CZ292565B6 - Použití 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce - Google Patents

Abstract

Předmětem vynálezu je použití 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce.ŕ

Description

Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodÍazepinu k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce

Oblast techniky

Vynález se tyká použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce.

Dosavadní stav techniky

Alzheimerova choroba je degenerativní choroba mozku klinicky charakterizovaná progresivní ztrátou paměti, poznávací schopnosti, schopnosti úvahy a rozhodování. Nakonec se tento celkový defekt vyvíjí tak, že zahrnuje všechny aspekty vyšší kortikální funkce. Po jejich počátečním úbytku se pacient stává roztěkaný. Kromě snížené kognitivní funkce lze rozeznat specifické poruchy řeči, motorické aktivity a identifikace a zpracování podnětů. Normální osobnost může vykazovat přehánějící nebo karikované rysy. Počáteční emocionální změna může dominovat podrážděností se stavy hněvu a zuřivosti. Pacient se obvykle cítí tímto procesem vyčerpán a podléhá bludům. Tak jak nemoc pokračuje, obvykle se vyvíjí nezvladatelný neklid. Podle současných poznatků je Alzheimerova choroba neléčitelná.

Paliativní léčba symptomů kognitivních dysfunkcí při chorobných procesech jako je Alzheimerova choroba by mohla zlepšit kvalitu života jak pacienta tak jeho ošetřovatele. Tyto způsoby léčby by mohly minimalizovat nebo prodloužit výskyt symptomů vyžadujících hospitalizaci nebo institucionální péči. Proto jsou tyto způsoby léčby při zjištění kognitivní dysfunkce žádoucí a to jak z důvodů zdravotně ekonomické péče, tak z důvodů kvality života pacientů.

Dále, ačkoliv cholinergní neurony degenerují, je pro Alzheimerovu chorobu charakteristické, že postsynaptické muskarinové receptory v předním mozku a hippokampu jsou stále přítomny. Cholinergní agonisté muskarinu jsou proto vhodní pro léčbu Alzheimerovy choroby a pro zlepšení kognitivních funkcí pacientů postižených Alzheimerovou chorobou.

Původci tohoto vynálezu překvapivě v souladu s tímto vynálezem zjistili, že 2-methyl—4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]bezodiazepin může být vhodný pro léčbu kognitivní disfunkce, zejména Alzheimerovy choroby. Tato sloučenina, to jest 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, je známá a je popsaná v US patentu 5 229 382, který je zde včleněn pro úplnost odkazem.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití 2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l 0H-thieno[2,3b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce.

Předmětem vynálezu je dále použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě farmaceutického prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce. 2-Methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepinu ve formě farmaceutického prostředkuje zvláště vhodný pro paliativní léčbu Alzheimerovy choroby.

Tato sloučenina, 2-methyl-4-(4—methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, má vzorec

-1 CZ 292565 B6

(D a nebo se jedná o její adiční sůl s kyselinou. U volné báze vzorce I se jedná o 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin.

V podstatě čistá, krystalická forma I, 2-methyM-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][l,5]bezodiazepinu (forma I) má za použití měděného zdroje záření a Siemensova difraktometru D5000 následující typický práškový difrakční diagram rentgenových paprsků, kde d znamená mezirovinovou vzdálenost:

I/I₅

10,2689

8,577

7,4721

7,125

6,1459

6,071

5,4849

5,2181

5,1251

4,9874

4,7665

4,7158

4,4787

4,3307

4,2294

4,141

3,9873

3,7206

3,5645

3,5366

3,3828

3,2516

3,134

3,0848

3,0638

3,0111

2,8739

2,8102

2,7217

2,6432

2,6007

100,00

7,96

1.41

6.50

3, 12

5, 12

0,52

6,86

2.47

7.41

4,03

6,80

14,72

1.48

23,19 ,28

9,01

14,04

2,27

4,85

3.47

1.25

0,81

0,45

1,34

3.51

0,79

1.47

0,20

1.26

0,77

-2CZ 292565 B6

Forma II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu (forma

II) má za použití měděného zdroje zářeni a Siemensova difraktometru D5000 následující typický práškový difrakční diagram rentgenových paprsků, kde d znamená mezirovinovou vzdálenost:

I/Ii

9,9463

8,5579

8,2445

6,8862

6,3787

6,2439

5,5895

5,3055

4,9815

4,8333

4,7255

4,6286

4,533

4,4624

4,2915

4,2346

4,0855

3,8254

3,7489

3,6983

3,5817

3,5064

3,3392

3,2806

3,2138

3,1118

3,0507

2,948

2,8172

2,7589

2,6597

2,6336

2,5956

100,00

15,18

1,96

14,73

4,25

5,21

1,10

0,95

6,14

68,37

21,88

3,82

17,83

5,02

9,19

18,88

17,29

6,49

10.64

14.65

3,04

9,23

4,67

1,96

2,52

4,81

1,96

2,40

2,89

2,27

1,86

1,10

1,73

Typický práškový difrakční diagram rentgenových paprsků uvedený v tomto popise byl získán za použití K měděného zdroje o vlnové délce = l,541.10m^_1°. Mezirovinové vzdálenosti ve sloupci označeném „d“ jsou vAngstremech v metrech je to .10'*°. Typické relativní intenzity jsou uvedeny ve sloupci označeném „I/Ii. Použitý detektor byl silikonový detektor Kevex s lithiem v pevném stavu.

Výraz „v podstatě čistá“ použitý v této přihlášce se týká bezvodé formy I obsahující <5 % formy II; a nejvýhodněji obsahující <2 % formy Π. Dále je výhodné, když výraz „v podstatě čistá“ se týká látky obsahující <0,5 % polymorfní látky jiné než formy I.

