JPH08325151A - 食欲不振を治療する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヒトにおける臨床的に有意な食欲の減退を治
療するための方法を提供する。 【解決手段】 臨床的に有意な食欲の減退を患っている
ヒトの患者に有効量の２−メチル−４−(４−メチル−
１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,
５]ベンゾジアゼピンまたはそれらの医薬的に許容され
得る塩を投与することにより、該課題を解決することが
できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、臨床的に有意な食欲の減退を治
療するために、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピ
ペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベン
ゾジアゼピンを使用する方法を提供する。

【０００２】本発明は、食物摂取量調節剤の分野、とり
わけ、ヒトの食物摂取量を増加させる、または減退させ
るために投与することができる調節剤の分野に関する。

【０００３】食物摂取量の調節の生理機能は、十分理解
されていない。多くの有力な理論が、データおよび観察
結果に基づいて提示されている。これらの理論の幾つか
は、「Ｐhysiology of the Ｃontrol of Ｆood Ｉntak
e」，Ｋissileffら，Ａnn.Ｒev.Ｎutr．２：３７１−４
１８（１９８２）；Ｒussek，「Ｃurrent Ｓtatus ofth
e Ｈepatostatic Ｔheory of Ｆood Ｉntake Ｃontro
l」，Ａppetite ２：１３７−１４３（１９８１）；お
よびＦriedmanら，「Ｔhe Ｐhysiological Ｐsychology
of Ｈunger：Ａ Ｐhysiological Ｐerspective」，Ｐh
ysiological Ｒeview，８３（６）：４０９−４３１
（１９７６）に論じられている。この分野における現在
の知識にもかかわらず、ある一定の物質の投与が哺乳動
物の食物摂取量に対してもたらすであろう効果は、その
化合物または物質を用いての予備実験から得られる、か
なりの食物摂取量のデータなしに予測することは、通
常、不可能でないとしても困難である。

【０００４】化合物 ２−メチル−４−(４−メチル−１
−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]
ベンゾジアゼピンは、抗精神活性を与えることができ、
また錐体外路性症候群をほとんど誘発しないらしいこと
が知られている。しかし、本出願人は、驚いたことに、
２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１
０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンが、
臨床的に有意な食欲の減退を治療するのに有用であり得
ることを発見した。化合物 ２−メチル−４−(４−メチ
ル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピンは既知であり、また米国特許
第５,２２９,３８２号［この米国特許は引用により本明
細書中にそのまま包含される］に記載されている。

【０００５】ここに特許を請求する本発明は、臨床的に
有意な食欲の減退を治療する方法であって、そのような
治療を必要とするヒトの患者に有効量の２−メチル−４
−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ
[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンまたはそれらの医
薬的に許容され得る塩を投与することからなる方法を提
供する。

【０００６】その２−メチル−４−(４−メチル−１−
ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベ
ンゾジアゼピン化合物は、式：

【化１】 で示される化合物またはそれらの酸付加塩である。式
（Ｉ）で示される遊離塩基は、２−メチル−４−(４−
メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンである。

【０００７】銅放射線源を装備したＳiemanのＤ５００
０回析計を用いると、実質的には純粋な無水結晶形（I
I） ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)
−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン
(（II）型)は、実質的には以下のような典型的なＸ線粉
末回析パターンを有しており、ここでｄは面間隔を示
す。 ｄ Ｉ／Ｉ₁ １０.２６８９ １００.００ ８.５７７ ７.９６ ７.４７２１ １.４１ ７.１２５ ６.５０ ６.１４５９ ３.１２ ６.０７１ ５.１２ ５.４８４９ ０.５２ ５.２１８１ ６.８６ ５.１２５１ ２.４７ ４.９８７４ ７.４１ ４.７６６５ ４.０３ ４.７１５８ ６.８０ ４.４７８７ １４.７２ ４.３３０７ １.４８ ４.２２９４ ２３.１９ ４.１４１ １１.２８ ３.９８７３ ９.０１ ３.７２０６ １４.０４ ３.５６４５ ２.２７ ３.５３６６ ４.８５ ３.３８２８ ３.４７ ３.２５１６ １.２５ ３.１３４ ０.８１ ３.０８４８ ０.４５ ３.０６３８ １.３４ ３.０１１１ ３.５１ ２.８７３９ ０.７９ ２.８１０２ １.４７ ２.７２１７ ０.２０ ２.６４３２ １.２６ ２.６００７ ０.７７

