CZ296263B6 - Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití - Google Patents
Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296263B6 CZ296263B6 CZ0298298A CZ298298A CZ296263B6 CZ 296263 B6 CZ296263 B6 CZ 296263B6 CZ 0298298 A CZ0298298 A CZ 0298298A CZ 298298 A CZ298298 A CZ 298298A CZ 296263 B6 CZ296263 B6 CZ 296263B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- medicament
- pain
- olanzapine
- pharmaceutical composition
- treatment
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 126
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 123
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 107
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 104
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims abstract description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 20
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 14
- -1 phenoprofen Chemical compound 0.000 claims description 13
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 6
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 5
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 claims description 4
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 4
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 3
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 claims description 3
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 2
- ZCZQDTUCMRSEAS-DHDLBFDBSA-N (4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZCZQDTUCMRSEAS-DHDLBFDBSA-N 0.000 claims description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 2
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007180 Sunstroke Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 108010010573 serotonin 1C receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- JZLOKWGVGHYBKD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-acetyloxybenzoate Chemical compound [Na+].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O JZLOKWGVGHYBKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Resení se týká kompozice pro lécení bolesti a jejího pouzití. Podáváním kompozic obsahujících 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, oznacovaný jako olanzapin a léku, vhodného pro lécení bolesti, zivocichu, který mápotrebu tohoto druhu lécení. Resení prinásí pouzití kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul nebo solvát a jednu nebo více kompozic pro prípravu léciva pro lécení bolesti. Jedná se o synergické pusobení proti bolesti u zivocicha pouzitím olanzapinu v kombinaci s lékem,vhodným pro lécení bolesti.
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká kompozice pro léčení bolesti a jejího použití. Podáváním kompozic obsahujících 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepm, označovaný jako olanzapin a léku, vhodného pro léčení bolesti, živočichu, který má potřebu tohoto druhu léčení.
Řešení přináší použití kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát ajednu nebo více kompozic pro přípravu léčiva pro léčení bolesti. Jedná se o synergické působení proti bolesti u živočicha použitím olanzapinu v kombinaci s lékem, vhodným pro léčení bolesti.
Farmaceutická kompozice pro léčeni bolesti a její použití
Oblast techniky
Vynález se týká kompozice pro léčení bolesti, zahrnující podávání 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl)-10H-thieno[2,3--b][l,5]benzodiazepinu, (dále označovaného jako „olanzapin“) a léku, vhodného pro léčení bolesti, živočichu, který má potřebu tohoto druhu léčení, jakož i jejího použití.
Tento vynález se týká terapeutické kombinace sloučenin s cílem dosáhnout analgetického účinku.
Přihlašovatelé překvapivě zjistili, že olanzapin může být obzvláště vhodný pro léčení bolesti, pokud je použit v kombinaci s lékem vhodným pro léčení bolesti. Konkrétněji, předložený vynález přináší kompozici pro synergické léčení bolesti u živočicha použitím olanzapinu v kombinaci s lékem, vhodným pro léčení bolesti s cílem dosáhnout synergického účinku.
Dosavadní stav techniky
Existuje mnoho léků, vhodných pro léčení bolesti, které jsou známy z literatury a odborníkům. O orálních kombinacích acylpyrinu s kodeinem nebo dalším narkotickým analgetikem je známo, že u člověka poskytují dodatečný analgetický účinek.
Existuje stálá poptávka po účinnějších analgetických kombinacích, neboť tyto kombinace nabízejí přitažlivou možnost úlevy bolesti ve snížených dávkách, čímž jsou sníženy očekávané vedlejší účinky a toxicita, ke kterým by jinak docházelo při podávání vyšších dávek. Je obzvláště žádoucí dosáhnout synergického kombinačního účinku. Takovéto kompozice jsou předmětem předloženého vynálezu.
Je známo, že olanzapin přináší antipsychotický účinek a je komerčně dostupný pro léčení psychóz. Olanzapin je známá sloučenina a je popsán v patentu US 5 229 382 jako vhodný pro léčení schizofrenie, schizofrenních poruch, akutních mánií, stavů mírné úzkosti a psychózy. Patent US 5 229 382 je zde celý zahrnut jako reference. Překvapivě a podle tohoto vynálezu přihlašovatelé zjistili, že olanzapin může být vhodný pro léčení bolesti a přenášet synergický účinek, pokud je podáván s jedním nebo více léky, vhodnými pro léčení bolesti. Olanzapin může naplnit dlouho pociťovanou potřebu po bezpečném a účinném léčení akutní bolesti.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je kompozice pro léčení bolesti mající synergický účinek, která zahrnuje olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jeden nebo více léků, vhodných pro léčení bolesti v hmotnostním poměru jedna část olanzapinu na od 1 část do 1000 částí léku, vhodného pro léčení bolesti.
Lék, vhodný pro léčení bolesti je zejména nesteroidní protizánětlivé činidlo.
Výhodná kompozice má hmotnostní poměr olanzapinu k léku, vhodného pro léčení bolesti asi jedna (1) část olanzapinu na od asi jedné (1) do asi jednoho sta (100) částí léku, vhodného pro léčení bolesti. Obzvláště výhodný poměr je asi jedna část olanzapinu (1) a od asi jedné (1) do asi třiceti (30) částí léku, vhodného pro léčení bolesti. Ještě výhodnější poměr je asi jedna část olanzapinu na od asi jedné (1) do asi deseti (10) částí léku, vhodného pro léčení bolesti. Konečný výhodný poměr může být asi jedna (1) část olanzapinu na od asi jedné (1) do asi tří (3) částí léku, vhodného pro léčení bolesti.
-1 CZ 296263 B6
Dalším předmětem vynálezu je použití kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jeden nebo více léků, pro přípravu léčiva pro léčení bolesti v hmotnostním poměru olanzapinu k léku, vhodného pro léčení bolesti jedna část olanzapinu na od 1 do 1000 částí léku pro přípravu léčiva pro léčení bolesti.
Jedna výhodná skupina léků, vhodných pro léčení bolesti, jsou nesteroidová protizánětlivá činidla (dále označovaná jako „NSAIDS“ - Non-Steroidal Antiinflammatory Agents), které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, salicyláty jako je acylpyrin. Další výhodné skupiny NSAIDS zahrnují, aniž by tím byly omezeny, indomethacin, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, tolmetin, sulindac, meclofenamát, ketoprofen, piroxicam, flurbiprofen a diclofenac.
Obzvláště výhodné NSAIDS jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího ibuprofen a naproxen. Jiné obzvláště výhodné NSAIDS je acylpyrin.
Předložený vynález dále přináší kompozice pro léčení bolesti, zahrnujícího olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jeden nebo více léků, vhodných pro léčení bolesti v hmotnostním poměru olanzapinu k léku, vhodnému pro léčení bolesti asi jedna části olanzapinu na od asi jedné (1) do asi jednoho tisíce (1000) částí léku, vhodného pro léčení bolesti.
Olanzapin má obecný vzorec
(I), a neboje použita adiční sůl kyseliny sloučeniny tohoto vzorce.
