JP2001517685A - ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 - Google Patents

２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、オランザピン、または、パモ酸オランザピン、若しくは、その水和物の医薬的に許容され得る油性、または、コレステロールマイクロスフェアー製剤を提供する。本発明は、また新規オランザピンパモエート塩、または、その溶媒和物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、1997年9月30日に出願された米国特許仮出願第60/060,493号の利益 を主張するものである。
【０００２】 本発明は、２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３
-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン（以下、「オランザピン」と呼ぶ）、または、そ のパモエート塩、若しくは、溶媒和物の医薬的に洗練された製剤を提供する。
【０００３】 オランザピンは、精神病患者の処置において、大いに有望であることが示され
、現在、その目的で市販されている。このような精神病患者は、しばしば非従順
であり、患者がその薬物を適切な用量を受けたか、受けていないか評価するのを
難しくている。出願人は、オランザピンをデポー剤、または、即効性筋肉内製剤
にすることが、堅実で適切な薬物質の用量形として、そして、必ず服用させるの
に、特に望ましいことを発見した。
【０００４】 オランザピンの準安定性、医薬的に望ましくない変色を受けやすい性質、並び
に、最終製剤の均質性及び安定性が確かであるよう注意を要する、オランザピン
の驚くほどの力価のため、そのような製剤は、注意してデザイン及び選択されな
ければならない。
【０００５】 持続放出性にするために、技術者は、一般的に活性薬物質のエステル形を製造
する。残念なことに、オランザピン分子はエステル生成物に形成することができ
ない。
【０００６】 さらに、オランザピンを粉末混合物を含む特定の賦形剤と接触させると望まし
くない変色を受けることを、出願人は発見した。変色は、高温及び加湿のような
環境温度条件によって、悪化される。変色現象により、関連物質の総数が増加す
るわけではないが、色の変化は、一般的に、商業目的の点で医薬的に許容され得
るものではない。
【０００７】 さらに、薬剤の溶解性に影響し、従って、注入された薬剤の吸収速度にも影響
する筋肉組織のｐＨが、運動、ストレス、及び、負傷により変化することが、知
られている。そのため、活性成分の放出速度がｐＨに最小限にしか依存しない、
注射可能な持続放出性の製剤を見つけることが望ましい。
【０００８】 出願人は、活性成分としてオランザピン、または、そのパモエート塩、若しく
は、溶媒和物、及び１またはそれ以上の担体を含む製剤により、長い間の要望で
あった、調節可能な放出速度を有し、デポー剤、または、即効性筋肉内、若しく
は、皮下使用に有用な、安定で、医薬的に洗練された製剤を製造することができ
ることを発見した。
【０００９】 本発明は、オランザピン、または、そのパモエート塩、若しくは、溶媒和物、
及び、油性、または、コレステロールマイクロスフェアーの担体を含む製剤を提
供する。
【００１０】 本発明は、さらに、オランザピンの新規パモエート塩を提供する。このような
塩は、放出速度が環境ｐＨに最小限にしか依存しない、持続放出性の製剤を製造
するのに特に有用である。
【００１１】 オランザピンを使用し得る。しかしながら、出願人らは、上記組成物からの放
出の持続時間を達成するのに、オランザピンのパモエート塩が好ましいことを発
見した。異なる溶媒和物形体のオランザピン、または、そのパモエート塩もまた
有用であり得、例えば、オランザピン二水和物Ｄ、Ｅ及びＦ、パモ酸オランザピ
ン、並びに、パモ酸オランザピンの一水和物、ジメタノレート、THF(テトラヒド
ロフラン)及びアセトン溶媒和物が含まれる。ビス(オランザピン)パモエート及 びその溶媒和物もまた本発明で有用であり得る。好ましい塩は、パモ酸オランザ
ピン一水和物である。ビス(オランザピン)パモエート一水和物も好ましい塩であ
る。
【００１２】 製剤は、本明細書中でII型と呼ぶ、オランザピンの最も安定な無水形を含み得
るが、他のオランザピンの形体も意図される。
【００１３】 II型の典型的なＸ線粉末回折パターンの例を以下、表９に示す：
【表９】 (表中ｄは、面間隔を、強度は典型的な相対的強度を表す。)
【００１４】 上記Ｘ線粉末回折パターンは、波長 ｌ= 1.541Åの銅 Ｋa放射源を有する、Si
emens D5000 Ｘ線粉末回折計を用いて得た。
【００１５】 特に好ましいパモ酸オランザピン溶媒和物は、下記表１０のｄ-間隔及び相対 的強度で示される、特有のＸ線粉末回折パターンを有するパモエート一水和物で
ある。
【表１０】
【００１６】 別の、特に好ましいパモ酸オランザピン溶媒和物は、下記表１１のｄ-間隔及 び相対的強度で示される、特有のＸ線粉末回折パターンを有するパモエートジメ
タノレートである。
【表１１】
【００１７】 そしてまた別の、特に好ましいパモ酸オランザピン溶媒和物は、下記表１２の
ｄ-間隔及び相対的強度で示される、特有のＸ線粉末回折パターンを有するパモ エートTHF溶媒和物である。
【表１２】
【００１８】 そしてまた別の、特に好ましいパモ酸オランザピン溶媒和物は、下記表１３の
ｄ-間隔及び相対的強度で示される、特有のＸ線粉末回折パターンを有するビス(
オランザピン)パモエートアセトン溶媒和物である。
【表１３】
【００１９】 その他の、特に好ましいパモ酸オランザピン溶媒和物は、下記表１４のｄ-間 隔及び相対的強度で示される、特有のＸ線粉末回折パターンを有するビス(オラ ンザピン)パモエート一水和物である。
【表１４】
【００２０】 上記Ｘ線粉末回折パターンは、波長 ｌ= 1.541Åの銅 Ｋa放射源を有する、Si
emens D5000 Ｘ線粉末回折計を用いて得た。機器条件：ステップサイズ 0.01°
；走査速度 1.0秒／ステップ；範囲 4°〜35°2θ；0.6ｍｍ発散スリット；1.
