PL189714B1

PL189714B1 - Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny

Info

Publication number: PL189714B1
Application number: PL95323785A
Authority: PL
Inventors: Charles M. Beasley Jr
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1995-05-30
Filing date: 1995-05-30
Publication date: 2005-09-30
Also published as: AU707858B2; DE69527442D1; DE69527442T2; EP0828494A4; MX9707936A; HUT77907A; EP0828494A1; NO318553B1; ES2180643T3; FI973987A0; WO1996038151A1; FI973987A; PT828494E; NO974766D0; AU2693695A; JPH11506096A; NZ288037A; HK1009393A1; NO974766L; DK0828494T3

Abstract

1. Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzo- diazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia za- burzen funkcji poznawczych, zwlaszcza choroby Alzheimera. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)- 10H-tieno[2,3-b] [ 1,5] benzodiazepiny.

2-Metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepina znana pod nazwą olanzapina została opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382. W opisie tym ujawniono, iż olanzapina jest użyteczna w leczeniu zaburzeń związanych z ośrodkowym układem nerwowym, takich jak psychozy, w tym w leczeniu schizofrenii, zaburzenia o postaci schizofrenii, ostrej postaci manii i łagodnych zaburzeń lękowych.

Choroba Alzheimera jest zwyrodnieniowym schorzeniem mózgu klinicznie charakteryzującym się postępującą utratą pamięci, zdolności pojmowania, rozumowania i osądu. W końcu rozwija się globalny defekt obejmujący wszystkie aspekty wyższych czynności korowych. Zmniejsza się inicjatywa i pacjent może stać się zdekoncentrowany. Dodatkowo obok osłabienia funkcji poznawczych mogą wystąpić specyficzne zaburzenia mowy, czynności ruchowych i percepcji. Cechy normalnej osobowości mogą zostać wyolbrzymione lub stać się karykaturalne. Początkowe zmiany afektywne mogą zostać zdominowane przez drażliwość z okresami złości i gwałtownych zachowań. Pacjent zazwyczaj wykazuje osłabiony proces myślowy i ma urojenia. W miarę postępu choroby zwykle rozwija się niekontrolowane pobudzenie. Jak dotąd choroba Alzheimera jest nieuleczalna.

Leczenie łagodzące mające na celu uśmierzanie objawów zaburzeń funkcji poznawczych w przebiegu takiej choroby jak choroba Alzheimera mogłoby poprawić jakość życia zarówno pacjentowi, jak i jego opiekunowi. Takie leczenie mogłoby zminimalizować lub opóźnić wystąpienie objawów wymagających hospitalizacji lub opieki w zakładzie. Zatem takie leczenie jest pożądane zarówno ze względów ekonomicznych, jak i dla polepszenia jakości życia w przypadku występowania zaburzeń funkcji poznawczych.

Ponadto oprócz zwyrodnienia cholinergicznych neuronów charakterystyczne dla choroby Alzheimera jest dalsze istnienie postsynaptycznych receptorów muskarynowych w przodomózgowiu i hipokampie. Agoniści cholinergicznych receptorów muskarynowych będą zatem użyteczni w leczeniu choroby Alzheimera i w polepszaniu funkcji poznawczych u osób dotkniętych chorobą Alzheimera.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że 2-rnetyk)-4-(4-metylo-l-pipcTazynylo)-10I I-tieno|2,3-b|-[l,5]benzodiazepina może być przydatna w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych, a szczególnie choroby Alzheimera.

189 714

Zatem wynalazek dotyczy zastosowania 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń funkcji poznawczych, zwłaszcza choroby Alzhe'imera.

Korzystnie stosuje się 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazyiylo))10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę w zasadniczo czystej postaci I o proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym uzyskanym z użyciem rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000, w którym wartości odległości międzypłaszczyznowej d (x 10'¹⁰ m) wynoszą 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251,4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.

Korzystnie stosuje się substancję czynną w ilości 0,25 - 200 mg w jednostkowej postaci dawkowanej środka.

Pod określeniem 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo))10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina rozumie się tu związek o poniższym wzorze

oraz jego addycyjne sole z kwasami. Wolną zasadą o wzorze (I) jest 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina.

Zasadniczo czysta, krystaliczna bezwodna Postać I 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynyktylOll-ttcnoKJ-bn 1,5]benzodiazepiiiy (Postać I) ma charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny, uzyskany z użyciem rentt^te^nDwskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000 z miedzianym źródłem promieniowania, zasadniczo jak poniżej, przy czym „d” oznacza odległość międzypłaszczyznową:

d(x 10¹⁰ m)	I/I1
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	w
7,125	6,f>0
6,1459	3J2
6,071	542
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,,7
4,9874	77H
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	11,721
4,3307	1,48
4,2294	23,:19
4,141	111,8
3,9873	9,01
3,7206	11,04
3,5645	2,22
3,5366	4485
3,3838	3^7
3,2516

189 714

3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6007	0,77
Postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-1 OH-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepiny
(Postać II) ma charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny, uzyskany z użyciem
rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000	z miedzianym źródłem promie-
niowania, zasadniczo jak poniżej, przy czym „d” oznacza odległość międzypłaszczyznową:
d(x 10'1° m)	I/I1
9,9463	100,00
8,5579	15,18
8,2445	1,96
6,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5,21
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6,14
4,8333	68,37
4,7255	21,88
4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10,64
3,6983	14,65
3,5817	3,04
3,5064	9,23
3,3392	4,67
3,2806	1,96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2,948	2,40
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73

Powyższe dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano przy użyciu miedzianego źródła promieniowania K o długości fali = 1,541 x 10'¹⁰ m. W kolumnach oznaczonych „I/I1” podano charakterystyczne wartości intensywności względnej. Detektorem był półprzewodnikowy detektor krzemowo-litowy Kavex.

