CN101827592A - 用可乐定治疗手术后效应诸如痉挛状态和战栗的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了伴随手术的痉挛状态和战栗的有效治疗。通过在靶部位或其附近给予有效量的可乐定，人可以放松肌纤维。可乐定或其药学上可接受盐的这种给予在手术之后特别有用。

Description

用可乐定治疗手术后效应诸如痉挛状态和战栗的方法
本申请要求于于2008年4月18日提交的、名称为“Methods forTreating Post-Operative Effects Such as Spasticity and Shivering withClonidine(用可乐定治疗手术后效应诸如痉挛状态和战栗的方法)”的美国临时专利申请61/046,192的提交日期的权益，该专利申请因此通过参考并入本公开。
背景技术
战栗是温血动物响应早期体温过低的一种躯体功能。当中心体温下降时，引发战栗反射。重要器官周围的肌群开始以小的运动震动，以试图通过消耗能量而产生温暖。战栗可与手术或手术后结果相关，在这种情况下其被称为手术后战栗。
痉挛状态是一种不同于切开性或神经性疼痛的严重不适。其是中枢神经系统病症，在这种病症中，某些肌肉不断收缩。这种收缩引起肌肉僵硬或紧缩并可能干扰运动、语言等；其对于患者而言可能是非常疼痛和令人恐惧的。此外，在手术后，肌痉挛状态可延迟术后恢复并且通常可延长患者的住院期。
肌痉挛状态可由很多原因产生。例如，其可以是伴随病症诸如脑性麻痹的复发状态，脑性麻痹源于脑损害。其也可以由环境扭伤或创伤诸如手术后伴随的或偶发的强加于身体的应力引发。这种类型的扭伤或创伤不同于其它类型的痉挛状态，原因都在于其不是由脑损害引起的，并且原因在于就其最可能影响的对象而言，其在一定程度上是可预测的，最有可能在有限的时间窗内发生，并且其集中在手术操作部位或附近的部位。已知对来自脑损害的肌痉挛状态的药物治疗包括巴氯芬、地西泮、硝苯呋海因和氯硝西泮。
医药职业已知的另一种用于治疗由于脑损害引起的痉挛状态的药物是可乐定，其作为一种充当α-2-肾上腺素能受体激动剂和神经受体激动剂的抗高血压剂而得到广泛公认。一般而言，可乐定，也被称为2，6-二氯-N-2-亚咪唑烷基苯胺(C9H9Cl2N3)(imidazolidinyldenebenzenamine)，可以以下面是化学结构表示：
Figure GPA00001113713900021
然而，迄今为止，作为伴随外科手术后的痉挛状态的有效治疗，其还没有被认识到，并且该痉挛状态不是由于脑损害而是由于对肌肉和神经的直接损伤引起的。这种对肌肉的损伤包括在最小限度侵入性手术中发生的肌肉的直接切开以及肌纤维的分离，但是其不包括切割肌纤维。
由于术后痉挛状态的独特表现以及相对可预测的风险，因此对该病症的有效治疗存在需要，包括减轻或治疗术后痉挛状态的方法和组合屋。手术的另一副作用是术后战栗。可乐定在降低或消除术后战栗方面已经显示功效。用于治疗肌痉挛状态的长效制剂也将提供术后战栗控制。
发明内容
提供了方法和组合物，其包括可乐定或其药学上可接受的盐，它们被施用以便在手术后放松肌肉。如上所述，可乐定作为α-2-肾上腺素能受体激动剂以及神经受体激动剂是公认的，并且尽管其最为熟知的是高血压治疗，但是本发明的优势在于其采用这种已知的化合物，并且当以有效量的制剂施用，特别是以缓释制剂施用时，其可对手术偶发的痉挛状态提供有效治疗。
根据一个实施方式，存在用于治疗患有与手术相关的肌痉挛状态的哺乳动物的方法，所述方法包括在皮肤下面的靶组织部位给予治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐，以放松该靶组织部位处或其附近的肌肉。
根据另一实施方式，存在用于治疗术后痉挛状态和/或战栗的组合物，所述组合物包含能够被施用于外科手术后部位的有效量的可乐定或其药学上可接受的盐。
根据另一实施方式，存在缓释组合物，其包含在可植入长效制剂中的有效量的可乐定或其药学上可接受的盐，其中所述可乐定以在5-12天或7-10天的期间减轻痉挛状态和/或战栗的量存在，并且所述可植入长效制剂以促进可乐定在所述期间内缓释的量存在。
根据另一实施方式，存在速释组合物，其包含在可植入长效制剂中的有效量的可乐定或其药学上可接受的盐，其中所述可乐定以减轻痉挛状态和/或战栗的量存在，并且所述长效制剂以最初促进可乐定速释的量存在。
根据另一实施方式，存在用于治疗患有与手术相关的肌痉挛状态的哺乳动物的方法，所述方法包括在皮肤下面的靶部位给予治疗有效量的可乐定，以放松该靶部位处或其附近的肌肉，其中所述治疗有效量预防痉挛状态发作。
根据另一实施方式，存在用于治疗患有与手术相关的战栗的哺乳动物的方法，所述方法包括在皮肤下面的靶部位给予治疗有效量的可乐定，其中所述治疗有效量预防战栗发作。
手术例如可以是最低限度侵袭性的或开放的。此外，在一些实施方式中，可乐定是治疗剂的一部分或者作为治疗剂的一部分被施用，所述治疗剂为缓释制剂，其可以在5-12天或7-10天被释放，并因此在痉挛状态可能发生的期间存在。在一些实施方式中，所述释放为每天约8％至20％，而在一些实施方式中，所述释放为每天约5％-15％。
根据另一实施方式，存在用于治疗哺乳动物的肌痉挛状态的方法，其中所述哺乳动物已经在靶部位经历手术，所述方法包括以剂量用量给予治疗有效剂量的可乐定或其药学上可接受的盐，并且其释放率曲线足以放松靶部位或其附近的肌肉。
可乐定例如可以作为长效制剂的一部分施用，例如，作为带状纤维。
可乐定或其药学上可接受的盐也可以与抗炎剂、止痛剂、骨骼肌松弛药、骨诱导性合成代谢生长因子、抗分解代谢生长因子或其组合共同给予。
在一些实施方式中，可乐定或其药学上可接受的盐在单独的缓释制剂中施用，而在其它实施方式中，其一部分作为悬浮在例如凝胶中的弹丸(单次给药)被施用以提供速释治疗剂，而一部分作为缓释制剂。作为缓释制剂一部分的有效量的治疗剂例如可以被包封在多种微粒、微球、微囊和/或微纤维中，以提供随时间的治疗剂缓释。缓释和速释制剂可以组合使用并同时被引入身体中，其中速释制剂首先可用于治疗痉挛状态。
在又一示例性实施方式中，提供了用于将可乐定或其药学上可接受的盐递送到皮肤下面的靶组织部位的方法。该方法包括在靶组织部位或其附近插入导管并注射能够粘附至靶组织部位的凝胶，所述凝胶包含一种或多种含有有效量可乐定的生物可降解的长效制剂，其中所述靶组织部位包括椎间盘、脊神经根附近的脊椎孔间隙(spinal foraminalspace)、小面(facet)或脊椎管或骨。
在另一实施方式中，提供可植入长效制剂。所述长效制剂可包括：(i)一个或多个速释层，其在皮肤下面的部位释放单次给药剂量的可乐定或其药学上可接受的盐；和(ii)一个或多个缓释层，其在5至12天的期间内释放有效量的可乐定或其药学上可接受的盐。
各种实施方式的其它特征和优势将在下面的说明书中进行部分阐述，并且部分地根据说明书其将是显而易见的，或者可以通过各种实施方式的实践予以了解。各种实施方式的目标和其它优势将通过特别是在说明书和所附权利要求书中所指出的要素及组合得以实现和达到。
附图简述
部分地，实施方式的其它方面、特征、优点和优势就下面的说明书、所附权利要求书和附图而言将是显而易见的，其中：
图1图解了在可以是手术发生部位的患者内的多个常见位置以及含有可乐定的长效制剂可以被局部施用于此并用于治疗痉挛状态的位置。
图2图解了脊柱以及含有可乐定的长效制剂可以被局部施用于此的部位的示意背面图。
应当理解，附图并非按比例绘制。此外，图中对象之间的关系可以不是按比例的，并且实际上关于尺寸可以具有相反的关系。附图意图使所示每个对象的结构被理解和更清晰，因此，一些特征可以被放大，以便说明结构的具体特征。
发明详述
出于本说明书和所附权利要求的目的，除非另外指出，所有表达成分数量、材料的百分比或比例、反应条件的数字以及在说明书和权利要求书中使用的其它数值，都应当被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非相反指示，在下面的说明书和所附权利要求书中列举的数值参数是近似值，其可以取决于本发明要求获得的期望性质而变。丝毫且并非试图使等价原则的应用限于权利要求书的范围，每个数值参数至少应当根据所报告的有效数字的数目并且通过应用常规舍去技术进行解释。
尽管列举了数值范围和参数，但是本发明的宽范围是近似值，具体实施例中列举的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地含有不可避免地由在其各自试验测量中遇到的标准偏差产生的一定误差。此外，本文公开的所有范围应当被理解为包括其中的任何和所有子范围。例如，“1到10”的范围包括最小值1和最大值10(包括1和10)之间的任何和所有子范围，也就是说，包括具有最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的任何和所有子范围，例如5.5到10。
