JPH11512705A - チック症を処置する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、有効量の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンを投与することを含んでなる、チック症を処置する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 チック症を処置する方法 本発明は、１またはそれ以上の発声性チックを特徴とするチック症の処置のた めの、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ［２ ,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンの使用方法を提供する。 チックは、突発の、急激な、反復性の、非規則的な、型にはまった運動動作又 は発声である。チックは、経験上抑えることができないが、時間の長さの変化を 抑えることはできる。一般的な単純な運動性チックには、瞬き、首の律動、肩の すくめ、顔面をしかめること及び咳が含まれる。一般的な単純な発声性チックに は、咳ばらいをする、うなる、鼻をすする、鼻を鳴らす及び吠えることが含まれ る。一般的な複合的な運動性チックには、顔面のしぐさ、身繕い動作、跳躍、接 触、足踏み、及び物を嗅ぐことが含まれる。一般的な複合的発声性チックには、 脈絡のない単語又は文節の反復、醜語症（社会的に受け入れられない単語、しば しば卑猥な単語の使用）、同語反復症（その人特有の音声又は単語の反復）、及 び反響様言語症（直前に聞いた音声、単語又は文節の反復）が含まれる。 チック症は強迫行為とは区別される。なぜならば、強迫行為は複雑であり、強 迫観念に応答して、又は厳格に適用されなければならない規則に従ってなされる ものだからである。強迫行為とは対照的に、チックは、典型的にはそれほど複雑 ではなく、強迫観念から生じる不安を解消するためのものではない。 しばしば、チック症は、抗精神病薬も含まれることがある、ある種の医薬の使 用によって引き起こされるか又は悪化し得る。Diagnostic and Statistical Man ual of Mental Disorder，第４版，（米国精神医学会，1994），ｐ101（以下、 ＤＳＭ−ＩＶ）を参照。驚くべきことに、出願人は、２−メチル−４−（４−メ チル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジア ゼピンが、複数の運動性チックと１又はそれ以上の発声性チック；１つの運動性 チックと１つの発声性チック；１つの運動性チックと複数の発声性チック；及び 発声性チックを特徴とするチック症の処置に有用であり得るということを発見し た。出願人は、予想外にも、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが運動性チックだ けでなく発声性チックの処置にも有用で有り得るということを発見した。 化合物２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンは、抗精神病薬活性をもたすことがで き、錐体外路性症候群を誘発する傾向が少ないということが知られている。しか し、出願人は、驚くべきことに、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが、自然の及 び薬物によって誘発されたジスキネジア両方の処置に有用であり得るということ を発見した。化合物２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０ Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンは公知であり、本明細書の 一部を構成する米国特許第５,２２９,３８２号に記載されている。 ここに特許請求される発明は、有効量の２−メチル−４−（４−メチル−１− ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン又は その薬学的に許容し得る塩を、その処置を必要とする患者に投与することを含ん でなる、チック症を処置するための方法である。 本発明は、さらに、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１ ０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンの、チック症の処置のた めの医薬の製造のための使用を提供する。 さらに、本発明は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１ ０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンを含有するチック症の処 置に適する製剤を提供する。 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２, ３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンは、無水ＩＩ型であることが好ましい。 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２, ３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン化合物は、式： で示される、化合物又はその酸付加塩である。上記化合物の遊離塩基は、２−メ チル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］ ［１,５］ベンゾジアゼピンである。 実質的に純粋な結晶性の無水ＩＩ型２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（ＩＩ型 ）は、銅放射線源を取り付けた Sieman のＤ5000回折計を用いる、実質的に以下 の典型的Ｘ線粉体回折パターンを有する。