PL187926B1

PL187926B1 - Kompozycja farmaceutyczna do leczenia bólu

Info

Publication number: PL187926B1
Application number: PL32921197A
Authority: PL
Inventors: Harlan Edgar Shannon; Daniel Edward Womer
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1997-03-24
Publication date: 2004-11-30
Also published as: UA48219C2; JP2000507945A; AU725556B2; NZ332039A; CN1219877A; IL126203A0; CN1494907A; US5945416A; NO318035B1; EA199800857A1; PL329211A1; NO984431D0; YU42198A; AU2543097A; EP0921802A4; CN1146421C; EA000976B1; CZ296263B6; IL126203A; CZ298298A3

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia bólu, znamienna tym, ze zawiera olan- zapine albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub farmaceutycznie dopuszczalny sol wat oraz lek uzyteczny w leczeniu bólu wybrany z grupy obejmujacej ibuprofen, diklofe- nak, morfine, fluoksetyne i acetaminofen, w takim stosunku wagowym, ze na okolo 1 czesc olanzapiny przypada okolo 1 - 1000 czesci leku uzytecznego w leczeniu bólu. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia bólu.

Istnieje wiele leków użytecznych w leczeniu bólu, opisanych w literaturze i znanych fachowcom. Wiadomo, iż doustne kompozycje aspiryny z kodeiną lub innymi narkotycznymi środkami przeciwbólowymi zapewniają addytywne działanie przeciwbólowe w przypadku ludzi (The Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 5, Macmillan Publishing Co., 1975, str. 325-358).

Lek użyteczny w leczeniu bólu to związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znane fachowcom z klinicznego działania przeciwbólowego. Jako leki użyteczne w leczeniu bólu można wymienić niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), związki opioidowe i związki o działaniu a-adrenergicznym.

NLPZ jako takie są znane specjalistom, np. w Merck Manuał, wyd. 16., Merck Research Laboratories (1990), str. 1308-1309, podano dobrze znane przykłady NLPZ. NLPZ obejmują lecz nie wyłącznie, salicylany, takie jak aspiryna, jak również indometacynę, ibuprofen, naproksen, fenoprofen, tolmetynę, sulindak, meklofenamat, ketoprofen, piroksykam, flurbiprofen i diklofenak. Salicylany obejmują kwas acetylosalicylowy, acetylosalicylan sodu, acetylosalicylan wapnia, kwas salicylowy i salicylan sodu. Określenie NLPZ odnosi się do każdego związku działającego jak niesteroidowy środek przeciwzapalny.

Opioidy czy związki opioidowe mają powszechnie przyjęte znaczenie i należą do nich m. in. morfina, kodeina, meperydyna, metadon, propoksyfen, leworfanol, hydromorfon, oksymorfon, oksykodon, koktail Bromptona, pentazocyna, butorfanol, nabufina i buprenorfina.

Do leków użytecznych w leczeniu bólu należą także znane fachowcom klasyczne środki przeciwbólowe. Patrz, np. Goodman i Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 5, Macmillan Publishing Co., 1975, str. 325-358 i podobne odnośniki literaturowe, do których zwykle odwołuje się specjalista. Zatem leki te obejjnujji. np. Tylenol #3, tricykliczne związki przeciwdepresyjne (takie jak dezypramina, imipramina, amitriptylina, nortriptylina), związki przeciwdrgawkowe (np. karbamazepina, gatapentyna, walproinian) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (np. fluoksetyna, paroksetyna, cytalopram, sertralina), mieszane inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny-norepinefryny (np. wenlafaksyna, duloksetyna), agoniści i antagoniści receptora serotoniny, związki znieczulające o działaniu cholinergicznym (muskarynowym i nikotynowym) i antagoniści neurokinin.

Wiadomo, że 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (zwana dalej olanzapiną) ma działanie antypsychotyczne i jest ona obecnie dostępna w handlu jako lek do stosowania w leczeniu psychoz. Olanzapina jest znanym związkiem i opisano ją w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 jako użyteczną w leczeniu schizofrenii, zaburzenia o postaci schizofrenii, ostrej manii, łagodnych stanów lękowych i psychoz.

Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na kompozycje przeciwbólowe o zwiększonej aktywności, gdyż zapewniają one cenną możliwość łagodzenia bólu przy zmniejszonych dawkach, zmniejszając tym samym oczekiwane działania uboczne oraz toksyczność, która mogłaby wystąpić przy większych dawkach. Szczególnie pożądane byłoby uzyskanie synergicznego działania takiej kompozycji.

