JPH11506096A - 認識機能不全を処置する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、認識機能不全を処置する方法であって、有効量の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを投与することを含んでなる方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 認識機能不全を処置する方法 本発明は、認識機能不全の処置のために、２−メチル−４−(４−メチル−１ −ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１，５]ベンゾジアゼピンを使用 する方法を提供する。 アルツハイマー病は、記憶、認識、推理、および判断の進行性喪失により臨床 的に特徴付けられる脳変性障害である。結局、全般的な欠損が発生するが、これ は、より高度な皮質機能面を全て伴う。自発性が減少して、その患者は注意散漫 となり得る。認識機能の低下に加えて、会話、運動活性、および知覚再認の特異 的障害が認められ得る。正常な人格特性が誇張されるようになり得、または戯画 化されるようになり得る。最初の感情的変化は、怒りと暴力の期間と共に、被刺 激性により支配され得る。その患者は、一般に、思考過程の低下および妄想を示 す。その疾患が進行するに従って、制御不能な興奮が一般に発生する。現在まで のところ、アルツハイマー病は治療不可能であるとされている。 アルツハイマー病のような疾患過程の認識機能不全の症状を軽減するための待 期処置(palliative treatment)は、その患者とその患者の世話人の両方に対して 生活の質を改善することができるであろう。そのような処置は、入院または施設 ケアを必要とする症状の発生を最小とし、遅延させることができるであろう。従 って、そのような処置は、認識機能不全が存在する場合、健康経済目的と生活の 質の向上の両方に対して望ましい。 さらに、コリン作動性ニューロンは変性するが、前脳と海馬におけるシナプス 後ムスカリン様受容体はなお存在していることがアルツハイマー病の特徴である 。ムスカリン様コリン作動性アゴニストは、従って、アルツハイマー病の処置に 、またアルツハイマー病で苦しんでいる人々の認識機能を改善する際に有用であ る。 驚いたことに、本発明により、本出願人は、化合物２−メチル−４−(４−メ チル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピ ンが、認識機能不全、特にアルツハイマー病の処置に有用であり得ることを発見 した。化合物２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエ ノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは知られており、米国特許第５,２２９, ３８２号（これに記載されている内容は全て、本明細書の一部を構成する）に記 載されている。 ここに特許請求する本発明は、認識機能不全を処置する方法であって、そのよ うな処置を必要とする患者に、有効量の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピ ペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを投与する ことを含んでなる方法を提供する。 さらに、本発明は、認識機能不全の待期処置方法であって、そのような処置を 必要とする患者に、有効量の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル) −１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを投与することを含んで なる方法を提供する。その２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)− １０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物は特に、アルツハイ マー病の待期処置に有用である。 その２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２, ３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物は、式： の化合物またはその酸付加塩である。式（Ｉ）の遊離塩基は、２−メチル−４− (４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジ アゼピンである。 銅放射線源を装備したＳiemanのＤ５０００回析計を使用すると、実質的に純 粋な無水結晶形Ｉ ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(Ｉ型)は、実質的に次のような典 型的なＸ線粉末回析パターンを有しており、ここでｄは面間隔を示す。 ｄ Ｉ／Ｉ₁ １０.２６８９ １００.００ ８.５７７ ７.９６ ７.４７２１ １.４１ ７.１２５ ６.５０ ６.１４５９ ３.１２ ６.０７１ ５.１２ ５.４８４９ ０.５２ ５.２１８１ ６.８６ ５.１２５１ ２.４７ ４.９８７４ ７.４１ ４.７６６５ ４.０３ ４.７１５８ ６.８０ ４.４７８７ １４.７２ ４.３３０７ １.４８ ４.２２９４ ２３.１９ ４.１４１ １１.２８ ３.９８７３ ９.０１ ３.７２０６ １４.０４ ３.５６４５ ２.２７ ３.５３６６ ４.８５ ３.３８２８ ３.４７ ３.２５１６ １.２５ ３.１３４ ０.８１ ３.０８４８ ０.４５ ３.０６３８ １.３４ ３.０１１１ ３.５１ ２.８７３９ ０.７９ ２.８１０２ １.４７ ２.７２１７ ０.２０ ２.６４３２ １.２６ ２.６００７ ０.７７ 銅放射線源を装備したＳiemanのＤ５０００回析計を使用すると、II型２−メ チル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１, ５]ベンゾジアゼピン(II型)は、実質的に次のような典型的なＸ線粉末回析パタ ーンを有しており、ここでｄは面間隔を示す。 ｄ Ｉ／Ｉ₁ ９.９４６３ １００.００ ８.５５７９ １５.１８ ８.２４４５ １.９６ ６.８８６２ １４.７３ ６.３７８７ ４.２５ ６.２４３９ ５.２１ ５.５８９５ １.１０ ５.３０５５ ０.９５ ４.９８１５ ６.１４ ４.８３３３ ６８.３７ ４.７２５５ ２１.８８ ４.６２８６ ３.８２ ４.５３３ １７.８３ ４.