Stosowane tu określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do bezwodnej Postaci I związanej z Postacią II w ilości poniżej około 5%, a korzystniej z Postacią II w ilości poniżej około 2%.

189 714

Ponadto korzystnie określenie „zasadniczo czysta” odnosi si ę do zawartość i niepolimorficznej Postaci I poniżej 0,5%.

Stosowane tu określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do bezwodnej Postaci I związanej z Postacią II w ilości około poniżej 5%, korzystniej z Postacią II w ilości około poniżej 2%. Ponadto koaz.yarme określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do zawartości substancji pokrewnych poniżej 0,5%. W przypadku gdy polimorficzną Postać I formułuje się jako preparat farmaceutyczny, określenie „zasadniczo czysta” korzystnie odnosi się do zawartości polirnoaficcdlnj Postaci II poniżej 15%; korzystniej określenie to odnosi się do zawartości polimdrficznej Postaci II poniżej 10%, kiedy zaś eolimorficzdą Postać I formułuje się jako preparat farmaceutyczny, to wówczas szczególnie korzystnie określenie to odnosi się do zawartości ezlimzrficznej Postaci II poniżej 5%, w przypadku formułowania zasadniczo czystej postaci.

Stosowane tu określenie „2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tienz [2,3-b][ 1,5]-bnnzzaiacnpinα” oznacza 2-mnrylo-4-(4-mety]o-1-pieerazynylot-10H--ieno[2,3-b][1,5]bnnzzOiαzeeinę techniczną gdy nie podano szczególnego solwatu lub szczególnej postaci eolimoaficznej . Zazwyczaj 2-meΓylo-4--4-meΓylot1lpipeiaαynnlot-1 101 -Ueno [2,3-b] [ 1 znpida techniczna zawiera niepożądane substancje pokrewne w ilości poniżej 5% i może być mieszaną postacią polimorficzną. Taka 2-mntylo-4-(4-metylo-1-piperzcynylo)-10H-tieno[2,3lb]l[1,5]bndzodiazneina techniczna zazwyczaj zawiera niepożądane substancje pokrewne w ilości poniżej 1 %.

Określenie „surowa” odnosi się do postaci 2-metylo-4-(4-metylo-1-eienrazynylo)-10Hltinno[2,3-b][1,5]bnnzz0iazeeiny zazwyczaj związanej z niepożądaną postacią ezlimzaficzną i/lub z niepożądanymi substancjami pokrewnymi w ilości większej niż około 5%. Taka surowa 2-mnrylo-4-(4-metylo-1-eiperazynzlz)l 10Hltieno[2,3-b1[l,5]bedzzdiazeeina może zawierać niepożądane substancje pokrewne w ilości poniżej 1 %.

Użyte tu określenie „ssak” odnosi się do kręgowców należących do gromady Marmalia. Określenie „ssak” obejmuje, lecz nie wyłącznie, człowieka. Użyte tu określenie „leczenie” obejmuje profilaktykę wymienionych schorzeń, względnie złagodzenie lub wyeliminowanie choroby, która już wystąpiła.

2l\Ίntylo-4-(4-nletylo-1 -piperazynylo)-10H-rinno12,3-b] [ 1,5]bnnzodiazeeina może być też użyteczna do leczenia łagodzącego zaburzeń funkcji poznawczych, a zwłaszcza do leczenia łagodzącego choroby Alzheimera.

Stosowane tu określenie „leczenie łagodzące” odnosi się do leczenia mającego raczej na celu łagodzenie objawów zaburzeń funkcji poznawczych niż leczenie choroby. Takimi objawami zaburzeń funkcji poznawczych są, lecz nie wyłącznie, postępująca utrata pamięci, pojmowania, rozumowania, osądu i aspektów wyższej czynności korowej, zmniejszenie inicjatywy, nadmierne roztargnienie, zaburzenia mowy i gadatliwość, zaburzona lub nadmierna czynność ruchowa, zaburzenia percepcji, wyolbrzymienie lub karykaturalne przejawy cech osobowości, Orażliwość, nadmierny gniew, zachowania gwałtowne, niekontrolowane pobudzenie i urojenia. Stosowana zgodnie z wynalazkiem 2lmetylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tinno[2,3-b][1,5]bnnzzdiaznpina szczególnie dogodnie leczy urojenia i zaburzenia percepcji przy takich zaburzeniach funkcji poznawczych. Ponadto szczególnie pożądane jest leczenie przesaadzch cech osobowościowych, drażliwości, nadmiernego gniewu, zachowań gwałtownych i niekontrolowanego pobudzenia.

Określenie „zaburzenia funkcji poznawczych” odnosi się do upośledzenia zdolności chorego do postrzegania, rozumowania, pamiętania i zdolności uczenia się. Takie upośledzenie może wiązać się z chorobą Alzheimera, AIDS i innymi powodującymi takie upośledzenie chorobami ośrodkowego układu nerwowego.

Wyniki badań farmaceutycznych wykazują, że 2lmetylo-4-(4-metylo-1-eipeaazznylo)l10H-tieno[2,3-b][1,5]benzzaiazeeina ma aktywność chzlinergicznego receptora muskaaznowego. Związek ten jest aktywny przy receptorach azeaminz D-1 i D-2 na co wskazuje wartość IC50 poniżej 1 pm w 3H-SCH233390 (Billard i inni, Life Sciences 35:1885 (1984)) i 3Hlapipeaonie (Seeman i inni Naturę 216:717 (1976)). Ponadto bezwodna Postać I związku jest aktywna przy receptorze 5-HT-2 i receptorze 5-HT1C. Kompleksowy profil tyczny tego związku czyni zeń lek, który może być przydatny w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych.

189 714

Badania na zwierzętach in vivo oraz badania kliniczne potwierdzają, że 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina ma złożony profil podtypu receptora muskarynowego. Przykładowo szczury, którym podano nadmierną dawkę tego związku wykazywały znaczące ślinienie się. Ponadto pacjenci kliniczni doświadczyli raczej zwężenia źrenicy, a nie spodziewanego jej rozszerzenia.