187 926

Nieoczekiwanie odkryto, że olanzapina może być szczególnie przydatna w leczeniu bólu, wykazując działanie synergiczne, gdy stosuje się ją z pewnymi lekami użytecznymi w leczeniu bólu.

A zatem zgodna z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna do leczenia bólu, charakteryzuje się tym, że zawiera olanzapinę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat oraz lek użyteczny w leczeniu bólu wybrany z grupy obejmującej ibuprofen, diklofenak, morfinę, fluoksetynę i acetaminofen, w takim stosunku wagowym, że na około 1 część olanzapiny przypada około 1 - 1000 części leku użytecznego w leczeniu bólu.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jako lek użyteczny w leczeniu bólu zawiera ibuprofen, diklofenak lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, morfinę lub fluoksetynę.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera polimorficzną Postać II olanzapiny o poniższym charakterystycznym dyfraktogramie rentgenowskim, w którym d oznacza odległość międzypłaszczyznową:

d

10,2689

8,5770

7,4721

7.1250

6,1459 6,0710

5,4849

5,2181

5.1251

4,9874

4,7665

4,7158

4,4787

4,3307

4,2294

4,1410

3,9873

3,7206

3,5645

3,5366

3,3828

3,2516

3,1340 3,0848 3,0638 3,0111

2,8739

2,8102

2,7217

2,6432

2,6007 zaś jako lek użyteczny w leczeniu bólu szczególnie korzystnie zawiera ibuprofen, morfinę lub fluoksetynę.

Korzystna kompozycja według wynalazku zawiera olanzapinę i lek użyteczny w leczeniu bólu w takim stosunku wagowym, że na około 1 część olanzapiny przypada około 1-100 części leku użytecznego w leczeniu bólu.

187 926

Korzystniejszy jest taki stosunek, że na około 1 część olanzapiny przypada około 1-30 części leku użytecznego w leczeniu bólu, przy czym taka kompozycja jako lek użyteczny w leczeniu bólu szczególnie korzystnie zawiera fluoksetynę.

Jeszcze korzystniejszy jest taki stosunek, że na około 1 część olanzapiny przypada około 1-10 części leku użytecznego w leczeniu bólu, przy czym taka kompozycja jako lek użyteczny w leczeniu bólu szczególnie korzystnie zawiera związek wybrany z grupy obejmującej morfinę, acetaminofen, ibuprofen i diklofenak.

Zgodnie z korzystną postacią wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera olanzapinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz fluoksetynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w takim stosunku wagowym, że na około 1 część olanzapiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli przypada około 1-100 części fłuoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Zgodnie z korzystną postacią wynalazku kompozycja według wynalazku szczególnie korzystnie zawiera polimorficzną Postać II olanzapiny o powyżej podanym charakterystycznym dyfrakto-gramie rentgenowskim.

W przypadku powyższej kompozycji korzystny jest taki stosunek, że na 1 część olanzapiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli przypada 1-10 części fłuoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Szczególnie korzystnie na około 1 część olanzapiny stosuje się około 1-3 części leku użytecznego w leczeniu bólu.

W użytym tu znaczeniu określenie „części” w odniesieniu do kompozycji oznacza części wagowe w kompozycji w stosunku do leku użytecznego w leczeniu bólu lub olanzapiny.

Stosowane jako lek użyteczny w leczeniu bólu w kompozycji według wynalazku ibuprofen i diklofenak należą do niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Stosowana jako lek użyteczny w leczeniu bólu w kompozycji według wynalazku morfina należy do związków opioidowych.

Stosowana jako lek użyteczny w leczeniu bólu w kompozycji według wynalazku fluoksetyna stanowi inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny.

Olanzapinę, związek o wzorze

można stosować również w postaci jej soli addycyjnej z kwasem.

Jak wspomniano powyżej szczególnie korzystnie olanzapinę stanowi polimorficzną Postać II olanzapiny o powyżej podanym charakterystycznym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim.

Poniżej przedstawiono charakterystyczny przykład proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci II, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczne natężenie względne:

d I/Ii

10,2689	100,00
8,5770	7,96
7,4721	1,41
7,1250	6,50

187 926

Ί

c.d. tabeli

6,1459	3,12
6,0710	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77

187 926

Powyższe proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano przy użyciu proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000 z miedziowym źródłem promieniowania Ka o długości fali X = 1,541 A.