【０００８】銅放射線源を装備したＳiemanのＤ５００
０回析計を用いると、（Ｉ）型 ２−メチル−４−(４−
メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−
ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(（Ｉ）型)は、実質的には
以下のような典型的なＸ線粉末回析パターンを有してお
り、ここでｄは面間隔を示す。 ｄ Ｉ／Ｉ₁ ９.９４６３ １００.００ ８.５５７９ １５.１８ ８.２４４５ １.９６ ６.８８６２ １４.７３ ６.３７８７ ４.２５ ６.２４３９ ５.２１ ５.５８９５ １.１０ ５.３０５５ ０.９５ ４.９８１５ ６.１４ ４.８３３３ ６８.３７ ４.７２５５ ２１.８８ ４.６２８６ ３.８２ ４.５３３ １７.８３ ４.４６２４ ５.０２ ４.２９１５ ９.１９ ４.２３４６ １８.８８ ４.０８５５ １７.２９ ３.８２５４ ６.４９ ３.７４８９ １０.６４ ３.６９８３ １４.６５ ３.５８１７ ３.０４ ３.５０６４ ９.２３ ３.３３９２ ４.６７ ３.２８０６ １.９６ ３.２１３８ ２.５２ ３.１１１８ ４.８１ ３.０５０７ １.９６ ２.９４８ ２.４０ ２.８１７２ ２.８９ ２.７５８９ ２.２７ ２.６５９７ １.８６ ２.６３３６ １.１０ ２.５９５６ １.７３

【０００９】本明細書中に示すＸ線粉末回析パターン
は、波長＝１.５４１Ａの銅 Ｋを用いて得られた。欄中
に「ｄ」と記した面間隔は、オングストローム単位であ
る。典型的な相対強度は、欄中に「Ｉ／Ｉ₁」と記し
た。検出器は、Ｋevex ケイ素リチウム固体検出器であ
った。

【００１０】本明細書中で使用する「実質的には純粋
な」は、（Ｉ）型を約＜５％しか伴わない無水の（II）
型を示す；また最も好ましくは、（Ｉ）型が約＜２％を
示す。「実質的には純粋な」は、関連物質が＜０.５％
を示すことがさらに好ましい。

【００１１】本明細書中で使用する「２−メチル−４−
(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,
３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン」という用語は、具体
的な溶媒和物や多形が指定されていない場合、工業的純
度の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)
−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン
を示す。一般的に、工業的純度の２−メチル−４−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３
−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンは、所望でない関連物質
を約５％未満含み、また混合多形であってもよい。その
ような工業的純度の２−メチル−４−(４−メチル−１
−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]
ベンゾジアゼピンは、所望でない関連物質を約１％未満
含んでいてもよい。

【００１２】本明細書中で使用する「治療する」という
用語には、指定された病態の予防または一度確立された
病態の回復もしくは排除が含まれる。最も好ましくは、
該用語は、臨床的に有意な食欲の減退の回復または排除
を示す。

【００１３】本明細書中で使用する「臨床的に有意な食
欲の減退」という用語には、身体イメージ感覚の障害、
著しい体重減少、肥満症に罹患する恐怖、および女性に
おける無月経により特徴付けられる病態が含まれる。該
用語には、これらに制限されるものではないが、神経性
食欲不振、神経性大食、および一般的な食欲不振が含ま
れる。該用語は、神経性食欲不振を示すことが特に好ま
しい。該用語にはさらに、これらに制限されるものでは
ないが、特殊型神経性食欲不振および過食／瀉下型神経
性食欲不振が含まれる。

【００１４】「臨床的に有意な食欲の減退」という用語
は、一般的な食欲不振を示すことがさらに好ましい。
「一般的な食欲不振」という用語は、食物の消費に対し
てあまり最適でない(suboptimal)または不適当な食欲か
ら起こる臨床的に有意な体重減少により特徴付けること
ができる、臨床的に有意な食欲の減退を示す。「一般的
な食欲不振」という用語は、患者が最小限に正常な体重
を維持するための十分な食欲を拒絶する、または欠く病
態を示す。