４６２４ ５.０２ ４.２９１５ ９.１９ ４.２３４６ １８.８８ ４.０８５５ １７.２９ ３.８２５４ ６.４９ ３.７４８９ １０.６４ ３.６９８３ １４.６５ ３.５８１７ ３.０４ ３.５０６４ ９.２３ ３.３３９２ ４.６７ ３.２８０６ １.９６ ３.２１３８ ２.５２ ３.１１１８ ４.８１ ３.０５０７ １.９６ ２.９４８ ２.４０ ２.８１７２ ２.８９ ２.７５８９ ２.２７ ２.６５９７ １.８６ ２.６３３６ １.１０ ２.５９５６ １.７３ 本明細書中に示すＸ線粉末回析パターンは、波長＝１.５４１Ａの銅Ｋを用い て得られた。欄中に「ｄ」と記した面間隔は、オングストローム単位である。典 型的な相対強度は、欄中に「Ｉ／Ｉ₁」と記す。検出器は、Ｋevexケイ素リチウ ム固体検出器であった。 本明細書中で使用する「実質的に純粋な」は、II型を５％未満しか伴わない無 水のＩ型を示す；最も好ましくは、II型が２％未満のものを示す。「実質的に純 粋な」は、非Ｉ型が０.５％未満の多形を示すことがさらに好ましい。 本明細書中で使用する「実質的に純粋な」は、II型を約５％未満しか伴わない 無水のＩ型を示す；最も好ましくは、II型が約２％未満のものを示す。「実質的 に純粋な」は、関連物質が０.５％未満のものを示すことがさらに好ましい。Ｉ 型の多形が医薬組成物として製剤化される場合、「実質的に純粋な」は、II型が 約１５％未満の多形を示すのが好ましい；さらに好ましくは、Ｉ型の多形が医薬 品として製剤化される場合、その用語は、II型が約１０％未満の多形を示し、実 質的に純粋な物質が製剤化される場合、その用語は、II型が約５％未満の多形を 示すことが特に好ましい。 本明細書中で使用する「２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)− １０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン」という用語は、具体的な 溶媒和物または多形が指定されていない場合、工業的グレードの２−メチル−４ −(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾ ジアゼピンを示す。典型的には、工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチ ル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン は、所望でない関連物質を約５％未満含み、また混合多形であってもよい。その ような工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１ ０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、通常、望ましくない関連 物質を約１％未満含む。 「粗製の」という用語は、典型的には、望ましくない多形を、および／または 望ましくない関連物質を約５％以上伴う、２−メチル−４−(４−メチル−１− ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの形態を 示す。そのような粗製のグレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラ ジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、望ましくな い関連物質を約１％未満含んでいてもよい。 本明細書中で使用する「哺乳動物」という用語は、哺乳動物綱のより高等な脊 椎動物を示す。「哺乳動物」という用語には、限定されるものではないが、ヒト が含まれる。本明細書中で使用する「処置する」という用語には、指定した状態 の予防、または一度確立されてしまった状態の改善もしくは排除が含まれる。 本明細書中で使用する「待期処置」という用語は、疾患を治療するというより はむしろ、認識機能不全の症状の軽減を意図した処置を示す。そのような認識機 能不全の症状には、限定されるものではないが、記憶、認識、推理、判断、より 高度な皮質機能面の進行性喪失、自発性の減少、過度の注意散漫、会話、運動活 性、知覚の再認、誇張された、または戯画化された人格特性、被刺激性、過度の 怒り、暴力、制御不能な興奮、および妄想が含まれ得る。本発明の方法は特に、 そのような認識機能不全から起こる妄想および知覚障害の処置に有用である。さ らに、本発明の方法は特に、過度の人格特性、被刺激性、過度の怒り、暴力、お よび制御不能な興奮の処置に望ましい。 「認識機能不全」という用語は、被験者の知覚する、推理する、記憶する能力 、および知識を身につける能力における機能不全を示す。そのような機能不全は 、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ、およびそのような機能不全の原因となる他の中 枢神経系状態と関連し得る。 薬理学的研究の結果は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)− １０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンがムスカリン様コリン作動 性受容体活性を有することを示す。その化合物は、３Ｈ−ＳＣＨ２３３３９０( Ｂillardら、Ｌife Ｓciences ３５：１８８５（１９８４）)および３Ｈスピペ ロン(Ｓeemanら、Ｎature ２１６：７１７（１９７６）)の結合アッセイにおい て、各々、１uＭ未満のＩＣ₅₀で示されるように、ドパミン Ｄ−１およびＤ−２ 受容体で活性である。さらに、無水のＩ型の化合物は、５−ＨＴ−２受容体およ び５−ＨＴ−ＩＣ受容体で活性である。その化合物の複雑な薬理学的プロフィー ルは、認識機能不全の処置に有用であり得る薬物を提供する。 インビボにおける動物および臨床的観察は、２−メチル−４−(４−メチル− １−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンが複 雑なムスカリン様受容体のサブタイプのプロフィールを有することを裏付ける。 例えば、過用量の該化合物を与えられたラットは、驚いたことに、顕著な唾液分 泌過多を示した。さらに、臨床的被験者は、予想された瞳孔散大よりむしろ、瞳 孔狭窄を経験した。 化合物２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[ ２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、その遊離塩基および酸付加塩の両方の 形で、本発明の方法に使用することができる。その酸付加塩は、無機酸(例えば 、 塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、もしくはリン酸)、または有機カルボン酸のよ うな有機酸(例えば、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマ ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、もしくは乳酸)、または有機スルホン酸(例 えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸 、p−トルエン−スルホン酸、もしくはナフタレン−２−スルホン酸)の付加塩と いったような、適当な酸との医薬的に許容され得る無毒の付加塩であるのが好ま しい。 化合物２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[ ２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、 （ａ）Ｎ−メチルピペラジンを、式： ［式中、Ｑは分離して放出することができる脱離基である］ の化合物と反応させるか、または （ｂ）式： の化合物を閉環することを含んでなる方法を使用して製造することができる。 適当な反応条件および適当なＱの意義は、これらの方法に対して容易に選択す ることができる。 反応（ａ）では、Ｑ基は、例えば、アミノ基、またはモノ−もしくはジアルキ ルで置換されたアミノ基（各々のアルキル置換基は、適当には１〜４個の炭素原 子を含む）、ヒドロキシル、チオール、または適当には１〜４個の炭素原子を含 むアルコキシ、アルキルチオ、もしくはアルキルスルホニル基(例えば、メトキ シもしくはメチルチオ基)、またはハロゲン原子(特に塩素原子)であり得る。好 ましくは、Ｑは、アミノ(−ＮＨ₂)、ヒドロキシル、またはチオールであり、ア ミノが最も好ましい。その反応は、５０℃〜２００℃の温度で行うのが好ましい 。 Ｑがアミノである場合、式（II）の中間体は、イミノ型： でも存在し得、Ｑがヒドロキシルまたはチオールである場合、式（II）の中間体 は、それらのアミドおよびチオアミド型： で存在し得る。 式（II）のアミジン（Ｑは−ＮＨ₂である）は、塩の形、例えば、塩酸塩のよ うな鉱酸の塩であり得、アニソール、トルエン、ジメチルホルムアミド、または ジメチルスルホキシドといったような有機溶媒中、好ましくは１００〜１５０℃ の温度範囲でＮ−メチルピペラジンと反応し得る。 そのアミジンは、式： のチオフェン化合物を、オルト−ハロニトロベンゼンと、塩基、例えば、テトラ ヒドロフランのような溶媒中の水素化ナトリウム、またはテトラヒドロフラン中 のn−ブチルリチウム、またはジメチルスルホキシド中の炭酸カリウムもしくは 水酸化リチウム、またはジメチルスルホキシド中の水性水酸化ナトリウムの存在 下に縮合するか、または二相系でテトラアルキル−アンモニウム塩と縮合して、 式： のニトロニトリルを形成することにより製造する。これは、水性エタノール中、 例えば、塩化スズおよび塩化水素を使用して、あるいはまた、水素およびパラジ ウム／炭素またはポリ硫化アンモニウムで還元した後、酸触媒で閉環することに より、同時に還元して閉環して、式（II）のアミジンとすることができる。式（ IIa）の中間体は、塩化アンモニウム(ＮＨ₄Ｃl)または酢酸アンモニウム(ＮＨ₄ ＯＡc)を使用して単離することができる。 Ｑがヒドロキシルである場合、反応（ａ）は、Ｎ−メチルピペラジンと反応し て、金属アミン複合体を形成する能力を有する、四塩化チタンの存在下に行うの が好ましい。ジルコニウム、ハフニウム、またはバナジウムの塩化物といったよ うな、他の金属塩化物もまた使用することができる。その反応は、第三級アミン 、例えば、トリエチルアミンのような酸結合物質の存在下に行うことができる。 あるいはまた、その反応は、酸結合物質として働く、過剰のＮ−メチルピペラ ジンを使用して行うことができる。トルエンまたはクロロベンゼンといったよう な、適当な有機溶媒を反応媒体として使用することができるが、アニソールの使 用が、ＴiＣl₄と可溶性複合体を形成する、その能力から考えて、少なくとも補 助溶媒として特に望ましい。 所望ならば、例えば、２００℃までの高温を使用して、その反応を促進するこ とができ、その反応を行うのに好ましい温度範囲は、８０℃〜１２０℃である。 式（II）の中間体アミド（Ｑは−ＯＨである）は、アルカリ加水分解により、 対応するアミジン（Ｑは−ＮＨ₂である）から製造することができ、または例え ば、ジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中、メチルスルフィニルメタニド ナトリウム(sodium methylsulfinyl methanide)を使用して閉環することにより 、式： ［式中、Ｒはアレイル(alleyl)基、好ましくはＣ_1-4アルキルである］ の化合物から誘導することができる。あるいはまた、そのアミドは、例えば、テ トラヒドロフランのような適当な溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド(Ｄ ＣＣ)を使用して、アミノ酸を閉環することにより製造することができる。その アミノ酸は、例えば、エタノール中、水酸化ナトリウムを使用して塩基性加水分 解することにより、例えば、先のエステルから得ることができる。 式（II）のチオアミド（Ｑは−ＳＨである）、イミノチオ−エーテル、イミノ エーテル、またはイミノハロゲン化物、または先に挙げた活性なＱ基を含む他の 誘導体は、Ｎ−メチルピペラジンに対して、より反応性である傾向にあり、通常 、ＴiＣl₄の存在を必要とすることなく反応させることができるが、その他の点 では、同じ温度および溶媒の条件を使用する。 式（II）のチオアミド（Ｑは−ＳＨである）は、ピリジンのような無水塩基性 溶媒中の対応するアミドの溶液を五硫化リンで処理することにより製造すること ができる。同様に、そのアミドは、例えば、イミノクロリド、五塩化リンの場合 でのような従来の試薬で処理することにより、イミノチオエーテル、イミノエー テル、またはイミノハロゲン化物、または活性なＱ基を含む他の誘導体に転換す ることができる。 Ｑが分離して放出することができる脱離基である式（II）の中間体化合物、特 にＱが−ＮＨ₂、−ＯＨ、または−ＳＨである式（II）の中間体化合物、および Ｑがその−ＮＨ₂塩である場合の式（II）の中間体化合物は、新規化合物であっ て、本発明のさらなる態様を形成する。 先の反応（ｂ）に関しては、式（III）の化合物は、例えば、四塩化チタンを 触媒として、またアニソールを溶媒として使用することにより閉環することがで き、その反応は、１００℃〜２５０℃、例えば、１５０℃〜２００℃の温度で行 うのが好ましい。 式（III）の中間体化合物は、式： ［式中、Ｒはアレイル基、好ましくはＣ_1-4アルキルである］ の化合物をＮ−メチルピペラジンと反応させることにより、例えば、アニソール のような適当な溶媒中、３０℃〜１２０℃の間、例えば、約１００℃の温度まで 加熱し、またＴiＣl₄を触媒して使用することにより、単離することなく、その 場で製造するのが好ましい。 式（IV）の化合物は、式： の対応するニトロ化合物から製造することができる。 Ｒが、例えば、Ｃ_1-4アルキルのようなアリル基である、そのような式（Ｖ） の化合物は、新規であって、本発明のさらなる態様を形成する。 便利なら、このニトロ化合物は、Ｎ−メチルピペラジンと反応させる前に、単 離することなく式（IV）のアミンに転換することができる。式（Ｖ）の中間体化 合物は、塩基、例えば、（ａ）−２０℃〜３０℃の温度で、例えば、テトラヒド ロフランのような溶媒中の水素化ナトリウムの存在下、または（ｂ）９０℃〜１ ２０℃の温度で、ジメチルスルホキシドのような溶媒中の無水炭酸カリウムもし くは水酸化リチウムの存在下、式： のチオフェンをオルト−ハロニトロベンゼン、好ましくはオルト−フルオロ−ま たはクロロ−ニトロベンゼンと縮合させることにより製造することができる。例 えば、式（Ｖ）の化合物は、水素およびパラジウム／炭素を使用して接触的に、 または水性エタノール中の塩化スズおよび塩化水素、またはポリ硫化アンモニウ ム、または水性塩化アンモニウム中の亜鉛を使用して化学的に還元することによ り、式（IV）の化合物に転換する。 式（Ｉ）の化合物は、それ自体で単離することができ、または従来の方法を使 用して、酸付加塩に転換することができることが分かるであろう。 その化合物は、Ｙamamura，ＨＩおよびＳnyder，ＳＨによりＰroc．Ｎat．Ａc ad．Ｓci．ＵＳＡ ７１：１７２５（１９７４）に記載されている³Ｈ−ＱＮＢ結 合アッセイにおいて１mＭ未満のＩＣ₅₀を有しており、このことは、その化合物 がムスカリン様コリン作動性活性を有することを示す。アルツハイマー病は、無 名質の一部である基底核におけるムスカリン様コリン作動性ニューロンの９０％ までの変性により引き起こされるらしく、これらのニューロンは、前頭皮質およ び海馬の認識機能に対して一般的な刺激効果を有する前頭皮質および海馬に突き 出ている。たとえコリン作動性ニューロンが変性しても、前脳および海馬におけ るシナプス後ムスカリン様受容体はなお存在している。従って、そのようなムス カリン様コリン作動性アゴニストは、アルツハイマー病の処置に有用であり得る 。 認識機能不全を患っている２３７人の初老の患者（患者の年齢は、６５歳より 上か、６５歳であった）における２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジ ニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの安全性および有 効性を評価するために、二重盲多中心臨床試験(double-blind multicenter clin ical trial)を設計した。患者を２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニ ル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンまたはプラセボに対 してランダム化した。当業者に知られており、また利用することができる、ＢＥ ＨＡＶＥ−ＡＤ、ＢＰＲＳ、およびＣＧＩ評定尺度を使用して、行動的発現の変 化を測定した。その試験の結果は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラ ジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンが認識機能不全 の行動的発現の処置に有用であり得ることを示す。 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３− ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり、実 際の投与用量は、処置すべき状態に依存する。例えば、成人のヒトの処置では、 １日あたり約０.２５〜５０mg、好ましくは１〜３０mg、最も好ましくは１〜２ ０mgの用量を使用することができる。普通、１日１回の用量で十分であるが、こ れを数回に分けた用量で投与してもよい。認識機能不全の処置には、１日あたり １〜３０mg、好ましくは１〜２０mgの用量範囲が適当である。放射能標識した２ −メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][ １,５]ベンゾジアゼピンは唾液中で検出することができ、従って、その化合物を 患者においてモニターすることが可能となって、コンプライアンスを評価するこ とができる。 本発明の好ましい製剤は、有効量の活性成分として、活性な無水のＩ型２−メ チル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１, ５]ベンゾジアゼピンを約１〜約２０mgまたは１〜１０mg含んでなる固体の経口 用製剤である。 最も好ましくは、その固体の経口用製剤は、その製剤を水分および光から守る 包装用材料中に入れる。例えば、適当な包装用材料には、琥珀色に着色した高密 度ポリエチレン瓶、琥珀色に着色したガラス瓶、および光の通過を抑える材料か ら作られた他の容器が含まれる。最も好ましくは、その包装には、乾燥剤パック が含まれるであろう。その容器をアルミニウム箔ブリスター(blister)でシール し、所望の保護を与えて、製品の安定性を維持することができる。 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３− ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物は、通常、経口または注射により投与される であろうし、この目的には、通常、医薬組成物の形態が使用される。 従って、医薬的に許容され得る担体と共に、活性成分として２−メチル−４− (４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジ アゼピンを含んでなる医薬組成物を製造するのがよい。本発明の組成物を製造す る際には、医薬組成物の製造に関する従来技術を使用することができる。例えば 、通常、活性成分を担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセ ル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入するであろう。 担体が希釈剤として働く場合、担体は、固体、半固体または液体の物質であって よく、これは、活性成分に対してビヒクル、賦形剤、または媒質として働く。そ の活性成分は、表面に凹凸のある固体容器上に、例えば、サシェに吸着させるこ とができる。適当な担体の幾つかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロ ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウ ム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ヒド ロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ま たは鉱油である。本発明の組成物は、所望ならば、患者に投与した後、活性成分 の迅速な、持続的な、または遅延した放出が得られるよう製剤化することができ る。例えば、そのような好ましい迅速な放出製剤の１つは、米国特許第５,０７ ９,０１８号、同第５,０３９,５４０号、同第４,３０５,５０２号、同第４,７５ ８,５９８号、および同第４,３７１,５１６号（これらに記載されている内容は 、本発明の一部を構成する）に記載されている。そのような製剤は、最も好まし くは、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２, ３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、水、加水分解されたゼラチン、およびマンニ トールを含んでなる。 投与方法により、中枢神経系状態の処置のための組成物は、錠剤、カプセル剤 、非経口的に使用する注射用溶液剤、経皮導入するゲル剤もしくは懸濁液剤、経 口 的に使用する懸濁液剤もしくはエリキシル剤、または坐剤として製剤化すること ができる。好ましくは、その組成物は、各々の用量が活性成分を０.２５〜１０ ０mg、さらに普通は１〜３０mg含む、単位用量形態で製剤化する。持続的な放出 製剤を所望する場合、その単位用量形態は、活性成分を０.２５〜２００mg含む のがよい。本発明の好ましい製剤は、医薬的に許容され得る担体と共に、活性成 分を０.２５〜７５mg、または１〜３０mg含んでなるカプセル剤または錠剤であ る。さらに好ましい製剤は、医薬的に許容され得る希釈剤と共に、単位用量形態 中に活性成分を０.２５〜３０mg、または１〜３０mg含んでなる注射剤である。 本発明の材料は、購入することができ、または当業者に十分知られている様々 な方法により製造することができる。２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペ ラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物は、Ｃh akrabartiにより米国特許第５,２２９,３８２('３８２)号（これに記載されてい る内容は、本発明の一部を構成する）に記載されているようにして製造すること ができる。実質的に純粋な結晶Ｉ型２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラ ジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを含んでなる、 迅速に溶解する製剤を製造するのが最も望ましい。本明細書中、以下の製造例の 部分で本明細書中に記載する技術を使用して、そのような実質的に純粋な結晶Ｉ 型２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３− ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを製造することができる。 本明細書中で使用する混合工程は、撹拌すること、振盪すること等といったよ うな、一般の撹拌方法を使用して成し遂げることができる。本明細書中で使用す る「混合物から結晶生成物を製造する」という言い方は、述べた化合物および溶 媒の混合物からの結晶化を示す。さらに、当業者は、結晶化方法には、結晶種を 入れること、冷却すること、ガラスの反応容器をこすること、および他のそのよ うな一般の技術が含まれ得ることが分かる。 化合物の特性決定方法には、例えば、Ｘ線粉末パターン分析、熱重量分析(Ｔ ＧＡ)、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、水に関する滴定分析、および溶媒含有物に 関する¹Ｈ−ＮＭＲ分析が含まれる。 次の実施例は、説明を目的として与えるものであって、特許請求する本発明の 範囲を制限しようとするものではない。 製造例１ 結晶II型２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)− １０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン 粗製の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[ ２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの試料１０ｇを塩化メチレン(１００gm)に 懸濁させて、周囲温度(２０−２５℃)で１時間撹拌した。そのスラリーを減圧濾 過して、濾液を回収した。撹拌した濾液を氷浴中で０−５℃まで冷却して、窒素 の流れの下、溶媒を徐々に蒸発させて、濃厚なペーストとした。その溶媒の約３ ／４を蒸発させることにより除去した。その濃厚なペーストに、予め冷却してお いた多量の塩化メチレン(３０gm、０−５℃)を混合した。その結果得られたスラ リーを減圧濾過して、フィルター上で空気乾燥させた。さらに、単離した固体を ５０℃の減圧オーブンで３０分間乾燥させた。 単離した固体：４.８gm。 Ｘ線粉末特性決定：II型＋ＣＨ₂Ｃl₂の溶媒和物。 単離した固体を、窒素の流れの下に５０℃の減圧オーブンで再度３０時間乾燥 させた。 単離した固体：４.５gm。 Ｘ線粉末特性決定：II型。(先に記載した)。 製造例２ Ｉ型２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)− １０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン 工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンで飽和した酢酸エチルの試料を、 II型２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２, ３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.３ｇ)、無水Ｉ型２−メチル−４−(４−メ チル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピ ンの結晶種と接触させて、約２５℃で約５時間撹拌した。その反応生成物を減圧 濾過により単離して、周囲条件下に乾燥させた。 収量：０.２５ｇ。 Ｘ線粉末分析は、その生成物が無水Ｉ型２−メチル−４−(４−メチル−１− ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンであるこ とを示した。 製造例３ 工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)− １０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン 適当な三ツ口フラスコ中に、次のものを加えた。 ジメチルスルホキシド（分析用） ：６体積 中間体１ ：７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ：６当量 中間体１は、当業者に知られている方法を使用して製造することができる。例 えば、中間体１の製造は、’３８２号の特許に教示されている。 表面下の窒素スパージライン(sparge line)を加えて、反応中に生成するアン モニアを除去した。その反応物を１２０℃まで加熱して、反応時間中ずっと維持 した。未反応の中間体１が＜５％となるまで、その反応混合物をＨＰＬＣより追 跡した。反応が完了した後、その混合物を２０℃まで徐々に冷却した(約２時間) 。 次いで、各々の反応混合物を適当な三ツ口丸底フラスコおよび水浴に移した。こ の溶液に、試薬グレードのメタノール１０体積を撹拌しながら加えて、その反応 物を２０℃で３０分間撹拌した。水３体積を約３０分間にわたり徐々に加えた。 その反応スラリーを０〜５℃まで冷却して、３０分間撹拌した。生成物を濾過し て、湿ったケークを冷メタノールで洗浄した。その湿ったケークを減圧下に４５ ℃で一晩乾燥させた。その生成物は、工業的グレードの２−メチル−４−(４− メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼ ピンとして同定された。 収率：７６.７％；ポテンシー：９８.１％。 実質的には、製造例３の方法を先に記載した通り繰り返して、１０１．１％の ポテンシーで８１％の収率を得た。 製造例４ 工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)− １０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン 中間体１(上記)をＤＭＳＯ(３.２体積)およびトルエン(４.５体積)に懸濁させ した。その混合物を１１０℃まで冷却し、Ｎ−メチルピペラジン(ＮＭＰ、４.２ 当量)を加えて、その混合物を還流温度まで(１２０−１２５℃)加熱して戻した 。 を乾燥させた。その反応物からアンモニアを除去することにより、その反応を完 了まで行うには、激しい還流が望まれる(約７時間)。冷却した(１０℃)反応溶液 に、水(１２.７５体積)を徐々に加えることにより、生成物を単離した。その生 成物を濾過することにより集めて、冷水(２体積)で洗浄した。粗製の２−メチル −４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベ ンゾジアゼピンを減圧下に６０℃で乾燥させた。生成物を熱時トルエン(５体積) から再度結晶化して、工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピ ペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを得た。減 圧下に５０℃で乾燥させた後、その工業的グレードの２−メチル−４−(４−メ チル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピ ンを酢酸エチル(１０体積)／トルエン(０.６２体積)／メタノール(３.１体積)か ら再度結晶化して、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンをメタノールの溶媒和物として得 た。そのメタノールの溶媒和物を＞５０℃で乾燥させて、無水の工業的グレード の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３− ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンに転換した。 製造例５ アセトンから得られたＩ型 工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの試料３.０ｇをアセトン(３０ｇ )に懸濁させた。その混合物を撹拌して、約６０℃まで加熱した。その混合物を 約６０℃で約３０分間維持した。その混合物を約２５℃まで冷却した。減圧濾過 を使用して、その結果得られた生成物を単離した。その生成物は、Ｘ線粉末分析 を使用して、Ｉ型２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンとして同定された。 収量：０.８ｇ。 製造例６ テトラヒドロフランを使用してのＩ型 工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの試料８.０ｇをテトラヒドロフ ラン(２５ｇ)に懸濁させた。その混合物を撹拌して、約６０℃まで加熱した。そ の混合物を約６０℃で約３０分間維持した。その混合物を約２５℃まで冷却した 。減圧濾過を使用して、その結果得られた生成物を単離した。その生成物は、Ｘ 線 粉末分析を使用して、Ｉ型２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)− １０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンとして同定された。 収量：１.３ｇ。 製造例７ 酢酸エチルを使用してのＩ型 工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの試料２７０ｇを酢酸エチル(２. ７Ｌ)に懸濁させた。その混合物を約７６℃まで加熱して、約７６℃で約３０分 間維持した。その混合物を約２５℃まで冷却した。減圧濾過を使用して、その結 果得られた生成物を単離した。その生成物は、Ｘ線粉末分析を使用して、Ｉ型２ −メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][ １,５]ベンゾジアゼピンとして同定された。 収量：１９７ｇ。 製造例８ t −ブタノールから得られたＩ型 工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの試料１.０ｇをtert−ブタノー ル(３０ｇ)に懸濁させた。撹拌した混合物を約６０℃まで加熱して、約６０℃で 約３０分間維持した。その混合物を約２５℃まで冷却した。減圧濾過を使用して 、その結果得られた生成物を単離した。その生成物は、Ｘ線粉末分析を使用して 、Ｉ型２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２, ３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンとして同定された。 収量：０.３ｇ。 製造例９ トルエン中でのII型のスラリー転換から得られたＩ型 工業的グレードの２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの試料０.５ｇ、およびII型２− メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１ ,５]ベンゾジアゼピンの試料０.５ｇを、予め２−メチル−４−(４−メチル−１ −ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンで飽和 しておいたトルエン(５ml)に懸濁させた。シールしたバイアル中、その混合物を 周囲温度で約２２時間撹拌した。減圧濾過を使用して、その結果得られた生成物 を単離し、減圧下に約４５℃で乾燥させた。その生成物は、Ｘ線粉末分析を使用 して、Ｉ型２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ [２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンとして同定された。 実施例１ ヒドロキシプロピルセルロースの一部を精製水に溶解して、造粒用の溶液を形 成した。高剪断造粒装置中、特別に優れたグレードの、残りのヒドロキシプロピ ルセルロース(合計４.０％ ｗ／ｗ最終錠剤重量）を２−メチル−４−（４−メ チル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピ ン(１.１８％ ｗ／ｗ)、ラクトース(７９.３２％ ｗ／ｗ)、およびクロスポビド ンの一部(５％ ｗ／ｗ)と合わせた。全ての成分をセキュリティーシーブにかけ た(security sieved)後、造粒装置中に加えて乾燥混合した。次いで、高剪断造 粒装置中、この混合物をヒドロキシプロピルセルロース溶液と共に造粒した。標 準的な方法を使用して、顆粒を湿式分粒した。次いで、その湿った顆粒を流動床 乾燥装置中で乾燥させて分粒した。次いで、その物質をタンブルビン混合装置に 加えた。 その分粒した顆粒に、微晶質セルロース(顆粒)(１０％ ｗ／ｗ)、ステアリン 酸マグネシウム(０.５％ ｗ／ｗ)、および残りのクロスポビドンからなる操作用 (running)粉末を加えた。その混合物を混合して、錠剤圧縮装置の適当な成形型 で圧縮した。サブコーティング： ヒドロキシプロピルメチルセルロース(１０％ ｗ／ｗ)を精製水と混合して、 溶液を形成した。コア錠をほぼ等分に分けて、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース溶液でスプレーコーティングした。その操作は、孔あきコーティングパン中 で行った。コア錠のコーティング： カラー・ミクスチャー・ホワイト(Ｃolor Ｍixture Ｗhite)(ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、および 二酸化チタン)を精製水と混合して、コーティング用懸濁液を形成した。サブコ ーティングした錠剤をほぼ等分に分けて、先に記載したコーティング用懸濁液で スプレーコーティングした。その操作は、孔あきコーティングパン中で行った。 コーティングした錠剤にカルナバロウを少しふりかけて、適当な印を圧痕した 。 実施例２ 次の成分を使用して、実質的には先の実施例１に記載した工程を繰り返し、１ 錠あたり２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[ ２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを各々１、２.５、５、７.５、および１０m g含む、医薬的に上質な錠剤を得た。 １錠あたり２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン１mgを含む錠剤 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン２.５mgを含む錠剤 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン５.０mgを含む錠剤 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン７.５mgを含む錠剤 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン１０.０mgを含む錠剤 実施例４ カプセル剤 活性成分をシリコーンデンプンと混合して、硬ゼラチンカプセル内へ充填する ことにより、カプセル剤を製造する。 ３００mgのカプセル剤あたり 本発明の化合物 ３０.０mg シリコーン ２.９mg 流動性デンプン ２６７.１mg 実施例５ 錠剤 活性成分を適当な希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、および結合剤と共に造粒して、圧 縮することにより、錠剤を製造する。 本発明の化合物 １０.０mg ステアリン酸マグネシウム ０.９mg 微晶質セルロース ７５.０mg ポビドン １５.０mg デンプン(直接的に圧縮可能) ２０４.１mg 実施例６ 水性注射用製剤 使用前に適当な無菌希釈剤中で再度構築する(全量１０mlまで)ために、活性成 分の水性注射剤を凍結乾燥プラグ(plug)として製造する。 本発明の化合物をマンニトールＮ塩酸および／またはＮ水酸化ナトリウムと接 触させて、pＨを５−５.５に調節する。 本発明の化合物 ２０.０mg マンニトール ２０.０mg Ｎ塩酸および／またはＮ水酸化ナトリウムでpＨを５−５.５に調節する。 実施例７ 放出制御ＩＭ製剤 筋肉内注射用の放出制御注射剤を油性ビヒクル中の超微粉砕化活性成分の無菌 懸濁液から形成する。 本発明の化合物 ５０.０mg ステアリン酸アルミニウム ０.０４mg ゴマ油 ２ml 実施例８ カプセル剤 活性成分をシリコーンデンプンおよびデンプンと混合して、硬ゼラチンカプセ ル内へ充填することにより、カプセル剤を製造する。 ３００mgのカプセル剤あたり 本発明の化合物 ２.５mg ０.９６％シリコーン２２０ を含む流動性デンプン ２２２.５mg 流動性デンプン ７５.０mg 実施例９ ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの顆粒 高剪断混合装置中、マンニトールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース を混合し、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ [２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンおよびポリソルベート２０の水性懸濁液と 共に造粒し、湿式分粒した後、流動床乾燥装置中で乾燥させることにより、顆粒 を製造した。これらを乾式分粒し、再び混合した後、包装した。 １a．２５０mgのサシェ剤 １b．７５０mgのサシェ剤 １c．１０００mgのサシェ剤 懸濁液剤または溶液剤を所望するならば、そのような顆粒を酸性媒体と接触さ せるのが最も好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．認識機能不全を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳 動物に、有効量の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ −チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、またはその医薬的に許容され得 る塩を投与することを含んでなる方法。 ２．認識機能不全がアルツハイマー病である、請求項１に記載の方法。 ３．２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２, ３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンが、ＳiemanのＤ５０００回析計を使用すると 、実質的に次のような典型的なＸ線粉末回析パターン（ここで、ｄは面間隔を示 す）を有する、実質的に純粋なＩ型２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラ ジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンである、請求項 １に記載の方法。 ｄ １０.２６８９ ８.５７７ ７.４７２１ ７.１２５ ６.１４５９ ６.０７１ ５.４８４９ ５.２１８１ ５.１２５１ ４.９８７４ ４.７６６５ ４.７１５８ ４.４７８７ ４.３３０７ ４.２２９４ ４.１４１ ３.９８７３ ３.７２０６ ３.５６４５ ３.５３６６ ３.３８２８ ３.２５１６ ３.１３４ ３.０８４８ ３.０６３８ ３.０１１１ ２.８７３９ ２.８１０２ ２.７２１７ ２.６４３２ ２.６００７ ４．認識機能不全がアルツハイマー病である、請求項３に記載の方法。 ５．有効量が１日あたり約１mg〜約２０mgである、請求項１に記載の方法。 ６．認識機能不全を一時的に処置する方法であって、そのような処置を必要と する哺乳動物に、有効量の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)− １０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、またはその医薬的に許容 され得る塩を投与することを含んでなる方法。 ７．そのような認識機能不全がアルツハイマー病である、請求項６に記載の方 法。 ８．そのような認識機能不全がＨＩＶ疾患に関係がある、請求項６に記載の方 法。 ９．そのような処置が、記憶、認識、推理、判断、より高度な皮質機能面の進 行性喪失、自発性の減少、過度の注意散漫、会話、運動活性、知覚の再認、誇張 された、または戯画化された人格特性、被刺激性、過度の怒り、暴力、および制 御不能な興奮、および妄想を一時的に処置する、請求項７に記載の方法。 １０．そのような処置が、自発性の減少、過度の注意散漫、会話、運動活性、 知覚の再認、誇張された、または戯画化された人格特性、被刺激性、過度の怒り 、暴力、および制御不能な興奮を一時的に処置する、請求項９に記載の方法。 １１．そのような処置が、過度の人格特性、被刺激性、過度の怒り、暴力、お よび制御不能な興奮を一時的に処置する、請求項１０に記載の方法。 １２．２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[ ２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンが、ＳiemanのＤ５０００回析計を使用する と、実質的に次のような典型的なＸ線粉末回析パターン（ここで、ｄは面間隔を 示す）を有する、実質的に純粋なＩ型である、請求項６に記載の方法。 ｄ １０.２６８９ ８.５７７ ７.４７２１ ７.１２５ ６.１４５９ ６.０７１ ５.４８４９ ５.２１８１ ５.１２５１ ４.９８７４ ４.７６６５ ４.７１５８ ４.４７８７ ４.３３０７ ４.２２９４ ４.１４１ ３.９８７３ ３.７２０６ ３.５６４５ ３.５３６６ ３.３８２８ ３.２５１６ ３.１３４ ３.０８４８ ３.０６３８ ３.０１１１ ２.８７３９ ２.８１０２ ２.７２１７ ２.６４３２ ２.６００７ １３．そのような認識機能不全がアルツハイマー病である、請求項１２に記載 の方法。 １４．そのような認識機能不全がＨＩＶ疾患に関係がある、請求項１２に記載 の方法。 １５．そのような処置が、自発性の減少、過度の注意散漫、会話、運動活性、 知覚の再認、誇張された、または戯画化された人格特性、被刺激性、過度の怒り 、暴力、および制御不能な興奮、および妄想を一時的に処置する、請求項１２に 記載の方法。 １６．有効量が１日あたり約１mg〜約２０mgである、請求項６に記載の方法。