Ponadto korzystnie polimorficzną Postać II olanzapiny stosuje się w postaci zasadniczo czystej.

Użyte określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do Postaci II o zawartości Postaci I poniżej około 5%, korzystnie o zawartości Postaci I poniżej około 2%, a jeszcze korzystnie o zawartości Postaci I poniżej około 1%. Ponadto określenie „zasadniczo czysta” Postać II będzie zawierać poniżej około 0,5% substancji pokrewnych, przy czym określenie „substancje pokrewne” odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub śladowych ilości rozpuszczalników albo wody. W szczególności „zasadniczo czysta” Postać II powinna zawierać acetonitryl w ilości mniejszej niż 0,05%, a korzystniej w ilości mniejszej niż 0,005%. Ponadto postać polimorficzną olanzapiny powinna zawierać mniej niż 0,5% zasocjowanej wody.

Postać polimorficzną wytwarzana sposobem opisanym w patencie '382, będzie określana jako Postać I, której charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, zasadniczo jak przestawiony poniżej, uzyskano przy użyciu proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową:

d

9,9463

8,5579

8,2445

6,8862

6,3787

6,2439

5,5895

5,3055

4,9815

4,8333

4,7255

4,6286

4,5330

4,4624

4,2915

4,2346

4,0855

3,8254

3,7489

3,6983

3,5817

3,5064

3,3392

3,2806

3,2138

3,1118

3,0507

2,9480

2,8172

2,7589

2,6597

2,6336

2,5956

187 926

Poniżej przedstawiono charakterystyczny przykład proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci I, gdzie d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/Ij oznacza charakterystyczne natężenie względne:

d	I/Il
9,9463	100,00
8,5579	15, 18
8,2445	1, 96
6,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5, 21
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6, 14
4,8333	68,37
4,7255	21,88
4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10,64
3,6983	14,65
3,5817	3,04
3,5064	9, 23
3,3392	4,67
3,2806	1, 96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1, 96
2,948	2,40
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73

Dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano z użyciem miedziowego źródła promieniowania K₍, o długości fali X = 1,541 A. Odległości międzypłaszczyznowe oznaczone w kolumnach jako „d” zmierzono w angstremach. W kolumnach oznaczonych „I/I,” podano charakterystyczne wartości intensywności względnej.

187 926

Stosowane w opisie określenie „istota żywa” odnosi się do kręgowca. Najkorzystniej kręgowcem jest ssak. W opisie określenie „ssak” odnosi się do gromady Mammalia wyższych kręgowców. Określenie „ssak” obejmuje, między innymi, człowieka.

W użytym tu znaczeniu określenie „leczenie” obejmuje zapobieganie stanowi fizycznemu i/lub umysłowemu, albo łagodzenie lub eliminowanie pojawiającego się stanu po jego wystąpieniu, bądź też łagodzenie charakterystycznych objawów tego stanu.

W użytym tu znaczeniu określenie „ból” odnosi się do wszystkich rodzajów bólu. Korzystnie określenie to odnosi się do bólu przewlekłego, takiego jak ból neuropatyczny oraz bólu pooperacyjnego, przewlekłego bólu części dolnej pleców, bólów klasterowych, bólu neuralgicznego przy opryszczce, bólu kończyny fantomowej, bólu centralnego, bólu zęba, bólu neuropatycznego, bólu opioidoopomego, bólu trzewnego, bólu przy zabiegu chirurgicznym, bólu przy urazie kości, bólu podczas porodu i wydania dziecka na świat, bólu pooparzeniowego, w tym po oparzeniu przez promienie słoneczne, bólu poporodowego, bólu migrenowego, bólu anginowego i bólu związanego z układem moczowopłciowym, w tym z zapaleniem pęcherza, przy czym określenie to korzystnie dotyczy bólu nocyceptywnego lub nocycepcji.