【００１５】本明細書中で使用する「最小限に正常なレ
ベル」または「最小限に正常なレベルの体重」は、その
人の年齢と身長に対して正常であると考えられる体重の
少なくとも約８５％である体重を示す。正常な体重は、
公表されたＭetropolitan Ｌife Ｉnsurance表または小
児成長チャートを用いて計算することができる。「最小
限に正常なレベルの体重」という用語は、個体の肥満指
数(ＢＭＩ)(体重(kg)／身長(ｍ²)として)を用いて測定
することができる。少なくとも約１７.５kg／ｍ²のＢＭ
Ｉが「最小限に正常なレベルの体重」であると考えられ
る。

【００１６】そのような食事障害の発病時期は、一般的
に、青年期、時として思春期前、またあまり一般的では
ないが成年期である。神経性食欲不振と診断された患者
の長期にわたる追跡調査研究では、１０〜２０％の死亡
率が報告されている。

【００１７】神経性食欲不振を患っている典型的な患者
は、食物に気を取られている。そのような患者は、食
事、カロリーを研究し、食物を貯蔵し、隠して、無駄に
することが多い。神経性食欲不振の本質的な特徴は、患
者が最小限に正常な体重を維持することを拒絶し、体重
が増加することを激しく恐れ、また自分の身体の形やサ
イズの認識において有意な不安を示すことである。

【００１８】臨床的に有意な食欲の減退を患っている個
体は、年齢と身長に対して最小限に正常なレベル以下に
体重を維持する。幼年時代または青年初期の間、体重減
少よりはむしろ期待される体重の増加が起こらないであ
ろう。

【００１９】普通、体重減少は、主として全体的な食物
摂取量の減少により起こる。個体は、高カロリー食物で
あると認めるものを自らの食事から除外することから始
めるが、大抵の場合は、最後には、ほんの僅かな食物し
か含まれ得ない非常に制限された食事となる。体重減少
のさらなる方法には、瀉下または過度の運動が含まれ
る。

【００２０】身体のサイズや形の知識や重要性が、神経
性食欲不振を患っている患者において歪められる。

【００２１】薬理学試験の結果は、２−メチル−４−
(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,
３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンがムスカリン様コリン
作動性受容体活性を有することを示す。該化合物は、各
々、３Ｈ−ＳＣＨ２３３３９０［Ｂillardら，Ｌife Ｓ
ciences ３５：１８８５（１９８４）］および３Ｈ ス
ピペロン［Ｓeemanら，Ｎature ２１６：７１７（１９
７６）］結合アッセイにおける１uＭ未満のＩＣ₅₀によ
り示されるように、ドパミン Ｄ−１およびＤ−２受容
体で活性である。さらに、オランザピンは、５−ＨＴ−
２受容体および５−ＨＴ１Ｃ受容体で活性である。該化
合物の複雑な薬理学プロフィールは、臨床的に有意な食
欲の減退の治療に有用であり得る薬物を与える。

【００２２】種々の食欲不振を治療する化合物の有用性
は、以下に記載する試験により立証することができる。

【００２３】Ｉ．ネズミ試験

【００２４】雄のＳprague Ｄawley ＣＤ ラット［Ｃha
rles Ｒiver，Ｗilmington，マサチューセッツ］を個別
にケージに収容して、餌(Ａnimal Ｃhow)と水道水を無
制限に与える。温度は約２１℃で維持する。試験を開始
する前の少なくとも一週間は、ラットを生態条件に適応
させる。

【００２５】実験を開始する時点で、ラットの体重を測
定する。ラットに順次高い用量の２−メチル−４−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３
−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(２、７.５、１５および
２０mg／kg)を胃内挿管により投与する。４つの用量の
各々は、それ自体の等張生理食塩水対照挿管を有し、そ
の結果、いずれの試験でも、半数のラットに生理食塩水
を投与して、もう半数のラットに２−メチル−４−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３
−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを投与する。試験を３−
４日ごとに行う。挿管後５時間は１時間ごとに、および
２４時間後、食物摂取量(±０.１ｇ)を記録する。

【００２６】結果は、因子として２−メチル−４−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３
−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(生理食塩水 対 ２−メ
チル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−
チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン)および用
量(２、７.５、１５および２０mg／kg)に関して、各々
の累積時間についての分散分析により分析する。