0ｍｍ散乱放射スリット；0.2ｍｍ受容スリット；50ｋＶ；４０ｍＡ；Ｋｅｖｅｘ
固体状態検出器。試料を分析用の凹型サンプルホルダーに詰めた。
【００２１】 本発明の製剤は、活性成分として、実質的に純粋なII型を含み得る。本明細書
中、「実質的に純粋な」という用語は、オランザピンの望ましくない多形体型( 本明細書中では「好ましくない型」と呼ぶ）を約15％より少なく、好ましくは約
5％より少なく、より好ましくは約2％より少なく含むII型のことである。さらに
、「実質的に純粋な」II型は約5％より少ない、望ましくない化学的不純物、ま たは、残留溶媒若しくは水を含むものである。特に「実質的に純粋な」II型は、
好ましくは約0.05％より少ない量のアセトニトリル、より好ましくは、約0.005 ％より少ない量のアセトニトリルを含むものである。
【００２２】 II型は、公知のオランザピン中、最も安定な無水物型であり、そのため医薬的
に洗練された製剤の商業的開発のために重要なものである。
【００２３】 Ｏ-二水和物は、結晶性二水和物Ｄオランザピン多形相(本明細書中で「二水和
物Ｄ」と呼ぶ)を示し、下記表１５のｄ-間隔及び相対的強度で示される、特有の
Ｘ線粉末回折パターンを有する。
【表１５】
【００２４】 別の特に好ましい二水和物は、結晶性二水和物Ｂオランザピン多形相(本明細 書中で「二水和物Ｂ」と呼ぶ)であり、下記表１６のｄ-間隔及び相対的強度で示
される、特有のＸ線粉末回折パターンを有する。
【表１６】
【００２５】 別の特に好ましい二水和物は、結晶性二水和物Ｅオランザピン多形相(本明細 書中で「二水和物Ｅ」と呼ぶ)であり、下記表１７のｄ-間隔及び相対的強度で示
される、特有のＸ線粉末回折パターンを有する。
【表１７】
【００２６】 表１５、１６及び１７に示したＸ線粉末回折パターンは、波長 ｌ= 1.541Åの
銅ｋを用いて得た。「ｄ」列に示される面間隔は、オングストロームを単位とし
た。検出器は、Kevexシリコンリチウム固体状態検出器であった。
【００２７】 製造例９に記載されるように、オランザピン二水和物Ｄは、工業用オランザピ
ンを水性条件下で、長期攪拌することにより製造される。「水性条件」という用
語は、水、または、水及び必要とされる化学量論量の水を溶媒混合物中に存在さ
せる十分に水混和性の有機溶媒を含む溶媒混合物の、どちらでもあり得る。溶媒
混合物が使用される場合、水を残して有機溶媒を除去、及び／または、水で置換
しなければならない。「長期攪拌」という用語は、約４時間〜約６日間のことで
あるが、温度、圧力及び溶媒のような反応条件により時間は変わり得るものであ
ることが、当業者には認識される。水性条件が、水性溶媒を含むことものである
ことが好ましい。
【００２８】 反応の終了は、Ｘ線粉末回折、及び、当業者になじみの類似の手段を用いてモ
ニターし得る。そのような技術を幾つかを以下に記載する。
【００２９】 例えば、Ｘ線粉末パターン分析、熱重量分析(TGA)、湿式特徴、噴霧特徴、示 差走査熱量測定(DSC)、水について滴定分析、及び、溶媒量についてH1-NMR分析 が、化合物の特性付けの方法に含まれる。SEM、有孔性、残存溶媒(HPLC)、注射 に適当か、光学顕微鏡粒子径、表面積、IR(溶媒和物／結晶形について)最高密度
、砕けやすさ等も、化合物を特徴付けるのに用い得る。
【００３０】 本明細書の製造例９、１０及び１１に記載のオランザピン二水和物は、各薬剤
分子当り二つの水分子を有し、二水和化合物の結晶格子中に水分子が組み込まれ
た、真の二水和物である。
【００３１】 オランザピンをゆっくりと吸収させる担体には、水性及び非水性の両方の組成
物が含まれる。
【００３２】 オランザピン、オランザピンパモエート塩、または、その溶媒和物の水性懸濁
液は、PLURONIC(登録商標)F68のような、適当な濃度にすると体温でゲル化するP
LURONIC(登録商標)類を含む。オランザピン存在下、40〜45％の濃度範囲のPLURO
NIC(登録商標)は、体温でゲル化するので、本発明において好ましい組成物であ ろう。
【００３３】 別の選択肢として、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはアルギン酸
ナトリウムを含む、セルロース性または多糖性ゴムは、オランザピン、パモ酸オ
ランザピンまたはその溶媒和物の延長された放出を提供し得る。例えば、キトサ
ン、ゼラチン、コラーゲン、ハルロン酸等の他の天然、または、合成生物ポリマ
ーも使用し得る。さらに、約30重量％までの放出修正剤を場合により加え得る。
【００３４】 これらに限られるわけではないが、非水性の組成物には疎水性PLURONICS(登録
商標)、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び油性製剤が含まれ る。疎水性PLURONICS(登録商標)には、親水性／親油性バランスが8未満のものが
含まれ、オランザピン、オランザピンパモエート塩またはその溶媒和物と単独で
或いは、約30重量％までの、体内での吸収を遅らせるその他の放出修正剤と一緒
に導入し得る。
【００３５】 油性組成物には、油、及び、抗水和剤若しくはゲル化剤で増粘した油に、懸濁
若しくは溶解した、オランザピン、オランザピンパモエート塩またはその溶媒和
物が含まれる。これらの抗水和剤またはゲル化剤は、油により大きい粘弾性を加
え(そのためより大きい構造的安定性を生む)、体液による油の浸透を遅くし、薬
剤の吸収を長期化させる。
【００３６】 油は、適度に純粋な形で容易に入手でき、そして、生理的及び医薬的に許容さ
れ得る油から選ばれる。もちろん、油は貯蔵中安定であり、放置により沈殿を生
ずるものでなく、化学反応が認められず、体内に投与された場合に生理学的反応
が認められるものではないように十分に精製されている必要がある。好ましい油
は、大豆油、落花生油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまし
油、パーム油、アーモンド油等の植物油、例えば、MIGLYOL(登録商標)810、MIGL
YOL(登録商標)812等の精製、分画された油、例えばMIGLYOL(登録商標)840等の誘
導された油である。最も好ましい油は、分画されたココナッツ油であるMIGLYOL(
登録商標)812である。上述の要求に合えば、その他の油も使用し得る。
【００３７】 抗水和剤またはゲル化剤は、例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸等のアルミニウム、亜鉛、マグネシウム若しくはカルシウム塩等の、例えば約
8(好ましくは少なくとも10)〜約22(好ましくは20まで)までの炭素原子を有する 脂肪酸のような有機酸の様々な塩を含む。そのような塩は、金属の原子価と金属
の酸による酸化の程度に依存して、モノ-、ジ-またはトリ置換されたものであり
得る。先のような脂肪酸のアルミニウム塩が特に有用である。ステアリン酸アル
ミニウム及び二ステアリン酸アルミニウムが、好ましい抗水和剤である。その他
の有用なものには、三ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸及び二ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸及び二ステアリン酸マグネシウム、並びに、対応