Výraz „v podstatě čistá“ použitý v této přihlášce se týká bezvodé formy I obsahující asi < 5 % formy II; a nejvýhodněji obsahující asi < 2 % formy Π. Dále je výhodné, když výraz „v podstatě čistá“ se týká látky obsahující < 0,5 % příbuzných látek. Jestliže je do farmaceutického přípravku formulována forma I v polymorfním stavu, tak výraz „v podstatě čistá“ se výhodně týká látky obsahující asi < 15 % formy II v polymorfním stavu; ještě výhodněji, jestliže je ve farmaceu

-3CZ 292565 B6 tickém přípravku formulována forma I v polymorfním stavu, se tento výraz týká látky obsahující asi < 10 % formy II v polymorfním stavu, a zvláště výhodné je při formulaci v podstatě čisté látky, aby tato látka obsahovala asi < 5 % formy II v polymorfním stavu.

Výraz „2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin“ použitý v této přihlášce se týká 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepinu technického stupně pokud není uveden specifický solvát nebo polymorfní forma. Typicky technický 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin obsahuje méně než asi 5 % nežádoucích příbuzných látek a může být směsí s polymorfní formou. Obvykle obsahuje 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin technického stupně méně než asi 1 % nežádoucích příbuzných látek.

Výraz „surový“ se týká formy 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu obvykle obsahující nežádoucí polymorfní formu a/nebo více než asi 5 % nežádoucích příbuzných látek. Tento surový 2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin však může obsahovat méně než asi 1 % nežádoucích příbuzných látek.

Výraz „savec“ použitý v této přihlášce se týká třídy Mammalia vyšších obratlovců. Výraz „savec“ zahrnuje, ale není na něj omezen, člověka. Výraz „léčení“ použitý v této přihlášce zahrnuje profylaxi uvedeného stavu nebo zlepšení nebo eliminaci stavu který již vznikl.

Výraz „paliativní léčení“ použitý v této přihlášce se týká léčení zaměřeného na úlevu od symptomů kognitivní dysfunkce spíše než na léčení choroby. Tyto symptomy kognitivní dysfunkce mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny pouze na ně, progresivní ztrátu paměti, poznávací schopnosti, logického myšlení, rozhodování, aspekty vyšší kortikální funkce, sníženou iniciativu, nadměrnou dotěrnost, řeč, motorickou aktivitu, identifikaci a zpracování podnětů, přehnané nebo karikované rysy osobnosti, podrážděnost, výbuchy vzteku, zuřivost, nezvládnutelný neklid a bludy. Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný pro léčbu bludů a poruch vnímání podnětů z důsledků kognitivní dysfunkce. Dále je tento způsob zvláště žádoucí pro léčbu nadměrně projevovaného osobního chování, podrážděnosti, výbuchů vzteku, zuřivosti a nezvládnutelného neklidu.

Výraz „kognitivní dysfunkce“ se týká dysfunkce schopnosti chápat, přemýšlet a pamatovat si a také schopnosti osvojit si znalost. Tato dysfunkce může být spojena s Alzheimerovou chorobou, AIDS a s dalšími stavy centrálního nervového systému, působícími tuto dysfunkci.

Z výsledků farmakologických studií vyplývá, že 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin má muskarinový účinek na cholinergický receptor. Tato sloučenina je aktivní na receptorech dopaminu D-l a D-2 jak vyplývá z IC₅₀ menším než 1 nM při stanoveních vazby v 3H-SCH233390 (Billard a sp., Life Sciences 35:1985 (1984)) a v3H spiperonu (Seeman a sp., Nátuře 216:717 (1976)). Dále je tato sloučenina vbezvodé formě I aktivní na receptorech 5-HT-2 a 5-HT1C. Komplexní farmakologický profil této sloučeniny tak poskytuje léčivo, které může být vhodné pro léčení kognitivní dysfunkce.

In vivo pokusy na zvířatech a klinická pozorování podporují stanovisko, že 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin má komplexní profil subtypu muskarinového receptoru. Například krysy vystavené předávkování touto sloučeninou vykazují nadměrnou salivaci. Dále u klinických subjektů dochází spíše než k předpokládané pupilami dilataci k pupilami konstrikci.

Tato sloučenina, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, může být použita pro způsoby podle vynálezu jak ve formě volné báze tak ve formě adiční soli s kyselinou. Adiční soli s kyselinami jsou výhodně farmaceuticky přijatelné, netoxické soli s vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bro

-4CZ 292565 B6 movodíková, dusičná, sírová nebo fosforečná, nebo organické kyseliny, jako jsou organické karboxylové kyseliny například kyselina glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová nebo mléčná, nebo organické sulfonové kyseliny, například kyselina methansulfonová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, p-toluensulfonová nebo naftalen2-sulfonová.

Tuto sloučeninu, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, lze připravit způsobem který zahrnuje:

(a) reakci N-methylpiperazinu se sloučeninou vzorce

(Π), ve které Q znamená odštěpitelnou skupinu, nebo (b) uzavřením kruhu sloučeniny vzorce

(ΙΠ)

Příslušné reakční podmínky a vhodné významy substitutentu Q lze pro tyto způsoby snadno vybrat.

V reakci (a) může radikál Q znamenat například aminoskupinu nebo monoalkyl- nebo dialkyl— substituovanou aminoskupinu (výhodně obsahuje každý alkylový substituent 1 až 4 atomy uhlíku), hydroxyl, thiol, nebo alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonylskupinu výhodně obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu nebo methylthioskupinu, nebo atom halogenu, zejména atom chloru. Reakce se výhodně provede při teplotě od 50 do 200 °C.

