CN101835466A - 生物可降解聚合物载体中的可乐定制剂 - Google Patents

生物可降解聚合物载体中的可乐定制剂 Download PDF

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Abstract

提供对疼痛的长期有效治疗。通过在靶部位或其附近施用有效量的可乐定，可以缓解由多种源由引起的疼痛，包括但不限于椎间盘突出(即，坐骨神经痛)、脊椎前移(spondilothesis)、狭窄、椎间盘性背痛和关节痛，以及手术伴随的疼痛。当适当的制剂被提供在生物可降解聚合物内时，这种缓解可持续至少三天。在一些实施方式中，这种缓解可持续至少25天，至少50天，至少100天，至少135天或至少180天。

Description

生物可降解聚合物载体中的可乐定制剂
本申请要求于2009年4月8日提交的、名称为“Clonidine Formulations InA Biodegradable Polymer Carrier(生物可降解聚合物载体中的可乐定制剂)”的美国专利申请12/420,197和于2008年4月18日提交的、名称为“ClonidineFormulations In A Biodegradable Polymer Carrier(生物可降解聚合物载体中的可乐定制剂)”的美国临时申请61/046,201的申请日权益。这些整体公开因此通过参考并入本公开。
背景技术
当痛觉受体的游离神经末梢受到机械、热、化学或其它有害性刺激时，通常会经历疼痛。这些痛觉受体能够沿着传入神经元传递信号至中枢神经系统然后传递至大脑。当人感觉疼痛时，大量问题中的任一种或多种可与这种感觉相关，其包括但不限于机能降低、活动减少、睡眠型式并发症以及生活质量降低。
疼痛的起因包括但不限于炎症、损伤、疾病、肌肉应激、神经病事件或综合症发作以及可源自手术或不利的物理、化学或热事件或源自生物制剂感染的损伤。当组织被损害时，许多内源性疼痛诱导物质例如缓激肽和组胺可从损伤组织释放。疼痛诱导物质可以与受体在感觉神经末梢结合并因此引发传入疼痛信号。在初级感觉传入神经元激活之后，投射神经元可能被激活。这些神经元经由脊髓丘脑束携带信号到中枢神经系统的高级部分。
一种已知的治疗疼痛的药物种类是类罂粟碱。这类化合物被公认为是控制疼痛如术后疼痛的最有效药物类型之一。遗憾的是，因为类罂粟碱被全身给药，因此相关的副作用引起显著关注，其包括使患者致残、抑制呼吸系统、便秘以及精神行为影响诸如镇静和精神愉快，从而对康复和运动恢复造成障碍。因此，医师通常将类罂粟碱给药限于手术后最初的24小时内。因此，使用在手术部位传递直接的局部的疼痛控制的非麻醉性药物将是优选的。
医药行业已知的一种药物是可乐定，其被广泛认知为抗高血压剂——充当α-2肾上腺素能受体激动剂和神经受体激动剂。一般而言，可乐定，也称为2，6-二氯-N-2-亚咪唑烷基苯胺(imidazolidinyldenebenzenamine)(C9H9Cl2N3)，可以用以下化学结构表示：
Figure GPA00001111878000021
然而，迄今为止，其一直未被广泛认识到可有效治疗疼痛。因此，需要开发有效的用于此应用的该化合物的制剂。
概述
提供了包含给药以治疗疼痛和/或炎症的可乐定或其药学上可接受的盐的组合物和方法。例如，该组合物和方法可用于治疗起因于下述的疼痛：椎间盘突出(spinal disc herniation)(即，坐骨神经痛)、脊椎前移(spondilothesis)、狭窄、骨关节炎、腕管/跗骨小管综合症、腱炎、颞下颌关节紊乱症(temporomandibularjoint disorder)(TMJ)和椎间盘性背痛和关节痛，以及与伴随着手术或手术后的疼痛。
根据一个实施方式，存在药物制剂，其包括：可乐定，其中可乐定占该制剂的约0.1wt.％至约30wt.％，和至少一种生物可降解聚合物。药物组合物可以是，例如，长效制剂(drug depot)的一部分。长效制剂可以：(i)仅由可乐定(或一种或多种其药学上可接受的盐)和生物可降解聚合物(一种或多种)组成；或(ii)主要由可乐定(和/或一种或多种其药学上可接受的盐)和生物可降解聚合物(一种或多种)组成；或(iii)包含可乐定(和/或一种或多种其药学上可接受的盐)、生物可降解聚合物(一种或多种)和一种或多种其它活性成分、表面活性剂，赋形剂，或其它成分或其组合。在一些实施方式中，当制剂中存在其它活性成分、表面活性剂、赋形剂或其它成分或其组合时，这些其它化合物或其组合占小于50wt.％、小于40wt.％、小于30wt.％、小于20wt.％、小于19wt.％、小于18wt.％、小于17wt.％、小于16wt.％、小于15wt.％、小于14wt.％、小于13wt.％、小于12wt.％、小于11wt.％、小于10wt.％、小于9wt.％、小于8wt.％、小于7wt.％、小于6wt.％、小于5wt.％、小于4wt.％、小于3wt.％、小于2wt.％、小于1wt.％或小于0.5wt.％。
根据另一实施方式，存在药物制剂，其包含：可乐定，其中可乐定为盐酸盐的形式，并且占该制剂的约0.1wt.％至约30wt.％，和至少一种生物可降解的聚合物，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(或聚(乳酸-共-乙醇酸))或聚(原酸酯)或其组合，并且所述至少一种生物可降解聚合物占所述制剂的至少70wt.％。
根据另一实施方式，存在用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中疼痛的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含以该制剂的约0.1wt.％至约30wt.％的量的可乐定，和至少一种生物可降解的聚合物。
根据另一实施方式，存在用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中的疼痛和/或炎症的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含以该长效制剂的约0.1wt.％至约20wt.％的量的盐酸可乐定，和至少一种生物可降解的聚合物，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(或聚(乳酸-共-乙醇酸))或聚(原酸酯)或其组合，并且所述至少一种生物可降解聚合物占所述制剂的至少80wt.％。
根据另一实施方式，存在用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中疼痛的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含其量为该长效制剂的约0.1wt.％至约20wt.％的盐酸可乐定，和至少一种聚合物，其中所述至少一种聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己酸内酯和D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-己酸内酯中的一种或多种。
根据另一实施方式，存在用于治疗急性疼痛的方法，其中所述方法包含将长效制剂植入生物体以减轻、预防或治疗疼痛，其中所述长效制剂包含其量为该制剂的约0.1wt.％至约30wt.％的可乐定，和至少一种生物可降解的聚合物。
根据另一实施方式，存在用于治疗急性疼痛的方法，其中所述方法包括：将包含可乐定和至少一种生物可降解的聚合物的药物组合物给予生物体，其中所述可乐定占该长效制剂的约0.1wt.％至约30wt.％。
根据另一实施方式，提供了用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中的青光眼的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含其量为该长效制剂的约0.1wt.％至约30wt.％的可乐定，和至少一种生物可降解的聚合物，其中所述长效制剂能够在至少三天至一个月或多个月的期间内释放可乐定。
各种实施方式的其它特征和优势将在下面的说明书中进行部分阐述，并且部分地根据说明书其将是显而易见的，或者可以通过各种实施方式的实践得到了解。各种实施方式的目标和其它优势将通过特别是在说明书和所附权利要求书中所指出的要素及组合得以实现和达到。
附图简述
部分地，实施方式的其它方面、特征、优点和优势就下面的说明书、所附权利要求书和附图而言将是显而易见的，其中：
图1图解了在可以是发生疼痛的部位的患者内的多种常见位置以及含有可乐定的长效制剂可以被局部施用于此的位置。
图2图解了脊柱的示意性背视图以及含有可乐定的长效制剂可以被局部施用于此的部位。
图3是下述给药作为基线百分比的热缩足潜伏期的图示：可乐定0.02mg/kg/天，皮下，100DL 7E对照，5％CL-HCL，CL 5％，CL 8％，1 CL 7％，POE对照和POE CL-碱，在第7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天和63天。CL-HCL指盐酸考可乐定。“POE”指聚(原酸酯)。“CL-碱”指碱形式的可乐定。
图4是下述给药作为基线百分比的机械阈值的图示：可乐定0.02mg/kg/，皮下，100DL 7E对照，5％CL-HCL，CL 5％，CL 8％，CL 7％，POE对照和POE CL-碱，在第8天、15天、22天、29天、36天、43天、50天、57天和64天。
图5是来自三丸剂量的可乐定体外释放的图示，通过释放百分比测量。
图6是来自三丸剂量的可乐定计算日释放的图示，通过体外释放的微克数测量。
图7是各种制剂的盐酸可乐定释放的图示，通过累积可乐定释放百分比测量。
图8是一些可乐定制剂的累积体外释放曲线的图示。
图9是一些辐射盐酸可乐定制剂的累积释放曲线的图示。
图10是来自2/3/4丸剂量的可乐定的一些计算日释放测量的图示。
图11是来自一些三丸剂量的可乐定的计算日释放的图示。
图12是来自一些同轴制剂(coaxial formulation)的可乐定的累积体外释放曲线的图示。
图13是一些辐射可乐定制剂的累积体外释放曲线的图示。
图14是一些三丸剂量制剂的可乐定的计算日释放的图示。
图15是一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图16是一些3/4/5丸剂量制剂释放的可乐定微克数的图示。
图17是一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图18是一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图19是一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图20是一种制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图21是一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图22是一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图23是一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图24是一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。
图25是一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。
图26是一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。
图27是一种制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。
图28是一种制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图29是一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。
图30是一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。
图31是一种制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。
图32是一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图33是一种制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
图34是一种制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。
应当理解，附图并非按比例绘制。此外，图中对象之间的关系可以不是按比例的，并且实际上关于尺寸可以具有相反的关系。附图意图使所示每个对象的结构被理解和更清晰，因此，一些特征可以被放大，以便说明结构的具体特征。
发明详述
为了本说明书和所附权利要求的目的，除非另外指出，所有表达成分数量、材料的百分比或比例、反应条件的数字以及在说明书和权利要求书中使用的其它数值，都应当被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非相反指示，在下面的说明书和所附权利要求书中列举的数值参数是近似值，其可以取决于本发明要求获得的期望性质而变。丝毫且并非试图使等价原则的应用限于权利要求书的范围，每个数值参数至少应当根据所报告的有效数字的数目并且通过应用常规舍去技术进行解释。
尽管本文列举了数值范围和参数，但是本发明的宽范围是近似值，具体实施例中列举的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地含有不可避免地由在其各自试验测量中遇到的标准偏差产生的一定误差。此外，本文公开的所有范围应当被理解为包括其中的任何和所有子范围。例如，“1到10”的范围包括最小值1和最大值10(包括1和10)之间的任何和所有子范围，也就是说，包括具有最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的任何和所有子范围，例如5.5到10。
定义
应当注意，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非清楚且明确地限于一个指代物。因此，例如，“长效制剂(a drug depot)”的提及包括一个、两个、三个或多个长效制剂。