Olanzapina jest skuteczna w szerokim zakresie dawkowania, tym niemniej pożądane jest podawanie jak najniższych dawek. Obecną w kompozycji ilość leku użytecznego w leczeniu bólu dostosowuje się jak powyżej opisano w stosunku wagowym do ilości olanzapiny. Przykładowo zwykle zakres dawek dziennych olanzapiny wynosi około 0,1 - 30 mg, a ilość leku użytecznego w leczeniu bólu w kompozycji jest od około 3 do około 1000 razy większa. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że rzeczywista podawana ilość związku będzie ustalana przez lekarza z uwzględnieniem stosownych okoliczności obejmujących rodzaj leczonego bólu, wiek, wagę i reakcję konkretnego pacjenta, ostrość objawów u pacjenta i wybrany sposób podawania, toteż powyższe zakresy dawek nie stanowią w żadnym stopniu ograniczenia wynalazku. Jakkolwiek omawiane związki korzystnie podaje się doustnie ludziom podatnym na ból lub cierpiącym na skutek bólu, to związki można również podawać wieloma innymi sposobami, takimi jak podawanie przezskórne, pozajelitowe, podskórne, donosowe, domięśniowe i dożylne. Takie kompozycje można formułować tak, aby zapewnić opóźnione lub kontrolowane uwalnianie substancji czynnych, z wykorzystaniem znanych technik formułowania.

Wyniki badań farmakologicznych wykazują, że olanzapina działa na muskarynowe receptory cholinergiczne. Związek ten jest czynny względem receptorów dopaminergicznych D-1 i D-2, na co wskazuje wartość IC50 mniejsza niż 1 μM uzyskana odpowiednio w próbach wiązania 3H-SCH233390 (Billard i inni, Life Sciences 35:1885 (1984) i 3H spiperonu (Seeman i inni Naturę 216:717 (1976). Ponadto olanzapina działa na receptory 5-HT-2 i 5-HT1C. Złożony profil farmakologiczny związku zapewnia, że może on stanowić lek użyteczny w leczeniu bólu.

Podawana dawka będzie oczywiście wahać się w zależności od znanych czynników, takich jak farmakodynamiczne właściwości konkretnego środka, sposób i droga podawania; wiek, stan zdrowia i waga pacjenta; charakter i zakres objawów, rodzaj równocześnie prowadzonego leczenia, częstość podawania i pożądany skutek. Zazwyczaj dzienna dawka może być taka, że substancję czynny olanzapinę, podaje się w dawce od około 0,2 mg do około 30 mg na dzień, a lek użyteczny w leczeniu bólu w ilości od około 0,6 do około 200 mg/kg.

Kompozycje odpowiednie do podawania wewnętrznego zawierają od około 0,5 do około 600 mg substancji czynnej/jednostkę. W takich kompozycjach farmaceutycznych zawartość substancji czynnej wynosi zazwyczaj od około 0,5 do około 95% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji.

Typowe kompozycje zawierają olanzapinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz lek użyteczny w leczeniu bólu, połączone z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, którą może być nośnik lub rozcieńczalnik, rozcieńczone nośnikiem, albo zamknięte w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papieru lub innego pojemnika. Do wytwarzania kompozycji można zastosować znane techniki wytwarzania kompozycji. Zatem substancję czynną będzie zazwyczaj mieszać się z nośnikiem lub rozcieńczać nośnikiem, albo otaczać

187 926 nośnikiem, który może mieć postać ampułki, kapsułki, saszetki, papieru lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może to być substancja stała, półstała lub ciekła, działająca jako nośnik, zaróbka lub ośrodek dla substancji czynnej. Substancję czynną można adsorbować na granulowanym stałym pojemniku, np. w saszetce. Do pewnych przykładowych odpowiednich nośników należą woda, roztwory soli, alkohole, glikole polietylenowe, polihydroksyetoksylowany olej rycynowy, żelatyna, laktoza, amyloza, stearynian magnezu, talk, kwas krzemowy, monoglicerydy i diglicerydy kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych z pentaerytrytem, hydroksymetyloceluloza i poliwinylopirolidon. Preparaty mogą również zawierać środki zwilżające, środki emulgujące i środki zawieszające, środki konserwujące, środki słodzące łub środki aromatyzujące. Preparaty te można formułować tak, aby osiągnąć szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi, stosując powszechnie znane procedury.

Kompozycje farmaceutyczne można sterylizować i w razie potrzeby mieszać ze środkami pomocniczymi, emulgatorami, solami wpływającymi na ciśnienie osmotyczne, buforami i/lub środkami barwiącymi itp., które nie reagują w niepożądany sposób z substancjami czynnymi.

Do podawania pozajelitowego szczególnie dogodne są roztwory lub zawiesiny do iniekcji, korzystnie roztwory wodne z substancją czynną rozpuszczoną w polihydroksylowanym oleju rycynowym.