【００２７】驚いたことに、ネズミやイヌを用いての動
物試験は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラ
ジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジ
アゼピンが、これらの動物における臨床的に有意な食欲
の減退の治療に有効ではないことを示した。実際、その
ような動物の多くは、２−メチル−４−(４−メチル−
１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,
５]ベンゾジアゼピンの投与で体重が減少した。

【００２８】予期せずして、本出願人らは、２−メチル
−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエ
ノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンが、ヒトにおけ
る臨床的に有意な食欲の減退の治療に有用であり得るこ
とを発見した。

【００２９】II．臨床観察結果

【００３０】ヒトの患者における２−メチル−４−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３
−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの安全性と有効性を評価
するために、二重盲多中心臨床試験(double-blind mult
icenter clinical trial)を設計した。患者を２−メチ
ル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チ
エノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンまたはプラセ
ボに対してランダム化した。その試験の結果は、２−メ
チル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−
チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンが食欲不振
の治療に有用であり得ることを示した。

【００３１】別の二重盲多中心臨床試験を１,９９６人
のヒトの患者に対して行った。患者を２−メチル−４−
(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,
３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンまたはハロペリドール
に対してランダム化した。その試験を可能な限り延長し
て６週間続けた。２−メチル−４−(４−メチル−１−
ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベ
ンゾジアゼピン化合物を５−２０mg／日の割合で投与
し、一方ではハロペリドールを投与する患者に、ハロペ
リドールを５−２０mg／日の割合で投与した。この試験
の結果は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラ
ジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジ
アゼピンで治療した患者が、統計的に有意な用量依存性
の体重増加および食欲の増大を示すことを示した。この
試験の結果は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピ
ペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベン
ゾジアゼピンが、臨床的に有意な食欲不振の治療に有用
であり得るという、さらなる証拠を与える。

【００３２】これらの臨床試験の結果は、医薬的に有効
な量の２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニ
ル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼ
ピンが、臨床的に有意な食欲の減退を患っている、また
は起こしやすいヒトの患者に効果があるという証拠を与
える。

【００３３】化合物 ２−メチル−４−(４−メチル−１
−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]
ベンゾジアゼピンは、その遊離塩基および酸付加塩の両
方の形で、本発明の方法に使用することができる。その
酸付加塩は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸もしくはリン酸)、または有機カルボン酸のよ
うな有機酸(例えば、グリコール酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸もしくは乳酸)、または有機スルホン酸(例えば、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸、トルエン−p−スルホン酸もしくはナ
フタレン−２−スルホン酸)といったような適当な酸と
の、医薬的に許容され得る無毒の付加塩であるのが好ま
しい。

【００３４】該化合物は、Ｙamamura，ＨＩおよびＳnyd
er，ＳＨ in Ｐroc.Ｎat.Ａcad.Ｓci．ＵＳＡ ７１：１
７２５（１９７４）により記載されている³Ｈ−ＱＮＢ
結合アッセイにおいて、１mＭ未満のＩＣ₅₀を有し、ム
スカリン様コリン作動性活性を有することを示す。

【００３５】２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペ
ラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾ
ジアゼピン化合物は、広い用量範囲にわたって有効であ
り、実際の投与用量は、治療すべき病態に左右される。
例えば、成人のヒトの治療では、１日につき約０.２５
〜５０mg、好ましくは１〜３０mg、また最も好ましくは
１〜２０mgの用量を使用することができる。通常、１日
１回の用量で十分であるが、これを数回に分けた用量で
投与してもよい。認識的な機能不全の治療には、１日に
つき１〜３０mg、好ましくは１〜２０mgの用量範囲が適
当である。放射能標識した２−メチル−４−(４−メチ
ル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[2,３−ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピンは、唾液中に検出できること
から、患者において該化合物を経時的にモニターして、
コンプライアンスを評価することができる。

【００３６】本発明の好ましい製剤は、有効量の活性成
分として、活性成分である２−メチル−４−(４−メチ
ル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピンを約１〜約２０mgまたは１〜
１０mg含んでなる固体の経口用製剤である。