するパルミチン酸塩、ラウリン酸塩等が含まれる。これらの抗水和剤の濃度は、
通常、油と薬剤を合わせた重量を基準とし、そして、通常、1重量％〜10重量％ の間、より典型的には2％〜5％の間である。場合によって、別の濃度が好ましい
こともあり得る。
【００３８】 天然及び合成ワックス、レシチン、トコフェロール及び、酢酸トコフェロール
若しくはコハク酸トコフェロール等のそのエステル、ポリオキシエチレン誘導化
ひまし油(例えば、CREMOPHOR EL)、ポリオキシエチレン誘導化水素ひまし油(CRE
MOPHOR RH40、CREMOPHOR RH60)、脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチル及 び-メチル)、コレステロール及びその誘導体が、粘弾性、または、吸収を弱める
効果を付加するための油に含まれ得る。ワックスは、好ましくは植物、動物また
は合成物由来のものから選ばれる。好ましい由来には、植物または合成由来のが
含まれる。例えば、カルナウバワックス及び蜜蝋が、有用なワックスに含まれる
。蜜蝋は、様々な精製グレードで入手可能であり、白色ワックス及び黄蜜蝋を含
む。CRODACOL CS-50、CROTHIX、POLAWAX、SYNCROWAX、ポリオキシエチレンソル ビトール蜜蝋誘導体(例えば、G-1726(登録商標))等の、他の合成ワックスまたは
ワックス誘導体を使用し得る。
【００３９】 薬剤の放出を早める、または、遅らせるために、油にその他の放出修正剤を加
え得る。これらに限定されるわけではないが、オレイン酸、オレイン酸エチル等
のオレイン酸エステル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル等が含まれる。
これらに限定されるわけではないが、レシチンをベースとする放出修正添加剤に
はコレステロール、エチルセルロース、トコフェロール、ポリビニルピロリドン
及びポリエチレングリコールが含まれる。これらの添加剤を、薬剤の放出に効果
を及ぼすように、30重量％までの様々な濃度で添加し得る。
【００４０】 オランザピンの延長された放出を可能にするために、生分解可能な材料、スク
ロースジアセテートヘキサイソブチレート(ＳＤＨＢ)が溶液形体で、エタノール
及びポリエチレングリコール等の医薬的に許容され得る溶媒と共に使用されてき
た。例えばプロピレングリコール、PLURONICS(登録商標)、セルロース、レシチ ン、油等が約20重量％までの濃度の放出修正剤を有するＳＤＨＢの他の組成物を
オランザピンの放出を修正または延長するために使用し得る。
【００４１】 好ましい油製剤にはオランザピン、または、パモエート塩、若しくは、その溶
媒和物、油状担体及びゲル化剤または抗水和剤が含まれる。より好ましいのは、
パモ酸オランザピン一水和物、MIGLYOL(登録商標)812、及び、白色ワックスを含
む油製剤である。
【００４２】 本明細書において、「微粒子」は当業者に知られる一般的な意味である。よっ
て、これらに限定されるわけではないが、この用語には、担体全体に活性成分が
均一に分散されたマイクロスフェアー、または、活性成分が慣用の外殻で取り巻
かれたマイクロカプセル等が含まれる。微粒子は、複合コアセルベーション、ポ
リマー／ポリマーインコンパティビリティー、界面重合、現場位(in situ)重合 、溶媒蒸発／抽出、熱及びイオンゲル化、噴霧冷却、流動床、スピニングディス
ク、回転懸濁液分離、噴霧乾燥、及び、その他当業者に公知の方法により調製し
得る。
【００４３】 例えば、コレステロールマイクロスフェアーは、オランザピン、または、オラ
ンザピンパモエート塩、若しくは、その溶媒和物を効果的にトラップし、体内で
のオランザピンの持続放出を可能にする、溶媒蒸発法により製造し得る。トラッ
プ方法は分散相であるコレステロールの有機溶液、及び、水性界面活性剤溶液で
ある加工媒体に入った活性目的物の乳化からなる。水性界面活性剤により安定な
エマルジョンが形成され、塊状化が防止される。
【００４４】 乳化は、当業者に知られた一般的な方法により達成し得、これらに限定される
わけではないが、マグネティックバーによる攪拌、ブレンダー、オーバーヘッド
スターラー、インライン ホモジナイザー、スタティックミキサーによる方法を 含む。
【００４５】 これらに限定されるわけではないが、界面活性剤として使用し得るカチオン性
、アニオン性、及び、非イオン性化合物には、ポリビニルアルコール(PVA)、カ ルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、TWEEN(登録商標
)80、TWEEN(登録商標)20、ラウリル硫酸ナトリウム等が含まれる。界面活性剤の
濃度は、エマルジョンを安定化するのに十分な量とするべきである。界面活性剤
の濃度は、コレステロールマイクロスフェアーの最終的な大きさに影響し得る。
界面活性剤、コレステロールを溶解するのに使用される溶媒、そして使用される
加工用媒体に依存するが、一般に、水性溶媒中の界面活性剤は約0.1重量％〜約2
0重量％であろう。
【００４６】 或いは、加工用媒体は、コレステロールと混ざらない油であり得る。これらに
限定されるわけではないが、適当な油には鉱油及びシリコン油が含まれる。油状
加工用媒体において使用される界面活性剤は、エマルジョンを安定化し、そして
、得られるコレステロールマイクロスフェアーの最終的な大きさが最適にするよ
うに選ばれるべきである。さらに、界面活性剤は、エマルジョン安定性、マイク
ロスフェアーの大きさ及び性能の面で有利となるよう、分散相またはコレステロ
ール相に添加し得る。
【００４７】 放出の持続に効果を及ぼすのに使用されるコレステロール誘導体には、酢酸コ
レステロール、ヘミコハク酸コレステロール、オレイン酸コレステロール、パル
ミチン酸コレステロール、ステアリン酸コレステロール等が含まれる。さらに放
出の持続を達成するためにオレイン酸、オレイン酸エチル、オレイン酸メチル、
トリステアリン等のコレステロールと相溶性の添加剤を使用し得る。
【００４８】 乳化剤の濃度、攪拌量、攪拌速度、及び、攪拌されるエマルジョンの温度は、
溶媒の除去率、得られるコレステロールマイクロスフェアーの大きさ及び品質に
影響する。注射可能なマイクロスフェアーを得るために、一般に、これらは調整
されなければならない。微粒子の、一般に許容され得る径範囲は、1〜5000μｍ である。非経口的注射に有用な、好ましいマイクロスフェアーの径範囲は、20〜
500μｍである。最も好ましい範囲は、30〜200μｍである。それよりも好ましい
のは、40〜100μｍである。
【００４９】 簡単に言うと、ポリビニルアルコール(PVA)の界面活性剤水溶液は、PVAを脱イ
オン化した水に溶解することによって作られる。6％までのポリビニルアルコー ル濃度が有効であることが知られているが、加工用媒体の粘度が高すぎるようで
あればもっと少なくし得る。本発明において好ましいポリビニルアルコール濃度
は、1％(5ｇのPVAを脱イオン化した水500ｍｌに加える)である。界面活性剤溶液