Jestliže Q znamená aminoskupinu, meziprodukt vzorce II může také existovat v iminové formě:

NH

II

NH—C

-5CZ 292565 B6 a jestliže Q znamená hydroxyl nebo thiol, příslušné meziprodukty vzorce II mohou existovat ve svých amidových nebo thioamidových formách:

Amidin vzorce II (Q je -NH₂) může být ve formě soli, například soli minerální kyseliny jako je hydrochlorid a může reagovat s N-methylpiperazinem v organickém rozpouštědle, jako je anisol, toluen, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, výhodně v rozmezí teplot 100 až 150 °C.

Tento amidin se připraví kondenzací thiofenové sloučeniny vzorce

ío s orto-halogennitrobenzenem za přítomnosti báze, například hydridu sodného, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo n-butylithium v tetrahydrofuranu, nebo uhličitan draselný nebo hydroxid lithný v dimethylsulfoxidu, nebo vodný hydroxid sodný v dimethylsulfoxidu, nebo s tetraalkylamoniovou solí ve dvoufázovém systému za tvorby nitronitrilu vzorce:

který může být současně redukován a jeho kruh uzavřen na amidin vzorce Π použitím například chloridu cínatého a chlorovodíku ve vodném ethanolu nebo alternativně se redukce provede vodíkem a paladiem/na uhlíku nebo polysulfidem amonným s následným kyselinou katalyzovaným uzavřením kruhu. Meziprodukt vzorce Ha lze izolovat použitím chloridu amonného (NH4CI) nebo octanu amonného (NH4OAC).

Jestliže Q znamená hydroxyl, výhodně se provede reakce (a) v přítomnosti chloridu titaničitého, který má schopnost reagovat s N-methylpiperazinem za tvorby aminokomplexu kovu. Rovněž lze použít jiné chloridy kovů, jako jsou chloridy zirkonu, hafnia nebo vanadu. Reakci lze provést za přítomnosti látky vázající kyselinu jako je terciární amin, například triethylamin.

Alternativně lze reakci provést použitím přebytku N-methylpiperazinu působícího jako látka vázající kyselinu. Jako reakční médium lze použít vhodné organické rozpouštědlo, jako je toluen nebo chlorbenzen, i když zvláště žádoucí je použití anisolu, při nejmenším jako spolurozpouštědla, z hlediska jeho schopnosti tvořit rozpustný komplex s TiCl₄.

Je-li to žádoucí, lze k urychlení reakce použít zvýšených teplot, například až do 200 °C a výhodné rozmezí teplot pro provedení reakce je od 80 do 120°C.

-6CZ 292565 B6

Meziproduktový amid vzorce II (Q znamená -OH) lze připravit z odpovídajícího amidinu (Q znamená -NH₂) alkalickou hydrolýzou nebo může být odvozen ze sloučenin vzorce

αν), kde R znamená alleylovou skupinu, výhodně alkyl Cm, uzavřením kruhu například methylsulfinylmethanidem sodným ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid. Alternativně se tento amid připraví uzavřením kruhu aminokyseliny použitím například dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Aminokyselinu lze získat například z výše uvedených esterů alkalickou hydrolýzou použitím například hydroxidu sodného 10 v ethanolu.

Thioamidy vzorce II (Q znamená -SH), iminothioethery, iminoethery nebo iminohalogenidy, nebo jiné deriváty obsahující aktivní radikály Q specifikované výše se jeví reaktivnější vůči N-methylpiperazinu a mohou obvykle reagovat bez nezbytné přítomnosti T1CI4, ale jinak za 15 použití stejných podmínek teploty a stejného prostředí rozpouštědel.

Thioamid vzorce II (Q znamená -SH) lze připravit zpracováním roztoku odpovídajícího amidu v bezvodém bazickém rozpouštědle jako je pyridin s pentasulfidem fosforečným. Podobně lze amid převést na iminothioether, iminoether nebo iminohalogenid nebo jiné deriváty obsahující 20 aktivní radikály Q obvyklými činidly jakým je v případě iminochloridu chlorid fosforečný.

Meziproduktové sloučeniny vzorce II, ve kterých Q znamená odštěpitelnou skupinu schopnou odštěpení, zejména sloučeniny ve kterých Q znamená -NHa, -OH nebo -SH a jestliže Q znamená -NH₂tak také jejich soli, jsou nové sloučeniny, které tvoří další aspekt vynálezu.

Pokud jde o výše uvedenou reakci (b), kruh sloučeniny vzorce III může být uzavřen použitím například chloridu titaničitého jako katalyzátoru a anisolu jako rozpouštědla, přičemž reakce se výhodně provede při teplotě od 100 do 250 °C, například od 150 do 200 °C.

Meziproduktová sloučenina vzorce III se výhodně připraví in šitu bez izolace reakcí sloučeniny vzorce

ve které R znamená alleylovou skupinu, výhodně alkyl Cm, s N-methylpiperazinem zahříváním při teplotě v rozmezí 30 až 120 °C, například okolo 100 °C, ve vhodném rozpouštědle jako je 35 například anisol a použitím T1CI4 jako katalyzátoru.

Sloučeninu vzorce IV lze připravit z odpovídající nitrosloučeniny vzorce

Tyto sloučeniny vzorce V ve kterých R znamená allylskupinu, jako je například alkyl Cj^, jsou nové a tvoří další aspekt vynálezu.