【００３７】最も好ましくは、該製剤を水分と光から守
る包装用材料中に、その固体の経口用製剤を入れる。例
えば、適当な包装用材料には、琥珀色に着色した高密度
ポリエチレン瓶、琥珀色に着色したガラス瓶、および光
の通過を防ぐ材料から作られた他の容器が含まれる。最
も好ましくは、該包装用材料には、乾燥剤パックが含ま
れる。その容器をアルミニウム箔ブリスター(blister)
で密閉して、所望の保護を与えて、製品の安定性を維持
することができる。

【００３８】２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペ
ラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾ
ジアゼピン化合物は、通常、経口または注射により投与
し、またこの目的には、通常、医薬組成物の形態が利用
される。

【００３９】従って、医薬的に許容され得る担体と共
に、活性成分として２−メチル−４−(４−メチル−１
−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]
ベンゾジアゼピンを含んでなる医薬組成物を製造するの
がよい。本発明の組成物を製造する際には、医薬組成物
の製造に関する従来技術を利用することができる。例え
ば、普通、活性成分を担体と混合するか、または担体で
希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の
容器の形態であり得る担体内に充填する。担体が希釈剤
として働く場合、担体は、固体、半固体または液体の物
質であってよく、これは活性成分に対してビヒクル、賦
形剤または媒質として働く。その活性成分は、表面に凹
凸のある固体容器上に、例えば、サシェに吸着させるこ
とができる。適当な担体の幾つかの例は、ラクトース、
デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、シロップ、メチル
セルロース、メチル−およびプロピル−ヒドロキシ−安
息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱
油である。本発明の組成物は、所望ならば、患者に投与
した後に活性成分の迅速な、持続的な、または遅延した
放出が得られるよう製剤化することができる。例えば、
そのような好ましい迅速な放出製剤の１つは、米国特許
第５,０７９,０１８号、同第５,０３９,５４０号、同第
４,３０５,５０２号、同第４,７５８,５９８号、および
同第４,３７１,５１６号［これらの米国特許は引用によ
り本明細書中に包含される］に記載されている。そのよ
うな製剤は、２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペ
ラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾ
ジアゼピン、水、ゼラチン加水分解物、およびマンニト
ールを含んでなるのが最も好ましい。

【００４０】投与方法により、中枢神経系病態の治療の
ための組成物は、錠剤、カプセル剤、非経口的に使用す
る注射用溶液剤、経皮導入するゲル剤もしくは懸濁剤、
経口的に使用する懸濁剤もしくはエリキシル剤、または
坐剤として製剤化することができる。好ましくは、該組
成物は、各々の用量に活性成分を０.２５〜１００mg、
さらに普通は１〜３０mg含む、単位用量形態で製剤化さ
れる。持続的な放出製剤を所望する場合、該単位用量形
態は、活性成分を０.２５〜２００mg含み得る。本発明
の好ましい製剤は、医薬的に許容され得る担体と共に、
活性成分を０.２５〜７５mg、または１〜３０mg含んで
なるカプセル剤または錠剤である。さらに好ましい製剤
は、医薬的に許容され得る希釈剤と共に、単位用量形態
中に活性成分を０.２５〜３０mg、または１〜３０mg含
んでなる注射剤である。

【００４１】本発明の原料は、購入するか、または当業
者に周知の様々な手順により製造することができる。２
−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０
Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン化合物
は、Ｃhakrabartiにより米国特許第５,２２９,３８２('
３８２)号［この米国特許は引用により本明細書中にそ
のまま包含される］で記載されているようにして製造す
ることができる。

【００４２】化合物の特性決定方法には、例えば、Ｘ線
粉末パターン分析、熱重量分析(ＴＧＡ)、示差走査熱量
測定(ＤＳＣ)、水に対する滴定分析、および溶媒含有物
に対するＨ¹−ＮＭＲ分析が含まれる。

【００４３】以下の実施例は、説明を目的として与える
ものであって、請求する本発明の範囲を制限しようとす
るものではない。

【００４４】製造例 １ （II）型 ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジ
ニル)− １０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジア
ゼピン

【化２】

【００４５】適当な三ツ口フラスコ中に、以下のものを
加えた。 ジメチルスルホキシド（分析用） ： ６体積 中間体（１） ： ７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ： ６当量