“长效制剂”是其中可乐定被给予身体的组合物。因此，长效制剂可以包括促进在期望部位(例如，椎间盘间隙、脊椎管、患者的组织，特别是在慢性疼痛部位或其附近等)植入和保留的物理结构。长效制剂还包括药物本身。如本文使用，术语“药物”通常指改变患者的生理学的任何物质。术语“药物”在此可以与术语“治疗剂”、“治疗上有效量”和“活性药物成分”或“API”互换使用。应当理解，除非另外说明，“药物”制剂可以包括多于一种治疗剂，其中示例性的治疗剂组合包括两种或两种以上药物的组合。药物提供了用于递送至部位的治疗剂浓度梯度。在各种实施方式中，长效制剂在距离给药部位可达约0.1cm至约5cm的距离处提供最佳的治疗剂的药物浓度梯度，并且其包括可乐定。长效制剂还可以包括泵和片剂。
“治疗上有效量”或“有效量”是这样的量，当给予时，该药物导致生物学活性改变，诸如抑制炎症、减轻或缓解疼痛或痉挛、通过放松肌肉改善状况等。施用给患者的剂量可以是单剂量或多剂量，这取决于多种因素，包括施用的药物的药物代谢动力学性质、给药途径、患者状态和特征(性别、年龄、体重、健康、尺寸等)、症状程度、并存治疗、治疗频率和期望的效果。在一些实施方式中，制剂被设计用于速释。在其它实施方式中，制剂被设计用于缓释。在其它实施方式中，制剂包含一个或多个速释表面和一个或多个缓释表面。
“长效制剂(depot)”包括但不限于胶囊、微球、微粒、微胶囊、微纤维颗粒、纳米球、纳米颗粒、包衣、基质(matrices)、薄片(wafers)、丸剂、片剂、乳剂、脂质体、胶束、凝胶或其它药物递送组合物，或其组合。用于长效制剂的适当材料理想地为药学上可接受的生物可降解的材料和/或优选为FDA认可的的任何生物可吸收材料或GRAS材料。这些材料可以是聚合的或非聚合的，以及合成的或天然存在的，或其组合。
术语“生物可降解的”包括所有的或部分的长效制剂将通过酶的作用、通过水解作用和/或通过其它类似机理在人体内随时间而降解。在各种实施方式中，“生物可降解的”包括在治疗剂被释放之后或治疗剂被释放的同时，长效制剂(例如，微粒、微球等)能够在体内分解或降解成无毒成分。“生物蚀解的”，是指至少部分由于与在周围组织中发现的物质、流体接触或由于细胞作用，长效制剂将随时间蚀解或降解。“生物可吸收的”是指长效制剂在人体内例如细胞或组织被分解或吸收。“生物相容的”指长效制剂在靶组织部位将不引起基本的组织刺激或坏死。
在一些实施方式中，长效制剂具有允许药物从长效制剂释放的孔。长效制剂将允许长效制剂中的流体转移药物。然而，细胞向长效制剂中的渗入将被长效制剂的孔径阻止。这样，在一些实施方式中，长效制剂不应当充当组织支架并允许组织生长。相反，长效制剂将仅用于药物递送。在一些实施方式中，长效制剂中的孔小于250至500微米。这种孔大小将阻止细胞渗入长效制剂并且不充当细胞支架。因此，在这种实施方式中，随着流体进入长效制剂，药物将从长效制剂中流出来，但细胞被阻止进入。在一些实施方式中，在存在很少或没有孔的情况下，药物将通过酶的作用、通过水解作用和/或通过人体中其它类似地机制从长效制剂中流出来。
短语“持续的释放”或“缓释”(也称为延长释放或控释)在本文用于指一种或多种治疗剂，其被引入人或其它哺乳动物体内，并且在预定的时间期间内以及以在足以贯穿该预定时间期间内实现期望的治疗效果的治疗水平下持续或连续地释放一种或多种治疗剂流。对持续或连续释放流的提及意图包括作为长效制剂或其基质或组分在体内生物降解的结果而发生的释放，或者包括作为治疗剂(一种或多种)或治疗剂(一种或多种)偶联物的代谢转化或溶解的结果而发生的释放。
短语“速释”在本文中用于指一种或多种治疗剂，其被引入体内并且被允许在其被施用的位置溶解或吸收，而无意延迟或延长该药物的溶解或吸收。
两种类型的制剂(缓释和速释)可结合使用。缓释和速释可存在于一个或多个相同的长效制剂中。在不同的实施方式中，缓释和速释可以是单独的长效制剂的一部分。例如，可乐定的单次给药释放制剂或速释制剂可以置于靶部位或靶部位附近，并且缓释制剂也可置于相同部位或相同部位附近。因此，即使在单次给药剂量完全可进入之后，缓释制剂将继续为目标组织提供活性成分。
在不同的实施方式中，长效制剂可被设计成在植入后最初的24小时至72小时内产生初始爆发剂量(Initial burst dose)的治疗剂。“初始爆发(Initialburst)”或“爆发效应(burst effect)”或“单次给药剂量(弹丸剂量，bolus dose)”指在长效制剂与含水液体(例如滑液、脑脊液等)接触后的最初24小时至72小时期间治疗剂从长效制剂中的释放。“爆发效应”据认为是由于治疗剂从长效制剂中的释放增加所引起的。在可选的实施方式中，长效制剂(例如凝胶)被设计成避免或减少这种初始爆发效应(例如，通过将外层聚合物包衣施加到长效制剂)。
“治疗”或“处置”疾病或状况是指执行一项方案，其可以包括给患者(人，其他正常的或不正常的，或者其它哺乳动物)施用一种或多种药物，以努力减轻疾病或状况的体征或症状。减轻可以在疾病或状况的体征或症状出现之前以及在其出现之后发生。因此，治疗或处置包括疾病或不期望的状况的“预防”或“预防”。另外，治疗或处置不需要完全减轻体征或症状，不需要治愈，并且其特别包括仅对患者具有微小效果的方案。“减轻疼痛和/或炎症”包括疼痛和/或炎症减少，并且不需要疼痛和/或炎症体征或症状完全减轻，并且不需要治愈。在各种实施方式中，减轻疼痛和/或炎症甚至包括疼痛和/或炎症的微小减轻。举例来说，施用有效剂量的可乐定可用于预防、治疗或减轻不同疾病或状况的疼痛和/或炎症的症状。这些疾病/病症可以包括口面病、滑囊炎、腱炎、慢性炎性疾病，其包括但不限于自身免疫性疾病，诸如多发性硬化，类风湿性关节炎，骨关节炎，胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)，全身性红斑狼疮和银屑病，传染源诱导的免疫病症，诸如蠕虫(例如利什曼病)，以及一些病毒感染，包括HIV，以及细菌感染，包括莱姆病、结核病和瘤型麻风，组织移植排斥，移植物抗宿主病和特应性病症，诸如哮喘和过敏症，包括过敏性鼻炎，胃肠道变态反应，包括食物变态反应、嗜曙红细胞增多、结膜炎或肾小球肾炎。
一种慢性状况是坐骨神经痛。一般而言，坐骨神经痛是可以从急性疼痛转变为神经病理性疼痛的疼痛实例。坐骨神经痛是指与坐骨神经相关的疼痛，坐骨神经从脊髓下部(腰区)向下穿行腿的背部并到达足部。坐骨神经痛通常开始于椎间盘突出。椎间盘突出本身导致局部免疫系统激活。椎间盘突出还可以通过挤压或压迫神经根而使其受损，导致在该区域其它免疫系统激活。在各种实施方式中，通过在一个或多个靶组织部位(例如，神经根、背根神经节、疼痛的病灶部位，在脊柱或其附近等)局部施用可乐定可用于减轻、治疗或预防坐骨疼痛和/或炎症。
在一些实施方式中，长效制剂可被用于处理涉及状况/疾病的一个或多个靶组织部位、手术伤口部位或切开部位等，所述状况和/或疾病诸如，例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、坐骨神经痛、腕管综合征、下腰痛、下肢痛、上肢痛、癌症、组织痛和与颈椎、胸椎和/或腰椎或椎间盘、回旋套、关节、TMJ、腱、韧带、肌肉的损伤或修复相关的疼痛。
在一些实施方式中，可乐定长效制剂可被用于治疗青光眼。青光眼是其中眼内压(IOP)增加至非正常水平的眼部状况。这种IOP的增加常常是由于眼内玻璃体液压力的增加引起的。眼内压的增加引起视神经病的发展，即视网膜内一些细胞死亡，导致视野受限，如果不予治疗，会最终导致失明。
在一些实施方式中，长效制剂可以被植入、植在眼睛或眼组织处或其附近，以使长效制剂与眼的玻璃体液或水状体接触并随着时间从长效制剂释放药物(例如，可乐定)以治疗青光眼。长效制剂植入的眼组织实例包括，例如，眼睛的前房、巩膜、巩膜壁、角膜、施累姆管(Schlemm’s canal)、小梁网(trabecularmeshwork)或眼睛内其它组织。在一些实施方式中，长效制剂可以植入眼睑下以允许可乐定释放从而通过减小或稳定IOP来治疗青光眼。从长效制剂释放药物可以在一个月或多个月内进行。
本文所用的术语“可植入的”是指保持成功放置在哺乳动物体内潜能的生物相容性设备(例如，长效制剂)。入本文所用的“可植入的设备”的表述和类似的表述是指通过手术、注射或其它适合的方式可植入的客体，通过其物理的存在或机械性能实现其主要功能。
“局部化”递送包括其中一种或多种药物被储存在组织内例如神经系统的神经根或脑部区域或在其附近(例如，在约0.1cm内，或优选地在约10cm内)的递送。例如，从长效制剂局部化递送的药物剂量可以是例如，小于口服剂量或可注射剂量的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或99.9％。从而，可以减少或消除全身性副作用，如例如，肝转氨酶升高、肝炎、肝衰竭、肌病、便秘等。
术语“哺乳动物”是指来自分类学分类“哺乳动物(mammalian)”的生物体，包括但不限于人、其它灵长类诸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、猫、犬、牛、马等。
短语“疼痛处理疗法(pain management medication)”包括一种或多种被给予以预防、减轻或完全去除疼痛的治疗剂。这些包括抗炎剂、肌肉松弛剂、止痛剂、麻醉剂、麻醉药等或其组合。
短语“释放率曲线”是指在固定的时间单位例如mcg/hr、mcg/天、10％/每天共10天等之内所释放的活性成分的百分比。本领域技术人员明白，释放率曲线可以是但并非必须是线性的。举非限定性实例来说，长效制剂可以是在一段时期内释放可乐定的带状纤维(见图5-34)。
术语“固体”意图表示坚硬的材料，而“半固体”意图表示具有一定程度的柔韧性的材料，因而允许所述长效制剂弯曲并符合周围组织的要求。
“靶向递送系统”提供了一种或多种长效制剂、凝胶或分散于凝胶中的长效制剂的递送，其具有一些可以被储存在靶部位或其附近的治疗剂，可根据需要治疗疼痛、炎症或其它疾病或状况。
缩写“DLG”指聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。
缩写“DL”指聚(DL-丙交酯)。
缩写“LG”指聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。
缩写“CL”指聚己内酯。
缩写“DLCL”指聚(DL-丙交酯-共-己内酯)。
缩写“LCL”指聚(L-丙交酯-共-己内酯)。
缩写“G”指聚乙交酯。
缩写“PEG”指聚(乙二醇)。
缩写“PLGA”指聚(丙交酯-共-乙交酯)也称为聚(乳酸-共-乙醇酸)，它们可互换使用。
缩写“PLA”指聚交酯。
缩写“POE”指聚(原酸酯)。
现在将详细地参考本发明的一些实施方式，其中的实例在附图中被阐述。尽管本发明结合图解的实施方式进行描述，但是应当理解，它们并非意图使本发明限于那些实施方式。相反，本发明意图覆盖可以被所附权利要求书限定的本发明包括在内所有替换、修改和等价物。
可乐定
当提到可乐定时，除非另外说明或根据上下文是显而易见的，应当理解，本发明人也是指药学上可接受的盐。一种熟知的可乐定的商业可得盐是其盐酸盐。潜在的药学上可接受盐的一些其它实例包括那些基本不增加化合物毒性的酸和碱形成的盐，诸如，碱金属如镁、钾和铵的盐，无机酸诸如氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸诸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸如对甲苯磺酸等的盐。
此外，当提到可乐定时，活性成分不仅可以是盐的形式，而且可以是碱形式(例如，游离碱)。在各种实施方式中，如果处于碱形式，其可以与聚合物在不存在严重聚合物降解的条件下结合，这种情况可在可能与PLGA或PLA一起发生的加热或溶剂处理之后见到。以非限定性实例的方式，当用聚(原酸酯)配制可乐定时，使用可乐定碱制剂可能是期望的。对比而言，当用PLGA配制可乐定时，可能期望使用HCl盐形式。在一些实施方式中，可乐定可以与聚合物一起掺入聚合物芯，然后用相同的或不同的聚合物进行包衣。
可乐定或其药学上可接受的盐可以与肌肉松弛剂共施用。示例性肌肉松弛剂举例但非限定性地包括阿库氯铵、阿曲库铵、巴氯芬、氨基甲酸酯、己氨胆碱、卡立普多、氯苯甘醚(chlorphenesin)、氯羟苯恶唑(chlorzoxazone)、环苯扎珠、丹曲洛林(dantrolene)、十烃溴铵、法扎溴铵(fazadinium)、加拉碘铵(gallamine triethiodide)、己芴铵、美拉肼、唛酚生(mephensin)、美他沙酮、泮库溴铵、甲磺酸哌二苯丙醇(pridinol mesylate)、司替氨酯(styramate)、琥珀胆碱、琥乙酰铵(suxethonium)、硫代秋水仙碱苷、替扎尼定、甲哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵(vecuronium)，或其组合。
除可乐定之外，长效制剂也可以包括其它治疗剂。在各种实施方式中，这些治疗剂可以阻止炎症级联(inflammation cascade)中TNF-α或其他蛋白质的转录或翻译。合适的治疗剂包括但不限于，整合素拮抗剂、α-4 β-7整合素拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667、CD40配体拮抗剂、人源化抗-IL-6mAb(MRA，Tocilizumab，Chugai)、HMGB-1 mAb(Critical Therapeutics Inc.)、抗-IL2R抗体(达珠单抗(dazlizumab)、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10或HuMax IL-15(抗IL-15抗体)。
其它合适的治疗剂包括IL-1抑制剂，诸如
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(anakinra)，其是人白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的重组、非糖基化形式，或AMG 108，其是阻断IL-1作用的单克隆抗体。治疗剂还包括兴奋性氨基酸，诸如谷氨酸和天冬氨酸，与NMDA受体、AMPA受体和/或激酶受体结合的谷氨酸的拮抗剂或抑制剂。白细胞介素-1受体拮抗剂、沙立度胺(TNF-α释放抑制剂)、沙立度胺类似物(其通过巨噬细胞减少TNF-α产生)、骨形态发生蛋白(BMP)2型或BMP-4(胱天蛋白酶8抑制剂，TNF-α活化剂)、喹那普利(血管紧张素II抑制剂，其上调TNF-α)、干扰素诸如IL-11(其调节TNF-α受体表达)和金精三羧酸(其抑制TNF-α)也可以被用作减轻炎症的治疗剂。进一步考虑，在需要时，可以使用上述物质的聚乙二醇化形式(pegylated form)。仍有其它治疗剂的实例包括NFκB抑制剂诸如糖皮质激素，抗氧化剂诸如二硫代氨基甲酸盐(dilhiocarbamate)和其他化合物诸如，例如，柳氮磺吡啶。