Je obzvláště výhodné, aby olanzapin byl v polymorfní formě II, která má typické rentgenové difrakční spektrum, která je reprezentováno následujícími interplanárními rozestupy uvedenými v násobcích 10'10m:
d [10lom]
10,2689 8,577 7,4721 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873
-2CZ 296263 B6
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
Typický příklad rentgenového difrakčního spektra formy lije uveden dále, přičemž d představuje interplanámí rozestupy uvedené v násobcích 10'10 m a I/fi představuje typické relativní intenzity:
| [10'10m] | I/Ij |
| 10,2689 | 100,00 |
| 8,577 | 7,96 |
| 7,4721 | 1,41 |
| 7,125 | 6,50 |
| 6,1459 | 3,12 |
| 6,071 | 5,12 |
| 5,4849 | 0,52 |
| 5,2181 | 6,86 |
| 5,1251 | 2,47 |
| 4,9874 | 7,41 |
| 4,7665 | 4,03 |
| 4,7158 | 6,80 |
| 4,4787 | 14,72 |
| 4,3307 | 1,48 |
| 4,2294 | 23,19 |
| 4,141 | 11,28 |
| 3,9873 | 9,01 |
| 3,7206 | 14,04 |
| 3,5645 | 2,27 |
| 3,5366 | 4,85 |
| 3,3828 | 3,47 |
| 3,2516 | 1,25 |
| 3,134 | 0,81 |
| 3,0848 | 0,45 |
| 3,0638 | 1,34 |
| 3,0111 | 3,51 |
| 2,8739 | 0,79 |
| 2,8102 | 1,47 |
| 2,7217 | 0,20 |
| 2,6432 | 1,26 |
| 2,6007 | 0,77 |
Rentgenové difrakční spektrum zde popsané bylo získáno použitím rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, který má měděný radiační zdroj Ka s vlnovou délkou = l,541xl0‘10 m.
Dále je výhodné, aby polymemí forma II olanzapinu byla podávána jako v zásadě čistí polymemí forma II olanzapinu.
Jak je zde používán, výraz „v zásadě čistý“ se vztahuje k formě II obsahující méně než 5 % formy I, výhodně méně než asi 2 % formy a nej výhodněji méně než asi 1 % formy I. Dále výraz „v zásadě čistá“ forma II by měla obsahovat méně než asi 0,5 % souvisejících látek, přičemž „související látka“ znamená nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytkové rozpouštědlo nebo vodu. Konkrétně „v zásadě čistá“ forma II by měla obsahovat méně než asi 0,05 % obsahu acetonitrilu a výhodně méně než asi 0,005 % obsahu acetonitrilu. Navíc by polymorfní forma podle předloženého vynálezu měla obsahovat méně než 0,5 % vody.
Polymorfní forma, kterou lze získat způsobem podle patentu US 5 229 382 je označována jako forma I a má typické rentgenové difrakční spektrum v zásadě jako spektrum uvedené dále, které bylo získáno použitím rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, kde d představuje interplanámí rozestupy uvedené v násobcích 1010 m:
d [10'10m]
9,9463
8,5579
8,2445
6,8862
6,3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815
4,8333
4,7255
4,6286
4,533
4,4624
4,2915
4,2346
4,0855
3,8254
3,7489
3,6983
3,5817
3,5064
3,3392
3,2806
3,2138
3,1118
3,0507
2,948
2,8172
2,7589
2,6597
2,6336
2,5956
Typický příklad rentgenového difrakčního spektra formy I je uveden dále, přičemž d představuje interplanámí rozestupy uvedená v násobcích 10'10 m a I/fi představuje typické relevantní intenzity:
-4CZ 296263 B6 [10'10m]
9,9463
8,5579
8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956
I/Ii
100,00
15,18
1,96
14.73
4,25
5,21
1,10 0,95 6,14 68,37 21,88 3,82
17,83 5,02 9,19
18,88
17,29 6,49
10.64
14.65 3,04 9,23 4,67
1,96 2,52 4,81
1,96
2,40
2,89 2,27 1,86 1,10
1.73
Rentgenové difrakční spektrum popsané zde bylo získáno použitím měděného radiačního zdroje Ka s vlnovou délkou 1 = l,541xlO’10 m. Interplanární rozestupy ve sloupci, označeném „d“ jsou v násobcích xlO'10 m. Typické relativní intenzity se nacházejí ve sloupci, označeném „I/f“.
Jak je zde používán, výraz „lék, vhodný pro léčení bolesti“ znamená sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, o které je odborníkům známo, že vykazuje klinický analgetický účinek. Kaj ke zde používán, výraz „lék, vhodný pro léčení bolesti“ zahrnuje, aniž by tím byl jakýmkoli způsobem omezen, NSAIDS, opioidní sloučeniny a alfa adrenergické sloučeniny.
Léky, vhodné pro léčení bolesti také zahrnují klasická analgetická činidla známá odborníkům. Viz například Goodman a Gillman, The Farmakological Basis of Therapeutics, 5th edition, Macmiílan Publishing, Co., 1975, str. 325-358 a podobné reference, ke kterým se běžně obrací odborník.
Tento výraz tedy zahrnuje například Tylenol #3, což je acetominofen; fosfátu kodeinu, tricyklická antidepresiva (například desipramin, imipramin, amytraptilin, nortriptilin), antikovulziva (například karbamazepin, gatapentin, valproát) a inhibitory opětného příjmu serotoninu (například fluoxetin, paroxetin, citalopram, sertralin), smíšené inhibitory opětného příjmu serotoninu-norepinephrinu (například venlafaxin, duloxetin), agonisty a antagonisty receptorů serotininu, chilinergická (muskarinická a nikotinická) analgetika a antagonisty neurokininu.
-5CZ 296263 B6
Obzvláště výhodné léky, vhodné pro léčení bolesti mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího tricyklická antidepresiva, antikonvulzanty a inhibitory opětného příjmu serotoninu norepinephrinu.
Výraz „alfa-adrenergická sloučenina“, jak je zde používán, představuje sloučeninu, mající účinek na centrální alfa-adrenergický receptor. Nejvýhodnější centrální alfa-adrenergicky aktivní sloučenina je clonidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, mající chemický název 2-(2,6-dichlorfenylamino)-2-imidazolin. Nová alfa-adrenergicky účinná činidla jsou ve farmakologickém vývoji. Předložený vynález zahrnuje všechny taková činidla, která působí jako centrálně alfa-adrenergicky účinná sloučenina.
Clonidin je znám jako lék pro léčení hypertenze. Viz Physicians' Desk Reference, 45th Ed. (1991) str. 673.
Výraz „opioidy“ nebo „opioidní sloučeniny“, jak je zde používán, má význam, který mu běžně dává odborník. Výhodné opioidní sloučeniny jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího morfín, kodein, meperidin, methadon, propoxyfen, levorfanol, hydromorfon, oxymorfon, oxykodon, bromptonův koktail, pentazocin, butorfanol, nabufín a buprenorfin.