ここでｄは格子面間隔を示す、 ｄ I/I₁ 10.2689 100.00 8.577 7.96 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.01 3.7206 14.04 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 3.0638 1.34 3.0111 3.51 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2.7217 0.20 2.6432 1.26 2.6007 0.77 Ｉ型 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン（Ｉ型）は、銅放射線源を取り付けた Siema のＤ5000回折計を用いる、実質的に以下の典型的Ｘ線粉体回折パターン を有する。ここでｄは格子面間隔を示す。 ｄ I/I₁ 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 6.3787 4.25 6.2439 5.21 5.5895 1.10 5.3055 0.95 4.9815 6.14 4.8333 68.37 4.7255 21.88 4.6286 3.82 4.533 17.83 4.4624 5.02 4.2915 9.19 4.2346 18.88 4.0855 17.29 3.8254 6.49 3.7489 10.64 3.6983 14.65 3.5817 3.04 3.5064 9.23 3.3392 4.67 3.2806 1.96 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 本明細書に記載したＸ線粉体回折パターンは、波長λ＝１.５４１Åの銅Ｋ線 により得られた。「ｄ」と記した欄中の格子面間隔はオングストロームである。 典型的な比強度を「Ｉ／Ｉ₁」と記した欄中に記載する。検出器は、Ｋｅｖｅｘ Ｓi（Ｌi）固体検出器であった。 本明細書に使用する「実質的に純粋な」なる語は、約５％未満のＩ型、好まし くは約２％未満のＩ型と会合した無水ＩＩ型をいう。好ましくは、「実質的に純 粋な」なる語は０.５％未満の非ＩＩ型多形をいう。 本明細書で使用する「哺乳類」なる語は、高等脊椎動物の哺乳綱を意味する。 「哺乳類」なる語には、ヒトも含まれるがヒトに限られない。本明細書に使用す る「処置」なる語には、指定された状態の予防又は、一旦確立された状態の改善 若しくは排除が含まれる。 本明細書で使用する「チック症」又は「チック症（複数）」には、複数の運動 性チックと１又はそれ以上の発声性チック；１つの運動性チックと１つの発声性 チック；１つの運動性チックと複数の発声性チック；及び発声性チックを特徴と するチック症が含まれる。例としては、一過性チック症、トゥレット病、慢性の 発声性チック症、及びＤＳＭ−ＩＶ、１１０頁により記載される特定されたもの 以外のチック症が含まれるがこれらに限られない。好ましくは、この用語はトゥ レット病をいう。 薬理試験の結果は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１ ０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンがムスカリン様コリン作 動性レセプター活性を有するということを示す。この化合物は、３Ｈ−ＳＣＨ２ ３３３９０（Billardら，Life Sciences，35：1885（1984））及び３Ｈスピペロ ン（Seemanら，Nature，216：717（1976））結合アッセイにおけるそれぞれ１μ Ｍ未満のＩＣ₅₀によって示されるように、ドーパミンＤ−１及びＤ−２レセプタ ーに対して活性である。さらに無水ＩＩ型化合物は、５−ＨＴ−２レセプター及 び５−ＨＴ１Ｃレセプターに対し活性である。本化合物の複合的な薬学的プロフ ァイルは、チック症の処置に有用で有り得る薬物を提供する。 インビボの動物の及び臨床の観察は、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ ペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが、複 合的なムスカリン様レセプターサブタイププロファイルを有することを支持する 。例えば、本化合物の過剰用量にさらされたラットは、驚くことに、著しい唾液 分泌を示した。さらに、臨床患者は、予想される散瞳よりもむしろ縮瞳を経験し た。 様々なチック症の処置に対する本化合物の有用性は、以下に記載する試験によ って支持され得る。 Ｉ．ラットにおけるタラモナール誘発硬直の阻止 タラモナール（２.５ｍｇ／ｍＬドロペリドール及び０.５ｍｇ／ｍＬフェンタ ニル）７.５ｍｇ／ｋｇを投与することにより、雄性及び雌性ラット（Sprague D awley種）において硬直を誘発する。１５分後、各試験動物をハンモック内で不 動化し、双極電極を四肢うちの１本の腓腹筋内へ挿入する。筋電図を記録する。 タラモナールの投与から３０分間後に、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ ペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン化合物 を、投与量を増加させながら１０分間隔で、尾静脈中への静脈内注射により投与 する。化合物ごとに、６匹のラットを使用し、硬直の強度を１０％緩和するに必 要な投与量及び硬直を完全に阻止するに必要な投与量を、２−メチル−４−（４ −メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾ ジアゼピンの投与前及び投与後に得られた積分された筋電図の比較により求める 。この試験に は、ラットに１０分間隔でビークルを注射するプラシーボ対照群が含まれる。 ＩＩ．臨床的観察 患者における２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ− チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンの安全性と効力を評価するため に、二重盲検マルチセンター臨床試験をデザインした。この臨床試験において、 試験の１つの観察は、試験のはじめにおいてチック症を有する及び有さない患者 に対する、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエ ノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンの効果であった。２−メチル−４− （４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベ ンゾジアゼピン又はプラシーボについて、患者を無作為に割り付けた。