适合使用的治疗剂的实例还包括但不限于：抗炎剂、止痛剂或骨诱导性生长因子或其组合。抗炎剂包括但不限于：阿扎丙宗、塞来考昔、双氯芬酸、双氟尼酸、烯醇酸(吡罗昔康、美洛昔康)、依托度酸、芬那酸类(甲芬那酸、甲氯灭酸)、金、布洛芬、吲哚美辛、酮基布洛芬、痛力克(ketorolac)、萘普酮、甲氧萘丙酸、尼美舒利、水杨酸酯、柳氮磺吡啶[2-羟基-5-[-4-[C2-吡啶氨基)磺酰]偶氮]苯甲酸、舒林酸、替泊沙林、或者托美汀；以及抗氧化剂如二硫代氨基甲酸盐、类固醇诸如氟轻松、考的松、可的松、氢化可的松、氟氢可的松、泼尼松、去氢氢化可的松、甲基氢化泼尼松、去炎松、倍他米松、地塞米松、倍氯松、氟替卡松(fluticasone)或其组合。
合适的合成代谢生长因子或抗分解代谢生长因子包括但不限于骨形态发生蛋白、生长分化因子、LIM矿化蛋白质、CDMP或祖细胞或其组合。
合适的止痛剂包括但不限于：扑热息痛、布比卡因(bupivicaine)、利多卡因、阿片样物质止痛剂诸如丁丙诺啡叔丁啡、环丁甲二羟吗喃、吗拉迈得、地佐辛、右丙氧芬、二乙酰吗啡、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、二氢可待因酮、氢吗啡酮、酚哌丙酮、levomethadyl、mepiridine、美沙酮、吗啡、环丁甲羟氢吗啡、阿片、羟氢可待酮、阿片金碱、喷他佐辛、哌替啶、苯哌利定、氰苯双哌酰胺、右丙氧芬、雷米芬太尼、替立定、曲蚂多、可待因、二氢可待因、甲氮草酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡丁、阿米替林、酰胺咪嗪、加巴喷丁、普加巴林或其组合。
可乐定也可以与非活性成分一起施用。这些非活性成分可以具有多功能用途，包括携带、稳定和控制治疗剂(一种或多种)的释放。例如，缓释方法可以通过溶液扩散机制，或可以通过持续蚀解过程(erosion-sustained process)来控制。一般地，长效制剂是由生物可降解的生物相容性材料组成的固体或半固体制剂。
除了生物可降解聚合物之外，可以与可乐定一起配制的示例性赋形剂包括但不限于MgO(例如，1wt.％)、5050 DLG 6E(Lakeshore Biomaterials，Birmingham，AL)、5050 DLG 1A(Lakeshore Biomaterials，Birmingham，AL)、mPEG、TBO-Ac、mPEG、司盘-65、司盘-85、pluronic F 127、TBO-Ac、山梨糖醇、环糊精、麦芽糖糊精、pluronic F68、CaCl、5050DLG-7A(LakeshoreBiomaterials，Birmingham，AL)和其组合。在一些实施方式中，赋形剂占制剂的大约0.001wt.％至大约50wt.％。在一些实施方式中，赋形剂占制剂的大约0.001wt.％至大约40wt.％。在一些实施方式中，赋形剂占制剂的大约0.001wt.％至大约30wt.％。在一些实施方式中，赋形剂占制剂的大约0.001wt.％至大约20wt.％。在一些实施方式中，赋形剂占制剂的大约0.001wt.％至大约10wt.％。在一些实施方式中，赋形剂占制剂的大约0.001wt.％至50wt.％。在一些实施方式中，赋形剂占制剂的大约0.001wt.％至大约2wt.％。
在不同的实施方式中，非活性成分将在组织部位内稳定一段时间，所述一段时间等于或大于(对于生物可降解成分)或大于(对于非生物可降解成分)计划的药物递送时间。
在一些实施方式中，长效制剂材料可以具有接近或高于体温但低于治疗剂的分解或降解温度的熔点或玻璃转化温度。然而，预定的长效制剂材料蚀解也可以被用于提供用于所装载的治疗剂(一种或多种)的缓慢释放。非生物可降解聚合物包括但不限于PVC和聚氨基甲酸酯。
在一些实施方式中，长效制剂可能不是完全生物可降解的。例如，长效制剂可包括聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性体烯烃、共聚酯和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和低的铁相对比例的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)或其组合。一般地，这些类型的长效制剂可能需要在一定量的时间后除去。
在一些情况下，可能期望避免在使用后必须除去长效制剂。在这些情况下，长效制剂可以包括生物可降解的材料。具有许多可用于此目的的材料，所述材料具有能够在置于靶组织处或其附近时，在延长的时间期间内分解或崩解的特性。作为生物可降解材料的化学性质的函数，降解过程的机制在性质上可以是水解或酶促的，或两者。在不同的实施方式中，降解可以发生在表面(不均匀的或表面蚀解)或可均匀发生在整个药物递送系统长效制剂中(均匀的或整体蚀解)。
在不同的实施方式中，长效制剂可以包括生物可蚀的、生物可吸收的和/或生物可降解的生物聚合物，所述生物聚合物可以提供可乐定的速释或缓释。合适的缓释生物聚合物的实例包括但不限于聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羟基酸)的聚乙二醇(PEG)结合物、聚原酸酯(POE)、聚阿司匹林(polyaspirins)、聚磷酸原(polyphosphagenes)、胶原、淀粉、预凝胶化的淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、清蛋白、血纤蛋白、维生素E类似物如α生育酚醋酸盐(tocopheryl acetate)、d-α生育酚琥珀酸盐、D，L-丙交酯或L-丙交酯、-己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性的(polyactive))、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(蔗糖醋酸盐异丁酸盐)或其组合。如同普通技术人员知道的，mPEG可以用作PLGA的增塑剂，但是可以使用其它聚合物/赋形剂以达到相同的效果。mPEG将韧性赋予得到的制剂。在一些实施方式中，这些生物聚合物也可以被包衣在长效制剂上以提供期望的释放曲线。在一些实施方式中，包衣厚度可以是薄的，例如，大约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米至较厚的包衣60、65、70、75、80、85、90、95或100微米，以延迟药物从长效制剂中的释放。在一些实施方式中，在长效制剂上的包衣在大约5微米至大约250微米或5微米至大约200微米的范围内，以延迟从长效制剂的释放。
在不同的实施方式中，长效制剂包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-ε-己内酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯或其组合。
如本领域普通技术人员所知道的，使用具有带不同端基的聚合物的混合物的可植入弹性体长效制剂组合物，得到的制剂将具有较低的耐破指数(burst index)和受控的递送持续时间(duration of delivery)。例如，可以使用具有酸(例如，羧酸)和酯端基(例如，甲酯或乙酯端基)的聚合物。
此外，通过改变形成聚合物的各种单体的单体配比(例如，特定聚合物的L/G(乳酸/乙醇酸)或G/CL(乙醇酸/聚己内酯)比)，将会得到具有受控耐破指数和递送持续时间的长效制剂组合物。例如，具有50∶50的L/G比的聚合物的长效制剂组合物可以具有短的递送持续时间，其范围为大约两天至大约一个月；具有65∶35的L/G比的聚合物的长效制剂组合物可以具有大约两个月的递送持续时间；具有75∶25的L/G比或75∶25的L/CL比的聚合物的长效制剂组合物可以具有大约三个月至大约四个月的递送持续时间；具有85∶15的L/G比的聚合物比的长效制剂组合物可以具有大约五个月的递送持续时间；具有25∶75的L/CL比的聚合物或PLA的长效制剂组合物可以具有大于或等于六个月的递送持续时间；具有CL/G/L的三元共聚物——其中G大于50％和L大于10％——的长效制剂组合物可以具有大约1个月的递送持续时间，而具有CL/G/L的三元共聚物——其中G小于50％和L小于10％——的长效制剂组合物可以具有长至6个月的递送持续时间。一般而言，相对于CL含量增加G含量缩短了递送持续时间，而相对于G含量增加CL含量则延长了递送持续时间。因此，其中，具有混合的聚合物——其具有不同的分子量、端基和单体配比——的长效制剂组合物可以被用于制造具有较低的初始爆发和受控的递送持续时间的长效制剂。
长效制剂可以任选地包含无活性材料如缓冲剂和pH调节剂如碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、醋酸钠、硼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或磷酸钠；降解/释放改性剂；药物释放调节剂；乳化剂；防腐剂如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、氯丁醇、乙酸苯汞和硝酸苯汞、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙基汞硫代水杨酸钠、羟苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度调节剂；稳定剂；和/或凝聚改性剂(cohesion modifier)。在不同的实施方式中，如果长效制剂将被放置在脊柱区域，则该长效制剂可以包含无菌的不含防腐剂的材料。
长效制剂可以是不同的大小、形状和构造。在决定长效制剂的大小、形状和构造时，存在几个可以考虑的因素。例如，大小和形状可以允许长效制剂容易地安放在选择作为植入或注射部位的靶组织部位。此外，应该选择系统的形状和大小以最小化或防止长效制剂在植入或注射后移动。在不同的实施方式中，长效制剂可以被造型为类球体、圆柱体如棒或纤维、扁平表面如圆盘、薄膜或片(例如，带状)等。可以考虑柔韧性，以便于安放长效制剂。在不同的实施方式中，长效制剂可以是不同的大小，例如，长效制剂可以具有大约0.5mm至5mm的长度并具有大约0.01至大约4mm的直径。在不同的实施方式中，当直径减小时，与长效制剂的体液接触的表面积增加，因而来自长效制剂的药物释放有所增加。在不同的实施方式中，长效制剂可以具有大约0.005至1.0mm的层厚度，如，例如，大约0.05至0.75mm的层厚度。
放射显影标记可以被包括在长效制剂上，以允许使用者将该长效制剂精确地定位到患者的靶部位。这些放射显影标记也将允许使用者追踪所述长效制剂在该部位处随时间的运动和降解。在这种实施方式中，使用者可以使用许多诊断成像方法中的任一种精确定位在该部位的长效制剂。这样的诊断成像方法包括，例如，X-射线成像或荧光屏检查。这种放射显影标记的实例包括但不限于，钡、磷酸钙、铋、碘、钽、钨和/或金属珠或金属颗粒。在不同的实施方式中，放射显影标记可以是围绕长效制剂的球形或环。
图1图解了在患者内可以是发生疼痛和可乐定可以被施用的部位的很多常见位置。应当了解，在图1所图解的位置仅仅示例了可以发生疼痛的很多不同位置。例如，疼痛减轻可以被要求在患者的膝部21、臀部22、手指23、拇指24、颈部25和脊柱26。
凝胶
在不同的实施方式中，可乐定可以施用在凝胶中。凝胶可以具有在大约1至大约2000厘泊(cps)，1至大约200cps，或1至大约100cps范围内的给药前粘度(pre-dosed viscosity)。在凝胶被施用到靶部位后，该凝胶的粘度将增加并且该凝胶将具有在大约1×102至大约6×105达因/cm2，或2×104至大约5×105达因/cm2，或5×104至大约5×105达因/cm2范围内的弹性模量(杨式模量(Young’s modulus))。
在一个实施方式中，长效制剂含有粘合凝胶，所述粘合凝胶包含均匀分布在整个凝胶中的可乐定。如前面指出的，该凝胶可以为任何合适的类型，并且应该具有足够的粘性以防止凝胶在展开时从靶向递送部位移动；实际上，凝胶应该“粘着”或粘附到靶向组织部位。例如，凝胶可以在与靶向组织接触后固化或在从靶向递送系统展开之后固化。靶向递送系统可以是，例如注射器、导管、针或套管或任何其它合适的装置。靶向递送系统可将凝胶注入到靶组织部位中或注射在靶组织部位上。在凝胶在靶组织部位展开之前，治疗剂可以被混合到凝胶中。在不同的实施方式中，凝胶可以是双组分递送系统的一部分，并且当该双组分被混合时，化学过程被激活以形成凝胶并使其粘着或粘附到靶组织。
在不同的实施方式中，提供了在递送后硬化或变硬的凝胶。典型地，硬化的凝胶制剂可以具有在大约1×-102至大约3×105达因/cm2或2×104至大约2×105达因/cm2或5×104至大约1×105达因/cm2的范围内的给药前弹性模量。给药后(post-dosed)硬化凝胶(递送后)可以具有橡胶态稠度并且具有在大约1×-102至大约2×106达因/cm2，或1×105至大约7×105达因/cm2，或2×105至大约5×105达因/cm2范围内的弹性模量。
在不同的实施方式中，对于那些包含聚合物的凝胶制剂来说，聚合物浓度可能影响凝胶硬化的速率(例如，具有较高浓度聚合物的凝胶可以比具有较低浓度聚合物的凝胶更快地凝结)。在不同的实施方式中，当凝胶硬化时，得到的基体是固体，但也能够与组织的不规则表面相符合(例如，骨中的凹进和/或凸出)。
存在于凝胶中的聚合物的百分比也可以影响聚合组合物的粘度。例如，按重量计具有较高百分比聚合物的组合物一般比按重量计具有较低百分比聚合物的组合物更稠并且更具粘性。更具粘性的组合物倾向于流动更慢。因此，具有较低粘度的组合物在一些情况下可能是优选的。在一些实施方式中，聚合物占所述制剂的20wt.％到90wt.％。
在不同的实施方式中，凝胶的分子量可以通过多种本领域已知的多种方法来改变。改变分子量的方法选择一般由凝胶的组成(例如，聚合物对非聚合物)确定。例如，在不同的实施方式中，当凝胶包括一种或多种聚合物时，聚合程度可以通过改变聚合物引发剂(例如，过氧化苯甲酰)、有机溶剂或活化剂(例如，DMPT)、交联剂、聚合剂的量，链转移剂或链封端剂的掺入和/或反应时间来控制。