Je-li to výhodné, lze tuto nitrosloučeninu převést na amin vzorce IV před reakcí s N-methylpiperazinem bez izolace. Meziproduktové sloučeniny vzorce V lze připravit kondenzací thiofenu vzorce

s orto-halogennitrobenzenem, výhodně orto fluor- nebo chlor-nitrobenzenem za přítomnosti báze, například (a) hydridu sodného v rozpouštědle jako je například tetrahydrofúran při teplotě od -20 do 30 °C, nebo (b) bezvodého uhličitanu draselného nebo hydroxidu lithného v rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid při teplotě od 90 do 120 °C. Sloučenina vzorce V se převede na sloučeninu vzorce IV redukcí, například katalytickou redukcí, použitím vodíku apaladia/na uhlíku, nebo chemickou, použitím chloridu cínatého a chlorovodíku ve vodném ethanolu, nebo polysulfidu amonného, nebo zinku ve vodném chloridu amonném.

Je třeba si uvědomit, že sloučeninu vzorce I lze izolovat jako takovou, neboje možněji převést na adiční sůl s kyselinou obvyklými postupy.

Tato sloučenina má IC₅₀ menší než lmM při ³H-QNB stanovení vazby popsaném autory Yamamura, Hl a Snyder, SH, Proc.Nat.Acad. Sci. USA, 71, 1725 (1974) což indikuje muskarinovoucholinergní aktivitu. Alzheimerova choroba je pravděpodobně způsobena až 90% degenerací muskarinových cholinergických neuronů v nucleus basalis, který je částí substantia innominata a tyto neurony pronikají do frontální kůry a hippokampu a obecně mají stimulační účinek na kognitivní funkce předního mozku a hippokampu. Ačkoliv tyto cholinergické neurony degenerují, postsynaptické receptory muskarinu v předním mozku a hippokampu stále existují. Proto muskarin-cholinergní agonisté mohou prospívat při léčbě Alzheimerovy choroby.

K hodnocení bezpečnosti a účinnosti 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3b][l,5]benzodiazepinu byla navržena dvojitá slepá multicentrická klinická studie na 237 starších pacientech s kognitivní dysfunkcí, jejichž věk byl šedesát pět let (65) nebo výše. Pacienti byli náhodně rozděleni na skupinu které byl podáván 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][l,5]diazepin a na placebovou skupinu. Změny v projevech chování byly hodnoceny pomocí BEHAVE-AD, BPES a CGI, které jsou dostupné a známé pracovníkům v oboru. Z výsledků studie vyplývá, že 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin může být prospěšný při léčbě projevů chování vyplývajících z kognitivní dysfunkce.

-8CZ 292565 B6

Uvedená sloučenina, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l0H-thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin, je účinná v širokém rozmezí dávek, přičemž konkrétní dávka závisí na stavu, který má být léčen. Například při léčení dospělých lidí lze použít denních dávek od asi 0,25 do 50 mg, výhodně od 1 do 30 mg a nejvýhodněji od 1 do 20 mg. Obvykle postačuje jedna dávka denně, ačkoliv lze podávat léčivo i v rozdělených denních dávkách. Pro léčení kognitivní dysfunkce je vhodné denní dávkové rozmezí od 1 do 30 mg, výhodně od 1 do 20 mg. Radioaktivně značený 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin lze detekovat ve slinách a tak je možné tuto sloučeninu u pacientů monitorovat k dosažení cíleného účinku.

Výhodnou formou podle vynálezu je pevná orální léková forma obsahující od asi 1 do asi 20 mg nebo 1 až 10 mg aktivní bezvodé formy I 2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu jako účinného množství aktivní látky.

Nejvýhodněji je tato pevná orální léková forma obsažena v obalových prostředcích, které přípravek chrání vůči vlhkosti a světlu. Vhodné obalové prostředky zahrnují jantarově zbarvené lahvičky z lineárního polyethylenu a jiné kontejnery vyrobené z materiálu omezujícího průchod světla. Nejvýhodněji obal zahrnuje také vložku se sušidlem. Tento kontejner také může být uzavřen hliníkovým fóliovým blistrem k zajištění žádoucí ochrany a udržení stability produktu.

Uvedený 2-methyl-4-(4-methy l-l-piperazinyl)-l 0H-thieno-[2,3-b][l ,5]benzodiazepin se obvykle podává orálně nebo injekčně a pro tento účel se obvykle používá ve formě farmaceutické kompozice.

Spojením s farmaceuticky přijatelným nosičem lze připravit farmaceutické kompozice obsahující 2-methyM-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepm jako účinnou látku. Při přípravě kompozic podle vynálezu lze použít obvyklé postupy pro přípravu farmaceutických kompozic. Obvykle se například účinná látka smísí s nosičem, nebo se zředí s nosičem, nebo se uzavře do nosiče který může být ve formě tobolky, sáčku, papíru nebo jiného kontejneru. Jestliže nosič má také funkci ředidla, tak se může jednat o pevnou, polotuhou nebo tekutou látku která působí jako vehikulum, přísada nebo médium pro účinnou látku, účinná látka může být adsorbována na zrnitou pevnou látku obsaženou například v sáčku. Příklady vhodných nosičů jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyl- a propyl-hydroxybenzoát, talek, stearát horečnatý nebo minerální olej. Kompozice podle vynálezu mohou být, je-li to žádoucí, formulovány jako přípravky s rychlým, řízeným nebo prodlouženým uvolňováním účinné látky po jejich podání pacientovi. Takový výhodný přípravek s rychlým uvolňováním je uveden například v US patentech č. 5 079 018, č, 5 039 540, č.4 305 502, č.4 758 598 a č.4,371,516, které jsou zde včleněny odkazem. Nejvýhodněji takový přípravek obsahuje 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin, vodu, hydrolyzovanou želatinu a manitol.