Výraz „NSAIDS“, jak je zde používán, představuje nesteroidní protizánětlivý lék, který může být jako takový identifikován odborníkem. Například Měrek Manual, 16* Edition, Měrek Research Laboratories (1990), str. 1308 - 1309 popisuje dobře známé příklady NSAIDS. Výraz je míněn tak, že zahrnuje, aniž by tím byl omezen, salicyláty jako je acylpyrin. Dále výraz zahrnuje, aniž by tím byl omezen, indomethacin, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, tolmetin, sulindac, meclofenanát, ketoprofen, piroxicam, flurbiprofen a diclofenac. Obzvláště výhodně NSAIDS zahrnuje ibuprofen a naproxen. Další obzvláště výhodně NSAID je acylpyrin. Obzvláště výhodně NSAIDS zahrnuje acylpyrin a ibuprofen. Salicyláty mohou zahrnovat acetylsalicylovou kyselinu, sodnou acetylsalicylovou kyselinu, vápennou acetylsalicylovou kyselinu, salicylovou kyselinu a salicylát sodný. Výraz NSAIDS se vztahuje k libovolné sloučenině, která působí jako nesteroidní protizánětlivé činidlo. Přihlašovatelé poznamenávají, že ve vývoji mohou být nová NSAIDS a předložený vynález se také týká synergických kompozic zahrnujících taková nová činidla spolu s olanzapinem.
Jak je zde používán, výraz „živočich“ se vztahuje k obratlovci. Nejvýhodnější obratlovec je savec. Jak je zde používán, výraz „savec“ se vztahuje k třída Mammalia vyšších obratlovců. Výraz „savec“ zahrnuje, aniž by tím byl omezen, člověk. Výraz „léčení“, jak je zde používán, zahrnuje profylaxi uvedeného stavu nebo zlepšení nebo odstranění stavu, pokud již nastal.
V kombinaci podle předloženého vynálezu jsou olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a jeden nebo více léků, vhodných pro léčení bolesti, kombinovány v hmotnostním poměru olanzapinu k léku, vhodnému pro léčení bolesti asi jedna (1) část olanzapinu na od asi jedné (1) do asi jednoho tisíce (1000) částí léku, vhodného pro léčení bolesti.
Výhodná kompozice má hmotnostní poměr olanzapinu k léku, vhodnému pro léčení bolesti asi jedna (1) část olanzapinu na od asi jedné (1) do asi jednoho sta (100) částí léku, vhodného pro léčení bolesti. Obzvláště výhodný poměr je asi jedna část olanzapinu (1) na od asi jedné (1) do asi třiceti (30) částí léku, vhodného pro léčení bolesti. Ještě výhodnější poměr je asi jedna část olanzapinu na od asi jedné (1) do asi deseti (10) částí léku, vhodného pro léčení bolesti. Konečný výhodný poměr může být asi jedna (1) část olanzapinu na od asi jedné (1) do asi tří (3) částí léku, vhodného pro léčení bolesti.
Olanzapin je účinný v širokém rozmezí dávek; je však žádoucí, aby byl podáván v co nejnižší možné dávce. Množství léku, vhodného pro léčení bolesti v kompozici je nastaveno tak, jak je popsáno výše při určení poměru dávky olanzapinu. Tak například denní dávky olanzapinu jsou
-6CZ 296263 B6 normálně v rozmezí od asi 0,1 mg do asi 30 mg denně a množství léku, vhodného pro léčení bolesti v kompozici bude zhruba od asi třikrát do asi tisíckrát více než je množství olanzapinu. Je však zřejmé, že množství sloučeniny, které bude ve skutečnosti podáváno, bude určeno lékařem a to v závislosti na relevantních okolnostech, které zahrnují stav, který má být léčen, volbu podávané sloučeniny, věk, váhu a odezvu individuálního pacienta, sílu pacientových symptomů a zvolenou cestu podávání a proto výše uvedené rozmezí dávek není zamýšleno tak, aby omezovalo jakýmkoli způsobem rozsah předloženého vynálezu. Zatímco popisované sloučeniny jsou výhodně podávány orálně člověku, u kterého může nastat bolest nebo který bolestí trpí, tyto sloučeniny mohou také být podávány řadou jiných způsobů, jako je podávání cestou transdermální, parenterální, subkutánní, intranasální, intramuskulární a intravenózní. Takové přípravky mohou být navrženy tak, aby poskytly zpožděné nebo řízené uvolňování za použití farmaceutických technik, které jsou dobře známy odborníkům.
Jak je zde používán, výraz „léčení“ zahrnuje profylaxi fyzického a/nebo duševního stavu bez zlepšení nebo odstranění vzniklého stavu, pokud k němu již došlo nebo úlevu charakteristických symptomů takového stavu.
Jak je zde používán, výraz „bolest“ se vztahuje ke všem typům bolesti. Výhodně se výraz vztahuje k chronickým bolestem jak je neuropatická bolest a pooperační bolest, chronická bolest spodní části zad, okrskovou bolest hlavy, herpes neuralgia, antómová bolest končetiny, centrální bolest, bolest zubů, neuropatická bolest, bolest vzdorující opioidům, viscerální bolest, bolest související s chirurgickým zákrokem, bolest související se zraněním kosti, bolest při porodních stazích a při porodu, bolest pocházející od popálenin, v to počítaje úžeh, post partům bolest, migrénu, bolest při angíně a bolest související sgenitourinárním traktem, v to počítaje cystitidu a výraz se také výhodně vztahuje knocicepční bolesti nebo nocicepsi.
Výsledky farmakologických studií ukazují, že olanzapin má účinek na muskarinické cholinergní receptory. Sloučenina působí na receptory dopaminu D-l a D-2 jak bylo prokázáno pomocí vazebného testu IC50 s méně než 1 μΜ u 3H-SCH233390 (Billard a kol. Life Sciences 35:1885 (1984)), respektive 3H spiperonu (Seeman a kol. Nátuře 216:717 (1976)). Dále, olanzapin je účinný na 5-HT-2 receptor a 5-HT1C receptor. Komplexní farmakologický profil sloučeniny poskytuje lék, který může být vhodný pro léčení bolesti.
Podávaná dávka se bude přirozeně měnit v závislosti na známých faktorech jako jsou farmakodynamické vlastnosti konkrétního činidla a jeho způsobu a cestě podávání; věku, zdraví a váze příjemce; na povaze a rozsahu symptomů, druhu současně probíhajícího léčení, frekvenci léčení a požadovaném účinku. Obvykle může být denní dávka taková, aby denní dávka účinné složky byla podávána v rozmezí od asi 0,2 mg do asi 30 mg olanzapinu a od asi 0,6 do asi 200 mg/kg léku, vhodného pro léčení bolesti.
Jak je zde používán, výraz „části“, s odvoláním na kompozici, se vztahuje k hmotnostním částem kompozice v poměru k léku, vhodného pro léčení bolesti nebo olanzapinu v závislosti na konkrétním případu.
Kompozice vhodná pro vnitřní podávání obsahuje od asi jedné poloviny (0,5) miligramu do asi 600 miligramů účinné složky na jednotkovou dávku. V těchto farmaceutických kompozicích je účinná složka obvykle přítomna v množství od asi 0,5 % do asi 95 % hmotnostních, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice.
Typická kompozice zahrnuje olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a jeden nebo více léků, vhodných pro léčení bolesti spolu s farmaceuticky přijatelným excipientem, kterým může být nosič nebo ředidlo nebo mohou být zředěny nosičem nebo uzavřeny v nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku, papíru nebo jiného obalu. Při vytváření kompozice mohou být použity konvenční techniky pro přípravu farmaceutických kompozic. Tak například aktivní sloučenina je obvykle smíchána s nosičem nebo zředěna nosičem nebo uza-7CZ 296263 B6 vřena v nosiči, který může být ve tvaru ampulky, kapsle, sáčku, papíru nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může jím být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum, excipient nebo médium pro aktivní sloučeninu. Aktivní sloučenina může být adsorbována na granulárním pevném obalu například v sáčku. Některými příklady vhodných nosičů jsou voda, roztoky solí, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatina, laktóza, amylóza, stearan hořečnatý, talek, křemičité kyseliny, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, pentaerythritol, estery mastných kyselin, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon. Přípravky mohou také zahrnovat smáčedla, emulzifikační a suspenzní činidla, konzervační činidla, sladidla nebo činidla dodávající chuť. Přípravky podle předloženého vynálezu mohou být formulovány tak, aby poskytovaly okamžité, stálé nebo zpožděné uvolňování účinné složky po podání pacientovi využitím postupů dobře známých odborníkům.
Farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány a smíchány, pokud je to požadováno, s pomocnými činidly, emulzifíkátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufru a/nebo barvivý a podobně, které nereagují nepříznivě s účinnou látkou.
Pro parenterální aplikaci jsou obzvláště vhodné injektovatelné roztoky nebo suspenze, výhodně vodné roztoky účinné sloučeniny, rozpuštěné v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
Tablety, dražé nebo kapsle, které mají talkový a/nebo uhlovodíkový nosič nebo vazebné činidlo a podobně jsou obzvláště vhodné pro orální aplikaci. Výhodné nosiče pro tablety, dražé nebo kapsle zahrnují laktózu, kukuřičný škrob, a/nebo bramborový škrob. Sirup nebo elixír může být použit v případech, kdy je použito oslazené vehikulum.
Obecně je kompozice podávána v jednotkových dávkách, zahrnujících od asi 1 mg do asi 30 mg látky ve farmaceuticky přijatelném nosiči na jednotkovou dávku.
Nejvýhodněji je tuhý orální přípravek obsažen v obalovém materiálu, který chrání přípravek proti vlhkosti a světlu. Tak například vhodné obalové materiály zahrnují jantarově zbarvené lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zbarvené skleněné lahvičky a další obaly, vyrobené z materiálů, které zabraňují průchodu světla. Nejvýhodněji obal zahrnuje vysušující látku. Obal může být uzavřen hliníkovou fólií, která poskytuje požadovanou ochranu a udržuje stabilitu produktu.
Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být vhodné pro podávání živočichům. Mezi takovéto živočichy patří jak domestikovaná zvířata, například hospodářská zvířata, laboratorní zvířata a domácí zvířata, tak i nedomestikovaná zvířata jako jsou divoce žijící zvířata. Výhodněji je živočichem obratlovec. Nejvýhodněji je sloučenina podle předloženého vynálezu podávána savci. Obzvláště výhodné je podávání sloučeniny domácímu savci nebo člověku. Pro uvedené účely může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána jako aditivum do potravy nebo krmivá.
Nejvýhodnějším savcem je člověk.
Způsob testování užitečnosti
Neočekávaný zvýšený analgetický účinek kompozic podle vynálezu je prokázán testy, které byly původně prováděny na myších. Pro následující testy byly používány myši o hmotnosti od asi 18-22 gramů v okamžiku provádění testu. Všem myším byl orální cestou podáván olanzapin a/nebo lék, vhodný pro léčení bolesti.
Test záškubů s myší
Uznávaný standardní test pro detekci a porovnávání analgetického účinku různých tříd analgetických sloučenin, u kterého existuje dobrá korelace s analgetickým účinkem na člověka jsou zášku-8CZ 296263 B6 by myši, vyvolávané kyselinou octovou [R. Koster a kol. Acetic acid for analgesic screening. Fed. Proč. 18: 412.1959].
Myši, ošetřené různými dávkami olanzapinu, léku, vhodného pro léčení bolesti, kombinacemi a olanzapinu a léku, vhodného pro léčení bolesti nebo vehikulum dostaly intraperitoneálně injekci standardní iniciační dávky kyseliny octové 5 minut před zvoleným pozorovacím časovým intervalem.
Kyselina octová byla připravena jako 0,55% roztok a pro injekci byl použit objem 0,1 ml na 10 gramů tělesné hmotnosti. Pro účely počítání je „záškub“ indikován protažením nebo smrštěním celé abdominální partie v průběhu pozorovacího časového intervalu, který začíná zhruba pět minut po podání dávky kyseliny octové.
Podvázání ischiatického nervu:
Uznávaný model pro určení analgetického účinku na neuropatickou bolest je model podvázání ischiatického nervu [Bennett, G.J. a Xie, Y.-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain. 33 (1988) 87-107; Lee, Y.-Q., Chaplan, S.R. a Yaksh, T.L.: Systemic and supraspinal, but nos spinal, opiates suppress allodynia in a rat neuropathic pain model. Neuroci Lett. 186 (1995), 111-114], Krysy byly podrobeny anestezii a byla provedena procedura podvázání ischiatického nervu. Byl odhalen ischiatický nerv a okolo něho byly provedeny volným způsobem 4 podvázání s rozestupy asi 1 mm. Jeden den až deset týdnů po chirurgickém zákroku byly prováděny nocisepční pokusy. Byla určena odezva na nepříznivě působící teplo tím, že krysy byly umístěny v komorách s průhlednou skleněnou podlahou a působením na chodidlovou plochu krysí nohy radiačním tepelným zdrojem, umístěným pod podlahou komory. Zvyšující se zpoždění, se kterým krysa ucukne zadní tlaku je důkazem analgetického účinku. Odezva na normálně neškodné mechanické stimuly je určována umístěním krys v komoře s podlahou z pletiva a stimulací chodidlové plochy zadní tlapy stupňovanými von Freyovými vlasy, který jsou kalibrovány velikostí síly, která je potřebná k jejich ohnutí. Krysy s podvázáním ischiatického nervu reagují reflexivním ucuknutím nohy na nižší úroveň mechanické stimulace než neoperované krysy. Tato odezva na stimul, který je normálně neškodný, je nazývána alodynie. Vzrůst mechanické síly, která je nutná k vyvolává ucuknutí nohy je důkazem antialodynamického účinku.
Formalinový test
Formalinový test je uznávaný model protizánětlivého působení [Malmberg, A.B. a Yaksh, T.L.: Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test inthe rat. The Joumal of Farmacology nad Experimental Therapeutics 263 (1992), 136-146], Krysy byly podrobeny anestezii a když došlo ke ztrátě spontánních pohybů, byla jim dána subkutánní injekce 50 μΐ 5% formalinového roztoku do dorsálního povrchu zadní tlapky pomocí jehly kalibru 30. Kryty potom byly individuálně umístěny do otevřených komor z plexiskla za účelem pozorování a v průběhu maximálně 1 až 2 minut zvířata začala vykazovat zotavení z anestezie a jevit spontánní aktivitu a normální motorické funkce. Bolestivé chování je kvantifikováno periodickým odečítáním výskytů spontánního ucukávání/třepání tlapky, do které byla dána injekce. Ucukávání jsou počítána po jednominutovou periodu v 1- až 2-, 5- až 6- a 5-minutových intervalech v průběhu intervalu 10 až 60 minut. Inhibice bolestivého chování je důkazem analgetického účinku.
Všechny hodnoty ED50 a jejich standardní odchylky (S.E.M.) byly stanoveny použitím uznávaných numerických metod, viz například R.E. Kirk (1982); Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences, 2nd ed. Belmont, CA, Brooks/Cole Publishing Co. Interakce dávek analgetick u myší nebo krys je graficky znázorněna Loeweovým izobologramem (S. Loewe, Pharm.
rev. 9:237-242, 1957).