合适的凝胶聚合物在有机溶剂中是可溶的。聚合物在溶剂中的溶解度依据聚合物的结晶度、疏水性、氢键键合和分子量而不同。较低分子量的聚合物通常比高分子量聚合物更容易溶解在有机溶剂中。包括高分子量聚合物的聚合凝胶比包括低分子量聚合物的聚合组合物倾向于更快地凝固或固化。与包含低分子量聚合物的聚合凝胶相比，包含高分子量聚合物的聚合凝胶制剂也倾向于具有较高的溶液粘度。在不同的实施方式中，聚合物的分子量可以是宽范围的值。聚合物的平均分子量可以是大约1000至大约10,000,000；或大约1,000至大约1,000,000；或大约5,000至大约500,000；或大约10,000至大约100,000；或大约20,000至50,000。
当凝胶被设计为可流动凝胶时，其可从类似于水的低粘度变为类似于浆糊的高粘度，这取决于凝胶中使用的聚合物的分子量和浓度。凝胶的粘度可以改变，以便聚合组合物可以通过任何方便的技术例如通过刷擦、滴注、注射或涂敷施加到患者的组织。凝胶的不同粘度将依赖于用于施加组合物的技术。
在不同的实施方式中，凝胶具有比浓对数粘度(缩写为“I.V.”，单位为分升/克)，其是凝胶分子量和降解时间的量度(例如，具有比浓对数粘度的凝胶具有较高的分子量并且可以具有更长的降解时间)。典型地，当聚合物具有类似的组分和不同的分子量时，具有高分子量的凝胶提供了更坚韧的基体，并且该基体降解花费更多的时间。相反地，具有低分子量的凝胶降解更快并且提供了更柔软的基体。在不同的实施方式中，凝胶具有大约0.10dL/g至大约1.2dL/g或大约0.10dL/g至大约0.40dL/g的由比浓对数粘度显示的分子量。其它IV范围包括但不限于大约0.05dL/g到大约0.15dL/g，大约0.10dL/g到大约0.20dL/g，大约0.15dL/g到大约0.25dL/g，大约0.20dL/g到大约0.30dL/g，大约0.25dL/g到大约0.35dL/g，大约0.30dL/g到大约0.35dL/g，大约0.35dL/g到大约0.45dL/g，大约0.40dL/g到大约0.45dL/g，大约0.45dL/g到大约0.50dL/g，大约0.50dL/g到大约0.70dL/g，大约0.60dL/g到大约0.80dL/g，大约0.70dL/g到大约0.90dL/g，大约0.80dL/g到大约1.00dL/g。
在一些实施方式中，当聚合物材料具有不同的化学性质(例如，高的MW DLG 5050和低的MW DL)，高MW的聚合物比低MW的聚合物可能降解得更快。
在不同的实施方式中，凝胶可以具有大约300至大约5,000厘泊(cp)的粘度。在其它的实施方式中，在室温下，凝胶可以具有大约5至大约300cps、大约10cps至大约50cps、或大约15cps至大约75cps的粘度。凝胶可以任选地具有粘度增强剂如，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和其盐、卡波姆(Carbopol)、聚-(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚-(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、mPEG、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000或其组合。
在不同的实施方式中，凝胶是由合成或天然来源的高分子量生物相容性弹性体聚合物制成的水凝胶。水凝胶所具有的期望特性是对人体内的机械应力，特别是剪切和负载快速反应的能力。
获自天然来源的水凝胶特别引人注意，原因是对于体内应用，它们更可能是生物相容的。合适的水凝胶包括天然的水凝胶，如例如，明胶、胶原、丝、弹性蛋白、纤溶蛋白和多糖来源的聚合物如琼脂和壳聚糖、葡甘露聚糖凝胶、透明质酸、多糖如交联的含羧基多糖，或它们的组合。合成水凝胶包括但不限于从下述形成的那些：聚乙烯醇，丙烯酰胺如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)，聚氨基甲酸酯，聚乙二醇(例如，PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000)，硅氧烷，聚烯烃如聚异丁烯和聚异戊二烯，硅氧烷和聚氨基甲酸酯的共聚物，氯丁橡胶，腈，硫化橡胶，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，丙烯酸酯如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)和丙烯酸酯与N-乙烯基吡咯烷酮(pyrolidone)的共聚物、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈或其组合。水凝胶材料可以进一步被交联以提供所需要的更大的强度。不同类型的聚氨基甲酸酯的实例包括热塑性或热固性聚氨基甲酸酯、脂族或芳族聚氨基甲酸酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯-氨酯或硅氧烷聚醚氨酯，或其组合。
在不同的实施方式中，并非直接将治疗剂混合到凝胶中，微球体可以分散在凝胶中，该微球体装载有可乐定。在一个实施方式中，提供了用于缓释可乐定的微球体。而在又一实施方式中，可生物降解的凝胶防止微球体释放可乐定；微球体因而直到其已经从凝胶中释放才释放可乐定。例如，凝胶可以在靶组织部位(例如，神经根)周围展开。分散在凝胶中的是多个封装期望的治疗剂的微球体。这些微球体中的某些在从凝胶中释放时降解，因而释放可乐定。
微球体，非常像流体，可以相当快速地分散，这取决于周围组织类型，并且因此分散可乐定。在一些情况下，这可能是期望的；在另外的情况下，可能更期望将可乐定牢固约束地保持在在明确的靶部位。本发明也可虑了使用粘合凝胶来限制治疗剂的分散。这些凝胶可以在例如椎间盘间隙、脊椎管或周围组织内展开。
药物递送
本领域技术人员将会意识到，可以使用“套管”或“针”将长效制剂施用到靶部位，所述套管或针可以是药物递送装置例如注射器、枪药物递送装置或任何适合于将药物施加于靶向器官或解剖区的医疗器械的一部分。长效制剂装置的套管或针被设计为对患者的身体和心理损伤最小化。
套管或针包括可以由材料如例如聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性体烯烃、共聚酯和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和低的铁相对比例的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合制造的管。套管或针可以任选地包括一个或多个锥形区。在不同的实施方式中，套管或针可以有斜面。套管或针也可以具有尖端样式(tipstyle)，其对于根据植入部位精确治疗患者是至关重要的。尖端样式的实例包括例如，环锯(Trephine)、库尔南(Cournand)、气腹针(威拉士，Veress)、胡伯(Huber)、塞尔丁格(Seldinger)、千叶(Chiba)、弗朗辛(Francine)、斜线(Bias)、克劳福德(Crawford)、偏尖(deflected tips)、赫斯特德(Hustead)、柳叶刀或托黑(Tuohey)。在不同的实施方式中，套管或针也可以是蝶形弯针(non-coring)并且具有覆盖其的外壳以避免不希望的针刺。
此外，中空套管或针的尺寸将取决于植入的部位。例如，对于胸区，硬膜外隙的宽度仅仅为大约3-5mm，而对于腰区，硬膜外隙的宽度为大约5-7mm。因而，在不同的实施方式中，可以针对这些具体的区设计套管或针。在不同的实施方式中，可以使用经椎间孔入路方法(transforaminal approach)，例如沿着发炎的神经根将套管或针插入椎孔间隙和在此部位植入长效制剂，用于治疗状况。一般地，经椎间孔入路方法包括通过椎间孔接近椎间隙。
套管或针的长度的一些实例可以包括但不限于，大约50至150mm的长度，例如，用于小儿硬膜外使用，大约65mm，用于标准成人，大约85mm，以及用于肥胖的成人患者，大约110mm。套管或针的厚度也取决于植入的部位。在不同的实施方式中，厚度包括但不限于，大约0.05至大约1.655(mm)。套管或针的规格可以是最宽或最小的直径或在插入人或动物体之间的直径。最宽直径一般为大约14号(gauge)，而最小直径为大约22号。在不同的实施方式中，套管或针的规格是大约18至大约22号。
在不同的实施方式中，如同长效制剂和/或凝胶，套管或针包括剂量放射显影标记，其指示在皮肤下的部位处或其附近的位置，以便使用者可以利用多种诊断成像方法中的任一种来精确地定位在该部位处或其附近的长效制剂。这样的诊断成像方法包括，例如，X-射线成像或荧光屏检查。这种放射显影标记的实例包括但不限于，钡、铋、钽、钨、碘、钙和/或金属珠或金属颗粒。
在不同的实施方式中，套管或针可以包括通过超声、荧光屏检查、X-射线或其它成像技术能够显现的透明或半透明部分。在这种实施方式中，透明或半透明部分可以包括不透射线的材料或超声响应图像(ultrasound responsivetopography)，相对于没有该材料或图像的情况其增加了针或套管的对比。
长效制剂和/或施用药物的医疗器械是可灭菌的。在不同的实施方式中，长效制剂的一种或多种成分和/或施用药物的医疗器械在最后包装中的最终消毒步骤中通过辐射进行灭菌。与诸如无菌处理的过程——其要求单个产品成分单独灭菌并且在无菌环境中装配最后包装——相比，产品的最终消毒提供了更大的无菌保证。
一般而言，在不同的实施方式中，γ辐射被用于最终消毒步骤，其包括利用来自深深穿入装置中的γ射线的电离能。γ射线在杀死微生物方面非常有效，它们既没有留下残余也没有足够的能量赋予装置放射能。当装置在包装中时，可以使用γ射线，并且γ灭菌不需要高压或真空条件，因而，不强调包装密封和其它部分。此外，γ辐射消除了对于可透性包装材料的需要。
在不同的实施方式中，电子束(e-束)辐射可以用于对装置的一个或多个组件进行灭菌。E-束辐射包括电离能的形式，其一般以低穿透和高剂量率为特征。E-束辐射类似于γ处理，原因在于其在接触时改变了不同的化学和分子键，包括微生物的生殖细胞。产生用于e-束灭菌的束是集中的、高度充电的电子流，所述电子流由电流的加速和转化产生。E-束灭菌可以在例如长效制剂被包括在凝胶中时使用。
其它方法也可以用于对长效制剂和/或装置的一个或多个组件进行灭菌，其包括但不限于，气体灭菌如例如，用环氧乙烷或蒸汽灭菌。
在不同的实施方式中，提供了试剂盒，其包括其它部分和长效制剂长效制剂和/或医疗器械，它们被组合在一起用于植入长效制剂。试剂盒可以包括在第一室中的长效制剂装置。第二室可以包括保持长效制剂的罐和用于局部化药物递送所需要的任何其它器具。第三室可以包括手套、消毒盖布、伤口敷料和其它用于保持植入过程无菌的程序性供应品，以及用法说明册。第四室可以包括另外的套管和/或针。第五室可以包括用于放射成像的试剂。每个工具可以单独包装在经辐射灭菌的塑料袋中。试剂盒的盖子可以包括植入程序的说明，并且透明的塑料盖可以放置在室上以保持无菌。
在不同的实施方式中，提供了将治疗剂递送至患者某部位的方法，方法包括将套管插入在靶组织部位处或其附近，将长效制剂植入在患者皮肤下面的靶部位，并将凝胶刷擦、滴注、注射或涂敷在靶部位，以保持或使长效制剂粘附到该靶部位。在这种方式中，使长效制剂远离靶部位的不需要的长效制剂移动得以减少或去除。
在不同的实施方式中，为了将长效制剂分散在其中的凝胶施用到期望的部位，首先，套管或针可以插入穿过皮肤和软组织向下到靶组织部位，并且在靶部位处或其附近施用凝胶。在长效制剂与凝胶分开的那些实施方式中，首先，套管或针可以插入穿过皮肤和软组织向下到注射部位，可以将一个或多个凝胶基层(一层或多层)施用给靶部位。在施用一个或多个基层(一层或多层)之后，长效制剂可以植入在基层(一层或多层)之上或之中，以便该凝胶能够将长效制剂保持在合适的地方或减少移动。如果需要，随后的凝胶层或多个凝胶层可以被施加在长效制剂上，以便包围该长效制剂并且进一步将其保持在合适的位置。可选地，长效制剂可以首先植入，然后将凝胶放置在长效制剂的周围以将其保持在适当的位置。通过使用凝胶，可以在对患者最小身体和心理伤害的情况下实现长效制剂的准确和精确植入。凝胶也避免了将长效制剂缝合到靶部位的需要，这降低了对患者的身体和心理伤害。
在不同的实施方式中，当靶部位包括脊柱区时，一部分流体(例如，脊髓液等)可以首先通过套管或针从靶部位收回，然后施用(例如，放置、滴注、注射或植入等)长效制剂。靶部位将重新水合(例如，重新装满流体)并且这种水环境将使药物从长效制剂中释放。
图2图解了长效制剂适合用于治疗痉挛(例如，神经性疼痛处理)和/或治疗病症(例如，坐骨神经痛)的一个示例性实施方式。在图2中图示显示的是脊柱30的背部视图和利用套管或针可以将长效制剂在皮肤34之下插入直至脊柱部位32的部位(例如，椎间盘间隙(spinal disc space)、脊椎管、脊柱周围的软组织、神经根等)，以及一个或多个长效制剂28和32被递送至沿着脊柱的不同部位。这样，当数种长效制剂待被植入时，它们以最优化位置、精确间隔和药物分布的方式被植入。
尽管如上所述显示的是脊柱部位，但是长效制剂可以被递送至皮肤下的任何部位，包括但不限于肌肉、韧带、腱、软骨、椎间盘、脊椎管间隙(spinalforaminal space)、脊神经根附近或脊椎管中至少一种。
在一些实施方式中，共同给予可乐定和拮抗剂以减少不期望的效应是优选的，例如，血压降低可以由可乐定引起。示例性的拮抗剂包括但不限于：酚妥拉明、育亨宾、妥拉唑啉和哌罗克生。另外，化合物如5-氟脱氧尿嘧啶核苷(FUDR)和3，4-脱氢脯氨酸(dehydroprolene)也可以被包括在内。这些化合物可以防止或减少与一些类型的手术相关的神经胶质和成纤维细胞的伤疤形成。
本申请的可乐定基制剂可以用作药物制剂形式的药物。制剂可以在与合适的药物载体一起施用时形成，所述药物载体可以是固体或液体，以及有机的或无机的，并且以适当的形式放置用以根据需要进行肠胃外或其它施用。本领域技术人员明白，已知的载体包括但不限于水、盐水溶液、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂醇(sicaryl alcohol)、滑石、植物油、苯甲醇、胶、蜡、丙二醇、聚(亚烷基)二醇和用于药物的其它已知载体。
肠胃外施用可以另外包括，例如，通过脊柱附近或一个或多个发炎的关节附近的导管施用药物组合物(例如，止痛和抗炎组合物)的输注泵，可以插入靶部位处或其附近的可植入迷你泵，可以每小时释放或以间断的单次给药剂量释放一定量的他汀类药物的可植入控释装置或缓释递送系统。适合使用的泵的一个实例是