V závislosti na způsobu podávání mohou být kompozice pro léčbu stavů centrálního nervového systému formulovány jako tablety, tobolky, injekční roztoky pro parenterální použití, gel nebo suspenze pro trasdermální použití, suspenze nebo tinktury pro orální použití nebo čípky. Výhodně jsou tyto kompozice formulovány do jednotkové dávkové formy, kde každá dávka obsahuje od 0,25 do 100 mg, obvykleji 1 až 30 mg účinné složky. Jestliže se požaduje přípravek s řízeným uvolňováním, obvykle může obsahovat dávková jednotka této formy od 0,25 do 200 mg účinné složky. Výhodným přípravkem podle vynálezu je tobolka nebo tableta obsahující 0,25 až 75 mg nebo 1 až 30 mg účinné složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dalším výhodným přípravkem je injekční forma, která v dávkové jednotce obsahuje 0,25 až 30 mg nebo 1 až 30 mg účinné složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Látky pro účely tohoto vynálezu lze nakoupit nebo připravit mnoha postupy pracovníkům v oboru dobře známými. Uvedený 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepin lze připravit postupem podle Chakrabartiho, uvedeným v US patentu č. 5

-9CZ 292565 B6

229 382 ('382), který je zde celý včleněn pro úplnost odkazem. Nejvhodnější je připravit rychle se rozpouštějící přípravek obsahující v podstatě čistou, krystalickou formu I 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu. Tuto v podstatě Čistou, krystalickou formu I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu lze připravit podle postupů popsaných v následujícím oddíle popisujícím přípravy.

Mísící stupně uvedené v těchto postupech lze provést obvyklými způsoby míšení jako je míchání, třepáni a podobně. Výraz „ze směsi se získá kiystalický produkt“ znamená provedení krystalizace ze směsi sloučeniny a rozpouštědla. Dále také vyplývá, že krystalizační postupy mohou zahrnovat očkování, chlazení, škrábání na sklo reakční nádobky a další takové obvyklé postupy.

Postupy použité k charakterizaci sloučeniny zahrnují například rentgenou práškovou analýzu, termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenciální scanning kalorimetrii (DSC), titrační analýzu vody, a ’Η-NMR analýzu na obsah rozpouštědla.

Následující příklady vynález dále objasňují, ale nijak neomezují rozsah uvedených patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

Krystalická forma II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu.

gramů vzorku surového 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu se suspenduje v dichlormethanu (100 g) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti (20-25 °C). Tato kaše se vakuově zfiltruje a filtrát se uchová. Míchaný filtrát se ochladí na 0 až 5 °C v ledové lázni a rozpouštědlo se pomalu odpaří v proudu dusíku za získání husté pasty. Takto se odpaří asi 3/4 rozpouštědla. Do této husté pasty se pak vmísí předem ochlazený dichlormethan (30 g, 0 až 5 °C). Vzniklá kaše se vakuově zfiltruje a nechá se na filtru usušit vzduchem. Vyizolovaná pevná látka se dále suší 30 minut ve vakuové sušárně při 50 °C. Výtěžek: 4,8 g. Charakteristika rentgenovou práškovou analýzou: forma II + CH2CI2 solvát.

Vyizolovaná pevná látka se znovu suší po dobu 30 hodin ve vakuové sušárně při 50 °C v proudu dusíku. Výtěžek: 4,5 g. Charakteristika rentgenovou práškovou analýzou: forma II (popsaná výše).

Příprava 2

Forma 12-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepinu.

Vzorek ethylacetátu nasyceného technickým 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-[2,3b][l,5]benzodiazepinem, se uvede do kontaktu s formou II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu (0,3 g), naočkuje se bezvodou formou I 2-methyl4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepinu a míchá se asi 5 hodin při 25 °C. Reakční produkt se vyizoluje vakuovou filtrací a vysuší se při teplotě místnosti. Výtěžek: 0,25 g. Z rentgenové práškové analýzy vyplývá, že produkt je bezvodá forma I 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu.

-10CZ 292565 B6

Příprava 3

2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l 0H-thieno[2,3-b][ 1,5]-benzodiazepin technického stupně.

NH₂

meziprodukt 1

Do vhodné tříhrdlé baňky se vnesou následující látky:

dimethylsulfoxid (analytický): 6 objemů meziprodukt 1: 75 g

N-methylpiperazin (reagenční): 6 ekvivalentů

Meziprodukt 1 lze připravit způsoby známými zkušeným pracovníkům v oboru. Příprava meziproduktu 1 je uvedena například v uvedeném patentu '382.

Do baňky se zavede pod hladinu zasahující trubička pro rozptylování dusíku k odstraňování amoniaku tvořeného během reakce. Reakční směs se zahřeje na 120 °C a udržuje se během reakce na této teplotě. Reakce se sleduje HPLC až do množství nezreagovaného meziproduktu 1 □ 5 %. Po ukončení reakce se směs nechá pomalu ochladit na 20 °C (asi 2 hodiny). Pak se reakční směs převede do vhodné tříhrdlé baňky s kulovým dnem ve vodní lázni. K tomuto roztoku se za míchání přidá 10 objemů methanolu reagenční čistoty a reakční směs se míchá 30 minut při 20 °C. Pak se během asi 30 minut pomalu přidají tři objemy vody. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se 30 minut. Produkt se zfíltruje a mokrý filtrační koláč se promyje vychlazeným methanolem. Mokrý filtrační koláč se pak suší přes noc ve vakuu při 45 °C. Identifikací produktu se potvrdí 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepin technického stupně.

Výtěžek: 76,7 %; potence: 98,1 %.

Opakování postupu podle přípravy 3 za v podstatě stejných podmínek poskytlo výtěžek 81 % s potencí 101,1 %.

Příprava 4

2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l 0H-thieno[2,3-b][l ,5]-benzodiazepin technického stupně.