試験の結 果は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ［２ ,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンがチック症の処置に有用で有り得るという ことを示唆している。 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２, ３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン化合物は、米国特許第５,２２９,３８２号 に教示されている方法を用いて製造することができる。 本化合物は、Proc．Nat．Acad．Sci．USA，71 1725（1974）においてYamamura ，HI 及び Snyder，SH が記載している³Ｈ−ＱＮＢ結合アッセイにおいて１ｍＭ 未満のＩＣを有し、ムスカリン様コリン作動性活性を有することを示している。 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２ ,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン化合物は、広い投与量範囲にわたり効果的 であり、投与される実際の投与量は、処置する状態に依存する。例えば、成人の ヒトの処置においては、１日あたり、約０.２５〜５０ｍｇ、好ましくは１〜３ ０ｍｇ、さらに最も好ましくは１〜２０ｍｇの投与量を使用し得る。分割した投 与量を投与してもよいが、１日１回の投与で通常は十分である。チック症の処置 については、１日あたり、１〜３０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの投与量範囲 が適当である。放射能標識した２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンは、唾液中に 検出で きるのでコンプライアンスを調べるために患者の体内で化合物を有効にモニター することができる。 本発明の好ましい製剤は、約１〜約２０ｍｇ又は約１〜約１０ｍｇの活性な無 水ＩＩ型２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ −［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンを有効量の活性成分として含有する 固形経口製剤である。 最も好ましくは、本固形経口製剤は、湿気と光からこの製剤を保護する包装材 料内に入っている。例えば、適当な包装材料には、褐色の高密度ポリエチレン瓶 、褐色ガラス瓶、及び光の通過を阻止する材料から作られる他の容器が含まれる 。最も好ましくは、包装に乾燥剤パックを入れる。容器をアルミ箔ブリスター（ blister）で密閉して、所望の保護を施し製品の安定性を維持する。 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２ ,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン化合物は、通常は経口又は注射によって投 与され、この目的のために、普通、医薬組成物の形態で用いられる。 したがって、薬学上許容し得る担体とともに、活性成分として２−メチル−４ −（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５ ］ベンゾジアゼピンを含有する医薬組成物を製造し得る。本発明の組成物の製造 では、医薬組成物の製造のための慣用の技術を使用してよい。例えば、活性成分 を、通常、担体と混合し、又は担体で希釈し、又はカプセル、サシェ、紙又は他 の容器の形態であってよい担体内に入れる。担体が希釈剤としてはたらく場合に は、活性成分のビークル、添加剤又は媒体として作用する固体、半固体又は液体 の物質であってよい。活性成分は、例えばサシェ内で、顆粒状の固形容器上に吸 着させることができる。適当な担体のいくつかの例は、ラクトース、デキストロ ース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リ ン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセ ルロース、メチル−及びプロピル−ヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸 マグネシウム又は鉱油である。本発明の組成物は、所望ならば、患者への投与後 の、迅速な、持続する、又は遅延させた活性成分の放出をもたらすように調剤す ること ができる。例えば、このような好ましい、迅速に放出する製剤が、米国特許第５ ,０７９,０１８号、同第５,０３９,５４０号、同第４,３０５,５０２号、同第４ ,７５８,５９８号及び同第４,３７１,５１６号に記載されており、これらは、本 明細書の一部を構成する。このような製剤は、最も好ましくは、２−メチル−４ −（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５ ］ベンゾジアゼピン、水、加水分解ゼラチン、及びマンニトールを含有する。 投与方法に依存して、中枢神経系の状態の処置のための組成物は、錠剤、カプ セル剤、非経口的使用のための注射用溶液、経皮送達のためのゲル若しくは懸濁 剤、経口使用のための懸濁剤若しくはエリキシル剤又は坐剤として調剤してよい 。好ましくは、組成物を単位投与剤型に調剤し、各用量に、０.２５〜１００ｍ ｇ、より一般的には１〜３０ｍｇの活性成分を含有する。徐放性製剤が望ましい 場合には、単位投与剤型は、０.２５〜２００ｍｇの活性成分を含有し得る。本 発明の好ましい製剤は、活性成分０.２５〜７５ｍｇ又は１〜３０ｍｇを、その ための薬学上許容し得る担体とともに含有する、カプセル剤又は錠剤である。さ らなる好ましい製剤は、単位投与剤型に、０.２５〜３０ｍｇ又は１〜３０ｍｇ の活性成分を、そのための薬学上許容し得る希釈剤とともに含有する注射用製剤 である。別の好ましい製剤は、経皮製剤での２−メチル−４−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン である。 本発明のための材料は、購入することができるか又は当業者によく知られてい る様々な手法により製造することができる。