を、PVAが溶解するまで、数時間にわたってマグネティック攪拌棒により攪拌し 、50〜60℃に温める。溶液を室温まで冷却する。PVA界面活性剤溶液を四角いプ ラスチック容器に流し込み、450RPMでオーバーヘッドスターラーを用いて攪拌す
る。オランザピン及びコレステロールを塩化メチレンに溶解する。分散相は直接
、そしてすぐに、攪拌しながらPVA溶液に添加し、室温で18時間攪拌し続けるこ とにより、塩化メチレンを蒸発させ、コレステロールマイクロスフェアーを形成
する。
【００５０】 コレステロールマイクロスフェアーは、標準メッシュの篩により分離し、水ま
たは他の適当な媒体により洗浄し、風乾することにより集め得る。他の収集法、
乾燥法及び医薬的に許容され得る設備も使用し得、それらは当業者には公知であ
る。
【００５１】 本発明の製剤中に使用されるオランザピン、オランザピンパモエート塩、また
は、その溶媒和物の粒子径は、エアー・ジェットミルのような当業者に知られた
粒子径減少法により調節、及び、達成され得る。粉砕された薬剤の粒子径は、粗
めから細かめと、使用される製剤の型、及び、望まれる薬剤の放出の性質に応じ
て異なり得る。粗めの粒子は平均約20〜約60μｍ、中くらいの粒子は約5〜約20 μｍ、そして、細かい粒子は5μｍより小さい粒子径である。
【００５２】 本明細書中で使用される、「哺乳類」という用語は、高等脊椎動物の哺乳類綱
を示す。それに限られるわけではないが、「哺乳類」という用語にはヒトが含ま
れる。本明細書中で使用されるように、「処置する」という用語には、指定の症
状の予防、または、一度成立した症状の改善若しくは排除が含まれる。
【００５３】 オランザピンは広い用量範囲にわたって有効であり、実際に投与される用量は
処置する症状に依存する。例えば、成人の処置においては、1日当り約0.25〜200
ｍｇ、好ましくは1〜30ｍｇ、最も好ましくは１〜25ｍｇの用量が使用され得る 。従って、数日から約1月にわたる期間の各日当りの望ましい用量を提供できる ようにデポー剤を調整することができる。
【００５４】 複数用量の製剤を意図した場合、例えば保存剤のような追加の賦形剤が必要と
され得る。これらに限定されるわけではないが、例えばトコフェロールまたは没
食子酸プロピル等の保存剤を用い得る。その他の保存剤には、フェノール、クレ
ゾール、安息香酸ナトリウム等が含まれる。
【００５５】 最も好ましくは、オランザピン製剤は、湿気と光から製剤を保護する包装材料
に包まれる。例えば、琥珀色の高密度ポリエチレン容器、琥珀色のガラス瓶、ポ
リプロピレン注射器、及び、これに限定されるわけではないが、光透過を遮る材
料で作られた小袋付のブリスターパックを含むその他の容器が、適当な包装材料
に含まれる。
【００５６】 本発明に使用する材料は、購入または、当業者に周知の手法により製造するこ
とができる。オランザピンは、Chakrabartiが米国特許第5,229,382号(以下、「'
382」と呼ぶ）に記載した方法により製造することができる。この特許の全内容 は本明細書の一部を構成する。一般に、オランザピンパモエート塩及び溶媒和物
は、オランザピン及びパモ酸を適当な溶媒中で混合し、得られた生成物を洗浄、
乾燥することにより得られる。同モル量のパモ酸及びオランザピンが、(1：1)オ
ランザピンパモ酸塩を形成するのに必要とされる。ビス(オランザピン)パモエー
ト塩(2：1)には、1モルのパモ酸に対して2モル等量のオランザピンが必要とされ
る。
【００５７】 驚くべきことに、出願人は、パモ酸オランザピン及び溶媒和物の溶解性が、特
にｐＨ４〜８の範囲において、ｐＨに非依存的であることを発見した。そのため
、筋肉のｐＨは運動、ストレス、代謝状態、傷治癒の具合により変化し、一般に
ｐＨ7.4〜4の範囲にあるので、このような塩は筋肉注射に特に適する。さらに、
ビス(オランザピン)塩は、単位質量当りの薬剤活性を改良するというさらなる利
点を有し、合成された微粒子の装薬量を高く、及び、各単位用量当りの容量を減
少させることができる。
【００５８】 好ましくは、製剤は医薬的に許容され得る有効量のオランザピン、または、そ
のパモエート塩、若しくは、溶媒和物の持続時間が、7日よりも長い期間、より 好ましくは少なくとも14日、最も好ましくは最大30日まで延ばされており、15％
よりも少ない活性成分のバースト性の放出を伴うものである。「バースト」とい
う用語は、活性成分の即時の放出であることが、当業者には理解される。さらに
、好ましい製剤は21ゲージまたはそれより小さい針により、2ｍｌまたはそれよ り少ない注射量で注射され得る。他の望ましい特徴としては、毒物学的及び医薬
的に許容され得る賦形剤の使用を含む。皮下または筋肉内投与に好適な、単位容
量形の製剤が望ましい。
【００５９】 ここで特許請求される製剤は、単独または他のものとの併用して使用し得る。
選ばれる担体に依存して、ここで特許請求される製剤は、特に即効性の筋肉内投
与またはデポー剤に特に有用であり得る。オランザピン油性担体は、コレステロ
ール(各ユニット量当り50％量を上限として)マイクロスフェアーとの組み合わせ
で、または、マイクロスフェアーなしの単独でのどちらもが有用である。コレス
テロールマイクロスフェアーは、使用する賦形剤の形に依存して、さらに油性担
体及び水と、単位注入体積当り50％量まで混合することができる。
【００６０】 以下の実施例は例示を目的とするものであり、本願は発明の範囲を限定するこ
とを意図するものではない。
【００６１】 製造例１ テクニカルグレードのオランザピン
【化１】 適当な三ツ口フラスコに以下のものを添加した： ジメチルスルホキシド(分析用) ：６容量 中間体１ ：７５ｇ Ｎ-メチルピペラジン(試薬) ：６当量 中間体１は、当業者に公知の方法により製造され得る。例えば、中間体１の製造
法は、 '382特許に教示されている。
【００６２】 反応中に生じたアンモニアを除去するために、液面下に窒素を散布する管を入
れた。反応を120℃に加熱し、反応が続いている間その温度に維持した。約5％の
中間体が未反応で残った状態となるまで、反応をHPLCにより追跡した。反応が終
了した後、混合物をゆっくりと(約2時間かけて)20℃まで冷却した。反応混合物 は、適当な三ツ口丸底フラスコ及び水浴に移した。この溶液に、10容量の試薬グ
レードのメタノールを攪拌しながら添加し、反応物を20℃で30分間攪拌した。3 容量の水をゆっくりと約30分にわたって添加した。反応スラリーを0〜5℃に冷却
し、30分間攪拌した。生成物を濾過し、湿ったケークを氷冷したメタノールで洗
浄した。湿ったケークを45℃で、一晩かけて真空乾燥した。生成物は、工業用オ
ランザピンと同定された。 収量： 76.7％； 力価：98.1％
【００６３】 製造例２ ＩＩ型 270ｇの工業用グレードの２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ
-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを無水酢酸エチル(2.7Ｌ)に懸濁し た。混合物を76℃に加熱し、30分間76℃に保った。混合物を25℃まで冷却した。
得られた生成物を真空濾過により単離した。生成物は、Ｘ線粉末分析によりII型
と同定された。 収量： 197ｇ
【００６４】 II型を製造するための上述の方法により、力価が97％以上、関連物質総量が0.