Figure GPA00001111878000221
(Medtronic，Minneapolis，Minnesota)泵。这种泵具有三个密封的室。一个室包含电子模块和电池。第二室含有蠕动泵和长效制剂。第三个室包含惰性气体，其提供将药物组合物压入蠕动泵中所需要的压力。为了填充泵，注射药物组合物通过储库填充口到可膨胀的储库。惰性气体对储库产生压力，该压力迫使药物组合物通过滤器并进入到泵室中。然后，将药物组合物从泵室泵出装置外并进入导管，这将引导其在靶部位沉积。药物组合物的递送速率由微处理器控制。这允许泵用于在具体的时间或在递送之间设定的时间间隔持续、连续递送相似或不同量的药物组合物。
另一实施方式涉及用于治疗患有疼痛的哺乳动物的方法，所述方法包括在皮肤之下的靶部位施用治疗上有效量的可乐定。可乐定(或药学上可接受的盐)例如可以作为长效制剂被局部施用到靶组织部位。
在一些实施方式中，可乐定被包封在多种长效制剂中，所述长效制剂包含微粒、微球、微胶囊和/或微纤维。
在一些实施方式中，存在制备可植入长效制剂的方法。所述方法可以包括组合生物相容性聚合物和治疗上有效量的可乐定或其药学上可接受的盐，并由组合物形成可植入长效制剂。
在一些实施方式中，可乐定适于肠胃外施用。如本文所用，术语“肠胃外”是指施用的方式，其通过胃肠道输送，并且包括例如，静脉内、肌肉内、连续地或间歇地输注、腹膜内、胸骨内、皮下、手术中、鞘内、椎间盘内(intradiscally)、脊椎盘周围(peridiscally)、硬膜外、脊柱周围(perispinally)、关节内注射或其组合。在一些实施方式中，注射是鞘内的，其是指注射进入脊椎管中(脊髓周围的鞘内空隙)。注射也可以是进入肌肉或其它组织中。
在不同的实施方式中，包含可乐定的长效制剂可以通过组合生物相容性聚合物和治疗上有效量的可乐定或其药学上可接受的盐，由组合物形成可植入的长效制剂来制备。
多种技术可用于从生物相容性聚合物(一种或多种)、治疗剂(一种或多种)和任选的材料形成至少一部分长效制剂，其包括溶剂加工技术和/或热塑加工技术(thermoplastic processing techniques)。在使用溶液加工技术时，通常选择含有一种或多种溶剂种类的溶剂体系。该溶剂体系通常是至少一种关注的组分例如，生物相容性聚合物和/或治疗剂的优良溶剂。构成溶剂体系的具体溶剂种类也可以基于包括干燥速率和表面张力在内的其它特征进行选择。
溶液加工技术包括溶剂浇铸技术、旋涂技术、网纹涂布技术(web coatingtechniques)、溶剂喷涂技术、浸渍技术、涉及经由机械悬浮——包括空气悬浮(例如流化涂布)——进行涂布的技术、喷墨技术和静电技术。适当的情况下，可以重复或组合如上所列的那些技术，以便构建长效制剂而获得期望的释放率和期望的厚度。
在各种实施方式中，组合含有溶剂的溶液和生物相容性聚合物，并使其置于期望大小和形状的模内。这样，可以形成聚合区，其包括阻挡层、润滑层等。如果需要，溶液可以进一步包含一种或多种下述物质：可乐定和其它治疗剂(一种或多种)和其它任选的添加剂诸如射线照相剂(一种或多种)等，其处于溶解或分散形式。在去除溶剂之后，这产生了含有这些种类的聚合物基体区。在其它实施方式中，将含有溶剂与溶解或分散的治疗剂的溶液施用到事先存在的聚合区，其可以利用多种技术形成，所述技术包括溶液加工和热塑加工技术，由此治疗剂被渗入聚合区中。
用于形成长效制剂或其部分的热塑加工技术包括模塑技术(例如，注射成型、旋转模塑等)、挤压技术(例如，挤压、共挤压、多层挤压等)和浇铸。
按照各种实施方式的热塑加工包括在一个或多个阶段将生物相容性聚合物(一种或多种)和一种或多种下述物质混合或配合：可乐定、任选的其它治疗剂(一种或多种)、射线照相剂(一种或多种)等。然后将得到的混合物成形为可植入长效制剂。混合和成形操作可以利用本领域中用于此类目的的任何常规装置进行。
在热塑加工期间，存在着治疗剂(一种或多种)发生降解的可能性，这是由于例如与此类加工相关的温度升高和/或机械剪切增加。例如，可乐定在常规热塑加工条件下可经历重大的降解。因此，加工优选在改良的条件下进行，这些条件防止治疗剂(一种或多种)发生重大降解。尽管应当理解，在热塑加工期间一些降解可能是不可避免的，但是降解通常限于10％或更少。属于在加工期间可以被控制以避免治疗剂(一种或多种)发生重大降解的加工条件之列的是温度、施加的剪切速率、施加的剪切力、含有治疗剂的混合物的停留时间以及混合高分子材料和治疗剂(一种或多种)的技术。
将生物相容性聚合物和治疗剂(一种或多种)以及任意其它添加剂混合或配合以形成其基本均匀的混合物可以用本领域已知的并且常规用于混合高分子材料和添加剂的任何装置进行。
在采用热塑性材料时，聚合物熔体可以通过加热生物相容性聚合物来形成，该生物相容性聚合物可以与各种添加剂(例如治疗剂(一种或多种)、无活性成分等)混合形成混合物。进行该操作的一种普通方法是向生物相容性聚合物(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的混合物施加机械剪切。可以以此种方式混合生物相容性聚合物(一种或多种)和添加剂(一种或多种)的装置包括诸如单螺杆压出机、双螺杆压出机、班伯里密炼机、高速混合机、罗斯釜(ross kettles)等装置。
如果需要(例如，防止治疗剂的重大降解，以及其它原因)，任何生物相容性聚合物(一种或多种)和各种添加剂可以在最终热塑性混合和成形工艺之前预混合。
例如，在各种实施方式中，生物相容性聚合物与射线照相剂(例如，不透射线剂)在将导致治疗剂重大降解——如果其存在的话——的温度和机械剪切条件下预配合。这种预配合材料然后与治疗剂在较低温度和机械剪切的条件下混合，并且得到的混合物被成形为含有可乐定的长效制剂。相反地，在另一实施方式中，生物相容性聚合物可以与治疗剂在降低的温度和机械剪切条件下预配合。这种预配合材料然后与例如不透射线剂同样在降低的温度和机械剪切条件下混合，并且得到的混合物被成形为长效制剂。
用于获得生物相容性聚合物和治疗剂及其它添加剂的混合物的条件将取决于很多因素，其包括例如特定的生物相容性聚合物(一种或多种)和所使用的添加剂(一种或多种)以及所使用的混合装置的类型。
作为实例，不同的生物相容性聚合物通常将软化以促进不同温度下的混合。例如，当形成包含PLGA或PLA聚合物、不透射线剂(例如碱式碳酸铋)和易于由于热和/或机械剪切而降解的治疗剂(例如可乐定)的长效制剂时，在各种实施方式中，PGLA或PLA可以与不透射线剂在例如约150℃至170℃的温度下预混合。治疗剂然后与该预混合成分结合，并在充分低于PGLA或PLA成分典型的温度和机械剪切条件下经历进一步的热塑加工。例如，当使用压出机时，筒温度、体积输出通常被控制，以限制剪切并因此防止治疗剂(一种或多种)的重大降解。例如，治疗剂和预混合成分可与预混合成分利用双螺杆压出机在充分低的温度(例如，100-105℃)下并使用充分降低的体积输出(例如，小于全部容量的30％，这通常对应于小于200cc/min的体积输出)进行混合/配合。应当注意，这种加工温度充分在可乐定的熔点之下，原因在于在这些温度或其上进行处理将导致重大的治疗剂降解。此外还要注意，在一些实施方式中，加工温度将在组合物内的包括治疗剂在内的所有生物活性化合物的熔点之下。配合后，得到的长效制剂同样在降低的温度和剪切下被成形为期望的形状。
在其它实施方式中，生物可降解聚合物(一种或多种)和一种或多种治疗剂利用非热塑技术进行预混合。例如，生物相容性聚合物可以溶解在含有一种或多种溶剂种类的溶剂体系中。任何需要的试剂(例如，不透射线剂、治疗剂或不透射线剂和治疗剂两者)也可以溶解或分散在该溶剂体系中。然后将溶剂从得到的溶液/分散体中去除，形成固体材料。如果需要，得到的固体材料然后可以被制粒用于进一步的热塑加工(例如，挤出)。
作为另一实例，治疗剂可以溶解或分散在溶剂体系中，其然后被施加至预存在的长效制剂中(该预存在的长效制剂可以利用包括溶液和热塑加工技术在内的多种技术形成，并且其可以包括多种添加剂，包括不透射线剂和/或粘度增强剂)，由此治疗剂被渗透到长效制剂上或其中。如上，如果需要，得到的固体物质然后可以被制粒用于进一步加工。
通常，挤出工艺被用于形成包含生物相容性聚合物(一种或多种)、治疗剂(一种或多种)和不透射线剂(一种或多种)的长效制剂。也可以使用共挤出，其是可以被用于生产包含相同或不同层或区域(例如，包含一个或多个聚合物基体层或区域的结构，所述聚合物基体层或区域具有流体渗透性，以允许速释和/或缓释)的成形工艺。多区长效制剂也可以通过其它加工和成形技术诸如共注入或顺序注射成型技术形成。
在各种实施方式中，可从热塑加工形成的长效制剂(例如，丸剂)被冷却。冷却工艺的实例包括空气冷却和/或浸入冷却浴中。在一些实施方式中，水浴用于冷却挤出的长效制剂。然而，在使用水溶性治疗剂诸如可乐定时，浸入时间应当保持最小，以避免治疗剂不必要地损失到浴中。
在各种实施方式中，在离开水浴后通过使用环境或温空气喷射立刻去除水和水汽也将阻止药物在长效制剂表面的重结晶，因此控制或最小化植入或插入后高药物剂量的“初始爆发”或“单次给药剂量”，如果这是不期望的释放曲线的话。
在各种实施方式中，长效制剂可以通过混合或喷射药物与聚合物然后将长效制剂模制成期望形状来制备。在各种实施方式中，使用可乐定并与PLGA或PEG550聚合物混合或喷射，得到的长效制剂可以通过挤压和干燥形成。
在一些实施方式中，存在药物制剂，其包括：可乐定，其中可乐定占所述制剂的约0.1wt.％至约30wt.％，和至少一种生物可降解聚合物。在一些实施方式中，药物可乐定占所述制剂的约3wt.％至约20wt.％、约3wt.％至约18wt.％、约5wt.％至约15wt.％或约7.5wt.％至约12.5wt.％。以举例的方式，当使用5％-15％可乐定组合物时，可乐定与聚合物的摩尔比将是大约16-53，此时使用大约80千道尔顿聚合物，其具有267克/摩尔比。以另一举例的方式，当在组合物中使用5％-15％可乐定碱时，可乐定碱与聚合物的摩尔比是大约18-61，其中摩尔质量是230g/mol。
在一些实施方式中，长效制剂包括至少一种生物可降解物质，其基于长效制剂的总重量为按重量计约99.5％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、76％、75％、74％、73％、72％、71％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、35％、25％、20％、15％、10％或5％，剩余物为活性和/或无活性的药物成分。
在一些实施方式中，所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)或聚(原酸酯)(POE)或其组合。聚(丙交酯-共-乙交酯)可以包括聚乙交酯(PGA)和聚交酯的混合物，并且在一些实施方式中，在该混合物中，存在的聚交酯多于聚乙交酯。在各种实施方式中，存在100％聚丙酯和0％聚乙交酯；95％聚交酯和5％聚乙交酯；90％聚交酯和10％聚乙交酯；85％聚交酯和15％聚乙交酯；80％聚交酯和20％聚乙交酯；75％聚交酯和25％聚乙交酯；70％聚交酯和30％聚乙交酯；65％聚交酯和35％聚乙交酯；60％聚交酯和40％聚乙交酯；55％聚交酯和45％聚乙交酯；50％聚交酯和50％聚乙交酯；45％聚交酯和55％聚乙交酯；40％聚交酯和60％聚乙交酯；35％聚交酯和65％聚乙交酯；30％聚交酯和70％聚乙交酯；25％聚交酯和75％聚乙交酯；20％聚交酯和80％聚乙交酯；15％聚交酯和85％聚乙交酯；10％聚交酯和90％聚乙交酯；5％聚交酯和95％聚乙交酯；和0％聚交酯和100％聚乙交酯。
在包括聚交酯和聚乙交酯的各种实施方式中；存在至少95％聚交酯；至少90％聚交酯；至少85％聚交酯；至少80％聚交酯；至少75％聚交酯；至少70％聚交酯；至少65％聚交酯；至少60％聚交酯；至少55％聚交酯；至少50％聚交酯；至少45％聚交酯；至少40％聚交酯；至少35％聚交酯；至少30％聚交酯；至少25％聚交酯；至少20％聚交酯；至少15％聚交酯；至少10％聚交酯；或至少5％聚交酯；并且生物聚合物的剩余部分为聚乙交酯。
在各种实施方式中，在药物(例如，可乐定)颗粒大小是约5至30微米，然而，在各种实施方式中，可以使用约1微米至250微米的范围。在一些实施方式中，生物可降解聚合物占所述制剂的至少50wt.％、至少60wt.％、至少70wt.％、至少80wt.％，占所述制剂的至少85wt.％，占所述制剂的至少90wt.％，占所述制剂的至少95wt.％，或占所述制剂的至少97wt.％。在一些实施方式中，至少一种生物可降解聚合物和可乐定是药物制剂的仅有组分。
在一些实施方式中，至少75％的颗粒具有约10微米至约200微米的大小。在一些实施方式中，至少85％的颗粒具有约10微米至约200微米的大小。在一些实施方式中，至少95％的颗粒具有约10微米至约200微米的大小。在一些实施方式中，所有颗粒具有约10微米至约200微米的大小。
在一些实施方式中，至少75％的颗粒具有约20微米至约180微米的大小。在一些实施方式中，至少85％的颗粒具有约20微米至约180微米的大小。在一些实施方式中，至少95％的颗粒具有约20微米至约180微米的大小。在一些实施方式中，所有的颗粒具有约20微米至约180微米的大小。
在一些实施方式中，存在药物制剂，其包括：可乐定，其中可乐定为盐酸盐的形式，并且占所述制剂的约0.1wt.％至约30wt.％；和至少一种生物可降解聚合物，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(或聚(乳酸-共-乙醇酸))或聚(原酸酯)或其组合，并且所述至少一种生物可降解聚合物占所述制剂的至少70wt.％。
在一些实施方式中，存在药物制剂，其包括：可乐定，其中可乐定是盐酸可乐定和可乐定碱的混合物，并且所述混合物占所述制剂的约0.1wt.％至约30wt.％；和聚合物，其占所述制剂的至少70％。在一些实施方式中，该制剂中的聚合物是聚原酸酯。
在一些实施方式中，药物制剂包含含有生物可降解聚原酸酯的长效制剂。聚原酸酯的降解过程的机制在性质上可以是水解或酶促的，或两者。在不同的实施方式中，降解可以发生在长效制剂的表面(不均匀的或表面蚀解)或可均匀发生在整个药物递送系统长效制剂中(均匀的或整体蚀解)。聚原酸酯可得自A.P.Pharma，Inc.(Redwood City，CA)或通过双(乙烯酮缩二乙醇)诸如3，9-二亚乙基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷(DETOSU)与二元醇(一种或多种)和/或多羟基化合物(一种或多种)的适当组合诸如1，4-反-环己烷二甲醇和1，6-己二醇的反应获得，或者可以通过产生包含原酸酯部分的任何其它化学反应获得。