2-Metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-1()H-iieno|2,3-b] [1,5]benzodiazepinę można stosować zgodnie z wynalazkiem zarówno jako wolną zasadę, jak i w postaci soli addycyjnych z kwasami. Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami są nietoksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, względnie kwasy organiczne, takie jak organiczne kwasy karboksylowe, np. kwas glikolowy, kwas maleinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy lub kwas mlekowy albo organiczne kwasy sulfonowe, np. kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas p-toluenosul-fonowy lub kwas naftaleno-2-sulfonowy.

2-Metylo-4-(4-metylo-1 -piperazyny Io)- 10H-tieno [2,3-b] [ 1,5]benzodiazepinę można wytwarzać z zastosowaniem sposobu, który polega na tym, że (a) N-metylopiperazynę poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze

w którym Q oznacza grupę odszczepiającą się zdolną do odszczepienia, lub (b) cyklizuje się związek o wzorze

Bez trudu można dobrać odpowiednie warunki reakcji i odpowiednie znaczenie Q dla tych procesów.

W reakcji (a) rodnik Q może oznaczać np. grupę aminową lub mono- lub dialkilopodstawioną grupę aminową (każdy podstawiony alkil korzystnie zawiera 1-4 atomów węgla), hydroksyl lub ugrupowanie tiolu albo alkoksyl, grupę alilotio lub alkilosulfonyl korzystnie zawierające 1-4 atomów węgla, np. metoksyl lub grupę metylotio lub atom chlorowca, szczególnie atom chloru. Korzystnie Q oznacza grupę aminową (-NH2), hydroksyl lub ugrupowanie tiolu, najkorzystniej grupę aminową. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 50-200°C.

189 714

Gdy Q oznacza grupę aminową, związek pośredni o wzorze (II) może występować w postaci iminowej:

NU

NH /

a gdy Q oznacza hydroksyl łub ugrupowanie tiolu, związki pośrednie o wzorze (II) mogą występować w postaciach amidowej lub tioamidowej:

O S

NH-C lub / \

NH /

Amidyna o wzorze (II) (Q oznacza -NH2) może mieć postać soli, np. soli kwasu nieorganicznego, takiej jak chlorowodorek, i można ją poddawać reakcji z N-metylopiperazyną w rozpuszczalniku organicznym, takim jak anizol, toluen, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek, korzystnie w temperaturze 100 - 150°C.

Amidynę wytwarza się drogą kondensacji związku tiofenowego o wzorze

J. k z o-chlorowconitrobenzenem, w obecności zasady, np. wodorku sodowego w takim rozpuszczalniku jak tetrahydrofuran lub n-butylolit w tetrahydrofuranie, węglanu potasowego lub wodorotlenku litowego w dimetylosulfotlenku, wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w dimetylosulfotlenku lub soli tetraalkiloamoniowej w układzie dwufazowym, z wytworzeniem nitronitrylu o wzorze:

który można jednocześnie poddać redukcji i cyklizacji do postaci amidyny o wzorze (II) z użyciem np. chlorku cynawego i chlorowodoru w wodnym roztworze etanolu, względnie najpierw poddać redukcji działając wodorem w obecności palladu na węglu lub polisiarczkiem amonowym, a następnie poddać katalizowanej kwasem cyklizacji. Związek pośredni o wzorze (IIa) można wyodrębnić przy użyciu chlorku amonowego (NH4CI) lub octanu amonowego (NH₄OAc).

Gdy Q oznacza hydroksyl, reakcję (a) korzystnie prowadzi się w obecności tetrachlorku tytanu, który jest zdolny do reakcji z N-metylopiperazyną z wytworzeniem kompleksu metal amina. Stosować można także inne chlorki metali, takie jak cyrkonowy, hafnowy lub wanadowy. Reakcję prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak aminy trzeciorzędowe, np. trietyloamina.

189 714

Alternatywnie reakcję można prowadzić z użyciem nadmiaru N-metylopiperazyny działającej jako związek wiążący kwas. Jako ośrodki reakcyjne można stosować odpowiednie rozpuszczalniki organiczne, takie jak toluen lub chlorobenzen, jednak szczególnie pożądane jest użycie anizolu, co najmniej jako współrozpuszczalnika, ze względu na jego zdolność do tworzenia rozpuszczalnego kompleksu z TiCU.

W razie potrzeby można przyspieszyć reakcję poprzez stosowanie podwyższonej temperatury np. do 200°C i korzystnie zakres temperatury dla prowadzenia reakcji wynosi 80°C-120°C.

Pośredni amid o wzorze (II) (Q oznacza -OH) można otrzymać z odpowiedniej amidyny (Q oznacza -NH2) drogą hydrolizy zasadowej lub można go otrzymać ze związku o wzorze

w którym R oznacza alkil, korzystnie Ci-C 4-alkil, poprzez zamknięcie pierścienia za pomocą np. metylosulfmylometanidu sodowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek. Alternatywnie amid można wytworzyć przez zamknięcie pierścienia aminokwasu, z zastosowaniem np. dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) w odpowiednim rozpuszczalniku, ta-kim jak tetrahydrofuran. Aminokwas można otrzymać np. z powyższych estrów drogą hydrolizy zasadowej z użyciem np. wodorotlenku sodowego w etanolu.

Tioamidy o wzorze (II) (Q oznacza -SH), iminotioetery, iminoetery lub iminochlorki albo inne pochodne zawierające wyżej zdefiniowane aktywne rodniki Q, są bardziej reaktywne w stosunku do N-metylopiperazyny i mogą zwykle reagować bez obecności TiCU, przy zastosowaniu takich samych warunków temperaturowych i rozpuszczalników.