5％より少なく、そして分離される収量が73％より多い、医薬的に洗練された生 成物が提供される。
【００６５】 製造例３ ２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５] ベンゾジアゼピン パモエート(パモ酸オランザピン)の製造法 Ａ．オランザピン(3.12ｇ, 0.01モル)をテトラヒドロフラン(50ｍｌ)に、加熱
溶解した。パモ酸(3.88ｇ, 0.01モル)をテトラヒドロフラン(100ｍｌ)に、加熱 溶解した。これら2つの溶液を混合し、まだ温かいうちにセライトのパッドを用 いて濾過した。この黄色の溶液をBuchiフラスコに移し、減圧下で蒸発させた(湯
浴温度50℃)。約50ｍｌの溶媒が除去された時点で、エタノール(50ｍｌ)を加え 、蒸発を続けた。さらに、50ｍｌの溶媒が集まった時点でエタノール50ｍｌをさ
らに添加した。結晶化が起こるまで蒸発を続けた。濾過により黄色結晶を収集し
、120℃で高真空乾燥した。Mp 203〜205℃。OKは1H NMR、113C NMR及びMSに よる。HPLC精製度99.61％。 OKは1H NMR、113C NMR及びMSによる。HPLC精製度99.61％。1Hスペクトルのピ ーク、8.4, s, 2p, s, 8.2, d, 2p, d, 7.9, s, 1p, s,7.8, d, 2p, d, 7.2, t,
2p, t, 7.1, t, 2p, t, 6.9, m, 2p, 6.7, m, 1p, t?, 6.4, s, 1p, s, 4.8, s
, 2p, s, 3.6, br, 4p, br, 3.3, br, 4p, br, 2.8, s, 3p, s, 2.3, s, 3p, s 13Cのピーク、171.4, 156.6, 154.6, 154.5, 143.7, 138.2, 135.1, 129.5, 128
.9, 128.0, 126.9, 126.6, 125.8, 124.0, 123.1, 122.9, 121.8, 121.6, 119.3
, 118.5, 117.8, 115.9, 51.9, 43.6, 42.0, 19.3, 14.4
【００６６】 製造例４ ２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５] ベンゾジアゼピン パモエート ジメタノレート (オランザピンパモエートジメタノレート)の製造法 マグネティックスターラーを入れた250ｍｌのビーカーに、ジメチルスルフオ キシド(DMSO)(10ｍｌ,0.636Ｍ)、パモ酸(2.49ｇ,6.41ｍｍｏｌ)、及び、オラン ザピン(2.0ｇ,6.40ｍｍｏｌ)を入れた。20〜25℃で、スラリーを溶解させるため
に攪拌した。機械的スターラーを備え、メタノール(100ｍｌ)の入った三ツ口フ ラスコに、溶液を20〜25℃で、10分間かけて添加した。メタノールへの添加を始
めたすぐ後、結晶の形成が始まり溶液は濁った。添加を続けることにより固体が
増加した。添加を終了した後、温度を約15分かけて5℃に設定し、120分間攪拌し
た。スラリーを濾過した。フラスコ及び湿ったケークをメタノール(25ｍｌ)で洗
浄した。生成物を一晩かけて、50℃で、真空乾燥し、Ｘ線粉末回折(XRPD)、TGA(
8.2％)、ガスクロマトグラフィー(GC)(8.6％メタノール)、及び、核磁気共鳴(NM
R)分析(1：1塩）により確認された、4.61ｇのオランザピンパモエートジメタノ レートを得た。
【００６７】 製造例５ ２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５] ベンゾジアゼピン パモエート THF 溶媒和物 (パモ酸オランザピンTHF溶媒和物)の製造法 マグネティックスターラーを入れた250ｍｌの三ツ口フラスコに、テトラヒド ロフラン(THF)(60ｍｌ)、パモ酸(2.49ｇ,6.41ｍｍｏｌ)、及び、オランザピン(2
.0ｇ,6.40ｍｍｏｌ)を入れた。溶解させるために、スラリーを20〜25℃で攪拌し
た(約20分間)。THF溶液にメタノール(30ｍｌ)を10分かけて添加した。混合物へ の添加が終了した直後に、スラリーの半分を濾過した。湿ったケーク(１)を一晩
かけて50℃で真空乾燥し、2.07ｇの収量を得た。残りのスラリーを室温で2時間 攪拌し、濾過した。湿ったケーク(２)を一晩かけて50℃で真空乾燥し、2.16ｇの
収量を得た。どちらの場合でも、分離した材料はパモ酸オランザピンTHF溶媒和 物であることが、XRPD、TGA(12.7〜13.5％)、及び、NMR分析(12.2〜12.9％THF,1
：1塩)により確認された。
【００６８】 製造例６ ２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５] ベンゾジアゼピン パモエート 一水和物(パモ酸オランザピン一水和物) の製造法 マグネティックスターラーを入れた適当なビーカーに、ジメチルスルホキシド
(22ｍｌ)、パモ酸(2.49ｇ,6.41ｍｍｏｌ)、及び、オランザピン(2.0ｇ,6.40ｍｍ
ｏｌ)を入れた。スラリーを溶解させるために20〜25℃で攪拌した(約20分間)。 機械的スターラーを備え、水(96ｍｌ)の入った250ｍｌ三ツ口フラスコに、溶液 を40℃で、20分間かけて添加した。添加を完了した後、スラリーを40℃で20分間
攪拌し、約30分かけて20〜25℃に冷却し、濾過し、水(25ｍｌ)で洗浄した。生成
物を50℃で真空乾燥し、XRPD、TGA(3.0％)、及び、滴定分析(ＫＦ=3.2％)により
確認された、4.55ｇのパモ酸オランザピン一水和物を得た。
【００６９】 製造例７ Ａ.ビス(２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ [２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン)パモエート アセトン溶媒和物 (ビス(オランザピン)パモエートアセトン溶媒和物)の製造法 攪拌器を備えた100ｍｌの三ツ口フラスコに、アセトン(10ｍｌ)、パモ酸(1.25
ｇ,3.22ｍｍｏｌ)、及び、オランザピン(2.0ｇ,6.4ｍｍｏｌ)を入れた。スラリ ーを20〜25℃で、約60分間攪拌し、濾過した。湿ったケークをアセトン(5ｍｌ) で洗浄した。生成物を40℃で真空乾燥し、XRPD、TGA(7.0％)、及び、NMR(3.7％ アセトン,2：1塩)分析により確認された、ビス(オランザピン)パモエートアセト
ン溶媒和物(3.24ｇ)を得た。
【００７０】 Ｂ.ビス(２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ [２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン)パモエート アセトン溶媒和物 (ビス(オランザピン)パモエートアセトン溶媒和物)の製造法 攪拌器を備えた100ｍｌの三ツ口フラスコに、ジメチルスルフオキシド(10.8ｍ