应当注意，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非清楚且明确地限于一个指代物。因此，例如，“长效制剂(a drug depot)”的提及包括一个、两个、三个或多个长效制剂。
现在将详细地参考本发明的一些实施方式，其中的实例在附图中被阐述。尽管本发明结合图解的实施方式进行描述，但是应当理解，它们并非意图使本发明限于那些实施方式。相反，本发明意图覆盖可以被所附权利要求书限定的本发明包括在内所有替换、修改和等价物。
下面的标题并不意味着以任何方式限制本公开；在任一标题下的实施方式可以结合任何其它标题下的实施方式使用。
当本说明书和所附的权利要求书提到可乐定时，除非另外说明或根据上下文是显而易见的，本发明人也意指可乐定的药学上可接受的盐。在不同的实施方式中，可乐定包括药学上可接受的盐。药学上可接受盐的一些实例包括那些基本不增加化合物毒性的形成盐的酸和碱。一些合适盐的实例包括碱金属如镁、钾和铵的盐。无机酸诸如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸诸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸如对甲苯磺酸等的盐。示例性制剂可以使用可乐定的碱式盐或盐酸盐。
本文描述的方法和组合物不限于与任何特定手术结合使用，而且包括但不限于可与关节镜手术、腹腔镜手术、开放式后背手术、口腔手术等相关的痉挛状态。
长效制剂
“长效制剂”是其中可乐定被给予身体的组合物。因此，长效制剂可以包括促进在期望部位(例如，椎间盘间隙、脊椎管、患者的组织，特别是在手术部位或其附近等)植入和保留的物理结构。长效制剂还包括药物本身。如本文使用，术语“药物”通常意欲指改变患者的生理的任何物质。术语“药物”在此可以与术语“治疗剂”、“治疗上有效量”和“活性药物成分”或“API”互换使用。应当理解，除非另外说明，“药物”制剂可以包括多于一种治疗剂，其中示例性的治疗剂组合包括两种或多种药物的组合。药物提供了用于递送至部位的治疗剂的浓度梯度。在不同的实施方式中，长效制剂在距离植入部位可达约1cm至约5cm的距离处提供最佳药物浓度梯度的治疗剂，并且其包括可乐定。
“治疗上有效量”或“有效量”是这样的量，当给予时，该药物导致生物学活性改变，诸如抑制炎症、减轻或缓解疼痛或痉挛状态、通过肌肉松弛改善病症等。给予患者的剂量可以作为单剂量或多剂量，这取决于多种因素，包括药物的施用药物代谢动力学性质、给药途径、患者状态和特征(性别、年龄、体重、健康、尺寸等)、症状程度、并存治疗、治疗频率和期望的效果。在一些实施方式中，制剂被设计用于速释。在其它实施方式中，制剂被设计用于缓释。在其它实施方式中，制剂包含一个或多个速释表面和一个或多个缓释表面，或通过使用提供不同释放曲线的制剂混合物，或者通过使用不同形式的药物或通过缓释材料的不同制剂的混合物。如本领域技术人员所了解的，缓释(或“持续释放”)制剂是允许有效成分以期望的速率在一段时间期间例如数小时或数天内变成可用的制剂。比较而言，速释制剂是立即可用或基本上立即可用的。这两种类型的制剂可以结合使用。例如，可乐定的弹丸或速释制剂可以被置于手术部位或其附近，而缓释制剂也可以被置于相同的部位或其附近，或者在通过不同聚合物基体和/或剂型的组合在同一制剂内提供。因此，即使在弹丸变成完全可用之后，缓释制剂将继续提供用于预期组织的有效成分。
可乐定或其药学上可接受的盐可以与另一种肌肉松弛剂一起施用。示例性肌肉松弛剂举例但非限定性地包括阿库氯铵、阿曲库铵、巴氯芬、己氨胆碱(carbolonium)、卡立普多、氨甲酸氯酚醚酯、氯羟苯噁唑、环苯扎珠、硝苯呋海因、十烃溴铵、肌之定、弛肌碘、己芴铵、肼双二乙胺三嗪、唛酚生(mephensin)、美他沙酮、舒筋灵、碘甲筒箭毒、双哌雄双酯、甲磺酸哌二苯丙醇、氨甲酸羟苯乙酯、氯化琥珀胆碱、琥乙氧铵(suxethonium)、硫代秋水仙碱苷、替扎尼定、甲哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵(vecuronium)，或其组合。
除可乐定之外，长效制剂也可以包括治疗剂。在不同的实施方式中，治疗剂阻断TNF-α或其它蛋白质在炎症级联中的转录或翻译。合适的其它治疗剂包括但不限于，整合素拮抗剂、α-4 β-7整合素拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源化抗-IL-6mAb(MRA，Tocilizumab，Chugai)、HMGB-1mAb(Critical Therapeutics Inc.)、抗-IL2R抗体(达珠单抗(dazlizumab)、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10或HuMax IL-15(抗-IL 15抗体)。
其它合适的治疗剂包括IL-1抑制剂，诸如
Figure GPA00001113713900071
(阿那白滞素(anakinra))，其是人白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的重组、非糖基化形式，或AMG 108，其是阻断IL-1作用的单克隆抗体。治疗剂还包括兴奋性氨基酸，诸如谷氨酸和天冬氨酸，与NMDA受体、AMPA受体和/或激酶受体结合的谷氨酸的拮抗剂或抑制剂。白细胞介素-1受体拮抗剂、沙立度胺(TNF-α释放抑制剂)、沙立度胺类似物(其通过巨噬细胞减少TNF-α产生)、骨形态发生蛋白(BMP)2型或BMP-4(胱天蛋白酶8抑制剂，TNF-α活化剂)、喹那普利(血管紧张素II抑制剂，其上调TNF-α)、干扰素诸如IL-11(其调节TNF-α受体表达)和金精三羧酸(其抑制TNF-α)，例如也可以作为用于减轻炎症的治疗剂使用。应当考虑，在需要时，可以使用上述物质的聚乙二醇化形式(pegylated form)。其它治疗剂的实例包括NFκB抑制剂诸如糖皮质激素，抗氧化剂诸如dilhiocarbamate，以及其它化合物诸如柳氮磺吡啶。
适合使用的治疗剂的具体实例包括但不限于抗炎剂、止痛剂或骨诱导性生长因子或其组合。抗炎剂包括但不限于水杨酸酯、双氟尼酸、柳氮磺吡啶、吲哚美辛、布洛芬、甲氧萘丙酸、托美汀、痛力克、二氯芬酸、酮基布洛芬、灭酸酯类(甲芬那酸、甲氯灭酸)、烯醇酸(吡罗昔康、美洛昔康)、萘普酮、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、舒林酸或替泊沙林；抗氧化剂，诸如二硫代氨基甲酸盐，和其它化合物，诸如柳氮磺吡啶[2-羟基-5-[-4-[C2-吡啶基氨基)磺酰]偶氮]苯甲酸]、类固醇诸如氟轻松、考的松、可的松、氢化可的松、氟氢可的松、去氢可的松、强的松龙、甲基氢化泼尼松、去炎松、β-美松、地塞米松、倍氯米松、氟地松或其组合。
合适的合成代谢生长因子或抗分解代谢生长因子包括但不限于骨形态发生蛋白、生长分化因子、LIM矿化蛋白质、CDMP或祖细胞或其组合。
合适的止痛剂包括但不限于扑热息痛、利多卡因、布比卡因(bupivicaine)、阿片样物质止痛剂诸如丁丙诺啡叔丁啡、环丁甲二羟吗喃、吗拉迈得、地佐辛、右丙氧芬、二乙酰吗啡、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、二氢可待因酮、氢吗啡酮、酚哌丙酮、levomethadyl、mepiridine、美沙酮、吗啡、环丁甲羟氢吗啡、阿片、羟氢可待酮、阿片金碱、喷他佐辛、哌替啶、苯哌利定、氰苯双哌酰胺、右丙氧芬、雷米芬太尼、替立定、曲蚂多、可待因、二氢可待因、甲氮草酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡丁或其组合。
镇痛药也包括具有止痛性能的药剂，诸如阿米替林、酰胺咪嗪、加巴喷丁、普加巴林或其组合。
长效制剂可以含有肌肉松弛剂。示例性肌肉松弛剂举例但非限定性地包括阿库氯铵、阿曲库铵、巴氯芬、己氨胆碱(carbolonium)、卡立普多、氨甲酸氯酚醚酯、氯羟苯噁唑、环苯扎珠、硝苯呋海因、十烃溴铵、肌之定、弛肌碘、己芴铵、肼双二乙胺三嗪、唛酚生(mephensin)、美他沙酮、舒筋灵、碘甲筒箭毒、双哌雄双酯、甲磺酸哌二苯丙醇、氨甲酸羟苯乙酯、氯化琥珀胆碱、琥乙氧铵(suxethonium)、硫代秋水仙碱苷、替扎尼定、甲哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵(vecuronium)，或其组合。
可乐定也可以与非有效成分一起施用。这些非有效成分可以具有多功能用途，包括携带、稳定和控制治疗剂(一种或多种)的释放。例如，缓释方法可以通过溶液扩散机制，或其可以通过持续侵蚀过程(erosion-sustained process)来控制。一般地，所述长效制剂是由可以是生物可降解的生物相容性材料组成的固体或半固体制剂。术语“固体”意图表示坚硬的材料，而“半固体”意图表示具有一定程度的柔韧性的材料，因而允许所述长效制剂弯曲并符合周围组织的要求。