Tioamid związku (II) (Q oznacza -SH) można wytworzyć przez podziałanie na roztwór odpowiedniego amidu w bezwodnym rozpuszczalniku zasadowym, takim jak pirydyna, pentasiarczkiem dwufosforu. Podobnie, amidy można przekształcić w iminotioetery, iminoetery i iminochlorek lub inne pochodne zawierające aktywne rodniki Q poprzez poddanie ich działaniu znanych odczynników, np. pentasiarczku difosforu w przypadku iminochlorku.

Związki pośrednie o wzorze (II), w których Q oznacza grupę odszczepiającą się zdolną do odszczepienia, szczególnie te, w których Q oznacza -NH2, -OH lub -SH, ewentualnie w postaci soli ugrupowania Q = -NH2 są związkami nowymi.

Zgodnie z reakcją (b) powyżej, związek o wzorze (III) może ulegać cyklizacji pod działaniem np. tetrachlorku tytanu jako katalizatora i anizolu jako rozpuszczalnika, przy czym reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze 100 - 250°C, np. 150 - 250°C.

Związek pośredni o wzorze (III) korzystnie wytwarza się in situ bez wyodrębniania drogą reakcji związku o wzorze

w którym R oznacza alkil, korzystnie Ci-C 4-alkil, z N-metylopiperazyną, drogą ogrzewania do temperatury 30 - 120°C, np. w około 100°C, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. anizol, z zastosowaniem TiCU jako katalizatora.

189 714

Związek o wzorze (TV) można wytworzyć z odpowiedniego związku nitrowego o wzorze

Takie związki o wzorze (V) w którym R oznacza alkil, np. Ci-C 4-alkil, są związkami nowymi.

Jeśli jest to dogodne związek nitrowy można przeprowadzić w aminę o wzorze (IV) bez wyodrębniania, przed reakcją z N-metylopiperazyną. Związki pośrednie o wzorze (V) można wytworzyć przez kondensację tiofenu o wzorze

z o-chlorowcobenzenem, korzystnie o-fluoro- lub chloronitrobenzenem, w obecności zasady, np. (a) wodorku sodowego w rozpuszczalniku, takim jak np. tetrahydrofuran, w temperaturze od -20°C do 30°C lub (b) bezwodnego węglanu potasowego lub wodorotlenku litowego w rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek, w temperaturze 90 - 120°C. Związek o wzorze (V) przeprowadza się w związek (IV) drogą redukcji, np. katalitycznie, z zastosowaniem wodoru i układu pallad/węgiel, lub chemicznie, z zastosowaniem chlorku cynawego i kwasu solnego w wodnym roztworze etanolu, albo polisiarczku amonowego, albo cynku w wodnym roztworze chlorku amonowego.

Należy wziąć pod uwagę, że związek o wzorze (I) można wyodrębnić jako taki lub przekształcić go w sól addycyjną z kwasem z użyciem znanych sposobów.

Omawiany związek wykazuje wartość IC50 poniżej 1 mM w teście wiązania ³H-QNB opisanym przez Yamamurę, HI i Snydera, SH w Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 71, 1725 (1974), co wskazuje na jego czynność muskarynowo-cholinergiczną. Choroba Alzheimera prawdopodobnie przyczynia się do prawie 90% zwyrodnień cholinergicznych neuronów muskarynowych w jądrze podstawnym, które jest częścią substancji nieokreślonej, przy czym te neurony sięgają kory czołowej i hipokampa i mają ogólnie działanie stymulujące na funkcje poznawcze w obszarze przodomózgowia i hipokampa. Chociaż dochodzi do zwyrodnienia cholinergicznych receptorów, to wciąż istnieją muskarynowe receptory postsynaptyczne w przodomózgowiu i hipokampie. Zatem tacy agoniści cholinergicznych receptorów muskarynowych mogą być przydatni do leczenia choroby Alzheimera.

Przeprowadzono podwójnie ślepą wieloośrodkową próbę kliniczną w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]benzodiazepiny u 237 pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji poznawczych, których wiek był równy lub przekraczał sześćdziesiąt pięć (65) lat. Pacjentom losowo podawano 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynyło)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepinę lub placebo. Zmiany w ujawnianiu zachowania mierzono przy użyciu skal ocen BEHAVE-AD, BPRS i CGI, które są znane i dostępne specjalistom. Wyniki tych badań sugerują, że 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-1OH-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina może być przydatna do leczenia objawów behawioralnych zaburzeń funkcji poznawczych.

2-Metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tteno[2,3-b][l,5]benzodiazepina jest skuteczna w szerokim zakresie dawkowania, przy czym rzeczywistą dawkę podaje się w zależności od leczonego stanu. Przykładowo w leczeniu ludzi dorosłych można stosować dawki około 0,25-50 mg, korzystnie 1-30 mg, a korzystniej 1-20 mg na dzień. Zazwyczaj wystarczająca jest jedna dawka dziennie, chociaż można także podawać dawki podzielone. W celu leczenia

189 714 zaburzeń funkcji poznawczych odpowiedni zakres dawek wynosi 1-30 mg, korzystnie zaś

1- 20 mg na dzień. Znaczoną izotopami promieniotwórczymi 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo))10H--ieno[2 J-bj[l,5|benzodiazepinę można wykryć w ślinie, tak więc związek ten można potencjalnie śledzić u pacjentów w celu oceny ich zdyscyplinowania w braniu leku.

Korzystnym preparatem jest stały doustny preparat zawierający od około 1 do około 20 mg lub od około 1 do 10 mg czynnej bezwodnej Postaci I 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo))10H-tieno[2,3-b]|T,5]benzodiazepmy jako skuteczną ilość substancji czynnej.

Najkorzystniej stały doustny preparat umieszcza się w materiałach opakowaniowych chroniących preparat przed wilgocią i światłem. Przykładowo odpowiednimi materiałami opakowaniowymi są butelki wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości barwy bursztynowej, butelki szklane barwy bursztynowej i inne pojemniki wykonane z materiałów zapobiegających przenikaniu światła. Najkorzystniej opakowanie będzie zawierać pakiet ze środkiem suszącym. Ten pojemnik można uszczelnić pęcherzykową folią aluminiową dla zapewnienia wymaganej ochrony i zachowania trwałości produktu.