Meziprodukt 1 (uvedený výše) se suspenduje v DMSO (3,2 obj.) a v toluenu (4,5 obj.). Část (□ 0,65 obj.) rozpouštědla se odstraní destilací při 120 až 125 °C. Směs se ochladí na 110 °C, přidá se N-methylpiperazin (NMP, 4,2 ekvivalenty) a směs se znovu zahřeje až na teplotu zpětného toku (120-125 °C). Destilací se odstraní další podíl rozpouštědla (□ 1 obj.) až na

-11 CZ 292565 B6 suchou reakční směs. K dosažení úplného zreagování směsi je žádoucí intenzivní refluxování s odstraňováním amoniaku z reakční směsi. Produkt se izoluje pomalým přídavkem vody (12,75 obj.) k ochlazenému (10 °C) reakčnímu ro2toku. Produkt se oddělí filtrací a promyje se vychlazenou vodou (2 obj.). Surový 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin se vysuší ve vakuu při 60 °C. Rekrystalizací tohoto produktu z horkého toluenu (5 obj.) se získá 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin technického stupně. Po vysušení ve vakuu při 50 °C se tento 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin technického stupně opět rekrystalizuje z ethylacetátu (10 obj.)/toluenu (0,62 obj.)/ methanolu (3,1 obj.) za získání 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu ve formě solvátu s methanolem. Solvát s methanolem se sušením při teplotě > 50 °C převede na bezvodý 2-methyl-4-(4-methyll-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin technického stupně.

Příprava 5

Forma I z acetonu.

3,0 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu technického stupně se suspenduje v acetonu (30 g). Tato směs se promíchá a zahřeje se na asi 60 °C. Při teplotě asi 60 °C se směs udržuje asi 30 minut. Pak se směs nechá ochladit na asi 25 °C. Vzniklý produkt se izoluje vakuovou filtrací. Tento produkt byl identifikován použitím rentgenové práškové analýzy jako forma I 2-methyl—4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu. Výtěžek: 0,8 g.

Příprava 6

Forma I s použitím tetrahydrofuranu.

8,0 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu technického stupně se suspenduje v tetrahydrofuranu (25 g). Tato směs se promíchá a zahřeje se na asi 60 °C. Při teplotě asi 60 °C se směs udržuje asi 30 minut. Pak se směs nechá ochladit na asi 25 °C. Vzniklý produkt se izoluje vakuovou filtrací. Tento produkt byl identifikován použitím rentgenové práškové analýzy jako forma I 2-methyl-4~(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu. Výtěžek: 1,3 g.

Příprava 7

Forma I s použitím ethylacetátu.

270 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu technického stupně se suspenduje v ethylacetátu (2,7 1). Tato směs se zahřeje na asi 76 °C a udržuje se při teplotě 76 °C asi 30 minut. Směs se nechá ochladit na asi 25 °C. Vzniklý produkt se izoluje vakuovou filtrací. Tento produkt byl identifikován použitím rentgenové práškové analýzy jako forma I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu. Výtěžek: 197 g.

-12CZ 292565 B6

Příprava 8

Forma I z terč.butanolu.

1,0 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu technického stupně se suspenduje v terc.butanolu (30 g). Míchaná směs se zahřeje na asi 60 °C a udržuje se při této teplotě asi 30 minut. Pak se směs nechá ochladit na asi 25 °C. Vzniklý produkt se izoluje vakuovou filtrací. Tento produkt byl identifikován použitím rentgenové práškové analýzy jako forma I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu. Výtěžek: 0,3 g.

Příprava 9

Forma I konverzí z kaše formy II v toluenu.

0,5 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu technického stupně a 0,5 g vzorku formy II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu se suspenduje v toluenu (5 ml), který byl předem nasycen 2-methyl4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinem. Tato směs se míchá v utěsněné lahvičce asi 22 hodin při teplotě místnosti. Vzniklý produkt se izoluje vakuovou filtrací a vysuší se ve vakuu při asi 45 °C. Tento produkt byl identifikován použitím rentgenové práškové analýzy jako forma I 2-methyl-4-(4-methyl-l- piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepinu. Výtěžek: 0,3 g.

Příklad 1

Část hydroxypropyícelulózy se rozpustí v přečištěné vodě a získá se tak roztok pro granulaci. Zbývající podíl hydroxypropyl-ceíulózy (celkem 4,0 % hmotn./hmotn. v hmotnosti konečné tablety) ve zvláště jemné kvalitě se spojí s 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinem (1,18 % hmotn./hmotn.), laktózou (79,32 % hmotn./hmotn.) a části zesítěného povidonu (5 % hmotn./hmotn.) v granulátoru o vysokém střihu. Všechny přísady byly před přídavkem spolehlivě prosety a za sucha promíseny v granulátoru. V tomto granulátoru o vysokém střihu se pak směs granuluje s roztokem hydroxypropyícelulózy. Granulace se nechá probíhat za standardních podmínek za mokra. Mokrý granulát se pak suší v sušičce s fluidním ložem a přetřídí se. Tento materiál se pak vnese do mixéru s bubnovým zásobníkem.

Ke tříděnému granulátu se přidají ve formě tekutých prášků mikrokrystalická celulóza (zrnitá) (10 % hmotn./hmotn.), stearát horečnatý (0,5 % hmotn./hmotn.) a zbytek zesítěného povidonu. Směs se promísí a stlačí vhodným zařízením na lisování tablet.

Subpotahová vrstva:

Hydroxypropylmethylcelulóza (10% hmotn./hmotn.) se smísí s přečištěnou vodou za vzniku roztoku. Jádra tablet se rozdělí na přibližně stejné podíly a provede se potah postřikem roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Tento postup se provede v perforovaném potahovacím bubnu.

Potah jader tablet:

Barevná směs bílá (hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý) se smísí s vodou a získá se tak potahovací suspenze. Tablety se subpotahovou vrstvou se rozdělí na přibližně stejné podíly a potáhnou se postřikem potahovací suspenzí uvedenou výše. Tento postup se provede v perforovaném potahovacím bubnu.