在不同的实施方式中，非有效成分在组织部位内稳定一段时间，所述一段时间等于或大于(对于生物可降解成分)或大于(对于非生物可降解成分)计划的药物递送时间。例如，长效制剂材料可以具有接近或高于体温但低于治疗剂的分解或降解温度的熔点或玻璃转化温度。然而，预定的长效制剂材料侵蚀也可以被用于提供用于所装载的治疗剂(一种或多种)的缓慢释放。
在不同的实施方式中，可乐定可以具有高药物装载，使得治疗剂占所述长效制剂的约5-99wt％或占所述长效制剂的30-95wt％或占所述长效制剂的50-95wt％。余量是长效制剂材料，包括任选的非活性材料。
在一些情况下，可能期望避免在使用后必须除去长效制剂。在这些情况下，长效制剂可以包含生物可降解的材料。具有许多可用于此目的的材料，所述材料具有能够在置于靶组织处或附近时，在延长的时间段内分解或崩解的特性。作为生物可降解材料的化学功能，降解过程的机制在性质上可以是水解或酶促的，或两者。在不同的实施方式中，降解可以发生在表面(不均匀的或表面侵蚀)或可均匀发生在整个药物递送系统长效制剂中(均匀的或整体侵蚀)。
“长效制剂(depot)”包括但不限于胶囊、(微)球、(微)粒、(微)胶囊、微纤维、颗粒、纳米球、纳米颗粒、包衣、基质(matrices)、薄片(wafers)、丸剂、片剂、乳剂、脂质体、胶束、凝胶或其它药物递送组合物，或其组合。用于长效制剂的适当材料理想地为药学上可接受的生物可降解的材料和/或任何生物可吸收材料，其优选为FDA核准的材料或GRAS材料。这些材料可以是聚合的或非聚合的，以及合成的或天然存在的，或其组合。
术语“生物可降解的”包括所有的或部分的长效制剂将通过酶的作用、通过水解作用和/或通过其它类似机理在人体内随时间而降解。在不同的实施方式中，“生物可降解的”包括在治疗剂被释放之后或治疗剂被释放的同时，长效制剂(例如，微粒、微球等)能够在体内分解或降解成无毒成分。“生物蚀解的”，是指至少部分由于与在周围组织中发现的物质、流体接触或由于细胞作用，长效制剂将随时间蚀解或降解。“生物可吸收的”是指长效制剂通过例如细胞或组织而在人体内被分解或吸收。“生物相容的”指长效制剂在靶组织部位将不引起大量的组织刺激或坏死。
在不同的实施方式中，长效制剂可以包括生物可吸收的和/或生物可降解的生物聚合物，所述生物聚合物可以提供可乐定的速释或缓释。合适的缓释生物聚合物的实例包括但不限于聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羟基酸)的聚乙二醇(PEG)结合物、聚原酸酯、聚阿司匹林(polyaspirins)、聚磷酸肌酸(polyphosphagenes)、胶原、淀粉、预凝胶化的淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、血纤蛋白、维生素E类似物如α生育酚醋酸盐(tocopheryl acetate)、d-α生育酚琥珀酸盐、D，L-丙交酯或L-丙交酯、-己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性的(polyactive))、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(蔗糖醋酸异丁酸酯)或其组合。
所述长效制剂可以任选地包含无活性材料如缓冲剂和pH调节剂如碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、醋酸钠、硼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或磷酸钠；降解/释放改性剂；药物释放调节剂；乳化剂；防腐剂如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、氯丁醇、乙酸苯汞和硝酸苯汞、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙基汞硫代水杨酸钠、羟苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度调节剂；稳定剂；和/或凝聚改性剂(cohesion modifier)。典型地，任何这种无活性材料都将在0-75wt％的范围内，更典型地，在0-30wt％的范围内存在。在不同的实施方式中，如果长效制剂将被放置在脊柱区域，则该长效制剂可以包含无菌的无防腐剂材料。
长效制剂可以是不同的大小、形状和构造。在决定长效制剂的大小、形状和构造时，存在可以考虑的几个因素。例如，大小和形状可以允许长效制剂容易地安放在选择作为植入或注射部位的靶组织部位。此外，应该选择系统的形状和大小以最小化或防止长效制剂在植入或注射后移动。在不同的实施方式中，长效制剂可以成形，如球体、圆柱体如棒或纤维、扁平表面如圆盘、薄膜或片(例如带状)等。柔韧性可以作为考虑因素，以便于安放长效制剂。在不同的实施方式中，长效制剂可以是不同的大小，例如，长效制剂可以具有大约0.5mm至5mm的长度并具有大约0.01至大约2mm的直径。在不同的实施方式中，长效制剂可以具有大约0.005至1.0mm的层厚度，如，例如，大约0.05至0.75mm的层厚度。
在不同的实施方式中，当长效制剂包括带状纤维时，其可以在部位闭合前安放在该切口部位。例如，带状纤维可以由热塑性材料制造。此外，可以有利地用作带状纤维的具体材料包括但不限于上面鉴定为缓释生物聚合物的化合物。带状纤维可以通过将可乐定与聚合物混合而形成。
放射显影标记可以被包括在长效制剂上，以允许使用者将该长效制剂精确地定位到患者的靶部位。这些放射显影标记也将允许使用者追踪所述长效制剂在该部位处随时间的运动和降解。在这种实施方式中，使用者可以使用许多诊断成像方法中的任一种精确定位在该部位的长效制剂。这样的诊断成像方法包括，例如，X-射线成像或荧光屏检查。这种放射显影标记的实例包括但不限于，钡、磷酸钙和/或金属珠或金属颗粒。在不同的实施方式中，放射显影标记可以是围绕长效制剂的球形或环。
短语“持续的释放”或“缓释”(也称为延长释放或控释)在本文用于指一种或多种治疗剂，其被引入人或其它哺乳动物体内，并且在预定的时间期间内以及以在足以贯穿该预定时间期间内实现期望的治疗效果的治疗水平下持续地释放一种或多种治疗剂流。对持续释放流的提及意图包括由于长效制剂或其基质或组分在体内生物降解而发生的释放，或者包括由于治疗剂(一种或多种)或治疗剂(一种或多种)偶联物的代谢转化或溶解而发生的释放。
短语“速释”在本文中用于指一种或多种治疗剂，其被引入体内并且被允许在其被施用的位置溶解或吸收，而无意延迟或延长该药物的溶解或吸收。
在不同的实施方式中，当长效制剂是凝胶时，长效制剂可以被设计为在植入后最初的24小时内产生初始爆发剂量的治疗剂。“初始爆发(Initial burst)”或“爆发效应(burst effect)”或“单次给药剂量(弹丸剂量，一丸剂量，bolus dose)”是指在长效制剂与水性流体(例如滑膜液、脑脊髓液等)接触后最初的24小时期间治疗剂从所述长效制剂的释放。所述“爆发效应”据认为是由于来自长效制剂(例如凝胶)的治疗剂的释放增加，同时其凝固或硬化而形成固体或半固体(橡胶状)植入物，而凝胶仍处于可流动状态。在可选实施方式中，长效制剂(例如凝胶)被设计成避免这种初始爆发效应。
在不同的实施方式中，凝胶具有在大约1至大约500厘泊(cps)、1至大约200cps或1至约100cps范围内的给药前粘度(pre-dosedviscosity)。在凝胶被施用到靶部位后，该凝胶的粘度将增加并且该凝胶将具有在大约1×104至大约6×105达因/cm2，或2×104至大约5×105达因/cm2，或5×104至大约5×105达因/cm2范围内的弹性模量(杨式模量)。
在一个实施方式中，长效制剂含有粘合凝胶，所述粘合凝胶包含均匀分布在整个凝胶中的可乐定。如前面指出的，该凝胶可以为任何合适的类型，并且应该具有足够的粘性以防止凝胶在展开时从靶递送部位移动；实际上，凝胶应该“粘着”或粘附到靶组织部位。例如，凝胶可以在与靶组织接触后固化或在从靶递送系统展开之后固化。靶递送系统可以是，例如注射器、导管、针或套管或任何其它合适的装置。靶递送系统可将凝胶注入到靶组织部位中或注射在靶组织部位上。在凝胶在靶组织部位展开之前，治疗剂可以被混合到凝胶中。在不同的实施方式中，凝胶可以是双组分递送系统的一部分，并且当该双组分被混合时，化学过程被激活以形成凝胶并使其粘着或粘附到靶组织。