2-Metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepinę zwykle podaje się doustnie lub drogą wstrzyknięcia i w tym celu zwykle stosuje się ją w postaci preparatu farmaceutycznego.

Tak więc można wytworzyć preparaty farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinę wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Do sporządzenia preparatów można użyć znanych technik wytwarzania środków farmaceutycznych. Przykładowo substancję czynną zazwyczaj miesza się z nośnikiem, rozcieńcza nośnikiem lub umieszcza w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozpuszczalnik, może mieć on postać ciała stałego, półstałego lub ciekłego i działać jako nośnik, zaróbka lub ośrodek dla substancji czynnej. Substancja czynna może być absorbowana na zgranulowanym ciele stałym, np. w saszetce. Przykładami odpowiednich nośników są laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, żywica tragakantowa, żelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylu lub propylu, talk, stearynian magnezowy lub olej mineralny. Jeśli jest to pożądane, preparaty można formułować tak, by zapewniały szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi. Przykładowo jeden z takich korzystnych preparatów o szybkim uwalnianiu opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5079018, 5039540, 4305502, 4758598 i 4371516. Taki preparat najkorzystniej zawiera

2- metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynyk))-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepinę, wodę, zhydrolizowaną żelatynę i mannitol.

W zależności od sposobu podawania preparaty do leczenia schorzeń ośrodkowego układu nerwowego można formułować w postaci tabletek, kapsułek, roztworów⁷ iniekcyjnych do użycia pozajelitowego, żelu lub zawiesiny do podawania transdermalnego, zawiesin lub eliksirów do podawania doustnego lub w postaci czopków. Korzystnie preparaty formułuje się jako jednostkową postać dawkowaną, przy czym każda dawka zawiera 0,25-100 mg, a zazwyczaj 1-30 mg substancji czynnej. Gdy pożądany jest preparat o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, jednostkowa postać dawkowana może zawierać 0,25-200 mg substancji czynnej. Korzystnym preparatem jest kapsułka lub tabletka zawierająca 0,25-75 mg lub 1-30 mg substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Innym korzystnym preparatem jest preparat do wstrzyknięć, którego jednostkowa postać dawkowana zawiera 0,25-30 mg lub 1-30 mg substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Substancje dla potrzeb niniejszego wynalazku można nabyć lub wytworzyć wieloma różnymi sposobami dobrze znanymi fachowcom. 2-Metylo-4-(4-metylo-l -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinę można wytworzyć sposobem podanym przez Chakrabarti'ego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382. Najbardziej pożądane jest wytwarzanie preparatu szybko rozpuszczalnego zawierającego zasadniczo czystą krystaliczną Postać I 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][l,5]beiuo:>diazepmy. Taką zasadniczo czystą krystaliczną Postać I 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepiny można wytworzyć z zastosowaniem technik opisanych tu w zamieszczonej poniżej części dotyczącej wytwarzania.

189 714

Opisane etapy mieszania można zrealizować z użyciem znanych metod mieszania, takich jak mieszanie z użyciem mieszadła, wytrząsanie itp. Stosowane tu określenie „wytwarzanie produktu krystalicznego z mieszaniny” odnosi się do krystalizacji z podanej mieszaniny związku i rozpuszczalnika. Ponadto specjaliści zauważą, że procesy krystalizacji mogą obejmować zaszczepianie, chłodzenie, zarysowanie szkła naczynia reakcyjnego i inne powszechnie znane techniki.

Sposoby charakteryzowania związku obejmują np. rentgenowską, analizę proszkową, analizę termograwimetryczną (TGA), różnicową kalorymetrię skaningową (DSC), analizę miareczkową na zawartość wody i analizę H1-NMR na zawartość rozpuszczalnika.

Następujące przykłady przedstawiono w celu ilustracji i nie można ich interpretować jako ograniczających zakres zastrzeżonego wynalazku.

Przepis 1

Krystaliczna Postać II 2-metylo-4-(4-metyl(^)-1-pip(erćao^ywyly))l0H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny

Próbkę 10 g surowej 2-meiy4o-4-(4-meiylo-1-piperazynyk))-l OH--tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny zawieszono w chlorku metylenu (100 mg) i mieszano w temperaturze otoczenia (20-25°C) przez 1 godzinę. Zawiesinę przesączono pod próżnią i przesącz odzyskano. W trakcie mieszania przesącz ochłodzono do 0-5°C na łaźni z lodem i powoli odparowano rozpuszczalnik w strumieniu azotu do uzyskania gęstej pasty. Około 3/4 rozpuszczalnika usunięto przez odparowanie. Pewną ilość wstępnie ochłodzonego chlorku metylenu (30 mg, 0-5 °C) zmieszano z gęstą pastą. Otrzymaną zawiesinę przesączono pod próżnią i pozwolono i pozostawiono do wysuszenia się na powietrzu na filtrze. Wyodrębnioną substancję stałą suszono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C przez 30 minut. Wyodrębniono 4,8 g. Rentgenowska analiza proszkowa: Postać II + rozpuszczalnik CH2 CI2.

Wyodrębnioną substancję stałą ponownie suszono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C w strumieniu azotu przez 30 godzin. Wyodrębniono 4,5 g. Rentgenowska analiza proszkowa: Postać II (opisana powyżej).