ｌ)及びパモ酸(3.75ｇ,9.65ｍｍｏｌ)を入れた。溶解させるために、スラリーを
20〜25℃で攪拌した。機械的スターラーを備え、アセトン(150ｍｌ)、及び、オ ランザピン(6.0ｇ,19.2ｍｍｏｌ)の入った、250ｍｌ三ツ口フラスコに、この溶 液を50℃で添加した。スラリーを60分間かけて20〜25℃に冷却し、60分間攪拌し
、濾過した。湿ったケークをアセトン(15ｍｌ)で洗浄した。湿ったケークのうち
半分をアセトン(54ｍｌ)に、20〜25℃で2時間かけて再スラリー化し、濾過し、 アセトン(10ｍｌ)で洗浄した。生成物を35〜40℃で真空乾燥し、XRPD、TGA(5.8 ％)、GC(5.57％アセトン)、及び、NMR(2：1塩)分析により確認された、ビス(オ ランザピン)パモエートアセトン溶媒和物(4.54ｇ)を得た。
【００７１】 製造例８ ビス(２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ] [１,５]ベンゾジアゼピン)(ビス(オランザピン)パモエート 一水和物)の製造法 攪拌器を備えた100ｍｌ三ツ口フラスコに、ジメチルスルホキシド(10.8ｍｌ) 及びパモ酸(3.75ｇ,9.65ｍｍｏｌ)を入れた。溶解させるために、スラリーを20 〜25℃で攪拌した。機械的スターラーを備え、アセトン(150ｍｌ)及びオランザ ピン(6.0ｇ,19.2ｍｍｏｌ)の入った、250ｍｌ三ツ口フラスコに、この溶液を50 ℃で、15〜20分間かけて添加した。添加完了後、スラリーを50℃で、約20分間攪
拌した。スラリーを60分間かけて20〜25℃に冷却し、60分間攪拌し、濾過した。
湿ったケークをアセトン(15ｍｌ)で洗浄した。湿ったケークのうち半分を35〜40
℃で真空乾燥し、XRPD、TGA(3.3％)、GC、滴定(KF=2.2％)及び、NMR(2：1塩)分 析により確認された、ビス(オランザピン)パモエート一水和物(5.01ｇ)を得た。
【００７２】 製造例９ (２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ] [１,５]ベンゾジアゼピン)二水和物Ｄの製造法 100ｇの工業用グレードのオランザピン(製造例１参照)試料を水(500ｍＬ)に懸
濁した。混合物を25℃で、約5日間攪拌した。生成物を真空濾過により単離した 。生成物は、Ｘ線粉末分析により二水和物Ｄオランザピンと同定された。収量：
１００ｇ。TGA質量損失は10.2％であった。
【００７３】 製造例１０ (２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ] [１,５]ベンゾジアゼピン)二水和物Ｅの製造法 0.5ｇの工業用グレードのオランザピン試料を酢酸エチル(10ｍＬ)及びトルエ ン(0.6ｍＬ)に懸濁した。固体が全部溶解するまで、混合物を80℃に加熱した。 溶液を60℃に冷却し、ゆっくりと水(1ｍＬ)を添加した。溶液が室温まで冷める と、結晶スラリーが生じた。生成物を真空濾過により単離し、適当な条件下で乾
燥した。生成物は、Ｘ線粉末分析及び固体状態13C NMRにより二水和物Ｅと同定 された。TGA質量損失は10.5％であった。収量： 0.3ｇ。
【００７４】 製造例１１ (２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ] [１,５]ベンゾジアゼピン)二水和物Ｂの製造法 10ｇの工業用グレードのオランザピンを水(88ｍＬ)に懸濁した。混合物を25℃
で、6時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離した。生成物は、Ｘ線粉末分 析により二水和物Ｂオランザピンと同定された。収量： 10.86ｇ。
【００７５】 以下の略語を、後述の表にした実施例で使用した： O ＝粒子径未決定オランザピン O-F ＝細かく(fine)粉砕したオランザピン； 粒子径5μｍより小さい O-C ＝粗く(coarse)粉砕したオランザピン；粒子径20〜60μｍ OPDM-C ＝粗く粉砕したパモ酸オランザピン二水和物； 粒子径20〜60μｍ OPDM-F ＝細かく粉砕したパモ酸オランザピン二水和物； 粒子径5μｍより小さい OPMH ＝パモ酸オランザピン一水和物 OPMH-F ＝細かく粉砕したパモ酸オランザピン一水和物； 粒子径5μｍより小さい BOPMまたはBOP ＝ビス(オランザピン)パモエート一水和物 BOPM-FまたはBOP-F ＝細かく粉砕したビス(オランザピン)パモエート一水和物 ；粒子径5μｍより小さい aq ＝水性 PEG200 ＝平均モル細胞重量200のポリエチレングリコール EtOH ＝エタノール CHITOSAN(登録商標)low MW, high MW ＝脱アセチル化キチン、 低及び高分子量 NaCMC ＝カルボキシメチルセルロースナトリウム,ナトリウム塩 Wrt ＝について RIJ(登録商標)-52 ＝ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル界面活性剤 Carnauba ＝ワックス G-1726(登録商標) ＝ポリスチレン(20)セルビトール蜜蝋誘導体 PLURONIC(登録商標)＝プロピレンオキシド及びエチレンオキシドのブロック共 重合体である非イオン性界面活性剤。プロピレンオキシド ブロックは、２つのエチレンオキシドブロックに挟まれて いる。ポリ(オキシエチレン)基が、ポリオキシプロピレン 鎖の両末端に存在。 HO(CH2CH2O)a(CHCH3CH2O)b(CH2CH2O)cH アルファベット表示は、生成物の物理的形体を表す：「L」は液体、「P」はペ
ースト、「F」は固体形体を示す。数字の最初の数字（3つ数字が並ぶ場合には、
最初の2つの数字)に300をかけると、その疎水性物質の分子量の近似値が示され る。最後の数字に10をかけると、分子中に含有されるエチレンオキシド含量の近