在不同的实施方式中，提供了在递送后硬化或变硬的凝胶。典型地，硬化的凝胶制剂可以具有在大约1×104至大约3×105达因/cm2或2×104至大约2×105达因/cm2或5×104至大约1×105达因/cm2的范围内的给药前弹性模量。给药后(post-dosed)(递送后)硬化凝胶可以具有橡胶态稠度并且具有在大约1×104至大约2×106达因/cm2，或1×105至大约7×105达因/cm2，或2×105至大约5×105达因/cm2范围内的弹性模量。
在不同的实施方式中，对于那些包含聚合物的凝胶制剂来说，聚合物浓度可以影响凝胶硬化的速率(例如，具有较高浓度聚合物的凝胶可以比具有较低浓度聚合物的凝胶更快地凝结)。在不同的实施方式中，当凝胶硬化时，得到的基体是固体，但也能够与组织的不规则表面相一致(例如，骨中的凹进和/或凸出)。
存在于凝胶中的聚合物的百分比也可以影响聚合组合物的粘度。例如，按重量计具有较高百分比聚合物的组合物一般比按重量计具有较低百分比聚合物的组合物更稠并且更具粘性。更具粘性的组合物倾向于流动更慢。因此，具有较低粘度的组合物在一些情况下可能是优选的。
在不同的实施方式中，凝胶的分子量可以通过本领域已知的多种方法来改变。改变分子量的方法选择一般由凝胶的组成(例如，聚合物对非聚合物)来确定。例如，在不同的实施方式中，当凝胶包括一种或多种聚合物时，聚合程度可以通过改变聚合物引发剂(例如，过氧化苯甲酰)、有机溶剂或活化剂(例如，DMPT)、交联剂、聚合剂的量，和/或反应时间来控制。
合适的凝胶聚合物在有机溶剂中是可溶的。聚合物在溶剂中的溶解度取决于聚合物的结晶度、疏水性、氢键键合和分子量而不同。较低分子量的聚合物通常比高分子量聚合物更容易溶解在有机溶剂中。包括高分子量聚合物的聚合凝胶比包括低分子量聚合物的聚合组合物倾向于更快地凝固或固化。与包含低分子量聚合物的聚合凝胶相比，包含高分子量聚合物的聚合凝胶制剂也倾向于具有较高的溶液粘度。
当凝胶被设计为可流动凝胶时，其可从类似于水的低粘度变为类似于糊状物的高粘度，这取决于凝胶中使用的聚合物的分子量和浓度。凝胶的粘度可以改变，以便聚合组合物可以通过任何方便的技术例如通过刷擦、滴注、注射或涂敷施加到患者的组织。凝胶的不同粘度将依赖于用于施加组合物的技术。
在不同的实施方式中，凝胶具有比浓对数粘度(缩写为“I.V.”，单位为分升/克)，其是凝胶分子量和降解时间的量度(例如，具有高比浓对数粘度的凝胶具有较高的分子量和更长的降解时间)。典型地，具有高分子量的凝胶提供了更坚韧的基体，并且该基体降解花费更多的时间。相反地，具有低分子量的凝胶降解更快并且提供了更柔软的基体。在不同的实施方式中，凝胶具有大约0.10dL/g至大约1.2dL/g或大约0.10dL/g至大约0.40dL/g的比浓对数粘度显示的分子量。
在不同的实施方式中，凝胶可以具有大约300至大约5,000厘泊(cp)的粘度。在其它的实施方式中，在室温下，凝胶可以具有大约5至大约300cps、大约10cps至大约50cps、大约15cps至大约75cps的粘度。例如，凝胶可以任选地具有粘度增强剂，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和其盐、卡波姆(Carbopo1)、聚-(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚-(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000或其组合。
对于某些应用而言，具有较高粘度的凝胶可能是期望的，例如，对于骨再生应用，具有油灰状稠度的凝胶可能是更优选的。在不同的实施方式中，当聚合物被用在凝胶中时，聚合组合物包括大约10wt％至大约90wt％或大约30wt％至大约60wt％的聚合物。
在不同的实施方式中，凝胶是由合成或天然来源的高分子量生物相容性弹性体聚合物制成的水凝胶。水凝胶所具有的期望特性是对人体内的机械应力，特别是剪切和负载快速反应的能力。
获自天然来源的水凝胶特别引入注意，原因是对于体内应用，它们更可能是生物可降解的和生物相容的。例如，合适的水凝胶包括天然的水凝胶，例如，明胶、胶原、丝、弹性蛋白、纤溶蛋白和多糖来源的聚合物如琼脂和壳聚糖、葡甘露聚糖凝胶、透明质酸、多糖如交联的含羧基多糖，或它们的组合。合成水凝胶包括但不限于从下述形成的那些：聚乙烯醇，丙烯酰胺如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)，聚氨基甲酸酯，聚乙二醇(例如，PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000)，硅氧烷，聚烯烃如聚异丁烯和聚异戊二烯，硅氧烷和聚氨基甲酸酯的共聚物，氯丁橡胶，腈，硫化橡胶，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，丙烯酸酯如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)和丙烯酸酯与N-乙烯基吡咯烷酮(pyrolidone)的共聚物、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈或其组合。水凝胶材料可以进一步被交联以提供所需要的更大的强度。不同类型的聚氨基甲酸酯的实例包括热塑性或热固性聚氨基甲酸酯、脂族或芳族聚氨基甲酸酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯-氨酯或硅氧烷聚醚-氨酯，或其组合。
在不同的实施方式中，并非直接将治疗剂混合到凝胶中，微球体可以分散在凝胶中，该微球体装载有可乐定。在一个实施方式中，提供了用于可乐定的缓释的微球体。在又一实施方式中，生物可降解的凝胶防止微球体释放可乐定；微球体因而直到其已经从凝胶中释放才释放可乐定。例如，凝胶可以在靶组织部位(例如，神经根)周围展开。分散在凝胶中的是多个封装期望的治疗剂的微球体。这些微球体中的某些在从凝胶中释放时降解，因而释放可乐定。
微球体，非常像流体，可以相当快速地分散，这取决于周围组织类型，并且因此分散可乐定。在一些情况下，这可能是期望的；在另外的情况下，可能更期望将可乐定牢固约束地保持在明确的靶部位。本发明也可虑了使用粘合凝胶来限制治疗剂的分散。这些凝胶可以在例如椎间盘间隙、脊椎管或周围组织内展开。
套管和针
本领域技术人员将会意识到，可以使用套管或针将长效制剂施用到靶部位，所述套管或针可以是药物递送装置例如注射器、枪药物递送装置或任何适合于将药物施加于靶向器官或解剖区的医疗器械的一部分。长效制剂装置的套管或针被设计为对患者的身体和心理损伤最小。
例如，套管或针包括可以由材料例如聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性体烯烃、共聚酯和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和低的铁相对比例的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合制造的管。套管或针可以任选地包括一个或多个锥形区。在不同的实施方式中，套管或针可以有斜面。套管或针也可以具有尖端样式(tip style)，其对于根据植入部位精确治疗患者是至关重要的。尖端样式的实例包括例如，环锯(Trephine)、库尔南(Coumand)、气腹针(威拉士，Veress)、胡伯(Huber)、塞尔丁格(Seldinger)、千叶(Chiba)、弗朗辛(Francine)、斜线(Bias)、克劳福德(Crawford)、偏尖(deflected tips)、赫斯特德(Hustead)、柳叶刀(Lancet)或托黑(Tuohey)。在不同的实施方式中，套管或针也可以是蝶形弯针(non-coring)并且具有覆盖其的外壳以避免不希望的针刺。
此外，中空套管或针的尺寸将取决于植入的部位。例如，对于胸区，硬膜外隙的宽度仅仅为大约3-5mm，而对于腰区，硬膜外隙的宽度为大约5-7mm。因而，在不同的实施方式中，可以针对这些具体的区域设计套管或针。在不同的实施方式中，可以使用经椎间孔入路方法(transforaminal approach)，例如沿着发炎的神经根将套管或针插入椎孔间隙和在此部位植入长效制剂，用于治疗病症。一般地，经椎间孔入路方法包括通过椎间孔接近椎间隙。
套管或针的长度的一些实例可以包括但不限于，大约50至150mm的长度，例如，用于小儿硬膜外使用，大约65mm，用于标准成人，大约85mm，以及用于肥胖的成人患者，大约110mm。套管或针的厚度也取决于植入的部位。在不同的实施方式中，厚度包括但不限于，大约0.05至大约1.655。套管或针的规格可以是最宽或最小的直径或在插入人或动物体之间的直径。最宽直径一般为大约14号(gauge)，而最小直径为大约22号。在不同的实施方式中，套管或针的规格是大约18至大约22号。