Tabletki, drażetki lub kapsułki zawierające talk i/lub węglowodan jako nośnik lub środek wiążący itp., są szczególnie przydatne do podawania doustnego. Do korzystnych nośników w tabletkach, drażetkach i kapsułkach należą laktoza, skrobia kukurydziana i/lub skrobia ziemniaczana. Syrop lub eliksir można zastosować w przypadkach, gdy można wykorzystać słodzony nośnik.

Zazwyczaj kompozycję podaje się w jednostkowych postaciach dawkowanych w ilości od około 1 do około 30 mg/dawkę jednostkową, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.

Najkorzystniej stały preparat do podawania doustnego jest umieszczony w materiałach opakowaniowych chroniących preparat przed wilgocią i światłem. Dla przykładu odpowiednimi materiałami opakowaniowymi są butelki o barwie bursztynowej, wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości, butelki szklane barwy bursztynowej i inne pojemniki wytworzone z materiałów zapobiegających przenikaniu światła. Najkorzystniej opakowanie będzie zawierać wkład ze środkiem suszącym. Ten pojemnik może być uszczelniony krążkiem folii aluminiowej dla zapewnienia wymaganej ochrony i zachowania trwałości produktu.

Kompozycje według wynalazku można stosować do podawania istotom żywym. Do takich istot należą zarówno zwierzęta domowe, np. zwierzęta hodowlane, zwierzęta doświadczalne i zwierzęta trzymane dla przyjemności w domu, jak i zwierzęta niedomowe, takie jak zwierzęta dzikie. Korzystniej zwierzęciem jest kręgowiec. Najkorzystniej związek stosowany zgodnie z wynalazkiem będzie podawany ssakowi. Szczególnie korzystnie istotą żywą jest zwierzę domowe lub człowiek. Najkorzystniejszym ssakiem jest człowiek. Do takich celów związek stosowany zgodnie z wynalazkiem można podawać jako dodatek do żywności. Najkorzystniejszym ssakiem jest człowiek.

Metody badania użyteczności

Badania przeprowadzone na myszach nieoczekiwanie wykazały zwiększone działanie przeciwbólowe kompozycji według wynalazku. Myszy ważące około 18-25 gramów w momencie badania używa się do dalszych doświadczeń. Wszystkim myszom podaje się doustnie olanzapinę i/lub lek użyteczny w leczeniu bólu.

Test wicia się myszy

Zaakceptowanym standardem do wykrywania i porównywania działania przeciwbólowego różnych klas związków przeciwbólowych, dla którego istnieje dobra korelacja z działaniem przeciwbólowym u ludzi, jest zapobieganie wiciu się wywoływanemu kwasem octowym u myszy [R. Koster i inni, „Acetic acid for analgesic screening”, Fed. Proc. 18:412, 1959].

187 926

Myszom, którym podano różne dawki olanzapiny, leku użytecznego w leczeniu bólu. kompozycji olanzapiny:leku użytecznego w leczeniu bólu lub nośnik, wstrzykuje się dootrzewnowo standardową prowokującą dawkę kwasu octowego na 5 minut przed wyznaczonym czasem rozpoczęcia obserwacji. Kwas octowy przygotowuje się jako roztwór o stężeniu 0,55% i wstrzykuje się w objętości około 0,1 ml/10 g wagi ciała. W ocenie wyników oznaką „wicia się” jest skręcanie całego ciała lub skurcze brzucha, podczas czasu obserwacji, który rozpoczyna się w 5 minut po podaniu kwasu octowego.