２−メチル−４−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン は、本明細書の一部を構成する、Chakrabarti，米国特許第５,２２９,３８２号 （'３８２）に記載されているように製造することができる。 化合物の特徴化の方法には、例えば、Ｘ線粉体パターン分析、熱重量分析（Ｔ ＧＡ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、水の滴定分析、及び溶媒成分のＨ¹−Ｎ ＭＲ分析が含まれる。 以下の実施例は説明を目的として提供されるものであり、特許請求された発明 の範囲の限定と解釈されるべきものではない。 製造例１ａ 工業用品質の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チ エノ−［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン 適当な三頸フラスコ中に以下のものを加える。 ジメチルスルホキシド（分析用） ６倍量 中間体１ ７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ６当量 中間体１は、当業者に知られている方法を用いて製造することができる。例え ば、中間体１の製造は、'３８２特許に教示されている。表面下窒素噴出ライン を加えて反応中に形成したアンモニアを除いた。反応物を１２０℃に加熱し、反 応の間中維持した。反応は、未反応の中間体１が５％以下になるまで、ＨＰＬＣ で追跡した。反応が完了したら、混合物を２０℃にゆっくりと冷却した（約２時 間）。次いで、反応混合物を適当な三頸丸底フラスコに移し、水浴中に移した。 この溶液を撹拌しながら、１０倍量の試薬等級のメタノールを加え、反応物を２ ０℃で３０分間撹拌した。３倍量の水を約３０分間かけてゆっくりと加えた。反 応物のスラリーを０〜５℃に冷却し３０分間撹拌した。生成物を濾過し、湿潤ケ ーキを冷メタノールで洗浄した。この湿潤ケーキを、４５℃で一晩真空乾燥した 。生成物は工業用の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０ Ｈ −チエノ−［２,３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンであると同定された。 収量：収率７６.７％；力価：９８.１％ 製造例１ｂ ＩＩ型 工業用品質の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チ エノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンの試料２７０ｇを酢酸エチル（２ .７Ｌ）中に懸濁した。混合物を約７６℃に加熱し、約７６℃に約３０分間維持 した。混合物を約２５℃に冷却した。得られた生成物を、吸引濾過を用いて単離 した。この生成物は、Ｘ線粉体分析を用いてＩＩ型２−メチル−４−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼ ピンであると同定された。 収量：１９７ｇ 実施例１ ヒドロキシプロピルセルロースの一部を精製水に溶解して造粒のための溶液を 調製した。非常に微細な粒度の、残りのヒドロキシメチルセルロース（合計４. ０％ｗ／ｗ最終錠剤重量）を、高剪断造粒機中で、２−メチル−４−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼ ピン（１.８％ｗ／ｗ）、ラクトース（７９.３２％ｗ／ｗ）及びクロスポビドン の一部（５％ｗ／ｗ）と混合した。すべての成分を、添加前に安全のためふるい にかけ、造粒機中で乾燥配合した。次いで、この混合物を高剪断造粒機中でヒド ロキシプロピルセルロース溶液とともに造粒した。顆粒を標準的な方法を用いて 湿潤分級（wet sized）した。次いで、この湿潤顆粒を流動床乾燥機中で乾燥し 、分級した。次いで、この材料を転動ビン（tumble bin）ミキサーに加えた。 微晶性セルロース（顆粒状）(１０％ｗ／ｗ)、ステアリン酸マグネシウム（０ .５％ｗ／ｗ）及びクロスポビドンの残りからなるランニング粉体を、分級した 顆粒に加えた。混合物を配合し、適当な器具により打錠装置上で圧縮した。サブコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０％ｗ／ｗ）を精製水と混合し、溶 液を調製した。コア錠剤を大体同じ断片に分割し、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース溶液でスプレーコートした。この操作は、目打ちしたコーティングパン の中で行った。コア錠剤のコーティング 白色色素混合物（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコ ール、ポリソルベート８０、及び二酸化チタン）を精製水と混合し、コーティン グ懸濁液を調製した。サブコートされた錠剤を大体同じ断片に分割し、このコー ティング懸濁液で上記のようにスプレーコートした。この操作は、目打ちしたコ ーティングパンの中で行った。 コートされた錠剤にカルナウバろうを軽くかけ、適当な表示で刻印する。 実施例２ 実質的に実施例１に上記した過程を、以下の成分を用いて反復し、１錠剤あた りにそれぞれ１、２.５、５、７.５及び１０ｍｇの２−メチル−４−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼ ピンを含有する、医薬品としての美観を有する錠剤を得た。１錠剤あたり１ｍｇの２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１ ０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３ −ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン２.５ｍｇの錠剤 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３ −ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン５.０ｍｇの錠剤 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３ −ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン７.