 0.02 mg/kg/일 함량으로 피하 전달된 클로니딘은 비-로딩 고분자 데포들 (100 DL 7W 대조군 또는 POE 대조군)에 비교하여 거동 반응을 감소시켰다.

본원에서 교시된 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본원에 기재된 여러 예들에 대한 다양한 변경 및 변형이 가능하다는 점은 본 분야의 기술자들에게 명백하다. 따라서 여러 예들은 본 교시의 범위 내에서 여러 예들의 기타 변경 및 변형을 포함하는 것이다.

21 : 무릎
22 : 엉덩이
23 : 손가락
24 : 엄지 손가락
25 : 목
26 : 척추
28, 32 : 약물 데포
34 : 피부

Claims (15)

1. 약물데포의 1 wt.% 내지 15 wt.% 함량의 클로니딘 염산염(clonidine hydrochloride) 및 최소한 하나의 생분해성 고분자를 포함하여 구성되며, 약물데포는 데포 내 클로니딘 염산염 총 중량의 5 wt.% 내지 20 wt.% 의 클로니딘 염산염을 중량기준으로 24시간 이내에 방출하고 최소한 3일 동안 클로니딘 염산염을 방출하며, 생분해성 고분자는 0.45 dL/g 내지 0.55 dL/g 의 고유점도를 갖는 폴리(D,L-락티드)인, 통증 치료가 요망되는 환자의 통증을 경감, 예방, 또는 치료하기 위한 이식성 약물데포(implantable drug depot).
2. 제1항에 있어서, 상기 클로니딘 염산염은 약물데포의 5 wt.% 내지 15 wt.% 포함되는, 통증 치료가 요망되는 환자의 통증을 경감, 예방 또는 치료하기 위한 이식성 약물데포.
3. 제1항에 있어서, 상기 최소한 하나의 생분해성 고분자는 약물데포의 최소한 70 wt.% 포함되는, 통증 치료가 요망되는 환자의 통증을 경감, 예방 또는 치료하기 위한 이식성 약물데포.
4. 제1항에 있어서, 상기 최소한 하나의 생분해성 고분자는 약물데포의 최소한 85 wt.% 포함되는, 통증 치료가 요망되는 환자의 통증을 경감, 예방 또는 치료하기 위한 이식성 약물데포.
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 제1항에 있어서, 약물데포는 최소한 50일 경과까지 클로니딘 염산염을 방출하는, 통증 치료가 요망되는 환자의 통증을 경감, 예방 또는 치료하기 위한 이식성 약물데포.
10. 삭제
11. 약물데포의 1 wt.% 내지 10 wt.% 함량의 클로니딘 염산염 및 최소한 하나의 고분자를 포함하여 구성되며, 상기 최소한 하나의 고분자는 폴리(D,L-락티드)이고 0.45 dL/g 내지 0.55 dL/g 의 고유점도를 가지며, 데포는 데포 내 클로니딘 염산염 총 중량의 5 wt.% 내지 20 wt.% 의 클로니딘 염산염을 중량기준으로 24시간 이내에 방출하는, 통증 치료가 요망되는 환자의 통증을 경감, 예방, 또는 치료하기 위한 이식성 약물데포.
12. 제1항에 있어서, 클로니딘 염산염은 1 마이크로미터 내지 20 마이크로미터의 입자 크기를 가지는, 통증 치료가 요망되는 환자의 통증을 경감, 예방 또는 치료하기 위한 이식성 약물데포.
13. 제1항에 있어서, 데포는 0.5 mm 내지 5 mm의 길이 및 0.005 mm 내지 1.0 mm의 두께를 가지는 환자의 통증을 경감, 예방 또는 치료하기 위한 이식성 약물데포.
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