似値が示される。 NF National Formulary ＝PLURONICS(登録商標)についての一 般的な名称であるポラクサマーの標準に適応する LF及びD ＝低泡状のバージョンで次のものを含む： PLURONICS(登録商標)F68 PLURONICS(登録商標)F 68NF PLURONICS(登録商標)L121 PLURONICS(登録商標)L092 MIGLYOL(登録商標)810＝植物脂肪酸Ｃ8及びＣ10より分画したトリグリセリド (カプリル／カプリル酸) MIGLYOL(登録商標)812＝810とそのＣ8/Ｃ10比のみで異なる。Ｃ10比がより高 く、粘度及び曇点が高い。 MIGLYOL(登録商標)840＝鎖長がＣ及びＣ10の飽和植物脂肪酸のプロピレングリ コールジエステル(カプリル／カプリル酸)。 CREMAPHOR EL ＝ひまし油及びエチレンオキシドポリエトキシ化された ひまし油の誘導体。リシノール酸エステル、グリセロール 及びポリグリコールエーテルを含む疎水部分、ひまし油、 並びに、ポリエチレングリコール及びエトキシ化されたグ リセロールを含む親水部分の混合物。 CHREMAPHORE RH40 ＝硬化ひまし油1モルに対し40モルのエチレンオキシドを 含む。 CHREMAPHORE RH60 ＝硬化ひまし油1モルに対し60モルのエチレンオキシドを 含む。 POVIDONE USP(K-30)＝ポリビニルピロリドン 米国薬種 XXIII：ｋ値：30 (本質的粘性) a-トコフェロール類似物＝ビタミンＥ、αトコフェロール、2,5,7,8-テトラメ チル-2-(4',8',12'-トリメチルトリデシル)-６-クロマノ ール NM ＝１-メチル-２-ピロリジノン CROTHIX ＝PEG 150ペントアリトリチルテトラステアリン酸 エステル SYNCROWAX ＝合成蜜蝋 POLAWAX ＝乳化ワックス Tween(登録商標)20 ＝ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウリン酸エステ ル、ソルビトールのラウリン酸エステル。20は、1モルの ソルビトールに対して20モルのエチレンオキシドが共重合 していることを示す。 Tween(登録商標)80 ＝ポリオキシエチレン80ソルビタンモノオレイン酸エステ ル、ソルビトールのオレイン酸エステル。80は、1モルの ソルビトールに対して80モルのエチレンオキシドが共重合 していることを示す。
【００７６】 実施例１ PLURONICS(登録商標)： PLURONIC(登録商標)F68NF(50ｇ)を111ｍｌのHLCPグ レードの水に混合した。混合物を断続的にスパーテルで攪拌し、冷凍庫で冷却し
た。溶解しなかった材料はソニケーターを使用して壊した。混合物を冷却し、透
明な溶液が得られるまで混合した。オランザピン(300ｍｇ)を10ｍｌのPLURONIC(
登録商標)溶液とスパーテルで均一になるまで混合した。使用まで、混合物は冷 蔵しておいた。
【００７７】 以下の実施例は、実質的に実施例１に記載された方法と同じ方法によって製造
した。
【表１８】
【００７８】 実施例１３ スクロースジアセテートヘキサイソブチレート(SDHB)： 10％エタノール及び
90％SDHBをビーカー中で、スパーテルを用いて均一になるまで一緒に混合した。
粉砕したオランザピン(150ｍｇ)をビーカーへ量り入れた。SDHB溶液(5ｍｌ)を添
加し、オランザピンが、ビヒクル中に均等に混合されるまでスパーテルで攪拌し
た。
【００７９】 以下の実施例は、実質的に実施例１３に記載された方法と同じ方法によって製
造した。
【表１９】
【００８０】 実施例１９ Chitosan(登録商標)： 水(70ｇ)をビーカーへ量り入れた。乳酸(1ｇ)、次に2
ｇのChitosan(登録商標)、そして最後にオランザピン300ｍｇを添加した。均一 になるまで、スパーテルで混合物を攪拌した。
【００８１】 以下の実施例は、実質的に実施例１９に記載された方法と同じ方法によって製
造した。
【表２０】
【００８２】 実施例２２ CHITOSAN(登録商標)： 水(25ｇ)をビーカーに量り入れた。乳酸(0.5ｇ)、次 に765ｇのオランザピン、そして最後に1ｇのCHITOSAN(登録商標)を添加した。均
一になるまで、スパーテルで混合物を攪拌した。
【００８３】 以下の実施例は、実質的に実施例２２に記載された方法と同じ方法によって製
造した。
【表２１】
【００８４】 実施例２５ その他： NaCMC(2ｇ)をビーカーに量り入れ、100ｍｌの水を添加した。混合 物を室温、スターラープレート上で、全ての固体が溶解するまでマグネティック
攪拌棒を用いて攪拌した。ビーカーにオランザピン(150ｍｇ)を量り入れ、4.85 ｍｌのNaCMCビヒクルを添加した。均一に混合されるまで、スパーテルを用いて 混合物を攪拌した。製剤は使用直前に、振るか、または、攪拌することにより再
懸濁した。
【００８５】 以下の実施例は、実施例２５に記載された方法によって製造した。
【表２２】
【００８６】 実施例２８ 油状物： 粉砕したオランザピン(120ｍｇ)をビーカーに量り入れ、3.88ｍｌ のMIGLYOL(登録商標)812油を添加した。均一になるまで、スパーテルで混合物を
攪拌した。製剤中の固体は沈殿しやすかったので、製剤を使用直前に、振るか、
または、攪拌することにより再懸濁した。
【００８７】 以下の実施例は、実施例２８に記載された方法によって製造した。
【表２３】
【００８８】 実施例４１ オレイン酸： オレイン酸(0.54ｍｌ)及び300ｍｇのオランザピンを一緒に温 めた。次にMIGLYOL(登録商標)840油(9.2ｍｌ)を添加し、徐々に温めることによ り全ての固体を融解した。
【００８９】 以下の実施例は、実質的に実施例４１に記載された方法と同じ方法によって製
造した。
【表２４】
【００９０】 実施例５７ ゲル化油： 油をゲル化させるため、25ｇのモノステアリン酸アルミニウムを
フラスコ中の475ｇのごま油に添加した。油を、20分間、油浴中で155℃に温めな
がらステンレス鋼プロペラの付いたスタティックミキサーで攪拌した。この工程
中、窒素ガスを系中に流れるようにした。その後、油を室温まで冷ました。粉砕
したオランザピン(120ｍｇ)をビーカーに量り入れ、3.88ｍｌのゲル化したごま 油を添加した。均一になるまで、混合物をスパーテルでよく攪拌した。
【００９１】 以下の実施例は、実質的に実施例５７に記載された方法と同じ方法によって製
造した。
【表２５】
【００９２】 実施例６１ ワックス／油： 白色ワックス(400ｍｇ)をビーカーに量り入れ、3.6ｇのMIGL
YOL(登録商標)812油を添加した。ワックスが融けるまで、80℃前後の湯浴中で温
めた。その後均一になるまでスパーテルで攪拌した。粉砕したオランザピン(1ｇ
)をビーカーに添加し、均一になるまでスパーテルで攪拌した。混合しながら、 混合物は室温まで冷ました。
【００９３】 以下の実施例は、実質的に実施例６１に記載された方法と同じ方法によって製
造した。場合により、大きい粒子径及び活性成分の塊を減らすために、混合物を
手動式ホモジナイザーで均一化した。
【表２６】
【表２７】
【００９４】 実施例９７ レシチン： オランザピン(500ｍｇ)及び、12.0ｇレシチンを約15分間、均一 になるまでスパーテルで攪拌した。
【００９５】 実施例９８ レシチン＋α-トコフェロール： レシチン(8.9972ｇ)及び、1.0204ｇのα-ト
コフェロールをよく攪拌し、冷蔵庫に一晩保存した。混合物をよく攪拌し、300.