Model podwiązania nerwu kulszowego

Model podwiązania nerwu kulszowego jest akceptowanym modelem określającym znieczulenie w przypadku bólu neuropatycznego [G. J. Bennett i Y. K. Xie, „A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in mań”, Pain 33 (1988) 87-107; Y. W. Lee, S. R. Chaplan i T. L. Yaksh, „Systemic and supraspinal, but not spinal, opiates supress allodynia in rat neuropathic pain model”, Neuroci Lett 186 (1995) 111-114]. Szczury usypia się i podwiązuje nerw. Odsłania się wspólny nerw kulszowy i luźno zawiązuje 4 podwiązki wokół niego w odstępach około 1 mm. Test nocyceptywny wykonuje się w okresie od 1 dnia do 10 tygodni po operacji. Reakcję na szkodliwe ogrzewanie określa się umieszczając szczury w komorze z przejrzystą, szklaną podłogą i skierowując na powierzchnię podeszwy uszkodzonej łapy promieniującego spod podłogi źródła ciepła. Przedłużony okres opóźnienia cofania tylnej łapy jest objawem działania przeciwbólowego. Reakcję na normalnie nieszkodliwe bodźce mechaniczne określa się umieszczając szczury w pomieszczeniu z dnem siatkowym i pobudzając powierzchnię podeszwy tylnej łapy stopniowo zmieniającymi się włosami von Freya, kalibrowanych na podstawie gramów siły jaka musi być użyta by je zgiąć. Szczury z podwiązanym nerwem kulszowym reagowały na mniejszą liczbę gramów mechanicznej stymulacji, przez odruchowe cofnięcie łapy, niż szczury nie operowane. Ta reakcja na bodziec normalnie nieszkodliwy określana jest jako alodynia. Zwiększenie liczby gramów siły mechanicznej wymaganej do cofnięcia łapy jest objawem działania przeciwalodynicznego.

Próba formalinowa

Próba formalinowa stanowi dobrze akceptowalny model zapalny [A. B. Malmberg i T. L. Yaksh, „Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflamatory agents on the formalin test in the rat”, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 263 (1992) 136-146], Szczury usypia się i, po ustaniu spontanicznej aktywności, wstrzykuje się im podskórnie po grzbietowej stronie tylnej łapy 50 pl 5% roztworu formaliny używając igły nr 30. Następnie szczury umieszcza się osobno na czas obserwacji w otwartej komorze z pleksiglasu i maksymalnie po 1 do 2 minutach zwierzęta budzą się odzyskując spontaniczną aktywność i normalne funkcje motoryczne. Zachowania wywołane bólem ocenia się przez okresowe zliczanie spontanicznego potrząsania/otrzepywania łapy, do której wstrzyknięto formalinę. Potrząśnięcia są zliczane dla 1 minutowych okresów od 1 do 2, i od 5 do 6, oraz w 5 minutowych odstępach przez okres od 10 do 60 minut. Zahamowanie zachowania wywoływanego bólem jest objawem działania przeciwbólowego.

Wszystkie wartości ED₅o i ich standardowe średnie błędy (S.E.M) wyznaczono stosując zaakceptowane metody numeryczne, np. R. E. Kirk (1982) Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences, wydanie 2, Belmont, CA: Brooks/Cole Publishing Co. Wpływ dawkowania na znieczulenie u mysz oraz szczurów przedstawiono graficznie za pomocą izobologramu Loewe (S. Loewe, Pharm. Rev. 9, 237-242 (1957)).

Działanie przeciwbólowe olanzapiny i leku użytecznego w leczeniu bólu przedstawiono za pomocą analizy izobologramu Loewe'a. W tej analizie izobolograficznej działanie przeciwbólowe olanzapiny przedstawiono na osi X, a drugiego związku stosowanego w leczeniu bólu na osi Y. Linia łącząca dawki ED50 olanzapiny (samej) i leku użytecznego w leczeniu bólu (samego), przedstawia „linię addycyjną ED50”, która wskazuje oczekiwaną lokalizację ED50 dla preparatów olanzapiny i leku użytecznego w leczeniu bólu, gdyby ich łączne działanie dało się opisać jako prostą addytywność.

Zgodnie z izoboliczną teorią Loewe'a, jeżeli działanie przeciwbólowe olanzapiny i leku użytecznego w leczeniu bólu jest prostym działaniem addytywnym oczekiwane położenie

187 926

EDso dla preparatów olanzapiny i leku użytecznego w leczeniu bólu dla każdego ustalonego stosunku dawek powinno leżeć na linii addycyjnej ED50. Wartość ED50 kombinacji usytuowana znacząco poniżej linii addycyjnej ED50 będzie oznaczać nieoczekiwane wzmocnienie działania przeciwbólowego, a wartość Ed₅o kombinacji usytuowana znacząco powyżej linii addycyjnej ED50 będzie oznaczać nieoczekiwane zmniejszenia działania przeciwbólowego.

Jedną z metod ustalania istotności takiego nieoczekiwanego działania wzmacniającego lub osłabiającego jest obliczenie wartości SEM dla każdej ED50. Jeżeli wartości SEM nie zachodzą na linię addycyjną, to wartości ED50 znacznie różnią się od linii addycyjnej.