在一些实施方式中，存在用于治疗急性疼痛的方法。这些方法包括：给生物体施用药物组合物——其中所述药物组合物占制剂的约1wt.％至约30wt.％，和至少一种生物可降解聚合物。在一些实施方式中，装载量是约1wt.％至约25wt.％或约5wt.％至约10wt.％。在一些实施方式中，装载量是约10wt.％至约20wt.％。
在一些实施方式中，具有更高的可乐定装载量，例如，至少20wt.％、至少30wt.％、至少40wt.％、至少50wt.％、至少60wt.％、至少70wt.％、至少80wt.％或至少90wt.％。
三角化策略(strategy of triangulation)在施用这些药物制剂时可能有效。因此，多个(至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个等)包含药物制剂的长效制剂可以被放置在靶组织部位(也称为疼痛发生点或疼痛发生部位)周围，以便靶组织部位在具有两个制剂时落入制剂之间的区域内，或落入周界由一组多个制剂所限定的区域内。
在一些实施方式中，制剂有一些坚硬，具有不同的长度、宽度、直径等。例如，某些制剂的直径可以为0.50mm，长度为4mm。应该注意，颗粒大小可以通过诸如使用研钵和碾槌、喷射干燥或喷射研磨的技术来改变。
在一些实施方式中，可乐定在至少三天的时间期间内以每天2-3μg的速率释放。在一些实施方式中，该释放率持续至少10天、至少15天、至少25天、至少50天、至少90天、至少100天、至少135天、至少150天或至少180天。对于一些实施方式，与生物聚合物一起配制的300-425微克的可乐定被植入人的靶组织部位处或靶组织部位附近。如果可乐定被植入在靶部位周围形成三角形的多个部位处，那么在一些实施方式中，在每一部位处的可乐定的总量是总的300-425微克的一部分。例如，可以在一个部位植入324微克的单剂量，或在两个部位植入两个162微克的单独剂量，或在靶部位周围形成三角形的三个部位处植入三个108微克的单独剂量。重要的是将总剂量限制在小于将对机体有害的量。然而，在一些实施方式中，虽然具有多个部位——每个部位可以包含小于可在单一应用中施用的总剂量，但是重要的是记住每个部位将独立地具有释放曲线(release profile)，并且生物聚合物的浓度和物质应该相应地进行调整以保证在足够的时间内持续地释放。
剂量可以为大约0.0005至约960μg/天。可乐定的其它剂量包括大约0.0005至约900μg/天；大约0.0005至约500μg/天；大约0.0005至约250μg/天；大约0.0005至约100μg/天；大约0.0005至约75μg/天；大约0.001至约70μg/天；大约0.001至约65μg/天；大约0.001至约60μg/天；大约0.001至约55μg/天；大约0.001至约50μg/天；大约0.001至约45μg/天；大约0.001至约40μg/天；大约0.001至约35μg/天；大约0.0025至约30μg/天；大约0.0025至约25μg/天；大约0.0025至约20μg/天；大约0.0025至约15μg/天；大约0.0025至约10μg/天；大约0.0025至约5μg/天；和大约0.0025至约2.5μg/天。在另一实施方式中，可乐定的剂量是大约0.005至约15μg/天。在另一实施方式中，可乐定的剂量是大约0.005至约10μg/天。在另一实施方式中，可乐定的剂量是大约0.005至约5μg/天。在另一实施方式中，可乐定的剂量是大约0.005至2.5μg/天。在一些实施方式中，可乐定的量在40至600μg/天之间。在一些实施方式中，可乐定的量在200至400μg/天之间。
在一些实施方式中，治疗上有效的剂量(例如可乐定剂量)和释放率曲线足以减轻炎症和/或疼痛至少一天的期间，例如1-90天、1-10天、1-3天、3-7天、3-12天；3-14天、7-10天、7-14天、7-21天、7-30天、7-50天、7-90天、7-140天、14-140天、3天至135天、3天至180天或3天至6个月或一年或更长。
在一些实施方式中，可乐定长效制剂被设计为在植入后1、2或3天内单次给药剂量(bolus dose)或爆发剂量(burst dose)，以提供可乐定的速释用于治疗疼痛和/或炎症。
在一些实施方式中，可乐定长效制剂被肠胃外施用，例如通过注射。在一些实施方式中，注射是鞘内的，其是指注射进入脊椎管中(脊髓周围的鞘内空隙)。注射也可以是进入肌肉或其它组织中。在其它实施方式中，可乐定长效制剂通过在手术期间放置到开放的患者腔内而被施用。
在一些实施方式中，长效制剂(i)包含一个或多个速释层(一层或多层)，其能够在可达48小时的第一期间内释放相对于在长效制剂中装载的可乐定或其药学上可接受的盐的总量而言为大约5％至约20％的可乐定或其药学上可接受的盐，和(ii)一个或多个缓释层(一层或多层)，其能够在可达3天至90天、150天、180天或6个月至1年的随后期间内释放相对于在长效制剂中装载的可乐定或其药学上可接受的盐的总量而言为大约21％至约99％的可乐定或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，具有包含可乐定或盐酸可乐定和聚合物的长效制剂，其中，聚合物是多个实施方式中的不只一个，该长效制剂包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-ε-己内酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯或其组合。
在一个示例性给药方案中，大鼠可以被提供生物可降解聚合物中的足够的可乐定，以维持0.240μg/天的释放135天。在该时间期间内施用的可乐定的总量为大约32.4μg。在另一示例性给药方案中，将生物可降解聚合物中的足够的可乐定提供给人，以维持2.4μg/天的释放135天。在该时间期间内施用的可乐定的总量为大约324μg。
当使用多个丸剂时，丸剂数取决于装载到适当大小(即，0.5mm直径×4mm长度)的丸剂中的药物的量和多少药物被需要(例如，大约325μg可乐定(3个丸剂))。在一些实施方式中，具有这样的聚合物，其在其驻留并且以2.5mg/天释放135天之前的最初几天(大约5天)期间释放单次剂量(bolusamount，一丸量)的化合物。示例性的制剂为5％wt.可乐定，100DL 5E(LakeshoreBiomaterials，Birmingham，AL)。
在一些实施方式中，本发明的聚合物长效制剂使得能够提供等于皮下注射——其递送大于2.5倍的药物——的活性成分的效力。
现在已经概括地描述了本发明，通过参考下述实施例的下述内容，可以更容易地理解本发明，这些实施例通过例证的方式提供并且并非意图限定本发明，除非明示之外。
实施例
下面的实施例显示了一些特别有利的结果，其中初始爆发不是太大(即，在前五天不大于装载药物的7％)并且日剂量是约2.4μg/天±0.5μg/天，持续135天。见例如图12、13、14和19。图进一步展示了装载5wt.％至8wt.％的药物提供了有利的结果。
神经学疼痛的2个月慢性缩窄性损伤(CCI)模型被用来评价与皮下(SC)给予氟新诺龙相比较的密封在生物蚀解聚合物中的皮质类固醇、氟新诺龙的不同制剂。针对减轻疼痛相关的行为，评价提供在下面表5中的不同制剂：在手术后基线第7、14、21、28、35、42、49、56和64天评价热缩足潜伏期，而在手术后第8、15、22、29、36、43、50、57和64天评价机械阈值。显示这些试验的结果的条线图示于图3-4中。
图3是就使用下述给药作为基线百分比的热缩足潜伏期的图示：可乐定0.02mg/kg/天，皮下，100DL 7E对照，5％CL-HCL，CL 5％，CL 8％，1CL7％，POE对照和POE CL-碱，在第7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天和63天。CL-HCL指盐酸考可乐定。“POE”指聚(原酸酯)。“CL-碱”指碱形式的可乐定。可乐定制剂减少了在测试动物中的痛阈。
图4是关于下述给药作为基线百分比的机械阈值的图示：可乐定0.02mg/kg/，皮下，100DL 7E对照，5％CL-HCL，CL 5％，CL 8％，CL 7％，POE对照和POE CL-碱，在第8天、15天、22天、29天、36天、43天、50天、57天和64天。可乐定制剂减少了测试动物中的痛阈。
体外
在37℃在磷酸缓冲盐溶液(PBS，pH 7.4)中进行体外流出研究。简言之，在浸入5mL PBS中之前称重棒(n＝3)。在定期的时间间隔，移走PBS进行分析并用5mL新鲜PBS代替。使用UV-Vis分光光度计分析PBS-流出缓冲液的可乐定含量。
实施例1：制剂测试
本发明人制备了很多可乐定制剂，其中它们改变了聚合物类型、药物荷载、赋形剂(包括其中不存在赋形剂的一些制剂)、丸大小和加工。这些制剂描述于下面的表1、表2和表3中。在这些制剂上进行多个试验，包括测量所释放的微克数量的体外释放试验以及可乐定的累积百分比释放。这些试验的结果呈现在图5-36中。
图5是通过在图3和图4中提到的体内效力研究的盐酸可乐定灭菌制剂的百分比进行累积释放研究的图示。在图5中，所述制剂(表3的前三个)包含：8.1wt％可乐定、其余物100DL 5E(100DL的比浓对数粘度为0.45-0.55并具有酯端基)，或7.2wt％可乐定、余物100DL 7E(100DL的比浓对数粘度为0.60-0.80并具有酯端基)，或5wt％可乐定、余物100DL 5E(100DL的比浓对数粘度为0.45-0.55并具有酯端基)。具有较高药物装载量的制剂具有在70天内释放最快，具有45％和80％的累积释放。具有5％可乐定药物装载量的制剂具有在160天内的最长释放，并具有95％的药物累积释放。
图6是图5的灭菌可乐定制剂的日释放曲线百分比研究的体外图示(表3的前三个)以及以微克数每天表示的三种制剂的累积平均日释放。每个长效制剂在第一天都有超过50mcg可乐定释放的初始爆发效应。这些计算是基于植入的三丸剂(与人体内的可乐定剂量相近)。丸剂大小范围为直径大约0.5mm至大约1mm和长度3-4mm，其足够小以放置在针内。具有较高药物装载量的制剂释放最快在70天内，其中在大约最初的30天之后所释放的药物剂量为大约5mcg到大约0.1mcg/天，具有大约5％可乐定的最低药物装载量的制剂释放最长160天的期间，其中在大约第30天之后一致释放大约5mcg到大约0.1mcg/天。靶日剂量是2.4mcg/天，具有5％可乐定药物装载量的制剂最接近于该靶日剂量。
在37℃在磷酸缓冲盐溶液(PBS，pH 7.4)中进行体外流出研究。简言之，在浸入5mL PBS中之前称重棒(n＝3)。在定期的时间间隔，移走PBS进行分析并用5mL新鲜PBS代替。使用UV-Vis分光光度计分析PBS-流出缓冲液的可乐定含量。
表1
Figure GPA00001111878000321
Figure GPA00001111878000331
表2
表3药物装载记录ID      聚合物类型    (Wt％)  加工00178-23    100 DL 5E      8.1    熔体挤出，手动混合00178-15    100 DL 7E    7.2    熔体挤出，手动混合00178-35    100 DL 5E    5      熔体挤出，手动混合00178-16    100 DL 7E    10.2   熔体挤出，手动混合00178-21    8515 DL 7E   7.3    熔体挤出，手动混合00178-36    100 DL 7E    5      熔体挤出，手动混合                                溶于冰醋酸中，冷冻干燥，熔融00178-44    100 DL 7E    5.1    挤出                                药物和聚合物混合，在N2环境下00178-45    100 DL 7E    4.5    制备，熔融挤出00178-45-C  100 DL 7E    4.5    制剂00178-45用EtOAc包衣00178-63    100 DL 7E    9.4    熔体挤出                                熔体挤出，药物颗粒大小没有减00178-08    100 DL 7E    21.4   少                                熔体挤出，药物颗粒大小没有减00178-11    100 DL 7E    7.9    少                                熔融挤出，药物颗粒大小没有减00178-12    100 DL 7E    11.7   少00178-22    8515 DL 7E   8.3    熔体挤出00178-24    100 DL 5E    10.1   熔体挤出00178-23-C  100 DL 5E    8.1    制剂00178-23用EtOAc包衣00178-23-PC 100 DL 5E    8.1    制剂00178-23用聚合物溶液包衣00178-35-C  100 DL 5E    5      制剂00178-35用EtOAc包衣00178-36-C  100 DL 7E    5      制剂00178-36用EtOAc包衣00178-72    100 DL 7E    4.5    双挤出(20％稀释至5％)00178-73    100 DL 7E    8.7    双挤出(20％稀释至10％)00178-74    6353 DLG 7E  7.3    熔体挤出，手动混合00178-71    6535 DLG 7E  5.3    熔体挤出，手动混合00178-75    6535 DLG 7E  5.3    熔体挤出，手动混合        100 DL 7E 核        心，具有00178-76-R1 100DL 5E包衣 7.76   同轴挤塑，4种不同的包衣厚度        101 DL 7E核        心，具有00178-76-R2 100DL 5E包衣 6.92   同轴挤塑，4种不同的包衣厚度        102 DL 7E 核        心，具有100DL00178-76-R3 5E包衣       6.76   同轴挤塑，4种不同的包衣厚度        103 DL 7E 核        心，具有100DL00178-76-R4 5E包衣       8      同轴挤塑，4种不同的包衣厚度00178-79-R1 100 DL 5E核  