【００４６】中間体（１）は、当業者に既知の方法を用
いて製造することができる。例えば、中間体（１）の製
造は、'３８２号の特許に教示されている。

【００４７】表面下の窒素スパージライン(sparge lin
e)を加えて、反応中に生成するアンモニアを除去した。
反応混合物を１２０℃まで加熱して、その温度を反応時
間中ずっと維持した。続いて、未反応の中間体（１）が
＜５％となるまで、その反応混合物をＨＰＬＣより追跡
した。反応が完了した後、その混合物を２０℃まで徐々
に冷却した(約２時間)。次いで、各々の反応混合物を適
当な三ツ口丸底フラスコおよび水浴に移した。この溶液
に、試薬用のメタノール１０体積を撹拌しながら加え
て、その反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。水３
体積を約３０分間にわたり徐々に加えた。その反応スラ
リーを０〜５℃まで冷却して、３０分間撹拌した。生成
物を濾過して、湿ったケークを冷メタノールで洗浄し
た。その湿ったケークを減圧下に４５℃で一晩乾燥し
た。その生成物は、工業的純度の２−メチル−４−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３
−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンであると同定された。 収率：７６.７％； ポテンシー：９８.１％。

【００４８】工業的純度の２−メチル−４−(４−メチ
ル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピンの試料２７０ｇを酢酸エチル
(２.７Ｌ)中に懸濁させた。その混合物を約７６℃まで
加熱して、約７６℃で約３０分間維持した。その混合物
を約２５℃まで冷却した。減圧濾過を利用して、その結
果得られた生成物を単離した。その生成物は、（II）型
２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−
１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンで
あることがＸ線粉末分析を利用して同定された。収量：
１９７ｇ。

【００４９】実施例 １ ヒドロキシプロピルセルロースの一部を精製水に溶解し
て、造粒用の溶液を形成した。高剪断造粒機中、特別品
質の良い、残りのヒドロキシプロピルセルロース(合計
４.０％ ｗ／ｗ 最終錠剤重量)を２−メチル−４−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３
−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(１.１８％ ｗ／ｗ)、ラ
クトース(７９.３２％ ｗ／ｗ)およびクロスポビドンの
一部(５％ ｗ／ｗ)と合わせた。全ての成分をセキュリ
ティーシーブにかけた(securitysieved)後、造粒機中に
加えて乾燥混合した。次いで、高剪断造粒機中、この混
合物をヒドロキシプロピルセルロース溶液と共に造粒し
た。標準的な方法を利用して、顆粒を湿式分粒した。次
いで、流動床乾燥機中、その湿った顆粒を乾燥して分粒
した。次いで、その物質をタンブルビン混合機に加え
た。

【００５０】その分粒した顆粒に、微晶質セルロース
(顆粒)(１０％ ｗ／ｗ)、ステアリン酸マグネシウム
(０.５％ ｗ／ｗ)、および残りのクロスポビドンからな
る操作用(running)粉末を加えた。その混合物を混合し
て、錠剤圧縮装置の適当な成形型を用いて圧縮した。

【００５１】サブコーティング：ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース(１０％ ｗ／ｗ)を精製水と混合して、
溶液を形成した。コア錠をほぼ等分に分けて、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース溶液でスプレーコーティン
グした。この操作は、孔あきコーティングパン中で行っ
た。

【００５２】コア錠のコーティング：カラー・ミクスチ
ャー・ホワイト(Ｃolor Ｍixture Ｗhite)(ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、
ポリソルベート ８０、および二酸化チタン)を精製水と
混合して、コーティング用懸濁液を形成した。サブコー
ティングした錠剤をほぼ等分に分けて、上記のコーティ
ング用懸濁液でスプレーコーティングした。この操作
は、孔あきコーティングパン中で行った。

【００５３】コーティングした錠剤にカルナバロウを少
しふりかけて、適当な印を圧痕した。

【００５４】実施例 ２ 以下の成分を用いて、実施例には先の実施例 １に記載
した工程を繰り返し、１錠につき２−メチル−４−(４
−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３
−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを各々１、２.５、５、
７.５、および１０mg含む、医薬的に上質な錠剤を得
た。