-9CZ 296263 B6
Interakce olanzapinu a léku, vhodného pro léčení bolesti při analgetickém působení u myši je prokázána analýzou Loeweova izobologramu. Při izobolografické analýze jsou analgetické účinky olanzapinu vynášeny na ose X a účinky dalších sloučenin, vhodných pro léčení bolesti na ose Y. Čára, spojující ED50 dávky olanzapinu samotného a léku, vhodného pro léčení bolesti samotného představuje tak zvanou „ED50 součtovou čáru“, která označuje očekávané umístění hodnot ED50 pro kombinaci olanzapinu a léku, vhodného pro léčení bolesti, pokud by jejich kombinovaný účinek byl popřán jako prostý součet.
Podle Loeweovy izobolografické teorie by v případě, kdy by analgetické účinky olanzapinu a léku, vhodného pro léčení bolesti byly navzájem prostě aditivní, očekávané umístění hodnot ED50 kombinací olanzapinu a léku, vhodného pro léčení bolesti pro každý pevný dávkový poměr by ležela na součtové čáře. Kombinace hodnot ED50, nacházející se významně pod ED50 adiční čarou představuje neočekávaně zvýšený analgetický účinek a kombinace hodnot ED50 nacházející se nad čárou by představovala očekávaně snížený analgetický účinek
Jeden ze způsobů, jak prokázat významnost takového neočekávaného zvýšení nebo snížení účinku je výpočet velikostí standardních odchylek pro každé ED50. Jestliže se rozmezí standardních odchylek nepřekrývá se součtovou čárou, pak se hodnoty ED50 významně odchylují od součtové čáry.
Provedené pokusy překvapivě dokazují, že kompozice obsahující olanzapin a lék, vhodný pro léčení bolesti, vykazují statisticky významně zvýšený synergický analgetický účinek.
Například morfín a olanzapin v poměru jedna část olanzapinu k deseti částem morfinu a v poměru jedna část olanzapinu ke třiceti částem morfinu vykazují statisticky významný analgetický účinek v testu záškubů myši. Podobné výsledky byly získány pro kombinace olanzapinu a diclofenacu, olanzapinu a ibuprofenu a olanzapinu a acetaminofenu pro rozmezí dávek.
Je zřejmé, že předložený popis a příklady jsou předloženy jako ilustrace, aniž by předmět vynálezu omezovaly a zeje možné provést různé modifikace a změny, aniž by došlo kodchýlení se od ducha a rozsahu předloženého vynálezu.
Provedené pokusy překvapivě dokazují, že kompozice obsahující olanzapin a jeden nebo více léků, vhodných pro léčení bolesti, poskytují statisticky významný synergický analgetický účinek.
Klinická pozorování.
Dvojnásobně slepý multicentrální klinický pokus je navržen ke zjištění bezpečnosti a účinnosti olanzapinu. Pacientům je náhodně podán olanzapin, kompozice podle předloženého vynálezu, samotný lék, vhodný pro léčení bolesti nebo placebo. Pacienti jsou sledování vzhledem k vnímání bolesti za použití standardních metod.
Látky, využívané podle předloženého vynálezu mohou být zakoupeny nebo připraveny řadou způsobů, které jsou dobře známy odborníkům v oboru. Olanzapin může být připraven způsobem, který popsal Cholrabartgi a patentu US 5 229 382, který je zde celý zahrnut jako reference. Následující způsoby připraví navíc ilustrující způsob přípravy, který je vhodný pro přípravu obzvláště výhodné polymorfní formy II olanzapinu.
Způsob charakterizace sloučeniny zahrnují například rentgenovou práškovou analýzu, termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenciální skanovací kalorimeterii (DSC), titrametrickou analýzu obsahu vody a HI-NMR analýzu obsahu rozpouštědla.
Následující příklady jsou uvedeny s cílem ilustrovat předmět vynálezu a neomezují rozsah předloženého vynálezu.
-10CZ 296263 B6
Příklady provedeni vynálezu
Příprava 1
Technicky čistý olanzapin
Do vhodné baňky s třemi hrdly byly přidány následující látky:
| Dimethylsufoxid (analytický): | 6 objemů |
| Meziprodukt 1: | 75 g |
| N-Methylpiperazin (reagent): | 6 ekvivalentů |
Meziprodukt 1 může být připraven použitím metod známých odborníkům. Příprava meziproduktu 1 je například popsána ve výše uvedeném patentu US 5 229 382.
Podpovrchová trubice na probublávání dusíkem byla přidána s cílem odstranit čpavek, vytvořený v průběhu reakce. Reakční směs byla zahřáta na teplotu 120 °C a udržována při této teplotě po dobu, po kterou reakce probíhala. Průběh reakce byl sledován pomocí HPLC dokud nezůstalo 5 % meziproduktu 1 nezreagovaného. Po ukončení reakce byla směs ponechána pomalu zchladnout na teplotu zhruba 20 °C (asi 2 hodiny). Reakční směs potom byla přenesena do vhodné baňky se třemi hrdly a plochým dnem a vodní lázně. Do tohoto roztoku bylo za míchání přidáno 10 objemů methanolu a reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Potom byly v průběhu zhruba 30 minut přidány tři objemy vody. Reakční suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C až 5 °C a míchána po dobu 30 minut. Produkt byl filtrován a mokrý filtrační koláč byl promýván studeným methanolem. Mokrý filtrační koláč byl potom sušen za vakua při teplotě 45 °C přes noc. Produkt byl identifikován jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7 %; Teoreticky: 98,1 %
Příprava 2
Polymorfní forma II olanzapinu
270 g vzorku technicky čistého 2-methyl-4-(4-methyl-L-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu bylo suspendováno v bezvodém ethylacetátu (2,7 1). Směs byla zahřívána na teplotu 76 °C a udržována při teplotě 76 °C po 30 minut. Směs byla ponechána ochladnout na
- 11 CZ 296263 B6 teplotu 25 °C. Výsledný produkt byl izolován použitím vakuové filtrace. Produkt byl identifikován jako forma II použitím rentgenové práškové analýza.
Výtěžek: 197 g.
Způsob, který byl popsán výše pro přípravu formy II poskytuje farmaceuticky elegantní produkt, který má teoretický výtěžek větší než 97 %, celkový obsah ostatních látek menší než 0,5 % a výtěžek větší než 73 %.
Příklad 1
Část hydroxypropylcelulózy byla rozpouštěna v čisté vodě, aby byl vytvořen roztok pro granulaci. Zbývající hydroxypropylcelulóza (celkově 4,0 % hmotnostní konečné hmotnosti tablety), která byla obzvláště jemná, byla spojena s olanzapinem (1,18% hmotnostních), ibuprofenem (3 % hmotnostní), laktózou (79,32 % hmotnostních) a částí crospovidonu (5 % hmotnostních) ve vysokovýkonném granulátoru. Všechny složky byly před přidáváním prosívány a za sucha smíchány v granulátoru. Tato směs byla potom granulována s roztokem hydroxypropylcelulózy ve vysokovýkonném granulátoru. Granulace byla provedena použitím standardních způsobů. Vlhká granulovaná látka potom byla sušena v sušiči s fluidním ložem a tříděna. Materiál byl potom přidán do bubnového komorového mixéru.