12.1   同轴挤塑，薄包衣          心，具有100DL          5E包衣          100 DL 5E核          心，具有100DL00178-80-R1   5E包衣         7.54    同轴挤塑，不同的包衣厚度          100 DL 5E 核          心，具有100DL00178-80-R3   5E包衣         8.9     同轴挤塑，不同的包衣厚度          100 DL 5E核          心，具有100DL00178-80-R4   5E包衣        10.0     同轴挤塑，不同的包衣厚度00178-77      100 DL 5E     5.2      重复178-35(1.0mm直径)00178-78      100 DL 5E     5.1      重复178-35(0.8mm直径)00178-81      100 DL 5E     7.2      重复178-2300178-87      100 DL 5E     5.0      重复178-35(1.0mm直径)                                     重复178-23，机械混合，单螺杆00178-90      100 DL 5E     5        熔体挤出(0.8mm和1.0mm直径)          100 DL 5E 核          心，具有100DL00178-91-R1   5E包衣        3.5      同轴挤塑，厚包衣          100 DL 5E 核          心，具有100DL00178-91-R6   5E包衣        7.4      同轴挤塑，薄包衣          100 DL 5E 核          心，具有100DL00178-91-R3   7E包衣        5        同轴挤塑，机械混合，薄包衣层          100 DL 5E 核          心，具有100DL00178-91-R4   7E包衣        3.8      同轴挤塑，机械混合，厚包衣层
表内聚合物的代码说明如下。第一个数字或第一组数是指DL-丙交酯(例如，聚交酯)与乙交酯(例如，聚乙交酯)的单体摩尔百分比。第一个数字之后的字母代码是指聚合物(一种或多种)并且是聚合物标识符。第二个数字，其在聚合物的字母代码之后，是靶IV标识符并且是范围中点的10倍，以dl/g计。某些IV标识符的含义反映在表4中。
表4
Figure GPA00001111878000361
Figure GPA00001111878000371
聚合物代码内的最后的字母是末端基团标识符。例如，“E”是指酯端基，而“A”是指酸端基。
通过实例，100DL 7E是具有0.60-0.80dL/g的比浓对数粘度的聚合物。其包含具有酯端基的100％聚(DL-交酯)。其从Lakeshore Biomaterials，Birmingham，Alabama可得。
图7是通过累积可乐定释放百分比测量的各种制剂(表3标出)的盐酸可乐定释放的图示。在图7中，制剂包含：10wt％可乐定，余物100DL 5E(100DL的比浓对数粘度为0.60-0.80并具有酯端基)，或7wt％可乐定、余物8515DLG，或5wt％可乐定、余物100DL 7E(100DL的比浓对数粘度为0.60-0.80并具有酯端基)，或10wt％可乐定、余物100 DL 7E(100DL的比浓对数粘度为0.60-0.80并具有酯端基)，并且该丸剂具有小的0.5mm的直径。具有10％药物装载的可乐定制剂具有较快的释放也因为它具有较小的直径和增加的表面积，这允许药物更快地释放。这种制剂在聚合物中分散得更好，如同细粒混合料图例(fine mixing legend)指出的。10％的可乐定制剂在直径上更厚，并且更少地分散至整个聚合物并具有更慢的释放曲线。7％的更低药物装载量制剂具有60天的最长释放周期。一般而言，增加药物装载可以引起更快的药物释放，而较低的药物装载产生更持续的释放效果。所有制剂在1-2天内都有介于5％至35％之间的累积可乐定释放的初始爆发释放。
图8是具有不同加工的一些可乐定制剂的累积体内释放曲线的图示。长效制剂具有PLG聚合物包衣(poly soln)，用乙酸乙酯(EtOAC)、冰醋酸(冰HoAc)进行溶剂包衣，或者在氮气环境中加工并用乙酸乙酯包衣，如图图例中所指出的。可以用本领域已知的方法施用包衣(例如，喷雾包衣，浸渍包衣等)。用于给长效制剂包衣的溶剂可以是本领域已知的溶剂，例如，丙酮、一氯甲烷、氯仿、EtOAC等。包衣产生12-35天的释放，制剂中的最快释放(超过100％)是放置在氮气环境下的。具有聚合物包衣和7％可乐定的高药物装载的制剂被观察到有最长释放，其中药物释放持续35天以上。
图9是图表3所示生产的一些辐射盐酸可乐定制剂的累积释放曲线的图示。最慢的释放见于双挤出的可乐定制剂，其中第一批量被混合然后挤出，然后该批量被再次混合和挤出以形成双挤出组分。与没有经双挤出的制剂相比，这些制剂在大约30天时具有较慢的聚合物降解和药物释放。具有DLG 7E(100DL的比浓对数粘度为0.60-0.80并具有酯端基)聚合物的制剂具有快速释放和大约30天的第二爆发(second burst)。
图10是来自2/3/4丸剂量的可乐定的一些计算日释放测量的图示。最慢的释放见于双挤出的可乐定制剂，其中第一批量被混合然后挤出，然后该批量被再次混合和挤出以形成双挤出长效制剂。与没有双挤出的制剂相比，这些制剂在大约30天时具有较慢的聚合物降解和药物释放。具有DLG 7E(100DL的比浓对数粘度为0.60-0.80并具有酯端基)聚合物的制剂具有快速释放和大约30天的第二爆发。所有制剂在第一天都有从大约10mcg-50mcg的初始爆发释放，在约48小时内日释放范围为0.5mcg-20mcg/天。没有双挤出的制剂在大约第25天至第35天具有第二初始爆发，如最大的峰所指出的。这些制剂没有聚合物包衣在长效制剂上，因此，具有30mcg-50mcg范围的高初始爆发。
图11是如表3所示生产的来自一些三丸剂量的可乐定的计算日释放的图示。每丸(长效制剂)都具有药物和聚合物内芯以及不同厚度的外层包衣(厚包衣大约50-100微米而薄包衣大约5微米至大约20微米)。最薄的包衣(约20微米)具有范围为大约9-14mcg的最高初始爆发，其远远低于来自图10中的未包衣的长效制剂。图11中的制剂被设计为用外层包衣减少初始爆发。一般而言，聚合物药物内芯上的包衣越厚，来自于长效制剂的药物释放越慢。
图12是来自一些同轴制剂(表3)的可乐定的累积体外释放曲线的图示。包含7.76wt％、6.92wt％、6.76wt％或8.0wt％的可乐定装载量的制剂具有聚合物和药物内芯而没有外层包衣。一般而言，对于这4种制剂，药物装载量越高，药物释放越快，并且药物从长效制剂中释放得越多。例如，具有8.0wt％的药物装载量的长效制剂(在该内芯组中是最高的装载量)在大约70天时从长效制剂释放约90wt％的药物。在第二组中，包含具有12.1wt％、7.6wt％、8.9wt％、或10.0wt％的可乐定装载量的制剂具有聚合物和药物内芯并且有外层包衣以延迟释放。药物装载量越高包衣越薄，药物装载量越低包衣越厚。这些结果显示：通过改变药物装载量，以及将聚合物从DL 7E(100 DL的比浓对数粘度为0.60-0.80并具有酯端基)改变为DL 5E(100 DL的比浓对数粘度为0.45-0.55并具有酯端基)以及包衣厚度(厚包衣大约50-100微米而薄包衣为5微米至大约20微米)，长效制剂的释放曲线发生改变，其中较高的药物装载量(12.1wt％和10wt％)具有较高的百分比累积释放，而较低的药物装载量(8.9wt％和7.6wt％)具有较低的百分比累积释放。
图13是表3中的一些辐射可乐定制剂的累积体外释放曲线的图示。制剂包含5wt％可乐定药物装载量并且长效制剂为1mm或0.8mm。一种制剂具有7wt％的药物装载量。制剂没有聚合物包衣。一般而言，丸剂的直径越小，药物从长效制剂释放得越快，因为较小直径的丸剂增大了表面积，这能导致来自长效制剂的药物具有更高百分比的累积释放。
图14是其上没有包衣的图13的一些三丸剂量制剂的可乐定的计算日释放的图示。所有制剂在第一天都有大约28mcg-32mcg的高初始爆发释放和在约75-95天内具有0.5mcg-4mcg/天范围内的日释放。这些丸剂上没有包衣，这导致高的初始爆发。在初始爆发期后所有制剂具有一致的释放。
图15是一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含具有3.54wt％、7.38wt％、5.0wt％或3.8wt％的可乐定装载量的制剂具有聚合物和药物内芯以及聚合物DL包衣。用于药物内芯的聚合物为100DL 5E(100DL的比浓对数粘度为0.45-0.55并具有酯端基)并且一些具有这种聚合物用于包衣(鞘)，如同图例中所指出的。其它具有药物内芯的聚合物如DL 5E(DL的比浓对数粘度为0.45-0.55并具有酯端基)并且如图例中所指出的内芯上的聚合物包衣(鞘)是DL 7E(DL的比浓对数粘度为0.60-0.80并具有酯端基)。最薄的包衣和最高的药物装载量(7.38wt％可乐定)具有最快的释放，较厚的包衣和最低的药物装载量(3.54wt％可乐定)具有较慢的药物释放，鉴于两组有相同的聚合物和包衣100DL5E(厚包衣大约50-100微米而薄包衣为5微米至大约20微米)的情况下。具有5.0wt％可乐定装载量和3.8wt％可乐定装载量的其它组具有DL 5E的聚合物内芯和DL 7E的聚合物包衣(鞘)，这延迟了药物的释放。具有较高药物装载量的长效制剂释放最快。一般而言，药物装载量越高，药物释放越快，并且药物从长效制剂中释放得越多，同样，包衣越厚，药物释放越慢。
图16是图15的一些3/4/5丸剂量制剂释放的可乐定微克数的图示。所有制剂在内芯上具有100DL 5E包衣或在内芯上具有DL 7E包衣。与未包衣的丸剂相比，所有制剂在第一天都有较低的初始爆发效应——其为大约3mcg-5mcg，在约55-92天内的日释放范围为0.1mcg-5mcg/天。除了存在一种制剂，该制剂具有7.38wt％的可乐定的高药物装载量，其具有在大约25天内的最快释放和大约13mcg的峰释放。需要快释放时可以使用该制剂。在初始爆发期后所有制剂具有一致的释放，其中一些具有在90天内的从大约0.1mcg/天到大约3mcg/天的释放。
图17是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含10wt％可乐定药物装载量和聚合物8515DLG 7E的制剂在长达120天具有释放自长效制剂的大约90％的药物累积释放，其适合用于许多慢性疼痛和/或炎症状况。
图18是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含20wt％可乐定药物装载量和聚合物8515 DLG 7E的制剂在长达140天具有释放自长效制剂的大约90％的药物累积释放，其适合用于许多慢性疼痛和/或炎症状况。
图19是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含7.5wt％可乐定药物装载量和聚合物8515DLG 7E的制剂在长达145天具有释放自长效制剂的大约90％的药物累积释放，其适合用于许多慢性疼痛和/或炎症状况。
图20是如表1所示生产的一种制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含5wt％可乐定药物装载量和聚合物100DL 7E的制剂在长达175天具有释放自长效制剂的大约100％的药物累积释放，其适合用于许多慢性疼痛和/或炎症状况。
图21是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含5wt％可乐定药物装载量和聚合物8515 DLG 7E和作为增塑剂的mPEG的制剂在长达150天具有释放自长效制剂的大约80％的药物累积释放，其适合用于许多慢性疼痛和/或炎症状况。
图22是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含5wt％可乐定药物装载量和聚合物8515 DLG 7E的制剂在长达135天具有释放自长效制剂的大约75％的药物累积释放，其适合用于许多慢性疼痛和/或炎症状况。
图23是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。所有制剂在长达160天具有释放自长效制剂的大约50-75％的药物累积释放，其适合用于许多慢性疼痛和/或炎症状况。
图24是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。所有制剂在7天内具有释放自长效制剂的大约90％的药物累积释放。此处的制剂具有更小的尺寸(0.75mm×0.75mm)，与具有较大直径的长效制剂相比，其增加了释放的表面积。
图25是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。所有制剂在30天内具有释放自长效制剂的大约100％的药物累积释放。
图26是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。司盘85是一种制剂的增塑剂。所有制剂在50天内具有释放自长效制剂的大约30-50％的药物累积释放。
图27是如表1所示生产的一种制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含5wt％可乐定药物装载量和聚合物8515 PLGA的制剂在长达在75天内具有释放自长效制剂的大约100％的药物累积释放，其适合用于许多慢性疼痛和/或炎症状况。
图28是如表1所示生产的一种制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含5wt％可乐定药物装载量和聚合物8515 PLGA和作为增塑剂的司盘65的制剂在长达70天具有释放自长效制剂的大约65％的药物累积释放，其适合用于许多慢性疼痛和/或炎症状况。
图29是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。所有制剂在100天内具有释放自长效制剂的大约90-110％的药物累积释放，除一种制剂之外，其在大约20天内具有释放自长效制剂的大约90％的药物累积释放。
图30是如表1所示生产的一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。所有制剂在28天内具有释放自长效制剂的大约55-85％的药物累积释放。