在不同的实施方式中，如同长效制剂和/或凝胶，套管或针包括剂量放射显影标记，其指示在皮肤下的部位处或附近的位置，以便使用者可以利用多种诊断成像方法中的任一种来精确地定位在该部位处或附近的长效制剂。这样的诊断成像方法包括，例如，X-射线成像或荧光屏检查。这种放射显影标记的实例包括但不限于，钡、磷酸钙和/或金属珠或金属颗粒。
在不同的实施方式中，套管或针可以包括通过超声、荧光屏检查、X-射线或其它成像技术能够显现的透明或半透明部分。在这种实施方式中，透明或半透明部分可以包括不透射线的材料或超声响应图像(ultrasound responsive topography)，相对于没有该材料或图像的情况其增加了针或套管的对比度。
长效制剂和/或施用药物的医疗器械是可灭菌的。在不同的实施方式中，长效制剂的一种或多种成分和/或施用药物的医疗器械在最后包装中的最终消毒步骤中通过辐射灭菌。与诸如无菌处理的过程——其要求单个产品成分单独灭菌并且在无菌环境中装配最后包装——相比，产品的最终消毒提供了更大的无菌保证。
一般而言，在不同的实施方式中，γ辐射被用于最终消毒步骤，所述γ辐射包括利用来自深度穿入装置中的γ射线的电离能。γ射线在杀死微生物方面非常有效，它们既没有留下残余也没有足够的能量赋予装置放射性。当装置在包装中时，可以使用γ射线，并且γ灭菌不需要高压或真空条件，因而，不强调包装密封和其它组件。此外，γ辐射消除了对于可透性包装材料的需要。
在不同的实施方式中，电子束(e-束)辐射可以用于对装置的一个或多个组件进行灭菌。E-束辐射包括电离能的形式，其一般以低穿透和高剂量率为特征。e-束辐射类似于γ处理，原因在于其在接触时改变了多种化学键和分子键，包括微生物的生殖细胞。产生用于e-束灭菌的束是集中的、多电荷的电子流，所述电子流由电流的加速和转化产生。e-束灭菌可以在例如长效制剂包括在凝胶中时使用。
其它方法也可以用于对长效制剂和/或装置的一个或多个组件进行灭菌，其包括但不限于，例如，气体灭菌例如，用环氧乙烷或蒸汽灭菌。
在不同的实施方式中，提供了试剂盒，其可包括其它部分连同长效制剂和/或医疗器械，它们被组合在一起用于植入长效制剂(例如，带状纤维)。试剂盒可以包括在第一室中的长效制剂装置。第二室可以包括保持长效制剂的罐和用于局部化药物递送所需要的任何其它器具。第三室可以包括手套、消毒盖布、伤口敷料和其它用于保持植入过程无菌的程序性供应品，以及用法说明册。第四室可以包括另外的套管和/或针。每个工具可以单独包装在辐射灭菌的塑料袋中。试剂盒的盖子可以包括植入程序的说明，并且透明的塑料盖可以放置在室上以保持无菌。
药物递送
在不同的实施方式中，提供了将治疗剂递送到患者的手术部位的方法，所述方法包括将套管插入在靶组织部位处或附近，将长效制剂植入患者皮肤下面的靶部位，并将凝胶刷擦、滴注、注射或涂敷在靶部位，以保持或使长效制剂粘附到该靶部位。以这种方式，长效制剂远离靶部位的不需要的移动得以减少或去除。
在不同的实施方式中，为了将长效制剂分散在其中的凝胶施用到期望的部位，首先，套管或针可以插入穿过皮肤和软组织向下到靶组织部位，并且在靶部位处或附近施用(刷擦、滴注、注射或涂敷等)凝胶。在长效制剂与凝胶分开的那些实施方式中，首先，套管或针可以插入穿过皮肤和软组织向下到注射部位，可以将一个或多个凝胶基层(一层或多层)施用到靶部位。在施用一个或多个基层(一层或多层)之后，长效制剂可以植入在基层(一层或多层)之上或之中，以便该凝胶能够将长效制剂保持在合适的地方或减少移动。如果需要，随后的凝胶层或多个凝胶层可以被施加在长效制剂上，以便包围该长效制剂并且进一步将其保持在合适的位置。可选地，长效制剂可以首先植入，然后将凝胶放置(例如，刷擦、滴注、注射或涂敷等)在长效制剂的周围以将其保持在适当的位置。通过使用凝胶，可以在对患者最小身体和心理伤害的情况下实现准确和精确的长效制剂植入。凝胶也避免了将长效制剂缝合到靶部位的需要，这降低了对患者的身体和心理伤害。
在不同的实施方式中，当靶部位包括脊柱区时，一部分流体(例如，脊髓液等)可以首先通过套管或针从靶部位收回，然后施用(例如，放置、滴注、注射或植入等)长效制剂。靶部位将重新水合(例如，重新装满流体)并且这种水环境将使药物从长效制剂中释放。
治疗或处置疾病或病症是指执行一项方案，其可以包括给予患者(人，其他正常的或其它情况)一种或多种药物，以努力减轻疾病的体征或症状。减轻可以在疾病或病症的体征或症状出现之前以及在其出现之后发生。因此，“治疗”或“处置”包括疾病或不良病症的“预防”或“防治”。另外，“治疗”或“处置”不需要完全减轻体征或症状，不需要治愈，并且其特别包括仅对患者具有微小效果的方案。举例来说，给予有效剂量的可乐定可用于通过发送肌纤维预防、治疗或减轻手术偶发的肌痉挛状态的症状。
“局部化”递送包括其中一种或多种药物被储存在组织内例如神经系统的神经根或脑部区域或在其附近(例如，在约10cm内，或约5cm内)的递送。“靶递送系统”提供了一种或多种长效制剂、凝胶或分散于凝胶中的长效制剂的递送，其具有一定量的可以被储存在靶部位或其附近的治疗剂，可根据需要治疗疼痛、炎症或其它疾病或病症。
图1图解了在患者内可以是手术进行的部位的很多常见位置。应当了解，在图1所图解的位置仅仅示例了在患者内可以是手术进行部位的很多不同位置。例如，在患者的膝部21、臀部22、手指23、拇指24、颈部25和脊柱26，可能需要手术。因此，在这些手术期间或之后，患者可能经历肌痉挛状态。
短语“疼痛处理疗法(pain management medication)”包括一种或多种被给予以预防、减轻或完全去除疼痛的治疗剂。这些包括抗炎剂、肌肉松弛剂、止痛剂、麻醉剂、麻醉药等和其组合。
长效制剂适合用于疼痛处理(例如，神经性疼痛处理)、肌痉挛状态治疗、预防与手术相关的战栗和/或治疗其它病症(例如坐骨神经痛)的一个示例性实施方式在图2中图解。在图2中图示显示的是脊椎背面图以及利用在皮肤34下面的插管或针可以将长效制剂插入脊柱部位32(例如，椎间盘间隙、脊椎管、脊柱周围的软组织、神经根等)的部位，并且一个或多个长效制剂28和32沿着脊柱被递送至各个部位。这样，当几种长效制剂要被植入时，它们以最优化定位、精确间隔和药物分布的方式被植入。
尽管如上所述显示的是脊柱部位，但是长效制剂可以被递送至皮肤下的任何部位，包括但不限于肌肉、韧带、腱、软骨、椎间盘、脊椎管间隙(spinal foraminal space)、脊神经根附近或脊椎管中至少一种。
在一些实施方式中，优选的是与拮抗剂一起共施用可乐定以抵抗不想要的效应，例如可由可乐定引起的血压降低。示例性拮抗剂包括但不限于酚妥拉明、育亨宾、妥拉苏林和哌氧环烷。另外，也可以包括化合物诸如5-氟脱氧尿核苷(FUDR)和3，4-脱氢辅氨酸(dehydroprolene)。这些化合物可以预防或减轻与一些类型的手术相关的神经胶质和成纤维细胞瘢痕形成。
本发明的可乐定基制剂可以被用作药物制剂形式的药物。在与合适的药物载体一起施用中，可以形成该制剂，所述药物载体可以是有机的或无机的固体或液体，并且以合适的形式放置，以便根据需要用于肠胃外或其它给药。本领域技术人员知道，已知的载体包括但不限于水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂醇(sicaryl alcohol)、滑石、植物油、苯甲醇、树胶、蜡、丙二醇、聚(亚烷基)二醇和其它已知的用于药物的载体。
本发明的另一实施方式涉及用于治疗患有与手术相关的肌痉挛状态的哺乳动物的方法，所述方法包括在皮肤下面的靶部位处给予治疗有效量的可乐定以放松在靶部位或其附近的肌肉。可乐定(或药学上可接受的盐)例如可以作为长效制剂被局部施用于靶组织部位。术语“局部”是指目的部位附近，使得当药物被释放时，有效量的可乐定将到达该部位。
术语“哺乳动物”是指来自分类学分类“哺乳动物(mammalian)”的生物体，包括但不限于人、其它灵长类诸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、猫、犬、牛、马等。
短语“释放率曲线”是指在固定的时间单位所释放的有效成分的百分比，例如mcg/hr、mcg/天、mg/hr、mg/天、10％/天共10天等。本领域技术人员明白的，释放率曲线可以是但并非必须是线性的。作为非限定性实例来说，长效制剂可以是在一段时期内释放可乐定的带状纤维。
在一些实施方式中，治疗有效剂量的量和释放率曲线足以在5-12天的期间放松所述肌纤维；在其它实施方式中，释放率曲线足以在7-10天的期间放松肌纤维。
长效制剂也可以包括其它有效成分，其包括抗炎剂、止痛剂、骨骼肌松弛药、骨诱导性合成代谢生长因子、抗分解代谢生长因子或其组合。可选地，单独长效制剂可以与不同的有效成分共施用。