Ke granulátu byl přidán prášek, sestávající z mikrokrystalické celulózy (granulované) (10% hmotnostních), stearanu hořečnatého (0,5 % hmotnostních) a byl přidán zbytek crospovidonu. Směs byla promíchána a lisována použitím vhodných nástrojů na zařízení pro lisování tablet.
Předběžné potahování:
Hydroxypropylmethylcelulóza (10% hmotnostních) byla smíchána s čistou vodou, aby vytvořila roztok. Základní tablety byly rozděleny do přibližně stejných dílů a sprejově potahovány roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Operace byla prováděna vperforované potahovací pánvi.
Potahování základních tablet:
Směs látek, nazvaná Color Mixture White (hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý) byla smíchána s čistou vodou, aby vytvořila potahovací suspenzi. Předběžně potažené tablety byly rozděleny do přibližně stejných dílů a sprejově potahovány výše popsanou potahovací suspenzí. Operace byla prováděna v perforované potahovací pánvi.
Potažené tablety byly lehce poprášeny kamaubovým voskem a byla a ně natištěna odpovídající identifikace.
Průmyslová využitelnost
Překvapivě bylo zjištěno podle předloženého vynálezu, že olanzapin poskytuje synergický účinek, když je používán společně v kompozici pro přípravu léčiva s jednou nebo více látkami používanými v léčbě bolesti.
Claims (35)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice pro léčení bolesti mající synergický účinek, vyznačená tím, že zahrnuje olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jeden nebo více léků, vhodných pro léčení bolesti v hmotnostním poměru jedna část olanzapinu na od 1 část do 1000 částí léku, vhodného pro léčení bolesti.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že lék vhodný pro léčení bolesti je nesteroidní protizánětlivé činidlo.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že nesteroidní protizánětlivé činidlo je zvoleno ze souboru, zahrnujícího acylpyrin, indomethacin, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, tolmetin, sulindac, meclofenamát, keoprofen, piroxicam, flurbiprofen a diclofenac nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že olanzapin je vpolymorfní formě II, která má následující typické rentgenové difrakční spektrum, kde d představuje interplanární rozestupy uvedené v nárocích 10’10 m: d [10‘lom]10,26898,5777,47217,1256,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,12514,98744,76654,71584,47874,33074,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007- 13 CZ 296263 B6
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že lék, vhodný pro léčení bolesti je zvolen ze souboru, zahrnujícího acylpyrin, ibuprofen a naproxen.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že hmotnostní poměr olanzapinu k léku, vhodnému pro léčení bolesti je jedna část olanzapinu na od 1 do 100 částí léku, vhodného pro léčení bolesti.
- 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačená tím, že hmotnostní poměr je jedna část olanzapinu na od 1 do 30 částí léku, vhodného pro léčení bolesti.že hmotnostní poměr je jedna část
- 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, olanzapinu na od 1 do 10 částí léku, vhodného pro léčení bolesti.
- 9. Kompozice podle nároku 8, vyznačená tím len ze souboru, zahrnujícího morfin, acetaminofen, ibuprofen a diclofenac.že lék vhodný pro léčení bolesti je zvo-
- 10. Kompozice podle nároku 1, vyznačená opioidní sloučenina.
- 11. Kompozice podle nároku 4, vyznačená opioidní sloučenina.
- 12. Kompozice podle nároku 7, vyznačená opioidní sloučenina.t í m , že lék, vhodný pro léčení bolesti je tím, že lék, vhodný pro léčení bolesti je tím, že lék, vhodný pro léčení bolesti je
- 13. Kompozice podle nároku 10, vy z n a č e n á tím, že opioidní sloučenina je zvolena ze souboru, zahrnujícího morfin, kodein, meperidin, methadon, propoxyfen, levorphanol, hydromorfon, oxymorfon, oxycodon, bromptonův koktail, pentazocin, butorphanol, nabuphin a buprenorfin.
- 14. Kompozice podle nároku 13, vyznačená tím, že opioidní sloučenina je zvolena ze souboru, zahrnujícího morfin, oxymorfin, oxycodon, hydromorfín, kodein a methadon.
- 15. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že lék, vhodný pro léčení bolesti je zvolen ze souboru, zahrnujícího Tylenol #3, což je acetaminofen; fosfát kodeinu, dále tricyklická antidepresiva vybraná ze souboru zahrnujícího desipramin, imipramin, amytriptilin, nortriptilin; antikonvulziva vybraná ze souboru zahrnujícího karbamazapin, gataepntin, valproát; a inhibitory opětného příjmu serotoninu vybrané ze souboru zahrnujícího fluoxetin, paroxetin, citaloptam, sertrlin; smíšené inhibitory opětného příjmu serotoninu-norepinephrinu vybrané ze souboru zahrnujícího venlafaxin, duloxetin; agonisty a antagonisty receptorů serotoninu, cholinergická jako jsou muskarinická a nikotinická analgetika a antagonisty neurokininu.
- 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že lék, vhodný pro léčení bolesti je zvolen ze souboru, zahrnujícího acetominofen; fosfát kodeinu, tricyklická antidepresiva, antikonvulziva, inhibitory opětného příjmu serotininu, smíšené inhibitory opětného příjmu serotoninunorepinephrinu antagonisty neurokininu.
- 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačená tím, že lék, vhodný pro léčení bolesti je tricyklické antidepresivum.
- 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že lék, vhodný pro léčení bolesti je alfa adrenergická sloučenina.
- 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačená tím, že centrální alfa- adrenergická účinná sloučenina je Clonidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.-14CZ 296263 B6
- 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že lék, vhodný pro léčení bolesti je alfa adrenergická sloučenina.
- 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že lék, vhodný pro léčení bolesti je alfa adrenergická sloučenina.
- 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že poskytuje synergický analgetický účinek.
- 23. Použití farmaceutické kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jednu nebo více kompozic, pro přípravu léčiva pro léčení bolesti v hmotnostním poměru olanzapinu k léku, vhodného pro léčení bolesti jedna část olanzapinu na od 1 do 1000 částí léku pro přípravu léčiva pro léčení bolesti.
- 24. Použití farmaceutické kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jednu nebo více kompozic, pro přípravu léčiva pro léčení bolesti podle nároku 23, ve kterém lék, vhodný pro léčení bolesti je nesteroidní protizánětlivé činidlo pro přípravu léčiva pro léčení bolesti.
- 25. Použití farmaceutické kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jednu nebo více kompozic, pro přípravu léčiva pro léčení bolesti podle nároku 23, ve kterém hmotnostní poměr olanzapinu k léku, vhodnému pro léčení bolesti je jedna část olanzapinu na od 1 do 100 částí léku, pro přípravu léčiva pro léčení bolesti.
- 26. Použití farmaceutické kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jednu nebo více kompozic, pro přípravu léčiva pro léčení bolesti podle nároku 25, ve které hmotnostní poměr olanzapinu k léku vhodnému pro léčení bolesti je 1 část olanzapinu na od 1 do 30 částí léku, pro přípravu léčiva pro léčení bolesti.
- 27. Použití farmaceutické kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jednu nebo více kompozic, pro přípravu léčiva pro léčení bolesti podle nároku 23, ve kterém olanzapin je v polymorfní formě II, která má následující typické rentgenové difrakční spektrum, kde d představuje interplanární vzestupy uvedené v násobcích 10'10 m:d [10'°m]10,26898,5777,47217,1256,14596,0715,48495,21815,12514,98744,76654,71584,47874,33074,22944,1413,98733,72063,5645-15CZ 296263 B63,53663,38283,25163,1343,08483,06383,01112,87392,81022,72172,64322,6007 pro přípravu léčiva pro léčení bolesti.