-13CZ 292565 B6

Potažené tablety se slabě posypou kamaubským voskem a natiskne se příslušné identifikační označení.

Příklad 2

S použitím následujících přísad a postupem v podstatě shodným s postupem uvedeným v příkladu 1 se připraví farmaceuticky elegantní přípravky ve formě tablet obsahující v jedné tabletě 1, 2,5, 5, 7,5 a 10 mg2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu:

tablety obsahující v jedné tabletě 1 mg 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10h-thieno[2,3b][l ,5]benzodiazepinu:

název složky_____________________________________________________ účinná složka

2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin množství (mg/tableta) ostatní složky laktóza hydroxypropylcelulóza zesítěný povidon mikrokrystalická celulóza stearát horečnatý subpotahová vrstva hydroxypropylmethylcelulóza potahová vrstva barevná směs bílá leštící vrstva kamaubský vosk potisk poživatelný modrý inkoust

67,43

3,40

4,25

8,50

0,42

3,47 stopy stopy tablety obsahující vjedné tabletě 2,5 mg 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu:

název složky_____________________________________________________ účinná složka

2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-l 0H-thieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin množství (mg/tableta)

2,5 ostatní složky laktóza hydroxypropylcelulóza zesítěný povidon mikrokrystalická celulóza stearát horečnatý

102,15

5,20

6,50

13,00

0,65 subpotahová vrstva hydroxypropylmethylcelulóza

2,60

-14CZ 292565 B6 potahová vrstva barevná směs bílá 5,30 leštící vrstva kamaubský vosk stopy potisk poživatelný modrý inkoust stopy tablety obsahující vjedné tabletě 5,0 mg 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu:

název složky	množství (mg/tableta)
účinná složka 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzo- diazepin	5,0
ostatní složky laktóza hydroxypropylcelulóza zesítěný povidon mikrokrystalická celulóza stearát horečnatý	156,00 8,00 10,00 20,00 1,00
subpotahová vrstva hydroxypropylmethylcelulóza	4,00
potahová vrstva barevná směs bílá	8,16
leštící vrstva kamaubský vosk	stopy
potisk poživatelný modrý inkoust	stopy

tablety obsahující vjedné tabletě 7,5 mg 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperaziny])-10h-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu:

název složky	množství (mg/tableta)
účinná složka 2-methyl-4-4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzo- diazepin	7,50
ostatní složky laktóza hydroxypropylcelulóza zesítěný povidon mikrokrystalická celulóza stearát horečnatý	234,00 12,00 15,00 30,00 1,50
subpotahová vrstva hydroxypropylmethylcelulóza	6,00

-15CZ 292565 B6 potahová vrstva barevná směs bílá leštící vrstva kamaubský vosk potisk poživatelný modrý inkoust

12,24 stopy stopy tablety obsahující vjedné tabletě 10,0 mg 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu:

název složky	množství (mg/tableta)
účinná složka 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzo- diazepin	10,00
ostatní složky laktóza hydroxypropylcelulóza zesítěný povidon mikrokrystalická celulóza stearát horečnatý	312,00 16,00 20,00 40,00 2,00
subpotahová vrstva hydroxypropylmethylcelulóza	8,00
potahová vrstva barevná směs bílá	16,32
leštící vrstva kamaubský vosk	stopy
potisk poživatelný modrý inkoust	stopy

Příklad 4

Přípravek ve formě pulvulí.

Přípravek ve formě pulvulí se připraví smísením účinné složky se silikonovým škrobem a naplněním do tvrdých želatinových tobolek.

sloučenina podle vynálezu silikon škrob tekoucí obsah tobolky 300 mg

30,0 mg

2,9 mg

267,1 mg

-16CZ 292565 B6

Příklad 5

Přípravek ve formě tablet.

Přípravek ve formě tablet se připraví granulací účinné složky s vhodným ředidlem, kluznou látkou, látkou usnadňující rozpadavost a pojivém a lisováním.

sloučenina podle vynálezu stearát horečnatý mikrokiystalická celulóza povidon škrob, přímo stlačitelný

10.0 mg

0.9 mg

75.0 mg

15.0 mg

204.1 mg

Příklad 6

Vodný injekční přípravek.

Vodná injekce účinné složky se připraví ve formě lyofilizátu vhodného pro rekonstituci vhodným sterilním ředidlem před použitím (na celkový objem 10 ml).

Sloučenina podle vynálezu se uvede do styku s manitolem, s kyselinou chlorovodíkovou N a/nebo hydroxidem sodným N k úpravě pH na 5-5,5.

sloučenina podle vynálezu -0,0 mg manitol 20,0 mg kyselina chlorovodíková N a/nebo hydroxid sodný N k úpravě pH na 5-5,5.

Příklad 7

Přípravek s řízeným uvolňováním pro i.m. aplikaci.

Přípravek s řízeným uvolňováním určený k intramuskulámí aplikaci se připraví ze sterilní suspenze mikronizované účinné složky v olejovém vehikulu.

sloučenina podle vynálezu 50,0 mg stearát hlinitý 0,04 mg sezamový olej 2 ml

Příklad 8

Přípravek ve formě tobolek.

Přípravek se připraví smísením účinné složky se silikonovým škrobem a škrobem, a naplněním do tvrdých želatinových tobolek.

sloučenina podle vynálezu škrob tekoucí s 0,96 % silikonu 220 škrob tekoucí obsah tobolky 300 mg

2,5 mg

222,5 mg

75,0 mg

-17CZ 292565 B6

Příklad 9

Granule s 2-methyl-4-(4-methyl-l-piprazinyl)-l 0H-thieno[2,3-b]-[ 1,5]benzodiazepinem.