Przepis 2

Postać I 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo))10H--ieno[2,3-b][1,5]benzodiazepmy

Próbkę octanu etylu, którą nasycono 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynyło)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiną techniczną, połączono z Postacią II 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno)2,3-b][1,5]benzodiazepmy (0,3 g) i zarodkami krystalizacji bezwodnej Postaci I 2-Inetylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tilno)2,3-b||. 1,5|benzodiazepiny i całość mieszano w temperaturze około 25°C przez około 5 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono przez odsączenie pod próżnią i wysuszono w warunkach otoczenia. Wydajność: 0,25 g. Rentgenowska analiza proszkowa wykazała, że produktem była bezwodna Postać I 2-meiylo-4-(4-meiylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepmy.

Przepis 3

2-Metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepina techniczna

Związek wyjściowy 1

W odpowiedniej kolbie trójszyjnej umieszczono następujące składniki: Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy) : 6 objętoścó

Związek wyjściowy 1 : 75 g

N-metylopiperazyna (reagent) : 6 równoważników

189 714

Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom. Dla przykładu sposób otrzymywania związku wyjściowego 1 opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382.

Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaż azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję kontrolowano drogą analizy HPLC aż do pozostania < 5% nieprzereaoowaneoo związuu wyjścioweoo. Gdy reakcj a aaszła do końca, mieszaninę odstawiono do powolnego schłodzenia do 20°C (około 2 godzin). Mieszaninę reaacyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej okrągłodennej kolby i umieszczono na łaźni wodnej. Do roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Po tym czasie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0 - 5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odfiltrowano, a mokry placek filtracyjny przemyto schłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny suszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako 2-metylo-4-(4-metylo-1-eipee^:z^l^^lo)^ 10H-tiend[2,3-b] [1,5]bensodiezepinę techniczną.

Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%

Proces według przepisu 3 został powtórzony zasadniczo jak to opisano powyżej i otrzymano z wydajnością 81% produkt o czystości 101,1%.

Przepis 4

2lMetylo-4-(4-metylo-1-pipera:synylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]brοzkdiαzepma techniczna

Związek wyjściowy 1 (powyżej) zawieszono w DMSO (3,2 obj.) i toluenie (4,5 obj.). Część rozpuszczalnika (około 0,65 obj.) usunięto drogą destylacji w temperaturze 120-125°C. Mieszaninę ochłodzono do 110°C, dodano N-mzidlkeiperazdaę (NMP, 4,2 równoważnika) i mieszaninę ponownie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (120-125°C). Następną porcję (około 1 obj.) rozpuszczalnika usunięto drogą destylacji, aż do wysuszenia mieszaniny reakcyjnej. W celu doprowadzenia reakcji do końca pożądane jest intensywne ogrzewanie mieszaniny w temperaturze wrzenia w waeunZech powrotu skroplin (około 7 godzin) z usuwaniem amoniaku. Produkt wyizolowano przez wolne dodawanie wody (12,75 obj.) do schłodzonego (10°C) roztworu reakcyjnego. Produkt wyodrębniono przez odsączenie i przemyto schłodzoną wodą (2 obj.). Nie oczyszczoną 2-metylo-4-(4-metylo-1-pieerazynalok)-0H-tieno[2,3-b][1,5]beasodiazeeinę wysuszono pod próżnią w 60°C. Produkt poddano p^^r2y.st^iUizacji z goeąjkeek toluenu (5 obj.) i otrzymano 2-metylo-4-(4-metylo-1-eieerazynyloi)10H--ieno[2.,3-b][1,5]benzodiazepmę techniczną. Po wysuszeniu pod próżnią w temperaturze 50°C 2-metylo-4-(4-metylo-1-eieerazynylo)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5]beazodiazeeinę techniczną poddano rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu (10 obj.)/toluenu (0,62 obj^/metanolu (3,1 obj.) i otrzymano 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]beοzodiazepmę w postaci solwatu metanolowego. Solwat metanolowy po wysuszeniu w temperaturze poniżej 50°C przekształcono w bezwodną 2-metdlo-4-(4-meidlo-1 -pieerazynylo)-10H-tizno[2,3-b] [ 1,5]benskdiasepmę techniczną.

Przepis 5

Postać I z acetonu

Próbkę 2-mηeylo-4-(4-metyyOi 1 ^ρ^^υιο^-10Η--ΐεηο o2,3-b] ] [ ,5]bemodiaaepiny technicznej (3,0 g) zawieszono w acetonie (30 g). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury 60°C. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 60°C przez około 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono poprzez odsączenie pod próżnią. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać I 2lmetylo-4-(4-metylo-1-eiperiazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]beοzodiezepiny. Wydajność: 0,8 g.

Przepis 6

Postać I z użyciem ieieahy'dIΌfueenu

Próbkę 2-metylo-4-(4-metylo-1-pieeeίerynylo)-10Hltieno[2,3-b] [ 1,5]eeοzkdiaseeind technicznej (8,0 g) zawieszono w ieteahddekfueaοie (25 g). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do temperatury 60°C. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 60°C przez około 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono poprzez odsączenie pod próżnią. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikkwenk jako

189 714

Postać I 3-meAylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo))10H-ttenol2,3-b]| 1,5]benzodiazepiny. Wydajność: 1,3 g.

Przepis 7

Postać I z użyciem octanu etylu

Próbkę 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny technicznej (270 g) zawieszono w octanie etylu (2,7 litra). Mieszaninę ogrzano do temperatury 76°C i w tej temperaturze utrzymywano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono poprzez odsączenie pod próżnią. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać I 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperaz.ynyyo)-10H-tieno|2.3-b]-|Ί,5]benz.odiaz.epiny. Wydajność: 197 g.

Przepis 8

Postać I z t-butanolu

Próbkę 2-metyyo-4-(4-metyyo-1 -piperazynyk>)-l 0H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepiny technicznej (1,0 g) zawieszono w t-butanolu (30 g). Mieszaninę mieszano i ogrzano do temperatury 60°C i w temperaturze około 60°C utrzymywano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać I 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno [2,3-b][1,5]benzodiazepiny. Wydajność: 0,3 g.