图31是如表1所示生产的一种制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含10wt％可乐定药物装载量和聚合物DL-PLA的制剂在约18天内具有释放自长效制剂的大约45％的药物累积释放，其可适合用于急性疼痛和/或炎症状况。
图32是如表2所示生产的一些制剂的可乐定的累积流出百分比的图示。所有制剂具有POE和10％或20％的可乐定药物装载量。所有制剂在120天内具有释放自长效制剂的大约80-90％的药物累积释放，除了一种制剂之外，该制剂在大约35天内释放药物。
图33是如表2所示生产的一种制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。包含10wt％可乐定药物装载量和聚合物POE的制剂在约100天内具有释放自长效制剂的大约100％的药物累积释放，其可适合用于慢性疼痛和/或炎症状况。
图34是如表2所示生产的一种制剂的可乐定的累积释放百分比的图示。所述制剂在约23天内具有释放自长效制剂的大约35％的可乐定累积释放。
实施例2：
在大鼠慢性缩窄性损伤模型(Chronic Constriction Injury Model)中，发明人评价了5个月可乐定/聚合物长效制剂的效力。动物模型是Bennett模型(威斯大鼠(Wistar rat)。目的：确定5个月聚合物可乐定流出长效制剂是否能够改善神经性疼痛大鼠模型中的疼痛相关行为反应。
实验设计：四个松散的铬肠绷带，相隔1mm，被系在大腿中部处总坐骨神经周围。每个动物接收测试处理或对照制品处理——根据表5中描述给药。
表5
  组号   处理   剂量   制剂组   评述
  1   可乐定   0.02mg/kg SC   可乐定对照
  组号   处理   剂量   制剂组   评述
  2   100 DL 7E   0％   4丸(3mm×0.7mm)
  3   100 DL 7E   5％   可乐定HCl；4丸(3mm×0.7mm)
  4   100 DL 5E   5％   3丸(3mm×0.7mm)
  5   100 DL 5E   7％   3丸(3mm×0.7mm)
  6   100 DL 7E   7％   3丸(3mm×0.7mm)
7 POE 0％   5丸(1.5mm×0.7mm)
8 POE 10和20％   可乐定-碱；5丸(120％@0.7mm2；410％@1.5mm×0.7mm)
发明人将该研究进行了64天并且使用了下述两个测试：(1)足底测试(Hargreaves test)；和(2)冯弗雷测试(the von Frey test)。在第7、14、21、28、35、42、49、56和63天，进行了热痛觉过敏的足底测试。在第8、15、22、29、36、43、50、57和64天，进行了机械异常性疼痛的冯弗雷单纤丝(von Freymonofilament)测试(在热测试之后的时间进行)。这些测试的结果总结在图3和图4中，并且显示了陈述的时间段的可乐定的效力。这些结果总结在图3和图4中。
热痛觉过敏的疼痛行为反应(测量为基线的百分数)(图3)显示：当与未装载的聚合物长效制剂(100DL 7E对照或POE对照)相比时，始终以0.02mg/kg/天皮下递送的可乐定减少了行为反应(58％对45％)。在与未装载的长效制剂相比较时，所有5个装载可乐定的聚合物长效制剂都能够减少疼痛行为反应；尽管，在植入时最初的药物爆发后，每个制剂都在一些点经历了效力下降。机械异常性疼痛的疼痛行为反应(测量为基线的百分数)显示：当与任一种未装载的聚合物长效制剂(100DL 7E对照或POE对照)相比时，以0.02mg/kg/天皮下递送的可乐定减少了行为反应。
对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，对本文描述的各种实施方式可以进行各种更改和改变，而不背离本文教导的精神或范围。因而，拟使各种实施方式将各种实施方式的其它更改和改变覆盖在本教导的范围之内。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
依据PCT第19条修改
[国际局收到日为2010年1月14日(14.01.10)]
1.用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中疼痛的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含可乐定和至少一种生物可降解的聚合物，所述可乐定的量为所述长效制剂的约0.1wt.％至约30wt.％，其中所述长效制剂能够在至少三天的期间内释放可乐定。
2.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述可乐定占所述长效制剂的约5wt.％至约15wt.％。
3.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述至少一种生物可降解聚合物占长效制剂的至少70wt.％。
4.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述至少一种生物可降解聚合物占所述长效制剂至少90wt.％。
5.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述至少一种生物可降解聚合物包含下述的一种或多种：聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-ε-己内酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯或其组合。
6.根据权利要求5所述的可植入长效制剂，其中所述至少一种生物可降解聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)且所述聚(丙交酯-共-乙交酯)包含聚乙交酯和聚交酯的混合物。
7.根据权利要求6所述的可植入长效制剂，其中所述混合物包含的聚交酯多于聚乙交酯。
8.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述可乐定的形式为盐酸可乐定或可乐定碱与盐酸盐的混合物。
9.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述长效制剂：(i)在皮肤下面的部位释放单次给药剂量的可乐定；和(ii)在至少50天的期间内释放有效量的所述可乐定。
10.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述至少一种生物可降解聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚(原酸酯)或其组合，且所述至少一种生物可降解聚合物占所述长效制剂的至少70wt.％。
11.用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中疼痛的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含以所述长效制剂的约0.1wt.％至约30wt.％的量的盐酸可乐定，和至少一种聚合物，其中所述至少一种聚合物包含下述的一种或多种：聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-ε-己内酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯或其组合。
12.治疗急性疼痛的方法，其中所述方法包括将长效制剂植入生物体以减轻、预防或治疗疼痛，其中所述长效制剂包含以所述长效制剂的约0.1wt.％至约30wt.％的量的可乐定，和至少一种生物可降解聚合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述可乐定占所述长效制剂的约5wt.％至约15wt.％。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物可降解聚合物占所述长效制剂的至少90wt.％。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种生物可降解聚合物包含下述的一种或多种：聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、聚原酸酯(POE)、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-ε-己内酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯或其组合。

Claims (20)

1.用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中疼痛的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含可乐定和至少一种生物可降解聚合物，所述可乐定的量为所述长效制剂的约0.1wt.％至约30wt.％，其中所述长效制剂能够在至少三天的期间内释放可乐定。
2.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述可乐定占所述长效制剂的约5wt.％至约15wt.％。。
3.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述至少一种生物可降解聚合物占所述长效制剂的至少70wt.％。
4.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述至少一种生物可降解聚合物占所述长效制剂的至少90wt.％。
5.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述至少一种生物可降解聚合物包含下述的一种或多种：聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-ε-己内酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯或其组合。
6.根据权利要求5所述的可植入长效制剂，其中所述至少一种生物可降解聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)且所述聚(丙交酯-共-乙交酯)包含聚乙交酯和聚交酯的混合物。
7.根据权利要求6所述的可植入长效制剂，其中所述混合物包含的聚交酯多于聚乙交酯。
8.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述可乐定的形式为盐酸可乐定或可乐定碱与盐酸盐的混合物。
9.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述长效制剂：(i)在皮肤下面的部位释放单次给药剂量的可乐定；和(ii)在至少50天的期间内释放有效量的可乐定。
10.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述至少一种生物可降解聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚(原酸酯)或其组合，且所述至少一种生物可降解聚合物占所述长效制剂的至少70wt.％。
11.用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中疼痛的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含盐酸可乐定和至少一种聚合物，所述盐酸可乐定的量为所述长效制剂的约0.1wt.％至约30wt.％，其中所述至少一种聚合物包含下述的一种或多种：聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-ε-己内酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯或其组合。
12.用于治疗急性疼痛的方法，其中所述方法包括将长效制剂植入生物体以减轻、预防或治疗疼痛，其中所述长效制剂包含以所述长效制剂的约0.1wt.％至约30wt.％的量的可乐定，和至少一种生物可降解聚合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述可乐定占所述长效制剂的约5wt.％至约15wt.％。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物可降解聚合物占所述长效制剂的至少70wt.％。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物可降解聚合物占所述长效制剂的至少90wt.％。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种生物可降解聚合物包含下述的一种或多种：聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、聚原酸酯(POE)、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-ε-己内酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯或其组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述至少一种生物可降解聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)且所述聚(丙交酯-共-乙交酯)包括聚乙交酯和聚交酯的混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述混合物包含的聚交酯多于聚乙交酯。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述可乐定为盐酸可乐定或可乐定碱与盐酸盐的混合物的形式。
20.根据权利要求12所述的方法，其中所述植入包括将所述药物组合物施加在疼痛发生点周围形成三角形的多个部位。
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