Takie doświadczenia nieoczekiwanie wykazują, że kompozycje olanzapiny i leku użytecznego w leczeniu bólu wywołują statystycznie znaczące synergiczne działanie przeciwbólowe.

Przykładowo morfina i olanzapina przy stosunku wagowym 1 część olanzapiny do 10 części morfiny oraz przy stosunku wagowym 1 część olanzapiny do 30 części morfiny wykazują statystycznie znaczące synergiczne działanie przeciwbólowe w teście wicia się myszy. Podobne wyniki uzyskuje się dla połączeń olanzapiny i diklofenaku, olanzapiny i ibuprofenu oraz olanzapiny i acetaminofenu w szerokim zakresie stosunków.

Te doświadczenia nieoczekiwanie dowiodły, że kompozycje zawierające olanzapinę i lek użyteczny w leczeniu bólu dostarczają statystycznie znaczącego synergicznego działania przeciwbólowego.

Obserwacje kliniczne

Badanie stanowiła podwójnie ślepa, równoległa, wieloośrodkowa próba, w celu wykazania bezpieczeństwa i skuteczności olanzapiny. Osobnikom tym podawano losowo olanzapinę, kompozycję według wynalazku, lek użyteczny w leczeniu bólu (sam) lub placebo. Odczuwanie bólu śledzono u pacjentów standardowymi sposobami.

Materiały stosowane zgodnie z wynalazkiem można nabyć gotowe łub wytworzyć różnymi sposobami dobrze znanymi specjalistom. Olanzapinę można wytworzyć sposobem opisanym przez Chakrabarti'ego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 ('382).

Poniższe przykłady preparatywne ilustrują sposób wytwarzania szczególnie korzystnej polimorficznej Postaci II olanzapiny.

Sposoby charakteryzowania związku obejmują np. rentgenowską analizę proszkową, analizę termograwimetryczną (TGA), kalorymetrię różnicową (DSC), analizę miareczkową na zawartość wody i analizę ¹ H-NMR na zawartość rozpuszczalników···.

Przepis 1

Olanzapina techniczna

Związek wyjściowy 1

W odpowiedniej trójszyjnej kolbie umieszczono następujące składniki:

Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy) : 6 objętości

Związek wyjściowy 1 : 75 g

N-metylopiperazyna (odczynnik) : 6 równoważników

Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom. Dla przykładu sposób otrzymywania związku wyjściowego 1 opisano w patencie nr '382.

187 926

Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaż azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania- reakcji. Reakcję śledzono metodą HPLC, aż do pozostania < 5% nieprzereagowanego związku wyjściowego. Gdy reakcja zaszła do końca, mieszaninę odstawiono do powolnego schłodzenia do temperatury 20°C (około 2 godziny). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej kolby okrągłodennej i umieszczono w łaźni wodnej. Do roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Następnie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odsączono, a mokry placek filtracyjny przemyto schłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny suszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako olanzapinę techniczną.

Wydajność : 76,7%; czystość : 98,1%

Przepis 2

Polimorficzna Postać II olanzapiny

Próbkę technicznej 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H--teno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (270 g) zawieszono w bezwodnym octanie etylu (2,7 litra). Mieszaninę ogrzano do temperatury 76°C i w tej temperaturze utrzymywano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 25°C. Powstały produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać II.

Wydajność: 197 g.

Powyższy sposób wytwarzania Postaci II dostarcza produktu farmaceutycznie estetycznego, o czystości > 97% i całkowitej zawartości substancji spokrewnionych < 0,5%, z wydajnością wyodrębnienia > 73%.

Przykład 1

Część hydroksypropylocelulozy rozpuszczono w oczyszczonej wodzie z wytworzeniem roztworu do granulowania. Pozostałą część hydroksypropylocelulozy (całkowity udział wagowy 4,0% w końcowej masie tabletki), o najwyższym stopniu rozdrobnienia, połączono z olanzapiną (udział wagowy 1,18%), ibuprofenem (udział wagowy 3%), laktozą (udział wagowy 79,32%) i częścią usieciowanego poliwinylopirolidonu (udział wagowy 5%) w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Wszystkie składniki zostały dla bezpieczeństwa przed wprowadzeniem przesiane i zmieszane na sucho w granulatorze. Następnie mieszaninę poddano granulacji z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Granulat posortowano na mokro z użyciem typowych metod. Mokry granulat wysuszono następnie w suszarce ze złożem fluidalnym i posortowano. Materiał dodano następnie do mieszarki bębnowej.