Przepis 9

Postać I otrzymana drogą przemiany Postaci II w zawiesinie w toluenie

Próbkę 2-metyło-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)- 10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepiny technicznej (0,5 g) i próbkę Postaci II 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b]-[l,5]benzodiazepiny (0,5 g) zawieszono w toluenie (5 ml) wstępnie nasyconym 2-metylo-4-(4-me^^dl^^^1-piperin^;^ywyto)-l OH-ttenotyJ-bjldJJbenzodiazepiną. Mieszaninę poddano mieszaniu w szczelnie zamkniętej fiolce w temperaturze otoczenia przez 22 godziny. Powstały produkt wyodrębniono poprzez odsączenie pod próżnią i wysuszono pod próżnią w temperaturze około 45°C. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać I 2-metylo-4-(4-me^^ll^^1-piperazynylo)- 10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny.

Przykład 1

Część hydroksypnof^p^docelulozy rozpuszczono w oczyszczonej wodzie z wytworzeniem roztworu do granulowania. Pozostałą część hydrt)kί^s^^plr)^2^l(^)^<elulozy (całkowity udział wagowy 4,0% w końcowej masie tabletki), o najwyższej czystości, połączono z 2-metylo-4-(4-metylo--1-pipcrazynylΰ))10H-tieno|2,3-b][1,5]benzodiazepmą (udział wagowy 1,18%), laktozą (udział wagowy 79,32%) i częścią usieciowanego poliwinylopirolidonu (udział wagowy 5%) w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Wszystkie składniki zostały dla bezpieczeństwa przesiane i zmieszane na sucho przed wprowadzeniem do granulatora. Mieszaninę następnie poddano granulacji z użyciem roztworu hydroksypropyyocelulozy w tym granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Granulat posortowano na mokro z użyciem standardowych metod. Mokry granulat wysuszono następnie w suszarce ze złożem fluidalnym i posortowano. Ten materiał dodano następnie do mieszalnika bębnowego.

Do posortowanego granulatu dodano proszku złożonego z celulozy mikrokrystalicznej (granulat) (udział wagowy 10%) i stearynianu magnezowego (udział wagowy 0,5%) oraz resztę usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszaninę poddano mieszaniu i sprasowano w tabletkarce z odpowiednim oprzyrządowaniem.

Powlekanie podpowłoczką:

Hydroksy^ropyyomctyyocelulozę (udział wagowy 10%) zmieszano z oczyszczoną wodą z wytworzeniem roztworu. Rdzenie tabletek podzielono w przybliżeniu na równe sekcje i powleczono przez rozpylenie roztworu hydroksypropyyometyyocelulozy'. Operację wykonano w perforowanej powlekarce panwiowej.

Powlekanie rdzeni tabletek:

Zmieszano Color Mixture White (mieszaninę nadającą barwę białą zawierającą hydroksypr<op^llom^t^i^llo^<elulozę, poliglikol etylenowy, polisorbat 80 i ditlenek tytanu) z wodą oczyszczoną z wytworzeniem suspensji powlekającej. Tabletki pokryte warstwą podpowłoczki podzielono w przybliżeniu na równe sekcje i powleczono przez rozpylenie wyżej opisanej

189 714 suspensji do wytwarzania powłoczki. Operację tę przeprowadzono w perforowanej powlekarce panwiowej.

Powleczone tabletki opudrowano lekko woskiem kamauba i nadrukowano na nie odpowiednie znaki identyfikacyjne.

Przykład 2

Powtórzono proces zasadniczo jak opisano w przykładzie 1 z użyciem poniższych składników, z wytworzeniem farmaceutycznie estetycznych preparatów w postaci tabletek zawierających odpowiednio 1, 2,5, 5, 7,5 i 10 mg 2-metyło-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny w tabletce:

mg 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tteno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny w tabletce:

Nazwa składnika	Ilość
(mg/tabletkę)
Substancja czynna 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b]- -[1,5]benzodiazepina	1,0
Inne składniki
Laktoza	67,43
Hydroksypropyloceluloza	3,40
Usieciowany poliwinylopirolidon	4,25
Celuloza mikrokrystaliczna	8,50
Stearynian magnezowy	0,42
Wytwarzanie podpowłoczki Hydroksypropylometyloceluloza Wytwarzanie powłoczki	1,70
Color Mixture White	3,47
Polerowanie
Wosk kamauba	ilości śladowe
Drukowanie
Niebieski atrament jadalny	ilości śladowe

189 714

2,5 mg 2-met2lo-nrZ4tmeΐ4lo-itzidelaeynyk;>)zl 0H-tiloo[2ie-b|[l,5bb^enzobiazepiny w tabletce:

Nazwa składnika	Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynyIo)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepina	2,5
Inne składniki
Laktoza	102,15
Hydroksypropyloceluloza	5,20
Usieciowany poliwinylopirolidon	6,50
Celuloza mikrokrystaliczna	13,00
Stearynian magnezowy	0,65
Wytwarzanie podpowłoczki Hydroksypropylometyloceluloza Wytwarzanie powłoczki	2,60
Color Mixture White	5,30
Polerowanie
Wosk karnauba	ilości śladowe
Drukowanie
Niebieski atrament jadalny	ilości śladowe

5,0 mg 2-met2lo-4rZ4tmetylo- γ ryipelaeyeylz)-1 ΟΗ-Ιϊοπο^γ 3 ΌΙ [ 1,5]b ιιηζο^Ηζερίηγ w tabletce:

Nazwa składnika	Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina	5,00
Inne składniki
Laktoza	156,00
Hydroksyp ropyloceluloza	8,00
Usieciowany poliwinylopirolidon	10,00
Celuloza mikrokrystaliczna	20,00
Stearynian magnezowy	1,00
Wytwarzanie podpowłoczki Hydroksypropylometyloceluloza Wytwarzanie powłoczki	4,00
Color Mixture White	8,16
Polerowanie
Wosk karnauba	ilości śladowe
Drukowanie
Niebieski atrament jadalny	ilości śladowe