【００５５】１錠につき２−メチル−４−(４−メチル
−１−ピペラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,
５]ベンゾジアゼピン１mgを含む錠剤

【表１】

【００５６】２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペ
ラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾ
ジアゼピン２.５mgを含む錠剤

【表２】

【００５７】２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペ
ラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾ
ジアゼピン５.０mgを含む錠剤

【表３】

【００５８】２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペ
ラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾ
ジアゼピン７.５mgを含む錠剤

【表４】

【００５９】２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペ
ラジニル)−１０Ｈ− チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾ
ジアゼピン１０.０mgを含む錠剤

【表５】

【００６０】実施例 ４ パルバール(Ｐulvule)製剤 活性成分をシリコーンデンプンと混合して、硬ゼラチン
カプセル内へ充填することにより、パルバール製剤を製
造する。 ３００mgのカプセルにつき 本発明の化合物 ３０.０mg シリコーン ２.９mg 流動性デンプン ２６７.１mg

【００６１】実施例 ５ 錠剤 活性成分を適当な希釈剤、滑沢剤、崩壊剤および結合剤
と共に造粒して、圧縮することにより、錠剤を製造す
る。 本発明の化合物 １０.０mg ステアリン酸マグネシウム ０.９mg 微晶質セルロース ７５.０mg ポビドン １５.０mg デンプン(直接的に圧縮可能) ２０４.１mg

【００６２】実施例 ６ 水性注射用製剤 使用前に適当な無菌希釈剤中で再構成する(全量１０ml
まで)ために、活性成分の水性注射剤を凍結乾燥プラグ
(plug)として製造する。

【００６３】本発明の化合物をマンニトール Ｎ 塩酸お
よび／またはＮ 水酸化ナトリウムと接触させて、pＨを
５−５.５に調節する。 本発明の化合物 ２０.０mg マンニトール ２０.０mg Ｎ 塩酸および／またはＮ 水酸化ナトリウムでpＨを５
−５.５に調節する。

【００６４】実施例 ７ 放出調節 ＩＭ 製剤 筋肉内注射用の放出調節注射剤を油性ビヒクル中の超微
粉砕化活性成分の無菌懸濁液から形成する。 本発明の化合物 ５０.０mg ステアリン酸アルミニウム ０.０４mg ゴマ油 ２ml

【００６５】実施例 ８ カプセル剤 活性成分をシリコーンデンプンおよびデンプンと混合し
て、硬ゼラチンカプセル内へ充填することにより、カプ
セル剤を製造する。 ３００mgのカプセルにつき 本発明の化合物 ２.５mg ０.９６％ シリコーン ２２０ を含む流動性デンプン ２２２.５mg 流動性デンプン ７５.０mg

【００６６】実施例 ９ ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１
０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの顆
粒 高剪断混合機中、マンニトールとヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとを混合し、２−メチル−４−(４−メ
チル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピンおよびポリソルベート ２０の
水性懸濁液と共に造粒し、湿式分粒した後、流動床乾燥
機中で乾燥することにより、顆粒を製造した。これらの
ものを乾式分粒し、再び混合した後、包装した。

【００６７】１a．２５０mgのサシェ

【表６】

【００６８】１b．７５０mgのサシェ

【表７】

【００６９】１c．１０００mgのサシェ

【表８】

【００７０】懸濁剤または溶液剤を所望するならば、こ
のような顆粒を酸性媒質と接触させるのが最も好まし
い。

【００７１】実施例 １０ ヒトへの投与 神経性食欲不振を患っている患者に、先に記載した２−
メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１０Ｈ
−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンの錠剤を
２０mg／日の用量割合で投与する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 臨床的に有意な体重増加を必要とする、
   もしくは所望する患者を治療する際に使用するための、
   ２−メチル−４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１
   ０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンまた
   はそれらの医薬的に許容され得る塩。
2. 【請求項２】 臨床的に有意な食欲の減退を治療する際
   に使用するための、２−メチル−４−(４−メチル−１
   −ピペラジニル)−１０Ｈ−チエノ[２,３−ｂ][１,５]
   ベンゾジアゼピンまたはそれらの医薬的に許容され得る
   塩。
3. 【請求項３】 臨床的に有意な食欲の減退が神経性食欲
   不振である、請求項２に記載の方法。