例如，除可乐定之外，长效贮剂还可以包含有效成分。在不同的实施方式中，有效成分阻断TNF-α或其它蛋白质在炎症级联中的转录或翻译。合适的有效成分包括但不限于，整合素拮抗剂、α-4 β-7整合素拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源化抗-IL-6mAb(MRA，Tocilizumab，Chugai)、HMGB-1 mAb(Critical Therapeutics Inc.)、抗-IL2R抗体(达珠单抗(dazlizumab)、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10或HuMax IL-15(抗-IL 15抗体)。
其它合适的有效成分包括IL-1抑制剂，诸如
Figure GPA00001113713900211
(阿那白滞素(anakinra))，其是人白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的重组、非糖基化形式，或AMG 108，其是阻断IL-1作用的单克隆抗体。有效成分还包括兴奋性氨基酸，诸如谷氨酸和天冬氨酸，与NMDA受体、AMPA受体和/或激酶受体结合的谷氨酸的拮抗剂或抑制剂。白细胞介素-1受体拮抗剂、沙立度胺(TNF-α释放抑制剂)、沙立度胺类似物(其通过巨噬细胞减少TNF-α产生)、骨形态发生蛋白(BMP)2型或BMP-4(胱天蛋白酶8抑制剂，TNF-α活化剂)、喹那普利(血管紧张素II抑制剂，其上调TNF-α)、干扰素诸如IL-11(其调节TNF-α受体表达)和金精三羧酸(其抑制TNF-α)例如也可以作为用于减轻炎症的有效成分使用。应当考虑，在需要时，可以使用上述物质的聚乙二醇化形式(pegylated form)。其它有效成分的实例包括NFκB抑制剂诸如糖皮质激素，抗氧化剂诸如dilhiocarbamate，以及其它化合物诸如柳氮磺吡啶。
抗炎剂包括但不限于水杨酸酯、双氟尼酸、柳氮磺吡啶、吲哚美辛、布洛芬、甲氧萘丙酸、托美汀、痛力克、二氯芬酸、酮基布洛芬、灭酸酯类(甲芬那酸、甲氯灭酸)、烯醇酸(吡罗昔康、美洛昔康)、萘普酮、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、舒林酸或替泊沙林；抗氧化剂，诸如二硫代氨基甲酸盐，和其它化合物，诸如柳氮磺吡啶[2-羟基-5-[-4-[C2-吡啶基氨基)磺酰]偶氮]苯甲酸]，类固醇诸如氟轻松、考的松、可的松、氢化可的松、氟氢可的松、去氢可的松、强的松龙、甲基氢化泼尼松、去炎松、β-美松、地塞米松、倍氯米松、氟地松，或其组合。
合适的合成代谢生长因子或抗分解代谢生长因子包括但不限于骨形态发生蛋白、生长分化因子、LIM矿化蛋白质、CDMP或祖细胞或其组合。
合适的止痛剂包括但不限于扑热息痛、利多卡因、布比卡因(bupivicaine)、阿片样物质止痛剂诸如丁丙诺啡叔丁啡、环丁甲二羟吗喃、吗拉迈得、地佐辛、右丙氧芬、二乙酰吗啡、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、二氢可待因酮、氢吗啡酮、酚哌丙酮、levomethadyl、mepiridine、美沙酮、吗啡、环丁甲羟氢吗啡、阿片、羟氢可待酮、阿片金碱、喷他佐辛、哌替啶、苯哌利定、氰苯双哌酰胺、右丙氧芬、雷米芬太尼、替立定、曲蚂多、可待因、二氢可待因、甲氮草酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡丁或其组合。
镇痛药也包括具有止痛性能的药剂，诸如阿米替林、酰胺咪嗪、加巴喷丁、普加巴林或其组合。
长效制剂可以含有肌肉松弛剂。示例性肌肉松弛剂举例但非限定性地包括阿库氯铵、阿曲库铵、巴氯芬、己氨胆碱(carbolonium)、卡立普多、氨甲酸氯酚醚酯、氯羟苯噁唑、环苯扎珠、硝苯呋海因、十烃溴铵、肌之定、弛肌碘、己芴铵、肼双二乙胺三嗪、唛酚生(mephensin)、美他沙酮、舒筋灵、碘甲筒箭毒、双哌雄双酯、甲磺酸哌二苯丙醇、氨甲酸羟苯乙酯、氯化琥珀胆碱、琥乙氧铵(suxethonium)、硫代秋水仙碱苷、替扎尼定、甲哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵(vecuronium)，或其组合。
在一些实施方式中，可乐定被包封在多种长效制剂中，所述长效制剂包括(微)粒、(微)球、(微)胶囊和/或(微)纤维。
在一些实施方式中，可乐定或一部分可乐定作为单次给药剂量被施用于靶组织处，以提供可乐定的速释。
在一些实施方式中，存在用于治疗术后痉挛状态的组合物，所述组合物包含能够被施用于外科手术后部位的有效量的可乐定。
在一些实施方式中，存在缓释组合物，其包含在可植入长效制剂中的有效量的可乐定，其中所述可乐定以在5-12天期间减轻痉挛状态的量存在，并且所述可植入长效制剂以促进可乐定在所述期间内缓释的量存在。在一些实施方式中，所述期间是7-10天。
在一些实施方式中，存在速释组合物，其包含在可植入长效制剂中的有效量的可乐定，其中所述可乐定以减轻痉挛状态的量存在，并且所述长效制剂以促进可乐定速释的量存在。
在一些实施方式中，存在用于治疗患有与手术相关的肌痉挛状态的哺乳动物的方法，所述方法包括在皮肤下面的靶部位给予治疗有效量的可乐定，以放松该靶部位处或其附近的肌肉，其中所述治疗有效量预防痉挛状态发作。术语“预防”用于指在病症发作之前被给予的预防性给药。优选地，该量是足够的而且处于将减轻手术后多达12天例如手术5-12天或7-10天可能发生的任何痉挛状态的形式。
在一些实施方式中，提供可植入长效制剂，其中所述长效制剂可包括：(i)一个或多个速释层，其在皮肤下面的部位释放单次给药剂量的可乐定或其药学上可接受的盐；和(ii)一个或多个缓释层，其在5至12天的期间内释放有效量的可乐定或其药学上可接受的盐。所述一个或多个速释层例如可以包含聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，以及所述一个或多个缓释层例如可以包括聚交酯(PLA)。
在一些实施方式中，存在制备可植入长效制剂的方法。所述方法可包括组合生物相容性聚合物和治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐并从该组合形成可植入长效制剂。
在一些实施方式中，可乐定首先与聚合物混合以制备长效制剂的第一组分。在该第一混合产物中，可乐定例如可以占所述制剂重量的0.5％至20％、所述制剂重量的1％至15％或所述制剂重量的2.5％至10％。制剂的剩余部分可以是专有聚合物或包含赋形剂、表面活性剂或其它非有效成分。
在一些实施方式中，剂量是约0.0005至约100μg/kg/天。可乐定的其它剂量可以包括从约0.0005至约95μg/kg/天；约0.0005至约90μg/kg/天；约0.0005至约85μg/kg/天；约0.0005至约80μg/kg/天；约0.0005至约75μg/kg/天；约0.001至约70μg/kg/天；约0.001至约65μg/kg天；约0.001至约60μg/kg/天；约0.001至约55μg/kg/天；约0.001至约50μg/kg/天；约0.001至约45μg/kg/天；约0.001至约40μg/kg/天；约0.001至约35μg/kg/天；约0.0025至约30μg/kg/天；约0.0025至约25μg/kg/天；约0.0025至约20μg/kg/天；和约0.0025至约15μg/kg/天。在另一实施方式中，可乐定的剂量是约0.005至约15μg/kg/day。在另一实施方式中，可乐定的剂量是约0.005至约10μg/kg/天。在另一实施方式中，可乐定的剂量是约0.005至约5μg/kg/天。在另一实施方式中，可乐定的剂量是约0.005至约20μg/kg/天。在一些实施方式中，剂量是每天200至600mg并且被施用于人。
在一些实施方式中，期望使用装载在长效制剂中的足够量的可乐定以达到至少1微克/千克体重或至少约2-8微克/千克体重或至少约3-6微克/千克体重的血浆或血中浓度。此外，在一些实施方式中，期望使用处于单缓释制剂的长效制剂中的足够量的可乐定，以在手术后维持这些血浆或血中浓度多达12天，例如5-12天或7-10天。
在一些实施方式中，可乐定被肠胃外施用，例如通过注射。在一些实施方式中，注射是鞘内的，其是指注射进入脊椎管内(脊髓周围的鞘内空间(intrathecal space))。注射也可以是进入肌肉或其它组织内。在其它实施方式中，可乐定通过在手术本身期间放置到打开的患者腔内而被施用。
对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，对本文描述的各种实施方式可以进行各种修改和改变，而不背离本文教导的精神或范围。因而，拟使各种实施方式将各种实施方式的其它修改和改变覆盖在本教导的范围之内。

Claims (14)