- 28. Použití farmaceutické kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jednu nebo více kompozic, pro přípravu léčiva pro léčení bolesti podle nároku 23, ve kterém lék, vhodný pro léčení bolesti je zvolen ze souboru, zahrnujícího alfa adrenergické sloučeniny a opioidní sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčení bolesti.
- 29. Použití farmaceutické kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jednu nebo více kompozic, pro přípravu léčiva pro léčení bolesti podle nároku 23, ve kterém lék, vhodný pro léčení bolesti je zvolen ze souboru, zahrnujícího acetaminofen; fosfát kodeinu, tricyklická antidepresiva, antikonvulziva, inhibitory opětného příjmu serotoninu, smíšené inhibitory opětného příjmu serotoninu-norepinephrinu a antagonisty neurokininu pro přípravu léčiva pro léčení bolesti.
- 30. Použití farmaceutické kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jednu nebo více kompozic podle nároku 23, pro přípravu léčiva pro léčení neuropatické bolesti.
- 31. Použití farmaceutické kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jednu nebo více kompozic podle nároku 23, pro přípravu léčiva pro léčení nocicepční bolesti.
- 32. Použití farmaceutické kompozice zahrnující olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a jednu nebo více kompozice podle nároku 23, pro přípravu léčiva pro léčení akutní bolesti.
- 33. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že zahrnuje olanzapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a fluoxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 34. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačená tím, že olanzapin je v polymorfní formě II.
- 35. Farmaceutická kompozice podle nároku 33 nebo 34, vyznačená tím, že hmotnostní poměr olanzapinu k fluoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je 1 díl olanzapinu na 1 až 10 dílů fluoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1412996P | 1996-03-25 | 1996-03-25 | |
| US1413096P | 1996-03-25 | 1996-03-25 | |
| US1413296P | 1996-03-25 | 1996-03-25 | |
| US1412896P | 1996-03-25 | 1996-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ298298A3 CZ298298A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CZ296263B6 true CZ296263B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=27486362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0298298A CZ296263B6 (cs) | 1996-03-25 | 1997-03-24 | Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945416A (cs) |
| EP (1) | EP0921802A4 (cs) |
| JP (1) | JP2000507945A (cs) |
| CN (2) | CN1494907A (cs) |
| AU (1) | AU725556B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708254A (cs) |
| CA (1) | CA2250187A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296263B6 (cs) |
| EA (1) | EA000976B1 (cs) |
| IL (1) | IL126203A (cs) |
| NO (1) | NO318035B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332039A (cs) |
| PL (1) | PL187926B1 (cs) |
| UA (1) | UA48219C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997035586A1 (cs) |
| YU (1) | YU42198A (cs) |
Families Citing this family (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000507544A (ja) | 1996-03-25 | 2000-06-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛みの治療方法 |
| JP2001517202A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-10-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛み処置方法 |
| EP0904083A4 (en) * | 1996-03-25 | 2002-05-22 | Lilly Co Eli | METHOD FOR ANESTHESIA |
| ZA977967B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-04 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of psychoses |
| BR9810403A (pt) | 1997-07-01 | 2000-08-29 | Pfizer | Sais da sertralina e formas de dosagem de liberação sustentada da sertralina |
| US20030133974A1 (en) * | 1997-07-01 | 2003-07-17 | Curatolo William John | Encapsulated solution dosage forms of sertraline |
| US20040208926A1 (en) * | 1997-07-01 | 2004-10-21 | Pfizer Inc | Solubilized sertraline compositions |
| US6960577B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-11-01 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of refractory depression |
| CZ20004279A3 (cs) * | 1998-05-22 | 2001-09-12 | Eli Lilly And Company | Lék pro léčení nepoddajné deprese a farmaceutická kompozice |
| HUP0102511A2 (hu) * | 1998-05-29 | 2001-11-28 | Eli Lilly And Co. | Kombinált gyógykezelés bipoláris betegségek kezelésére |
| BR9913671A (pt) * | 1998-09-15 | 2001-06-05 | Lilly Co Eli | Tratamento da dor persistente |
| ATE305307T1 (de) | 1999-07-01 | 2005-10-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Reboxetin zur behandlung von migränekopfschmerzen |
| WO2002007677A2 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of derivatives of valproic acid and 2-valproenic acid amides for the treatment of mania in bipolar disorder |
| HUP0401867A2 (hu) * | 2000-08-17 | 2004-12-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A valproinsav-amid és a 2-valproénsav-amid származékainak használata a fájdalommal és a fejfájással járó betegségek kezelésére vagy megelőzésére |
| US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| WO2003066039A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Abbott Laboratories | Combination therapy for treatment of schizophrenia |
| WO2003068211A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
| JP2005523334A (ja) * | 2002-04-24 | 2005-08-04 | サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド | ストレス関連障害を含む機能的身体障害の予防および処置 |
| US6881829B2 (en) * | 2002-04-26 | 2005-04-19 | Chimeracom, L.L.C. | Chimeric hybrid analgesics |
| AU2003227521A1 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-19 | Neurosearch A/S | Combination of atypical antipsychotic and serotonin reuptake inhibitor for the treatment of chronic pain |
| CA2500662A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Cypress Bioscience, Inc. | Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders |
| MXPA05005609A (es) * | 2002-11-26 | 2005-07-26 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de dolor de cabeza con antipsicoticos suministrados por inhalacion. |
| MXPA05005611A (es) | 2002-11-26 | 2005-07-27 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Uso de loxapina y amoxapina para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del dolor. |
| DK1575590T3 (da) | 2002-12-27 | 2008-02-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og serotoningenoptagelsesinhibitorer til behandling af sindsstemningslidelser |
| AR042806A1 (es) * | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
| WO2004105690A2 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy |
| US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
| US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
| US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
| US7550485B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
| DE102004011392A1 (de) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Grünenthal GmbH | Schwache bis mittelstarke Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva für die Behandlung von Depressionen, Angststörungen und Schmerzen |
| US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| TWI432196B (zh) * | 2005-01-18 | 2014-04-01 | Euro Celtique Sa | 內臟痛的治療 |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| EP1951643A1 (en) * | 2005-11-23 | 2008-08-06 | Auspex Pharmaceuticals Inc. | Substituted aryloxypropylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity |
| WO2007067714A2 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment of sequelae of psychiatric disorders |
| EP1988883A1 (fr) * | 2006-02-17 | 2008-11-12 | Trimaran Limited | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a optimiser des traitements de substitution et elargir la pharmacopee au traitement global des addictions |
| US8536445B2 (en) * | 2006-06-02 | 2013-09-17 | Emcore Solar Power, Inc. | Inverted metamorphic multijunction solar cells |
| US20080102097A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-01 | Zanella John M | Device and method for treating osteolysis using a drug depot to deliver an anti-inflammatory agent |
| US20080031950A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-02-07 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
| US20080026054A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-01-31 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
| US8470360B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-06-25 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
| US8138169B2 (en) | 2008-04-11 | 2012-03-20 | Comgenrx, Inc. | Combination therapy for bipolar disorder |