Do posortowanego granulatu dodano sypkiego proszku złożonego z celulozy mikrokrystalicznej (granulat) (udział wagowy 10%), stearynianu magnezu (udział wagowy 0,5%) i reszty usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszankę wymieszano i sprasowano w tabletkarce z odpowiednim oprzyrządowaniem.

Powlekanie podpowłoczką:

Hydroksypropylometylocelulozę (udział wagowy 10%) zmieszano z oczyszczoną wodą z wytworzeniem roztworu. Rdzenie tabletek podzielono w przybliżeniu na równe porcje i powleczono natryskowo roztworem hydroksypropylometylocelulozy. Operację wykonano w perforowanej powlekarce panwiowej.

Powlekanie rdzeni tabletek:

Zmieszano Color Mixture White (mieszaninę nadającą barwę białą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy, polisorbat 80 i ditlenek tytanu) z wodą oczyszczoną z wytworzeniem zawiesiny powlekającej. Tabletki pokryte warstwą podpowłoczki podzielono w przybliżeniu na równe porcje i powleczono natryskowo wyżej opisaną zawiesiną do wytwarzania powłoczki. Operację tę przeprowadzono w perforowanej panwi do powlekania.

Powleczone tabletki opudrowano lekko woskiem kamauba i oznaczono przez nadrukowanie odpowiednich znaków identyfikacyjnych.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia bólu, znamienna tym, że zawiera olanzapinę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat oraz lek użyteczny w leczeniu bólu wybrany z grupy obejmującej ibuprofen, diklofenak, morfinę, fluoksetynę i acetaminofen, w takim stosunku wagowym, że na około 1 część olanzapiny przypada około 1 - 1000 części leku użytecznego w leczeniu bólu.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako lek użyteczny w leczeniu bólu zawiera ibuprofen lub diklofenak albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera polimorficzną Postać II olanzapiny o poniższym charakterystycznym dyfraktogramie rentgenowskim, w którym d oznacza odległość międzypłaszczyznową:

d

10,2689

8,5770

7,4721

7.1250

6,1459 6,0710

5,4849

5,2181

5.1251
4,9874

4,7665

4,7158

4,4787

4,3307

4,2294

4,1410

3,9873

3,7206

3,5645

3,5366

3,3828

3,2516

3,1340 3,0848 3,0638 3,0111

2,8739

2,8102

2,7217

2,6432

2,6007

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako lek użyteczny w leczeniu bólu zawiera ibuprofen.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera olanzapinę i lek użyteczny w leczeniu bólu w takim stosunku wagowym, że na około 1 część olanzapiny przypada około 1-100 części leku użytecznego w leczeniu bólu.

187 926
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera olanzapinę i lek użyteczny w leczeniu bólu w takim stosunku wagowym, że na około 1 część olanzapiny przypada około 1-30 części leku użytecznego w leczeniu bólu.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera olanzapinę i lek użyteczny w leczeniu bólu w takim stosunku wagowym, że na około 1 część olanzapiny przypada około 1-10 części leku użytecznego w leczeniu bólu.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako lek użyteczny w leczeniu bólu zawiera związek wybrany z grupy obejmującej morfinę, acetaminofen, ibuprofen i diklofenak.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako lek użyteczny w leczeniu bólu zawiera morfinę.
10. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako lek użyteczny w leczeniu bólu zawiera morfinę.
11. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako lek użyteczny w leczeniu bólu zawiera morfinę.
12. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że jako lek użyteczny w leczeniu bólu zawiera fluoksetynę.
13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera olanzapinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz fluoksetynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w takim stosunku wagowym, że na około 1 część olanzapiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli przypada około 1-100 części fluoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera polimorficzną Postać II olanzapiny o poniższym charakterystycznym dyfraktogramie rentgenowskim, w którym d oznacza odległość międzypłaszczyznową:

d

10,2689

8,5770

7,4721

7.1250

6,1459 6,0710

5,4849

5,2181

5.1251

4,9874

4,7665

4,7158

4,4787

4,3307

4,2294

4,1410

3,9873

3,7206

3,5645

3,5366

3,3828

3,2516

3,1340 3,0848 3,0638 3,0111

2,8739

2,8102

2,7217

187 926

2,6432

2,6007
15. Kompozycja według zastrz. 13 albo 14, znamienna tym, że wagowo na 1 część olanzapiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli przypada 1-10 części fluoksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.