1.一种用于治疗患有与手术相关的肌痉挛状态和/或战栗的哺乳动物的方法，所述方法包括在皮肤下面的靶组织部位给予治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐，以放松所述靶组织部位处或其附近的肌肉。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述可乐定作为长效制剂被局部施用于所述靶组织部位。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述长效制剂是在一段时间期间内释放所述可乐定的带状纤维。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量和所述释放足以在7-10天的期间放松所述肌肉。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述给予包括在所述靶组织部位引入单次给药剂量的可乐定。
6.一种用于治疗术后痉挛状态和/或战栗的组合物，所述组合物包含能够被施用于外科手术后部位的有效量的可乐定或其药学上可接受的盐。
7.一种缓释组合物，其包含在可植入长效制剂中的有效量的可乐定或其药学上可接受的盐，其中所述可乐定或其药学上可接受的盐以在5-12天的期间减轻手术后痉挛状态和/或战栗的量存在，并且其中所述可植入长效制剂在所述期间内促进可乐定的缓释。
8.根据权利要求7所述的缓释组合物，其中所述期间是7-10天。
9.一种速释组合物，其包含在长效制剂中的有效量的可乐定或其药学上可接受的盐，其中所述可乐定或其药学上可接受的盐以减轻手术后肌痉挛状态和/或战栗的量存在，并且所述长效制剂以促进可乐定速释的量存在。
10.一种用于治疗患有与手术相关的肌痉挛状态的哺乳动物的方法，所述方法包括在皮肤下面的靶组织部位给予治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐，以放松所述靶组织部位处或其附近的肌肉，其中所述治疗有效量预防痉挛状态发作。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述可乐定作为长效制剂被局部施用于所述靶组织部位。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述长效制剂是在一段时间期间内释放所述可乐定的带状纤维。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述治疗有效量足以在7-10天的期间放松所述肌肉。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述给予包括在所述靶组织部位引入单次给药剂量的可乐定以提供所述可乐定的速释。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US9301946B2 (en) 2010-12-03 2016-04-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine and GABA compounds in a biodegradable polymer carrier
WO2012075447A2 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site
GB201505527D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 Jmedtech Pte Ltd Composition
KR20180054627A (ko) * 2015-09-21 2018-05-24 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 서방형 올란자핀 제제
US10646443B2 (en) 2017-03-20 2020-05-12 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulations
JP2020536955A (ja) 2017-10-06 2020-12-17 ファウンドリー セラピューティクス， インコーポレイテッド 治療剤の制御放出のための埋込み可能なデポー

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1248450A (en) * 1984-04-05 1989-01-10 Kazuo Kigasawa Soft patch
US5942241A (en) * 1995-06-09 1999-08-24 Euro-Celtique, S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US6113624A (en) * 1995-10-02 2000-09-05 Ethicon, Inc. Absorbable elastomeric polymer
CA2591581C (en) * 1996-12-20 2013-01-29 Alza Corporation Gel composition and methods
US6294170B1 (en) * 1997-08-08 2001-09-25 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
TW577758B (en) * 1997-10-27 2004-03-01 Ssp Co Ltd Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy
US6241736B1 (en) * 1998-05-12 2001-06-05 Scimed Life Systems, Inc. Manual bone anchor placement devices
US6632457B1 (en) * 1998-08-14 2003-10-14 Incept Llc Composite hydrogel drug delivery systems
US6927044B2 (en) * 1998-09-25 2005-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. IL-1 receptor based cytokine traps
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6436099B1 (en) * 1999-04-23 2002-08-20 Sdgi Holdings, Inc. Adjustable spinal tether
US6883520B2 (en) * 1999-08-18 2005-04-26 Intrinsic Therapeutics, Inc. Methods and apparatus for dynamically stable spinal implant
US7329529B2 (en) * 1999-09-03 2008-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ubiqutin proteases
US7951201B2 (en) * 1999-10-20 2011-05-31 Anulex Technologies, Inc. Method and apparatus for the treatment of the intervertebral disc annulus
US6461631B1 (en) * 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
DK1244388T3 (da) * 1999-12-06 2007-05-14 Warsaw Orthopedic Inc Indretning til behandling af mellemhvirvelskiver
US6589549B2 (en) * 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US6756058B2 (en) * 2001-01-03 2004-06-29 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release drug delivery devices with multiple agents
US7229441B2 (en) * 2001-02-28 2007-06-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Flexible systems for spinal stabilization and fixation
EP2292182A1 (en) * 2001-03-09 2011-03-09 Boston Scientific Limited System for implanting an implant