189 714

7,5 mg 2-m etylo-4-(4-metylo-1 -piperazynyło)-1 OH-)ieno- -2,3-b ] [1,5]be nzodiazeoiny w tabletce:

Nazwa składnika	Zawartość (mg/tabletkę)
Substancja czynna 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-bJ[1,5]benzodiazepina	7,50
Inne składniki
Laktoza	234,00
Hydroksypropyloceluloza	12,00
Usieciowany poliwinylopirolidon	15,00
Celuloza mikrokrystaliczna	30,00
Stearynian magnezowy	1,50
Wytwarzanie podpowłoczki Hydroksypropylometyloceluloza Wytwarzanie powłoczki	6,00
Color Mixture White	12,24
Polerowanie
Wosk karnauba	ilości śladowe
Drukowanie
Niebieski atrament jadalny	ilości śladowe

10,0 mg 2^Ί0ΐγ1υ-4-(4-πιεΙν1ο-1 -piperazznyloe-10H-aiznO[[2i5-b ] [ 1,5]benzocliazejriny w tabletce:

Nazwa składnika	Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna
2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynyło)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepina	10,00
Inne składniki
Laktoza	312,00
Hydroksypropyloceluloza	16,00
Usieciowany poliwinylopirolidon	20,00
Celuloza mikrokrystaliczna	40,00
Stearynian magnezowy	2,00
Wytwarzanie podpowłoczki
Hydroksypropylometyloceluloza	8,0
Wytwarzanie powłoczki
Color Mixture White	16,32
Polerowanie
Wosk karnauba	ilości śladowe
Drukowanie
Niebieski atrament jadalny	ilości śladowe

189 714

Przykład4 Preparat kapsułkowy

Preparat kapsułkowy sporządzono przez zmieszanie substancji czynnej z silikonem i skrobią i napełnianie mieszaniną twardych kapsułek żelatynowych.

Na 300 mg kapsułkę

Substancja czynna 30,0 mg

Silikon 2,,9 mg

Sypka skrobia 267,1 mg

Przykład 5

Preparat w postaci tabletki

Preparat w postaci tabletki sporządzono poprzez zgranulowanie substancji czynnej z odpowiednim rozcieńczalnikiem, substancją poślizgową, substancją rozsadzającą i substancją wiążącą oraz sprasowanie.

Substancja czynna 10,0 mg

Stearynian magnezowy 0,9 mg

Celuloza mikrokrystaliczna 75,0 mg

Poliwinylopirolidon 115,0 mg

Skrobia, do bezpośredniego prasowania 204,1 mg

Przykład 6

Wodny preparat do wstrzyknięć

Wodny preparat substancji czynnej do wstrzyknięć sporządzono w postaci liofilizowanego osadu do roztwarzania przed użyciem odpowiednim jałowym rozcieńczalnikiem (do całkowitej objętości 10 ml).

Substancję czynną kontaktowano z mannitolem oraz kwasem solnym N i/lub wodorotlenkiem sodu N do uzyskania wartości pH 5 - 5,5.

Substancja czynna 20,0 m m

Mannitol 20,0 rn m

Kwas solny N i/lub wodorotlenek sodu N dla ustalenia wartości pH 5-5,5.

Przykład 7

Preparat do wstrzyknięć domięśniowych o kontrolowanym uwalnianiu

Preparat o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej do wstrzyknięć domięśniowych sporządzono z jałowej suspensji rozdrobnionej substancji czynnej w oleistym podłożu.

Substancja czynna 50,0 mg

Stearynian glinu 0,04 mg

Olej sezamowy 2 ml

Przykład 8

Preparat w postaci kapsułki

Preparat sporządzono poprzez zmieszanie substancji czwnnej ze silikonowaną skrobią i skrobią i napełnienie nią twardych kapsułek żelatynowych.

Na 300 mg kapsułki

Substancja czynna 2,5 mg

Sypka skrobia zawierająca 0,96% silikonu 220 22225 mm

Sypka skrobia 752) mm

Przykład 9

2-Metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-iieno[2,3-b]-[ 1,5]benzodiazepina w postaci granulek

Granulki wytworzono poprzez zmieszanie mannitolu i hydroksymetylopropylocelulozy w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające, zgranulowanie z wodną suspensją 2-meiylo-4-(4-meiylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepiny i polisorbam 20, posortowanie na mokro i następnie wysuszenie w suszarce ze złożem fluidalnym. Ten materiał posortowano na sucho i wymieszano przed zapakowaniem.

189 714 la. Saszetka 250 mg

Nazwa składnika	(mg/opakowanie)
Substancja czynna 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepina	250
Inne składniki
Mannitol	234,97
Hydroksypropyloceluloza (3 mPa-s)	12,50
Polisorbat 20	0,028

1b. Saszetka 750 mg

Nazwa składnika	(mg/opakowanie)
Substancja czynna 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepina	750
Inne składniki
Mannitol	704,93
Hydroksypropyloceluloza (3 mPa-s)	37,49
Polisorbat 20	0,08

1c. Saszetka 1000 mg

Nazwa składnika	(mg/opakowanie)
Substancja czynna 2-mety]o-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina	1000
Inne składniki
Mannitol	939,90
Hydroksypropyloceluloza (3 mPa-s)	49,99
Polisorbat 20	0,11

Gdy pożądana jest zawiesina lub roztwór, to wówczas takie granulki najkorzystniej łączy się z kwaśnym ośrodkiem.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń funkcji poznawczych, zwłaszcza choroby Alzheimera.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinę stosuje się w zasadniczo czystej postaci I o proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym uzyskanym z użyciem rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000, w którym wartości odległości międzyplaszczyznowej d (x 10'¹⁰ m) wynoszą 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym stosuje się tę substancję czynną w ilości 0,25 - 200 mg w jednostkowej postaci dawkowanej środka.