Tyto granule se připraví smísením manitolu a hydroxymethyl-propylcelulózy v mixéru o vysokém střihu; granulací svodným roztokem 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b]-[l,5]benzodiazepinu a polysorbátu 20; tříděním za mokra a následným sušením v sušičce s fluidním ložem. Potom suchým tříděním a opětovným promísením před rozplněním.

ίο 1 a. sáčky 250 mg

složka	mg/sáček
účinná složka
2-methyl-4-(4-methyl-l -piperazinyl)-l 0H-thieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin	250
ostatní složky
manitol	234,97
hydroxypropylmethylcelulóza 3 cps	12,50
polysorbát 20	0,028
lb. sáčky 750 mg
složka	mg/sáček
účinná složka 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin	750
ostatní složky
manitol	704,93
hydroxypropylmethylcelulóza 3 cps	37,49
polysorbát 20	0,08
lb. sáčky 1000 mg
složka	mg/sáček
účinná složka 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin	1000
ostatní složky
manitol	939,90
hydroxypropylmethylcelulóza 3 cps	49,99
polysorbát 20	0,11

Jestliže je žádoucí příprava suspenze nebo roztoku tak je nejvýhodnější uvést tyto granule do styku s kyselým prostředím.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce.
2. 2. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kterou je Alzheimerova choroba.
3. 3. Použití 2-methyl-4—(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu podle nároku 1, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kde uvedenou sloučeninou je v podstatě čistá forma I 2-methyl-4-(4—methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepinu, mající na Siemanově difraktometru D5000 níže uvedený typický práškový difrakční rentgenový diagram, kde d znamená mezirovinovou vzdálenost v metrech:

   d/.10’^l0m

   10,2689

   8,577

   7,4721

   7,125

   6,1459

   6,071

   5,4849

   5,2181

   5,1251
4. 4,9874

   4,7665

   4,7158

   4,4787

   4,3307

   4,2294

   4,141

   3,9873

   3,7206

   3,5645

   3,5366

   3,3828

   3,2516

   3,134

   3,0848

   3,0638

   3,0111

   2,8739

   2,8102

   2,7217

   2,6432

   2,6007, přičemž výraz v podstatě čistá forma I se spojuje s méně než 2 % formy II a méně než 0,5 % příbuzných látek.

   -19CZ 292565 B6

   4. Použití v podstatě čisté formy I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu podle nároku 3, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kterou je Alzheimerova choroba, přičemž výraz v podstatě čistá forma I se spojuje
5. 5 s méně než 2 % formy II a méně než 0,5 % příbuzných látek.

   5. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu podle nároku 1, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, obsahujícího účinnou látku v množství od 1 do 20 mg v denní dávkové jednotce.
6. 6. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, k přípravě farmaceutického prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce.

   15 7. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 6, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kterou je Alzheimerova choroba.

   8. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu ne20 bo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 6, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce spojené s HIV chorobou.

   9. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 7, k přípravě farmaceutického prostředku pro

   25 paliativní léčbu kognitivní dysfunkce, kterou je progresivní ztráta paměti, poznání, usuzování, rozhodování, aspektů vyšší kortikální funkce, snížené iniciativy, nadměrné dotěrnosti, řeči, motorické aktivity, identifikace a zpracování podnětů, přehnaného nebo karikovaného chování, podrážděnosti, výbuchy vzteku, zuřivost, nezvladatelný neklid a bludy.

   30 10. Použití 2-methyl-4-(4~methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 9, k přípravě farmaceutického prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce, kterou je snížení iniciativy, nadměrná dotěrnost, řeč, motorická aktivita, identifikace a zpracování podnětů, přehnané nebo karikované chování, podrážděnost, výbuchy vzteku, zuřivost a nezvládnutelný neklid.

   11. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 10, k přípravě farmaceutického prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce, kterou je přehnané chování, podrážděnost, výbuchy vzteku, zuřivost a nezvládnutelný neklid.

   12. Použití 2-methyM-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 6, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kde uvedenou sloučeninou je v podstatě čistá forma I 2-methyl-4(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu, mající na Siemanově difrak-

   45 tometru D5000 níže uvedený typický práškový difrakční rentgenový diagram, kde d znamená mezi-rovinovou vzdálenost v metrech:

   d/.10“’°m

   10,2689

   50 8,577
7. 7,4721

   7,125

   6,1459

   6,071

   55 5,4849

   -20CZ 292565 B6

   5,2181

   5,1251

   4,9874

   4,7665

   4,7158

   4,4787

   4,3307

   4,2294

   4,141

   3,9873

   3,7206

   3,5645

   3,5366

   3,3828

   3,2516

   3,134

   3,0848

   3,0638

   3,0111

   2,8739

   2,8102

   2,7217

   2,6432

   2,6007, přičemž výraz v podstatě čistá forma I se spojuje s méně než 2 % formy Π a méně než 0,5 % příbuzných látek.

   13. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 12, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, kterou je Alzheimerova choroba.

   14. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 12, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce spojené s HIV chorobou.

   15. Použití 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 12, k přípravě farmaceutického prostředku pro paliativní léčbu kognitivní dysfunkce, kterou je snížená iniciativa, nadměrná dotěrnost, řeč, motorická aktivita, identifikaci a zpracování podnětů, přehnané nebo karikované chování, podrážděnost, výbuchy vzteku, zuřivost, nezvládnutelný neklid a bludy.

   16. Použití2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinupodle nároku 6, k přípravě farmaceutického prostředku pro léčení kognitivní dysfunkce, obsahujícího účinnou látku v množství od 1 do 20 mg v denní dávkové jednotce.