５ｍｇの錠剤 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３ −ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン１０.０ｍｇの錠剤 実施例４ プルブル（pulvule）製剤 活性成分とシリコーンデンプンとを混合し、硬質ゼラチンカプセル内に充填す ることによりプルブル（pulvule）製剤を製造する。 カプセル３００ｍｇあたり 本発明化合物 ３０.０ｍｇ シリコーン ２.９ｍｇ 流動性デンプン ２６７.１ｍｇ 実施例５ 錠剤 活性成分を適当な希釈剤、滑沢剤、崩壊剤及び結合剤とともに造粒し、圧縮す ることにより、錠剤を製造する。 本発明化合物 １０.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.９ｍｇ 微晶性セルロース ７５.０ｍｇ ポビドン ２５.０ｍｇ デンプン、直接圧縮可能 ２０４.１ｍｇ 実施例６ 水性注射用製剤 使用前に、適切な滅菌した希釈液中に（全容量１０ｍＬに）還元するための、 活性成分の水性注射用製剤を製造し、凍結乾燥し、栓をする。 本発明の化合物をマンニトールと接触させ、Ｎ塩酸及び／又はＮ水酸化ナトリ ウムでｐＨを５〜５．５に調整する。 本発明化合物 ２０.０ｍｇ マンニトール ２０.０ｍｇ Ｎ塩酸及び／又はＮ水酸化ナトリウムでｐＨを５〜５.５に調整する 実施例７ 放出制御ＩＭ製剤 筋肉内注射のための放出制御注射剤を、油質のビークル中の微細化した活性成 分の滅菌懸濁液から調製する。 本発明化合物 ５０.０ｍｇ ステアリン酸アルミニウム ０.０４ｍｇ ゴマ油 ２ｍＬ 実施例８ カプセル製剤 活性成分をシリコーンデンプン及びデンプンと混合し、硬質ゼラチンカプセル 内に充填することにより、製剤を製造する。 カプセル３００ｍｇあたり 本発明化合物 ２.５ｍｇ シリコーン２２０ ０.９６％を含有する デンプン ２２２.５ｍｇ 流動性デンプン ７５.０ｍｇ 実施例９ ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３ −ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン顆粒 マンニトールとヒドロキシメチルプロピルセルロースを高剪断ミキサー中で混 合し、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［ ２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン及びポリソルベート２０の水性懸濁液と ともに造粒し、湿分級の後、流動床乾燥機内で乾燥することにより、顆粒を製造 した。包装する前に、乾燥分級し、再混合する。 １ａ．２５０ｍｇサシェ 懸濁液又は溶液が所望である場合は、この顆粒を酸性媒体と接触させるのが最 も好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．その処置を必要とする哺乳類に、有効量の２−メチル−４−（４−メチル −１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピ ン又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含んでなる、チック症を処置 する方法。 ２．チック症がトゥレット病である、請求項１に記載の方法。 ３．チック症がトゥレット病でない、請求項１に記載の方法。 ４．２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ［２ ,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが、Siemans の Ｄ5000回折計を使用する 、実質的に以下に示される典型的Ｘ線粉体回折パターン： d 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 ［ｄは格子面間隔を表す］ を有する、実質的に純粋なＩＩ型２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンである、請求 項１に記載の方法。 ５．実質的に純粋なＩＩ型２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが溶媒和物を含ん でいない、請求項４に記載の方法。 ６．有効量が１日あたり約１ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法 。 ７．チック症が１又はそれ以上の発声性チックを特徴とする一過性チック症で ある、請求項１に記載の方法。 ８．チック症が慢性発声性チック症である、請求項１に記載の方法。 ９．チック症が薬物により引き起こされたものである、請求項１に記載の方法 。 10．チック症が、特定されているもの以外のチック症である、請求項１に記載 の方法。 11．活性成分として有効量の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニ ル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピン、及び１又はそ れ以上の薬学的に許容し得る担体を含むチック症を処置するための医薬製剤であ って、その医薬製剤がチック症の処置に有用で有り得ることを表示したラベル又 は包装内挿入物と共に包装されているものである医薬製剤。 12．チック症の処置のための医薬の製造のための、２−メチル−４−（４−メ チル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジア ゼピンの使用。 13．２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［ ２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンを含有するチック症の処置に適する医薬 製剤。 14．２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［ ２,３−ｂ］［１,５］ベンゾジアゼピンが実質的に純粋な無水ＩＩ型である請求 項１３に記載の医薬製剤。