| US20090263489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
| US20090263451A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain |
| US9132085B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine |
| US20090264477A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation | Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
| US8889173B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
| US9072727B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-07-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease |
| US9610243B2 (en) | 2008-04-18 | 2017-04-04 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
| USRE48948E1 (en) | 2008-04-18 | 2022-03-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
| US8629172B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-01-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine |
| US8557273B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-10-15 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein |
| US9132119B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Medtronic, Inc. | Clonidine formulation in a polyorthoester carrier |
| US8420114B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-04-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation |
| US8956641B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases |
| US8883768B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-11 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction |
| US20090264489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation |
| US8946277B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-02-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine formulations in a biodegradable polymer carrier |
| US8722079B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-05-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine |
| US20100098746A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone |
| US8822546B2 (en) * | 2008-12-01 | 2014-09-02 | Medtronic, Inc. | Flowable pharmaceutical depot |
| US20100228097A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions to diagnose pain |
| US20100239632A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue |
| US8617583B2 (en) * | 2009-07-17 | 2013-12-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis |
| US8231891B2 (en) * | 2009-07-31 | 2012-07-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Implantable drug depot for weight control |
| US20110097375A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-04-28 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site |
| SI2685979T1 (sl) | 2011-03-18 | 2017-04-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Injekcijski farmacevtski sestavki, ki obsegajo vodotopni antipsihotik, sorbitan lavrat in polisorbat 20 |
| GB2491118B (en) | 2011-05-20 | 2015-12-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain |
| EP2827866B1 (en) | 2012-03-19 | 2023-05-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
| WO2013142198A1 (en) * | 2012-03-19 | 2013-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters |
| ES2764383T3 (es) | 2012-03-19 | 2020-06-03 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol |
| CA2885196C (en) | 2012-09-19 | 2021-06-22 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
| BR112016014611A8 (pt) | 2013-12-24 | 2023-05-09 | Univ Virginia Commonwealth | Usos de sulfatos de colesterol oxigenados (ocs) |
| MX376057B (es) | 2014-03-20 | 2025-03-07 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Formulaciones de aripiprazol que tienen mayores velocidades de inyeccion. |
| EP3468540A4 (en) * | 2016-06-13 | 2020-03-18 | Board Of Regents Of the University Of Texas System | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER |
| US11273158B2 (en) | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| WO2020093097A1 (en) * | 2018-11-07 | 2020-05-14 | The University Of Melbourne | Compounds and compositions for the treatment of respiratory diseases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| DK203990D0 (da) * | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Novo Nordisk As | Piperazinylderivater |
| US5605897A (en) * | 1991-04-23 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| TW268005B (cs) * | 1992-05-29 | 1996-01-11 | Lilly Industries Ltd | |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| JP2001517202A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-10-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛み処置方法 |
| CA2250186A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating migraine pain |
| EP0904083A4 (en) * | 1996-03-25 | 2002-05-22 | Lilly Co Eli | METHOD FOR ANESTHESIA |
-
1997
- 1997-03-24 NZ NZ332039A patent/NZ332039A/en unknown
- 1997-03-24 WO PCT/US1997/004721 patent/WO1997035586A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-24 JP JP9534530A patent/JP2000507945A/ja not_active Ceased
- 1997-03-24 CN CNA031556345A patent/CN1494907A/zh active Pending
- 1997-03-24 BR BR9708254A patent/BR9708254A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-24 EA EA199800857A patent/EA000976B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-24 CZ CZ0298298A patent/CZ296263B6/cs unknown
- 1997-03-24 PL PL32921197A patent/PL187926B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-24 AU AU25430/97A patent/AU725556B2/en not_active Ceased
- 1997-03-24 US US08/823,461 patent/US5945416A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-24 CA CA002250187A patent/CA2250187A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-24 EP EP97916947A patent/EP0921802A4/en not_active Withdrawn
- 1997-03-24 CN CNB971949514A patent/CN1146421C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-24 IL IL12620397A patent/IL126203A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-24 UA UA98095011A patent/UA48219C2/uk unknown
-
1998
- 1998-09-23 NO NO19984431A patent/NO318035B1/no unknown
- 1998-09-25 YU YU42198A patent/YU42198A/sh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO984431L (no) | 1998-11-19 |
| YU42198A (sh) | 1999-09-27 |
| JP2000507945A (ja) | 2000-06-27 |
| EA000976B1 (ru) | 2000-08-28 |
| NZ332039A (en) | 2000-06-23 |
| CN1146421C (zh) | 2004-04-21 |
| CN1219877A (zh) | 1999-06-16 |
| NO984431D0 (no) | 1998-09-23 |
| EP0921802A1 (en) | 1999-06-16 |
| IL126203A (en) | 2002-12-01 |
| BR9708254A (pt) | 1999-08-03 |
| NO318035B1 (no) | 2005-01-24 |
| IL126203A0 (en) | 1999-05-09 |
| EA199800857A1 (ru) | 1999-02-25 |
| AU2543097A (en) | 1997-10-17 |
| AU725556B2 (en) | 2000-10-12 |
| CZ298298A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CA2250187A1 (en) | 1997-10-02 |
| WO1997035586A1 (en) | 1997-10-02 |
| EP0921802A4 (en) | 2002-05-08 |
| CN1494907A (zh) | 2004-05-12 |
| PL187926B1 (pl) | 2004-11-30 |
| UA48219C2 (uk) | 2002-08-15 |
| US5945416A (en) | 1999-08-31 |
| PL329211A1 (en) | 1999-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296263B6 (cs) | Farmaceutická kompozice pro lécení bolesti a jejípouzití | |
| US6936601B2 (en) | Compositions for treating pain | |
| RU2226107C2 (ru) | Композиция, предназначенная для лечения алкогольной и лекарственной зависимости, содержащая опиоидный антагонист и модулятор nmda рецепторного комплекса | |
| JPH11510477A (ja) | 消化管障害治療用の光学的に純粋な（−）ノルシサプリド | |
| EP0738514B1 (en) | Treatment of dyskinesias | |
| BRPI0912112B1 (pt) | composição farmacêutica compreendendo composto tendo atividade antagonística em receptor de adenosina a2a útil em suprimir tolerância analgésica | |
| PL215235B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cylobradyne | |
| RU2493851C2 (ru) | Комбинация частичного агониста никотиновых рецепторов и ингибитора ацетилхолинестеразы, содержащая ее фармацевтическая композиция и ее применение в лечении когнитивных расстройств | |
| US6258807B1 (en) | Method for treating pain | |
| CZ20021116A3 (cs) | Synergické kombinace antagonisty receptoru NK1 a strukturálního analogu GABA | |
| WO1996032947A1 (en) | Method for treating nicotine withdrawal | |
| EP0831835B1 (en) | Treating anorexia | |
| WO1998046601A1 (en) | Composition for treating pain | |
| KR20000004965A (ko) | 통증 치료 방법 | |
| JPH11512705A (ja) | チック症を処置する方法 | |
| EP2026814A2 (en) | Mirtazapine for the treatment of neuropathic pain | |
| EA000741B1 (ru) | Способ лечения избыточной агрессии | |
| CA2248758A1 (en) | Method for treating insomnia | |
| KR20000004964A (ko) | 통증 치료 방법 | |
| MXPA98007808A (en) | Use of olanzapine to treat the do |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |