CZ324397A3

CZ324397A3 - Použití 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce

Info

Publication number: CZ324397A3
Application number: CZ973243A
Authority: CZ
Inventors: Charles Merritt Junior Beasley
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1995-05-30
Filing date: 1995-05-30
Publication date: 1998-08-12
Also published as: AU707858B2; DE69527442D1; DE69527442T2; EP0828494A4; MX9707936A; PL189714B1; HUT77907A; EP0828494A1; NO318553B1; ES2180643T3; FI973987A0; WO1996038151A1; FI973987A; PT828494E; NO974766D0; AU2693695A; JPH11506096A; NZ288037A; HK1009393A1; NO974766L

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce.

Dosavadní stav techniky

Alzheimerova choroba je degenerativní choroba mozku klinicky charakterizovaná progresivní ztrátou paměti, poznávací schopnosti, schopnosti úvahy a rozhodování. Nakonec se tento celkový defekt vyvíjí tak, že zahrnuje všechny aspekty vyšší kortikální funkce. Po jejich počátečním úbytku se pacient stává roztěkaný. Kromě snížené kognitivní funkce lze rozeznat specifické poruchy řeči, motorické aktivity a identifikace a zpracování podnětů. Normální osobnost může vykazovat přehánějící nebo karikované rysy. Počáteční emocionální změna může dominovat podrážděností se stavy hněvu a zuřivosti. Pacient se obvykle cítí tímto procesem vyčerpán a podléhá bludům. Tak jak nemoc pokračuje, obvykle se vyvíjí nezvladatelný neklid. Podle současných poznatků je Alzheimerova choroba neléčitelná.

Paliativní léčba symptomů kognitivních dysfunkcí při chorobných procesech jako je Alzheimerova choroba by mohla zlepšit kvalitu života jak pacienta tak jeho ošetřovatele. Tyto způsoby léčby by mohly minimalizovat nebo prodloužit výskyt symptomů vyžadujících hospitalizaci nebo institu-

- 2 cionální péči. Proto jsou tyto způsoby léčby při zjištění kognitivní dysfunkce žádoucí a to jak z důvodů zdravotně ekonomické péče, tak z důvodů kvality života pacientů.

Dále, ačkoliv cholinergní neurony degenerují, je pro Alzheimerovu chorobu charakteristické, že postsynaptické muskarinové receptory v předním mozku a hippokampu jsou stále přítomny. Cholinergní agonisté muskarinu jsou proto vhodní pro léčbu Alzheimerovy choroby a pro zlepšení kognitivních funkcí pacientů postižených Alzheimerovou chorobou.

Původci tohoto vynálezu překvapivě v souladu s tímto vynálezem zjistili, že 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbezodiazepin může být vhodný pro léčbu kognitivní disfunkce, zejména Alzheimerovy choroby. Tato sloučenina, to jest 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepin, je známá a je popsaná v US patentu č. 5 229 382, který je zde včleněn pro úplnost odkazem.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce.

Předmětem vynálezu je dále použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5 jbenzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě farmaceutického prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce. 2-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5jbenzodiazepinu ve formě farmaceutického prostředku • · · • · · · • · ·· • · · je zvláště vhodný pro paliativní léčbu Alzheimerovy choroby.

Tato sloučenina, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H~ thieno[2,3-b](1,5]benzodiazepin, má vzorec (D a nebo se jedná o její adiční sůl s kyselinou. U volné báze vzorce (I) se jedná o 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin.

V podstatě čistá, krystalická forma I, 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]bezodiazepinu (forma I) má za použití měděného zdroje záření a Siemensova difraktometru D5000 následující typický práškový difrakční diagram rentgenových paprsků, kde d znamená mez i rovinovou vzdálenost:

I/I i

10,2689

8,577

7,4721

7,125

6,1459

100,00

7,96

1,41

6,50

3,12

6,071

5,4849

5,2181

5,1251

4,9874

4,7665

4,7158

4,4787

4,3307

4,2294

4,141

3,9873

3,7206

3,5645

3,5366

3,3828

3,2516

3,134

3,0848

3,0638

3,0111

2,8739

2,8102

2,7217

2,6432

2,6007

5,12

0,52

6,86

2.47

7,41

4,03

6,80

14,72

1.48

23,19

11,28

9,01

14,04

2,27

4,85

3.47

1.25

0,81

0,45

1,34

3,51

0,79

1.47

0,20

1.26

0,77

Forma II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (forma II) má za použití měděného zdroje záření a Siemensova difraktometru D5000 následující typický práškový difrakční diagram rentgenových

paprsků, kde d znamená mez i rovinovou vzdálenost:

I/I i

9,9463

8,5579

8,2445

6,8862

6,3787

6,2439

5,5895

5,3055

4,9815

4,8333

4,7255

4,6286

4,533

4,4624

4,2915

4,2346

4,0855

3,8254

3,7489

3,6983

3,5817

3,5064

3,3392

3,2806

3,2138

3,1118

3,0507

100,00

15,18

1,96

14,73

4,25

5,21

1,10

0,95

6,14

68,37

21,88

3,82

17,83

5,02

9,19

18,88

17,29

6,49

10.64

14.65

3,04

9,23

4,67

1,96

2,52

4,81

1,96

2,948

2,8172

2,7589

2,6597

2,6336

2,5956

2,40

2,89

2,27

1,86

1,10

1,73

Typický práškový difrakční diagram rentgenových paprsků uvedený v tomto popise byl získán za použití K měděného zdroje o vlnové délce = 1,541 ^|. Mezirovinové vzdálenosti ve sloupci označeném d jsou v Angstremech. Typické relativní intenzity jsou uvedeny ve sloupci označeném I/Ii. Použitý detektor byl silikonový detektor Kevex s lithiem v pevném stavu.

Výraz v podstatě čistá použitý v této přihlášce se týká bezvodé formy I obsahující < 5 % formy II; a nejvýhodněji obsahující < 2 % formy II. Dále je výhodné, když výraz v podstatě čistá se týká látky obsahující < 0,5 % polymorfní látky jiné než formy I.

Výraz v podstatě čistá použitý v této přihlášce se týká bezvodé formy I obsahující asi < 5 % formy II; a nejvýhodněji obsahující asi < 2 % formy II. Dále je výhodné, když výraz v podstatě čistá se týká látky obsahující < 0,5 % příbuzných látek. Jestliže je do farmaceutického přípravku formulována forma I v polymorfním stavu, tak výraz v podstatě čistá se výhodně týká látky obsahující asi < 15 % formy II v polymorfním stavu; ještě výhodněji, jestliže je ve farmaceutickém přípravku formulována forma I v polymorfním stavu, se tento výraz týká látky obsahující asi < 10 % formy II v polymorfním stavu, a zvláště výhodné je při formulaci v podstatě čisté látky, aby

tato látka obsahovala asi < 5 % formy II v polymorfním stavu.

Výraz 2-methy1-4-(4-methy1-1-piperaziny1)-lOH-thieno[2,3—b][1,5]benzodiazepin použitý v této přihlášce se týká 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3—b][1,5]benzodiazepinu technického stupně pokud není uveden specifický solvát nebo polymorfní forma. Typicky technický 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3—b][1,5]benzodiazepin obsahuje méně než asi 5% nežádoucích příbuzných látek a může být směsí s polymorfní formou. Obvykle obsahuje 2-methyl-4-(4-methyl1-piperaziny1)-1OH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin technického stupně méně než asi 1 % nežádoucích příbuzných látek.

Výraz surový se týká formy 2-methy1-4-(4-methy1-1piperaziny1)-1OH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu obvykle obsahující nežádoucí polymorfní formu a/nebo více než asi 5 % nežádoucích příbuzných látek. Tento surový 2-methy1-4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin však může obsahovat méně než asi 1 % nežádoucích příbuzných látek.

Výraz savec použitý v této přihlášce se týká třídy Mammalia vyšších obratlovců. Výraz savec zahrnuje, ale není na něj omezen, člověka. Výraz léčení použitý v této přihlášce zahrnuje profylaxi uvedého stavu nebo zlepšení nebo eliminaci stavu který již vznikl.

Výraz paliativní léčení použitý v této přihlášce se týká léčení zaměřeného na úlevu od symptomů kognitivní dysfunkce spíše než na léčení choroby. Tyto symptomy kognitivní dysfunkce mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny pouze na ně, progresivní ztrátu paměti, poznávací schopnosti, logického myšlení, rozhodování, aspekty vyšší kortikální funkce, sníženou iniciativu, nadměrnou dotěrnost, řeč, motorickou aktivitu, identifikaci a zpracování podnětů, přehnané nebo karikované rysy osobnosti, podrážděnost, výbuchy vzteku, zuřivost, nezvládnutelný neklid a bludy. Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný pro léčbu bludů a poruch vnímání podnětů z důsledků kognitivní dysfunkce. Dále je tento způsob zvláště žádoucí pro léčbu nadměrně projevovaného osobního chování, podrážděnosti, výbuchů vzteku, zuřivosti a nezvládnutelného neklidu.

Výraz kognitivní dysfunkce se týká dysfunkce schopnosti chápat, přemýšlet a pamatovat si a také schopnosti osvojit si znalost. Tato dysfukce může být spojena s Alzheimerovou chorobou, AIDS a s dalšími stavy centrálního nervového systému, působícími tuto dysfunkci.

Z výsledků farmakologických studií vyplývá, že 2-methyl4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin má muskarinový účinek na cholinergický receptor. Tato sloučenina je aktivní na receptorech dopaminu D-l a D-2 jak vyplývá z z IC50 menším než 1 μΜ při stanoveních vazby v 3H-SCH233390 (Billard a sp., Life Sciences 35:1985 (1984)) a v 3H spiperonu (Seeman a sp., Nátuře 216:717 (1976)). Dále je tato sloučenina v bezvodé formě I aktivní na receptorech 5-HT-2 a 5-HT1C. Komplexní farmakologický profil této sloučeniny tak poskytuje léčivo, které může být vhodné pro léčení kognitivní dysfunkce.

In vivo pokusy na zvířatech a klinická pozorování podporují stanovisko, že 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin má komplexní profil subtypu muskarinového receptorů. Například krysy vystavené předávkování

44	4·	• «	4	44	··
* ·	• ·	4 ·	44	4 4	4 4
• ·	• 4	4 4	4	4 4	44
• 4	4 4	4 4 4	4	4 444	4 4
• ·	4 4	4 4	4	4	4 4
44	4 ·	4 4	• 44	4 4	4 4

touto sloučeninou vykazují nadměrnou salivaci. Dále u klinických subjektů dochází spíše než k předpokládané pupilární dilataci k pupilární konstrikci.

Tato sloučenina, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, může být použita pro způsoby podle vynálezu jak ve formě volné báze tak ve formě adiční soli s kyselinou. Adiční soli s kyselinami jsou výhodně farmaceuticky přijatelné, netoxické soli s vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová nebo fosforečná, nebo organické kyseliny, jako jsou organické karboxylové kyseliny například kyselina glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová nebo mléčná, nebo organické sulfonové kyseliny například kyselina methansulfonová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, p-toluensulfonová nebo naf talen-2-sulfonová.

Tuto sloučeninu, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, lze připravit způsobem který zahrnuje (a) reakci N-methylpiperazinu se sloučeninou vzorce

S ve které Q znamená odštěpítelnou skupinu, nebo (b) uzavřením kruhu sloučeniny vzorce

Příslušné reakční podmínky a vhodné významy substitutentu Q lze pro tyto způsoby snadno vybrat.

V reakci (a) může radikál Q znamenat například aminoskupinu nebo monoalkyl- nebo dialkyl- substituovanou aminoskupinu (výhodně obsahuje každý alkylový substituent 1 až 4 atomy uhlíku), hydroxyl, thiol, nebo alkoxyskupinu, alky 1thioskupinu nebo alky 1 sulfony 1 skupinu výhodně obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu nebo methy1thioskupinu, nebo atom halogenu, zejména atom chloru. Reakce se výhodně provede při teplotě od 50 θθ do 200 θθ.

Jestliže Q znamená aminoskupinu, meziprodukt vzorce (II) může také existovat v iminové formě:

NH

II

NH—C

«· a jestliže Q znamená hydroxyl nebo thiol, příslušné meziprodukty vzorce (II) mohou existovat ve svých amidových nebo thioamidových formách:

Amidin vzorce (II) (Q je -NH2) může být ve formě soli, například soli minerální kyseliny jako je hydrochlorid a může reagovat s N-methylpiperazinem v organickém rozpouštědle jako je anisol, toluen, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, výhodně v rozmezí teplot 100 až 150 °C.

Tento amidin se připraví kondenzací thiofenové sloučeniny vzorce

s orto-halogennitrobenzenem za přítomnosti báze, například hydridu sodného, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo n-buty1 ithium v tetrahydrofuranu, nebo uhličitan draselný nebo hydroxid lithný v dimethylsulfoxidu, nebo vodný hydroxid sodný v dimethylsulfoxidu, nebo s tetraalkylamoniovou solí ve dvoufázovém systému za tvorby nitronitrilu vzorce:

(Ila) který může být současně redukován a jeho kruh uzavřen na amidin vzorce (II) použitím například chloridu cínatého a chlorovodíku ve vodném ethanolu nebo alternativně se redukce provede vodíkem a paladiem/na uhlíku nebo polysulfidem amonným s následným kyselinou katalyzovaným uzavřením kruhu. Meziprodukt vzorce (Ila) lze izolovat použitím chloridu amonného (NH«C1) nebo octanu amonného (NH4OAC).

Jestliže Q znamená hydroxyl, výhodně se provede reakce (a) v přítomnosti chloridu titaničitého, který má schopnost reagovat s N-methylpiperazinem za tvorby aminokomplexu kovu. Rovněž lze použít jiné chloridy kovů, jako jsou chloridy zirkonu, hafnia nebo vanadu. Reakci lze provést za přítomnosti látky vázající kyselinu jako je terciární amin, například triethylamin.

Alternativně lze reakci provést použitím přebytku

N-methylpiperazinu působícího jako látka vázající kyselinu. Jako reakční médium lze použít vhodné organické rozpouštědlo jako je toluen nebo chlorbenzen, i když zvláště žádoucí je použití anisolu, při nejmenším jako spolurozpouštědla, z hlediska jeho schopnosti tvořit rozpustný komplex s T1CI4.

Je-li to žádoucí, lze k urychlení reakce použít zvýšených teplot, například až do 200 °C a výhodné rozmezí teplot pro provedení reakce je od 80 °C do 120 °C.

• »

Meziproduktový amid vzorce (II)(Q znamená -OH) lze připravit z odpovídajícího amidinu (Q znamená -NH2) alkalickou hydrolýzou nebo může být odvozen ze sloučenin vzorce

dV) ve kterých R znamená alleylovou skupinu, výhodně alkyl C1-4, uzavřením kruhu například methylsulfinylmethanidem sodným ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid. Alternativně se tento amid připraví uzavřením kruhu aminokyseliny použitím například dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Aminokyselinu lze získat například z výše uvedených esterů alkalickou hydrolýzou použitím například hydroxidu sodného v ethanolu.

Thioamidy vzorce (II)(Q znamená -SH), iminothioethery, iminoethery nebo iminohalogenidy, nebo jiné deriváty obsahující aktivní radikály Q specifikované výše se jeví reaktivnější vůči N-methylpiperazinu a mohou obvykle reagovat bez nezbytné přítomnosti TÍCI4 ale jinak za použití stejných podmínek teploty a stejného prostředí rozpouštědel.

Thioamid vzorce (II)(Q znamená -SH) lze připravit zpracováním roztoku odpovídajícího amidu v bezvodém bázickém rozpouštědle jako je pyridin s pentasulfidem fosforečným. Podobně lze amid převést na iminothioether, iminoether nebo iminohalogenid nebo jiné deriváty obsahující aktivní radikály Q

	β 9	9 ·	9 9
•		9 · ·	9 9
•		t 99	• t
•		9 9 9	* · V
•		9 9 9
	9 9	9 *	• 9

♦ « ♦ <> · *· ·» • · ·9 •· · · • ·· · ·· • «· <· et obvyklými činidly jakým je v případě iminochloridu chlorid fosforečný.

Meziproduktové sloučeniny vzorce (II) ve kterých Q znamená odštěpítelnou skupinu schopnou odštěpení, zejména sloučeniny ve kterých Q znamená -NH2, -OH nebo -SH a jestliže Q znamená -NH2 tak také jejich soli, jsou nové sloučeniny, které tvoří další aspekt vynálezu.

Pokud jde o výše uvedenou reakci (b), kruh sloučeniny vzorce (III) může být uzavřen použitím například chloridu titaničitého jako katalyzátoru a anisolu jako rozpouštědla, přičemž reakce se výhodně provede při teplotě od 100 °C do 250 °C, například od 150 °C do 200 °C.

Meziproduktová sloučenina vzorce (III) se výhodně připraví in šitu bez izolace reakcí sloučeniny vzorce

ve které R znamená alleylovou skupinu, výhodně alkyl C1-4, s N-methylpiperazinem zahříváním při teplotě v rozmezí 30 °C až 120 °C, například okolo 100 °C, ve vhodném rozpouštědle jako je například anisol a použitím T1CI4 jako katalyzátoru.

Sloučeninu vzorce (IV) lze připravit z odpovídající nitrosloučeniny vzorce

Tyto sloučeniny vzorce (V) ve kterých R znamená allylskupinu, jako je například alkyl C1-4, jsou nové a tvoří další aspekt vynálezu.

Je-li to výhodné, lze tuto nitrosloučeninu převést na amin vzorce (IV) před reakcí s N-methylpiperazinem bez izolace. Meziproduktové sloučeniny vzorce (V) lze připravit kondenzací thiofenu vzorce

(VI) s orto-halogennitrobenzenem, výhodně orto fluor- nebo chlornitrobenzenem za přítomnosti báze, například (a) hydridu sodného v rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran při teplotě od -20 °C do 30 °C, nebo (b) bezvodého uhličitanu draselného nebo hydroxidu lithného v rozpouštědle jako je dimethy1 sul fox id při teplotě od 90 °C do 120 °C. Sloučenina vzorce V se převede na sloučeninu vzorce IV redukcí, například katalytickou redukcí, použitím vodíku a paladia/na uhlíku, nebo chemickou, použitím chloridu cínatého a chlorovodíku ve vodném ethanolu, nebo polysulfidu amonného, nebo zinku ve vodném chloridu amonném.

Je třeba si uvědomit, že sloučeninu vzorce I lze izolovat jako takovou, nebo je možné ji převést na adiční sůl s kyselinou obvyklými postupy.

Tato sloučenina má IC50 menší než lmM při ³H-QNB stanovení vazby popsaném autory Yamamura, HI a Snyder, SH, Proč.Nat.Acad. Sci. USA, 71, 1725 (1974) což indikuje muskarinovoucholinergní aktivitu. Alzheimerova choroba je pravděpodobně způsobena až 90% degenerací muskarinových cholinergických neuronů v nucleus basalis, který je částí substantia innominata a tyto neurony pronikají do frontální kůry a hippokampu a obecně mají stimulační účinek na kognitivní funkce předního mozku a hippokampu. Ačkoliv tyto cholinergické neurony degenerují, postynaptické receptory muskarinu vpředním mozku a hippokampu stále existují. Proto muskarin-cho1inergní agonisté mohou prospívat při léčbě Alzheimerovy choroby.

K hodnocení bezpečnosti a účinnosti 2-methyl-4-(4-methyll-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu byla navržena dvojitá slepá multicentrická klinická studie na 237 starších pacientech s kognitivní dysfunkcí, jejichž věk byl šedesát pět let (65) nebo výše. Pacienti byli náhodně rozděleni na skupinu které byl podáván 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]diazepin a na placebovou skupinu. Změny v projevech chování byly hodnoceny pomocí BEHAVE-AD, BPRS a CGI,

9 • ·· • ·»

9· • ··

9»9 • ♦ 9 · • · 0 • 9· ·· 9 ·· • 99

9 99 které jsou dostupné a známé pracovníkům v oboru. Z výsledků studie vyplývá, že 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin může být prospěšný při léčbě projevů chování vyplývajících z kognitivní dysfunkce.

Uvedená sloučenina, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, je účinná v širokém rozmezí dávek, přičemž konkrétní dávka závisí na stavu který má být léčen. Například při léčení dospělých lidí lze použít denních dávek od asi 0,25 do 50 mg, výhodně od 1 do 30 mg a nejvýhodněji od 1 do 20 mg. Obvykle postačuje jedna dávka denně, ačkoliv lze podávat léčivo i v rozdělených denních dávkách. Pro léčení kognitivní dysfunkce je vhodné denní dávkové rozmezí od 1 do 30 mg, výhodně od 1 do 20 mg. Radioaktivně značený 2-methyl-4(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin lze detekovat ve slinách a tak je možné tuto sloučeninu u pacientů monitorovat k dosažení cíleného účinku.

Výhodnou formou podle vynálezu je pevná orální léková forma obsahující od asi 1 do asi 20 mg nebo 1 až 10 mg aktivní bezvodé formy I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu jako účinného množství aktivní látky.

Nejvýhodněji je tato pevná orální léková forma obsažena v obalových prostředcích, které přípravek chrání vůči vlhkosti a světlu. Vhodné obalové prostředky zahrnují jantarově zbarvené lahvičky z lineárního polyethylenu a jiné kontejnéry vyrobené z materiálu omezujícího průchod světla. Nejvýhodněji obal zahrnuje také vložku se sušidlem. Tento kontejnér také může být uzavřen hliníkovým foliovým blistrem k zajištění žádoucí ochrany a udržení stability produktu.

• w

Uvedený 2-methy1-4-(4-methy1-1-piperaziny1)-10H-thi eno[2,3—b][1,5]benzodiazepin se obvykle podává orálně nebo injekčně a pro tento účel se obvykle používá ve formě farmaceutické kompozice.

Spojením s farmaceuticky přijatelným nosičem lze připravit farmaceutické kompozice obsahující 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin jako účinnou látku. Při přípravě kompozic podle vynálezu lze použít obvyklé postupy pro přípravu farmaceutických kompozic. Obvykle se například účinná látka smísí s nosičem, nebo se zředí s nosičem, nebo se uzavře do nosiče který může být ve formě tobolky, sáčku, papíru nebo jiného kontějnéru. Jestliže nosič má také funkci ředidla, tak se může jednat o pevnou, polotuhou nebo tekutou látku která působí jako vehikulum, přísada nebo médium pro účinnou látku, účinná látka může být adsorbována na zrnitou pevnou látku obsaženou například v sáčku. Příklady vhodných nosičů jsou laktoza, dextroza, sacharoza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulosa, methyl- a propy1-hydroxybenzoat, talek, stearát horečnatý nebo minerální olej. Kompozice podle vynálezu mohou být, je-li to žádoucí, formulovány jako přípravky s rychlým, řízeným nebo prodlouženým uvolňováním účinné látky po jejich podání pacientovi. Takový výhodný přípravek s rychlým uvolňováním je uveden například v U.S. patentech č.5,079,018, č.5,039,540, č.4,305,502, č.4,758,598 a č.4,371,516, které jsou zde včleněny odkazem. Nejvýhodněji takový přípravek obsahuje 2-methy1-4-(4-methy1-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, vodu, hydrolyzovanou želatinu a manitol.

V závislosti na způsobu podávání mohou být kompozice pro léčbu stavů centrálního nervového systému formulovány jako tablety, tobolky, injekční roztoky pro parenterální použití, gel nebo suspenze pro trasdermální použití, suspenze nebo tinktury pro orální použití nebo čípky. Výhodně jsou tyto kompozice formulovány do jednotkové dávkové formy, kde každá dávka obsahuje od 0,25 do 100 mg, obvykleji 1 až 30 mg účinné složky. Jestliže se požaduje přípravek s řízeným uvolňováním, obvykle může obsahovat dávková jednotka této formy od 0,25 do 200 mg účinné složky. Výhodným přípravkem podle vynálezu je tobolka nebo tableta obsahující 0,25 až 75 mg nebo 1 až 30 mg účinné složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dalším výhodným přípravkem je injekční forma, která v dávkové jednotce obsahuje 0,25 až 30 mg nebo 1 až 30 mg účinné složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Látky pro účely tohoto vynálezu lze nakoupit nebo připravit mnoha postupy pracovníkům v oboru dobře známými. Uvedený 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]— benzodiazepin lze připravit postupem podle Chakrabartiho, uvedeným v U.S.patentu č.5,229,382 ('382), který je zde celý včleněn pro úplnost odkazem. Nejvhodnější je připravit rychle se rozpouštějící přípravek obsahující v podstatě čistou, krystalickou formu I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu. Tuto v podstatě čistou, krystalickou formu I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu lze připravit podle postupů popsaných v následujícím oddíle popisujícím přípravy.

Mísící stupně uvedené v těchto postupech lze provést obvyklými způsoby míšení jako je míchání, třepání a podobně.

Výraz ze směsi se získá krystalický produkt znamená provedení krystalizace ze směsi sloučeniny a rozpouštědla. Dále také vyplývá, že krystali začni postupy mohou zahrnovat očkování, chlazení, škrábání na sklo reakčni nádobky a další takové obvyklé postupy.

Postupy použité k charakterizaci sloučeniny zahrnují například rentgenou práškovou analýzu, termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenciální scanning kalorimetrii (DSC), titrační analýzu vody, a iH-NMR analýzu na obsah rozpouštědla.

Následující příklady vynález dále objasňují, ale nijak neomezují rozsah uvedených patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

Krystalická forma II 2-methy1-4-(4-methy1-1-piperaziny1)-10Hthieno[2,3—b][1,5]benzodiazepinů.

gramů vzorku surového 2-methy1-4-(4-methyl-1piperaziny1)-1OH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinů se suspenduje v dichlormethanu (100 g) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti (20-25 °C). Tato kaše se vakuově zfiltruje a filtrát se uchová. Míchaný filtrát se ochladí na 0-5 °C v ledové lázni a rozpouštědlo se pomalu odpaří v proudu dusíku za získání husté pasty. Takto se odpaří asi 3/4 rozpouštědla. Do této husté pasty se pak vmísí předem ochlazený dichlormethan (30 g, 0-5 °C). Vzniklá kaše se vakuově zfiltruje a nechá se na filtru usušit vzduchem. Vyizolovaná pevná látka se dále suší 30 minut ve vakuové sušárně při 50 °C. Výtěžek: 4,8 g. Charakteristika rentgenovou práškovou analýzou: forma II + CH2CI2 solvát.

Vyizolovaná pevná látka se znovu suší po dobu 30 hodin ve vakuové sušárně při 50 °C v proudu dusíku. Výtěžek: 4,5 g. Charakteristika rentgenovou práškovou analýzou: forma II (popsaná výše).

Příprava 2

Forma I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piprazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinů.

Vzorek ethylacetatu nasyceného technickým 2-methyl-4-(4methy1-1-piperaziny1)-1 OH-[2,3-b][1,5]benzodiazepinem, se uvede do kontaktu s formou II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinů (0,3 g), naočkuje se bezvodou formou I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinů a míchá se asi 5 hodin při 25 °C. Reakční produkt se vyizoluje vakuovou filtrací a vysuší se při teplotě místnosti. Výtěžek: 0,25 g. Z rentgenové práškové analýzy vyplývá, že produkt je bezvodá forma I 2-methyl-4-(4-methyl-

1- piperaziny1)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinů.

Příprava 3

2- methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin technického stupně.

meziprodukt 1

Do vhodné tříhrdlé baňky se vnesou následující látky:

dimethylsulfoxid (analytický): 6 objemů meziprodukt 1 : 75 g

N-methylpiperazin (reagenční): 6 ekvivalentů

Meziprodukt 1 lze připravit způsoby známými zkušeným pracovníkům v oboru. Příprava meziproduktu 1 je uvedena například v uvedeném patentu '382.

Do baňky se zavede pod hladinu zasahující trubička pro rozptylování dusíku k odstraňování amoniaku tvořeného během reakce. Reakční směs se zahřeje na 120 °C a udržuje se během reakce na této teplotě. Reakce se sleduje HPLC až do množství nezreagovaného meziproduktu 1 < 5 %. Po ukončení reakce se směs nechá pomalu ochladit na 20 °C (asi 2 hodiny). Pak se reakční směs převede do vhodné tříhrdlé baňky s kulovým dnem ve vodní lázni. K tomuto roztoku se za míchání přidá 10 objemů methanolu reagenční čistoty a reakční směs se míchá 30 minut při • · °C. Pak se během asi 30 minut pomalu přidají tři objemy vody. Reakčni směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se 30 minut. Produkt se zfiltruje a mokrý filtrační koláč se promyje vychlazeným methanolem. Mokrý filtrační koláč se pak suší přes noc ve vakuu při 45 °C. Identifikací produktu se potvrdí 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin technického stupně.

Výtěžek: 76,7 %; potence: 98,1 %.

Opakování postupu podle přípravy 3 za v podstatě stejných podmínek poskytlo výtěžek 81 % s potencí 101,1 %.

Příprava 4

2-methy1-4-(4-methy1-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin technického stupně.

Meziprodukt 1 (uvedený výše) se suspenduje v DMSO (3,2 obj.) a v toluenu (4,5 obj.). Část (~0,65 obj.) rozpouštědla se odstraní destilací při 120-125 °C. Směs se ochladí na 110 °C, přidá se N-methylpiperazin (NMP, 4,2 ekvivalenty) a směs se znovu zahřeje až na teplotu zpětného toku (120-125 °C). Destilací se odstraní další podíl rozpouštědla (~1 obj.) až na suchou reakčni směs. K dosažení úplného zreagování směsi je žádoucí intenzivní refluxování s odstraňováním amoniaku z reakčni směsi. Produkt se izoluje pomalým přídavkem vody (12,75 obj.) k ochlazenému (10 °C) reakčnímu roztoku. Produkt se oddělí filtrací a promyje se vychlazenou vodou (2 obj.). Surový 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperaziny1)-ΙΟΗ-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin se vysuší ve vakuu při 60 °C. Rekrystalizaci tohoto produktu z horkého toluenu (5 obj.) se získá 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3—b][1,5]benzodiazepin technického stupně. Po vysušení ve vakuu při 50 °C se tento 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin technického stupně opět rekrystalizuje z ethylacetátu (10 obj.)/toluenu (0,62 obj.)/ methanolu (3,1 obj.) za získání 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperaziny1)-1OH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu ve formě solvátu s methanolem. Solvát s methanolem se sušením při teplotě > 50 °C převede na bezvodý 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)1OH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin technického stupně.

Příprava 5

Forma I z acetonu.

3,0 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technického stupně se suspenduje v acetonu (30 g). Tato směs se promíchá a zahřeje se na asi 60 °C. Při teplotě asi 60 °C se směs udržuje asi 30 minut. Pak se směs nechá ochladit na asi 25 °C. Vzniklý produkt se izoluje vakuovou filtrací. Tento produkt byl identifikován použitím rentgenové práškové analýzy jako forma I 2-methyl-4-(4-methyll-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu. Výtěžek: 0,8 g.

Příprava 6

Forma I s použitím tetrahydrofuranu.

8,0 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technického stupně se suspenduje ·· ·· ·· 9 ···· ···· · · · · ···· • · · · ·· 9 · ·· · • · · ··· · · « ·· · · · • · · · · · · · 9· v tetrahydrofuranu (25 g). Tato směs se promíchá a zahřeje se na asi 60 °C. Při teplotě asi 60 °C se směs udržuje asi 30 minut. Pak se směs nechá ochladit na asi 25 °C. Vzniklý produkt se izoluje vakuovou filtrací. Tento produkt byl identifikován použitím rentgenové práškové analýzy jako forma I 2-methyl-4-(4-methyl1-piperaziny1)-1OH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu. Výtěžek: 1,3 g·

Příprava 7

Forma I s použitím ethylacetatu.

270 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technického stupně se suspenduje v ethylacetatu (2,7 1). Tato směs se zahřeje na asi 76 °C a udržuje se při teplotě 76 °C asi 30 minut. Směs se nechá ochladit na asi 25 °C. Vzniklý produkt se izoluje vakuovou filtrací. Tento produkt byl identifikován použitím rentgenové práškové analýzy jako forma I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu. Výtěžek: 197 g.

Příprava 8

Forma I z terč.butanolu.

1,0 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technického stupně se suspenduje v terč.butanolu (30 g). Míchaná směs se zahřeje na asi 60 °C a udržuje se při této teplotě asi 30 minut. Pak se směs nechá ochladit na asi 25 °C. Vzniklý produkt se izoluje vakuovou

Φ · · 4 4 4 · · · 444 4 4

4 4 4 4 4 4 444 filtrací. Tento produkt byl identifikován použitím rentgenové práškové analýzy jako forma I 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl)-1OH-thieno[2,3-b](1,5]benzodiazepinu. Výtěžek: 0,3 g.

Příprava 9

Forma I konverzí z kaše formy II v toluenu.

0,5 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technického stupně a 0,5 g vzorku formy II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu se suspenduje v toluenu (5 ml), který byl předem nasycen 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)+éh-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinem. Tato směs se míchá v utěsněné lahvičce asi 22 hodin při teplotě místnosti. Vzniklý produkt se izoluje vakuovou filtrací a vysuší se ve vakuu při asi 45 °C. Tento produkt byl identifikován použitím rentgenové práškové analýzy jako forma I 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperaziny1)-ΙΟΗ-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu. Výtěžek: 0,3 g.

Příklad 1

Část hydroxypropylcelulozy se rozpustí v přečištěné vodě a získá se tak roztok pro granulaci. Zbývající podíl hydroxypropylcelulozy (celkem 4,0 % hmotn./hmotn. v hmotnosti konečné tablety) ve zvláště jemné kvalitě se spojí s 2-methyl-4-(4methy1-1-piperaziny1)-1OH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinem (1,18 % hmotn./hmotn.), laktozou (79,32 % hmotn./hmotn.) a části zesítěného povidonu (5 % hmotn./hmotn.) v granulátoru o vysokém střihu. Všechny přísady byly před přídavkem spolehlivě prosety a za sucha promíseny v granulátoru. V tomto granulátoru o vysokém střihu se pak směs granuluje s roztokem hydroxypropylcelulosy. Granulace se nechá probíhat za standardních podmínek za mokra. Mokrý granulát se pak suší v sušičce s fluidním ložem a přetřídí se. Tento materiál se pak vnese do mixéru s bubnovým zásobníkem.

Ke tříděnému granulátu se přidají ve formě tekutých prášků mikrokrystalická celulóza (zrnitá) (10 % hmotn./hmotn.), stearát horečnatý (0,5 % hmotn./hmotn.) a zbytek zesítěného povidonu. Směs se promísí a stlačí vhodným zařízením na lisování tablet.

Subpotahová vrstva:

Hydroxypropylmethylceluloza (10 % hmotn./hmotn.) se smísí s přečištěnou vodou za vzniku roztoku. Jádra tablet se rozdělí na přibližně stejné podíly a a provede se potah postřikem roztokem hydroxypropylmethylcelulosy. Tento postup se provede v perforovaném potahovacím bubnu.

Potah jader tablet:

Barevná směs bílá (hydroxypropylmethylceluloza, polyethylenglykol, polysorbat 80 a oxid titaničitý) se smísí s vodou a získá se tak potahovací suspenze. Tablety se subpotahovou vrstvou se rozdělí na přibližně stejné podíly a potáhnou se postřikem potahovací suspenzí uvedenou výše. Tento postup se provede v perforovaném potahovacím bubnu.

Potažené tablety se slabě posypou karnaubským voskem a natiskne se příslušné identifikační označení.

··

Příklad 2

S použitím následujících přísad a postupem v podstatě shodným s postupem uvedeným v příkladu 1 se připraví farmaceuticky elegantní přípravky ve formě tablet obsahující v jedné tabletě 1, 2,5, 5, 7,5 a 10 mg 2-methyl-4-(4-methy11-piperaziny1)-ΙΟΗ-thi eno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu:

tablety obsahující v jedné tabletě 1 mg 2-methy1-4-(4-methy11-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu:

název složky množství (mg/tableta) účinná složka

2-methy1-4-(4-methyl-l-1,0

Pi peraz iny1)-ΙΟΗ-thi eno[2,3b][1,5]benzodiazepin ostatní složky laktóza67,43 hydroxypropylceluloza3,40 zesítěný povidon4,25 mikrokrystalická celulóza8,50 stearát hořečnatý0,42 subpotahová vrstva hydroxypropylmethylceluloza1,70 potahová vrstva barevná směs bílá

3,47 • «

leštící vrstva karnaubský vosk potisk poživatelný modrý inkoust stopy stopy tablety obsahující v jedné tabletě 2,5 mg 2-methy1-4-(4-methy1l-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu:

název složky množství (mg/tableta) účinná složka

2-methyl-4-(4-methy1-1- 2,5 piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][1,5]benzodiazepin ostatní složky laktoza 102,15 hydroxypropylceluloza5,20 zesítěný povidon6,50 mikrokrystalická celulóza13,00 stearát hořečnatý0,65 subpotahová vrstva hydroxypropylmethylceluloza2,60 potahová vrstva barevná směs bílá5,30 leštící vrstva karnaubský vosk stopy potisk poživatelný modrý inkoust stopy tablety obsahující v jedné tabletě 5,0 mg 2-methy1-4-(4-methy11-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu:

název složky množství (mg/tableta) účinná složka

2-methyl-4-(4-methyl-l- 5,0 piperazinyl)-lOH-thieno[2,3b][1,5]benzodiazepin ostatní složky laktoza hydroxypropylcelulóza zesítěný povidon mikrokrystalická celulóza stearát horečnatý subpotahová vrstva hydroxypropyImethy1 celulóza potahová vrstva barevná směs bílá leštící vrstva karnaubský vosk

156,00

8,00

10,00

20,00

1,00

4,00

8, 16 stopy potisk poživatelný modrý inkoust stopy tablety obsahující v jedné tabletě 7,5 mg 2-methyl-4-(4-methyl1-piperaz iny1)-lOh-thi eno[2,3—b][1,5]benzodiazepinu:

název složky množství (mg/tableta) účinná složka

2-methyl-4-(4-methy1-1piperaz iny1)-1OH-thi eno[2,3-

7,50

b][1,5]benzodiazepin

ostatní složky laktoza	234,00
hydroxypropylcelulóza zesítěný povidon mikrokrystalická celulóza stearát horečnatý	12,00 15,00 30,00 1,50
subpotahová vrstva hydroxypropyImethylcelulóza	6,00
potahová vrstva barevná směs bílá	12,24

leštící vrstva

karnaubský vosk	stopy
potisk poživatelný modrý inkoust	stopy

tablety obsahující v jedné tabletě 10,0 mg 2-methyl-4-(4-methyl1-piperaziny1)-lOh-thi eno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu:

název složky množství (mg/tableta) účinná složka

2-methy1-4-(4-methyl-lpiperazinyl ) -ΙΟΗ-thi eno[2,3-

10,00

b][1,5]benzodiazepin

ostatní složky laktóza	312,00
hydroxypropylcelulóza zesítěný povidon mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý	16,00 20,00 40,00 2,00
subpotahová vrstva hydroxypropylmethylcelulóza	8,00
potahová vrstva barevná směs bílá	16,32

leštící vrstva

karnaubský vosk	stopy
potisk poživatelný modrý inkoust	stopy

Příklad 4

Přípravek ve formě pulvulí.

Přípravek ve formě pulvulí se připraví smísením účinné

složky se silikonovým škrobem a naplněním do tvrdých želatinových tobolek.

obsah tobolky 300 mg

sloučenina podle vynálezu	30,0	mg
sil ikon	2,9	mg
škrob tekoucí	267,1	mg

Příklad 5

Přípravek ve formě tablet.

Přípravek ve formě tablet se připraví granulací účinné složky s vhodným ředidlem, kluznou látkou, látkou usnadňující rozpadavost a pojivém a lisováním.

sloučenina podle vynálezu	10,0	mg
stearát horečnatý	0,9	mg
mikrokrystalická celulóza	75,0	mg
povidon	15,0	mg
škrob, přímo stlačitelný	204,1	mg

Příklad 6

Vodný injekční přípravek.

Vodná injekce účinné složky se připraví ve formě lyofilizátu vhodného pro rekonstituci vhodným sterilním ředidlem před použitím (na celkový objem 10 ml).

Sloučenina podle vynálezu se uvede do styku s manitolem, • · · • · ♦ · • · · · • · ·· ·· s kyselinou chlorovodíkovou N a/nebo hydroxidem sodným N k úpravě pH na 5-5,5.

sloučenina podle vynálezu mani tol kyselina chlorovodíková N a/nebo hydroxid sodný N k úpravě pH na 5-5,5.

20,0 mg

Příklad 7

Přípravek s řízeným uvolňováním pro i.m. aplikaci.

Přípravek s řízeným uvolňováním určený k intramuskulární aplikaci se připraví ze sterilní suspenze mikronizované účinné složky v olejovém vehikulu.

sloučenina podle vynálezu stearát hlinitý sezamový olej

50,0 mg

0,04 mg ml

Příklad 8

Přípravek ve formě tobolek

Přípravek se připraví smísením účinné složky se silikonovým škrobem a škrobem, a naplněním do tvrdých želatinových tobolek.

sloučenina podle vynálezu škrob tekoucí s 0,96 % silikonu 220 obsah tobolky 300 mg

2,5 mg

222,5 mg

• · · · · • ·· · · • · · · « · • · · ♦ · škrob tekoucí

75,0 mg

Příklad 9

Granule s 2-methy1-4-(4-methy1-1-piprazinyl)-10H-thieno[2,3-b]- [1.5] benzodiazepinem.

Tyto granule se připraví smísením manitolu a hydroxymethy1propylcelulozy v mixéru o vysokém střihu; granulací s vodným roztokem 2-methy1-4-(4-methy1-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b]- [1.5] benzodiazepinu a polysorbatu 20; tříděním za mokra a následným sušením v sušičce s fluidním ložem. Potom suchým tříděním a opětovným promísením před rozplněním.

Ia. sáčky 250 mg složka mg/sáček účinná složka

2-methy1-4-(4-methyl-l-piperazinyl)- 250

OH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin ostatní složky mani to 1 hydroxypropylmethylceluloza 3 cps polysorbat 20

234,97

12,50

0,028 lb. sáčky 750 mg

složka	mg/sáček
účinná složka 2-methy1-4-(4-methy1-1-piperaz iny1)1OH-thi eno[2,3-b][1,5]benzodiazepin	750
ostatní složky manitol hydroxypropylmethylceluloza 3 cps polysorbat 20	704,93 37,49 0,08
lb. sáčky 1000 mg
složka	mg/sáček
účinná složka 2-methy1-4-(4-methyl-1-piperaziny1)- 1 OH-thi eno[2,3-b][1,5]benzodiazepin	1000
ostatní složky maní tol hydroxypropylmethylceluloza 3 cps polysorbat 20	939,90 49,99 0,11

Jestliže je žádoucí příprava suspenze nebo roztoku tak je nejvýhodnější uvést tyto granule do styku s kyselým prostředím.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použiti 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce.
2. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kterou je Alzheimerova choroba.
3. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu podle nároku 1, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kde uvedenou sloučeninou je v podstatě čistá forma I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu, mající na Siemansově difraktometru D5000 níže uvedený typický práškový difrakční rentgenový diagram, kde d znamená mezirovinovou vzdálenost:

d

10,2689

8,577

7,4721

7,125

6,1459

6,071

5,4849

5,2181 d

5,1251
4,9874

4,7665

4,7158

4,4787

4,3307

4,2294

4,141

3,9873

3,7206

3,5645

3,5366

3,3828

3,2516

3,134

3,0848

3,0638

3,0111

2,8739

2,8102

2,7217

2,6432

2,6007.

4. Použití v podstatě čisté formy I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu podle nároku 3, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kterou je Alzheimerova choroba.
5. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu podle nároku 1, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce,

- 39 obsahujícího účinnou látku v množství od 1 do 20 mg.
6. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, k přípravě farmaceutického prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce.
7. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 6, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kterou je Alzheimerova choroba.
8. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 6, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce spojené s HIV chorobou.
9. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 7, k přípravě farmaceutického prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce, kterou je progresivní ztráta paměti, poznání, usuzování, rozhodováni, aspektů vyšší kortikální funkce, snížené iniciativy, nadměrné dotěrnosti, řeči, motorické aktivity, identifikace a zpracování podnětů, přehnaného nebo karikovaného chování, podrážděnosti, výbuchy vzteku, zuřivost, nezvladatelný neklid a bludy.
10. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H~ -thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 9, k přípravě farmaceutického * ♦ ·· ···· ·· ···· • · prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce, kterou je snížení iniciativy, nadměrná dotěrnost, řeč, motorická aktivita, identifikace a zpracování podnětů, přehnané nebo karikované chování, podrážděnost, výbuchy vzteku, zuřivost a nezvládnutelný neklid.
11. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 10, k přípravě farmaceutického prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce, kterou je přehnané chování, podrážděnost, výbuchy vzteku, zuřivost a nezvládnutelný neklid.
12. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceticky přijatelné soli podle nároku 6, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kde uvedenou sloučeninou je v podstatě čistá forma I 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5jbenzodiazepinu, mající na Siemansově difraktometru D5000 níže uvedený typický práškový difrakční rentgenový diagram, kde d znamená mezirovinovou vzdálenost:

d

10,2689

8,577

7,4721

7,125

6,1459

6,071

5,4849

5,2181

5,1251 ·· ···· ·· ···· d

4,9874

4,7665

4,7158

4,4787

4,3307

4,2294

4,141

3,9873

3,7206

3,5645

3,5366

3,3828

3,2516

3,134

3,0848

3,0638

3,0111

2,8739

2,8102

2,7217

2,6432

2,6007.
13. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 12, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kterou je Alzheimerova choroba.
14. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 12, k přípravě farmaceutického • · to · to · • · • · · · ·· ···· prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce spojené s HIV chorobou.
15. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 12, k přípravě farmaceutického prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce, kterou je snížená iniciativa, nadměrná dotěrnost, řeč, motorická aktivita, identifikaci a zpracování podnětů, přehnané nebo karikované chování, podrážděnost, výbuchy vzteku, zuřivost, nezvládnutelný neklid a bludy.
16. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5Jbenzodiazepinu podle nároku 6, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, obsahujícího účinnou látku v množství od 1 do 20 mg.