MXPA01011542A (es) * 2001-11-13 2003-05-22 Alcon Inc Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel.
US6974462B2 (en) * 2001-12-19 2005-12-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Surgical anchor implantation device
US8133501B2 (en) * 2002-02-08 2012-03-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical devices for controlled drug delivery
US7345065B2 (en) * 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US20040109893A1 (en) * 2002-06-25 2004-06-10 Guohua Chen Sustained release dosage forms of anesthetics for pain management
EP1531757B1 (en) * 2002-07-19 2016-09-07 Omeros Corporation Biodegradable triblock copolymers, synthesis methods therefor, and hydrogels and biomaterials made there from
US20040166088A1 (en) * 2003-01-15 2004-08-26 Shalaby Shalaby W. Polymeric precursors of non-absorbable, in situ-forming hydrogels and applications thereof
US20050079202A1 (en) * 2003-05-30 2005-04-14 Guohua Chen Implantable elastomeric depot compositions and uses thereof
US7144412B2 (en) * 2003-06-25 2006-12-05 Wolf Medical Enterprises, Inc. Gold suture and method of use in wound closure
US20050059744A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US20050058696A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
WO2005046746A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Angiotech International Ag Medical implants and fibrosis-inducing agents
US20050175709A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-11 Baty Ace M.Iii Therapeutic microparticles
JP2007519756A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 アンジオテック インターナショナル アーゲー 拘縮を治療するための組成物および方法
US7410480B2 (en) * 2004-04-21 2008-08-12 Acclarent, Inc. Devices and methods for delivering therapeutic substances for the treatment of sinusitis and other disorders
US7361168B2 (en) * 2004-04-21 2008-04-22 Acclarent, Inc. Implantable device and methods for delivering drugs and other substances to treat sinusitis and other disorders
US8741332B2 (en) * 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US8512730B2 (en) * 2004-07-12 2013-08-20 Isto Technologies, Inc. Methods of tissue repair and compositions therefor
US20060046961A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-02 Mckay William F Controlled and directed local delivery of anti-inflammatory compositions
US20060074422A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Story Brooks J Suture anchor and void filler combination
US20060253100A1 (en) * 2004-10-22 2006-11-09 Medtronic, Inc. Systems and Methods to Treat Pain Locally
CN101119713A (zh) * 2004-11-24 2008-02-06 阿尔高克斯制药公司 类辣椒素凝胶制剂及其用途
US7611494B2 (en) * 2005-02-08 2009-11-03 Confluent Surgical, Inc. Spray for fluent materials
US20060183786A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-17 Chi Mei Foundation Hospital Injectable long-acting analgesic composition comprising an ester derivative of ketorolac
MX2007014496A (es) * 2005-05-20 2008-02-11 Omeros Corp Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa y antagonista de los canales de calcio y metodos para usarlas en procedimientos urologicos.
US7610100B2 (en) * 2005-12-30 2009-10-27 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for treating osteoarthritis
US7741273B2 (en) * 2006-04-13 2010-06-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depot implant designs
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
WO2008003093A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US20100093829A1 (en) * 2006-07-07 2010-04-15 Gorman James R Methods for preventing, postponing or improving the outcome of spinal device and fusion procedures
US20080091207A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Csaba Truckai Bone treatment systems and methods

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