7ｍｇのオランザピンを添加し、よく混合した。
【００９６】 実施例９９ レシチン／NMP： オランザピン(500ｍｇ)を3ｍｌのＮ-メチルピロリドン(NMP
)に溶解した。レシチン(9ｍｌ)を添加し、均一な混合物を得るためにスパーテル
で、約15分間よく攪拌した。
【００９７】 実施例１００ コレステロール／POVIDONE USP(K-30)／エチルセルロース／NMP： オランザ ピン(500ｍｇ)、エチルセルロース(0.062ｇ)及びNMP(5ｍｌ)をよく攪拌し、透明
な溶液が得られるまで、2〜3分間穏やかに温めた。その後、POVIDONE USP(K-30)
(0.309ｇ)及びコレステロール(2.475ｇ)を添加し、コンシステンシードライの、
粘調なゴム状製剤を得た。
【００９８】 実施例１０１ コレステロール／POVIDONE USP(K-30)／エチルセルロース／NMP： コレステ ロール(2.475ｇ)、0.3098ｇのPOVIDONE USP(K-30)、0.0622ｇのエチルセルロー ス、及び、9.1686ｇのNMPを25ｍｌビーカーに量り入れた。ビーカー中の材料を 完全に混合し、不溶性材料を溶解するためにわずかに温めた。溶解のため、最小
限の熱量を用いるよう注意した。透明な溶液を冷却し、500ｍｇのオランザピン を添加し、完全に攪拌することにより、透明な薄黄色溶液を得た。
【００９９】 実施例１０２ レシチン／コレステロール／POVIDONE USP(K-30)／エチルセルロース／NMP： 0.2511ｇのPOVIDONE USP(K-30)をビーカーに量り入れた。それに300.5ｍｇの 粗粒子オランザピン、28.5ｍｇのエチルセルロース、及び、2.008ｇのコレステ ロールを添加した。この乾燥混合物をよく攪拌した。この乾燥混合物に0.7463ｇ
のα-トコフェロールを添加し、この混合物をよく攪拌した。これに、3.3806ｇ のレシチンを添加し、よく混合した。さらに、3.0825ｇのレシチンを添加し、ま
たよく混合した。
【０１００】 実施例１０３ レシチン／コレステロール／POVIDONE USP(K-30)／エチルセルロース／NMP： 粗粒子オランザピン(300.7ｍｇ)、2.5821ｇのNMP、及び、25.4ｍｇのエチルセル
ロースをよく攪拌した。これに248.0ｍｇのPOVIDONE USP(K-30)、2.0008ｇのコ レステロール、及び、2.6020ｇのレシチンを添加した。この製剤をよく攪拌した
。混合物は層に分離し、37℃の浴で5分間温めた。軟らかい塊のような製剤が濃 厚溶液中に凝固した。レシチン(2.5074ｇ)を添加し、よく混合した。最終的に、
製剤はゲルのような凝塊がなくなり、オランザピンの懸濁液が形成された。
【０１０１】 以下の実施例は、実質的に実施例９７〜１０３に記載された方法と同じ方法に
よって製造した。
【表２８】
【０１０２】 実施例１１８ オランザピン-コレステロール微粒子 500ｍｌの脱イオン水に5ｇ(1％)のポリビニルアルコール(PVA)を添加した。溶
液をマグネティック攪拌棒で攪拌し、PVAが全て溶解するまで、数時間温めた。 混合物を室温まで冷却した。溶液を四角いプラスチック容器に流し入れ、450RPM
でオーバーヘッドスターラーを用いて攪拌した。1.2ｇのオランザピン及び8.8ｇ
のコレステロールを100ｍｌの塩化メチレンに溶解した。PVA溶液を添加し、混合
物を18時間攪拌した。
【０１０３】 微粒子回収： 方法１：PVA／オランザピン溶液を100及び230メッシュ篩(米国標準)、各々に かけた。大きい画分と、細かい画分を捨てた。230篩から粒子を水で、Whatman＃
4ろ紙を載せたブフナー漏斗に流し入れ、真空濾過した。粒子を天秤皿に移し、 風乾した。回収された粒子径：＞63μｍ〜＜150μｍ
【０１０４】 方法２：PVA／オランザピン溶液を、Whatman＃4ろ紙を載せたブフナー漏斗を 用いて真空濾過した。粒子を天秤皿に移し、風乾した。粒子を乾いた状態で、30
メッシュ篩(米国標準)にかけ、全ての大きな粒子を除いた。
【０１０５】 方法３：PVA／オランザピン溶液を230メッシュ篩(米国標準)にかけた。篩から
粒子を水で、Whatman＃4ろ紙を載せたブフナー漏斗に流し入れ、真空濾過した。
粒子を天秤皿に移し、風乾した。回収された粒子径：＞63μｍ
【０１０６】 方法４：PVA／オランザピン溶液を230メッシュ篩(米国標準)にかけた。篩から
粒子を水で、Whatman＃4ろ紙を載せたブフナー漏斗に流し入れ、真空濾過した。
粒子を天秤皿に移し、風乾した。乾いた粒子を、100メッシュ篩(米国標準)にか けた。回収された粒子径：＞63μｍ〜＜150μｍ
【０１０７】 方法５：PVA／オランザピン溶液を100メッシュ篩(米国標準)にかけた。篩から
粒子を水で、Whatman＃4ろ紙を載せたブフナー漏斗に流し入れ、真空濾過した。
粒子を天秤皿に移し、風乾した。乾いた粒子を、100メッシュ篩(米国標準)にか けた。回収された粒子径：＞150μｍ。篩にかけたPVA／オランザピン溶液を遠心
し、デンカントした。沈殿をWhatman＃4ろ紙を載せたブフナー漏斗で真空濾過し
、天秤皿に移し、風乾した。回収された粒子径：＜150μｍ。
【０１０８】 方法６：PVA／オランザピン溶液を、Whatman＃4ろ紙を載せたブフナー漏斗で 真空濾過し、水で洗浄した。粒子を天秤皿に移し、風乾した。
【０１０９】 生成物の力価は、高速液体クロマトグラフィーにより分析した。
【０１１０】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【０１１１】 実施例１６５ 噴霧乾燥： オランザピン(0.5ｇ、粉砕)及び4.5ｇのコレステロールを50ｍｌの塩化メチレ
ンに溶解した。この溶液を、60ｃｍの長さの乾燥カラムを付けた実験室サイズの
ヤマト噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した。乾燥機は以下の条件に設定した：入口
温度=50℃、出口温度=33℃、空気流体積=55ｍ3、噴霧量=0.55Ｋｇｆ／ｃｍ3。微
粒子は、出口でバイアルに集め、63〜150μｍ粒子径にふるい、力価を高速液体 クロマトグラフィーで分析した。
【０１１２】 以下の実施例は、実質的に実施例１６４に記載された方法と同じ方法によって
製造した。
【表３３】
【０１１３】 方法の要約 製剤を混合し、5ｍｌのシリンジに詰めた。使い捨てのプラスチックピペット の先端を切り取り、シリンジに装着した。透析チューブを5〜6ｃｍの長さに切断
し、水の入ったビーカー中に湿らせた状態で保った。チューブの一端をチューブ
クリップした。チューブの空の重量を秤で計り、シリンジから製剤を1ｍｌ、チ ューブに分配した。開いた端をクリップし、最終重量を測定した。満たされた透
析チューブを、37℃で、250ｍｌのDulbeccoリン酸バッファーを加えた塩水(ｐＨ
7.4)の入った900ｍｌの溶解容器に入れた。この容器を50RPMで回転するパドルを
備えたVankel溶解装置に入れた。試料は、手動でパドルの回転を止め、ピペット
で2ｍｌの標本を取ることにより採取した。2、4、8、12、24、48時間後、及び48
時間後から4週間までは、24時間おきに標本を採取した。2、4、8、12時間の時に
は、媒体は2ｍｌの新しいバッファーで置換した。各24時間の時点では、全量の 媒体を予め37℃に温めた新しい媒体で置換した。HPLCバイアルに、試料を直接入
れ、力価を高速液体クロマトグラフィーで分析した。
【０１１４】 製剤は、上述の放出分析により試験し、活性成分が48時間から4週間までの許 容され得る延長された活性成分の持続放出値を有することを確認した。
【０１１５】 ウサギにおける効力検定 足の筋肉の大きさが、用量投与及び注射位置の評価に適するので、New Zealan
d Whiteウサギをデポー剤の評価のために選択した。
【０１１６】 同性のウサギ3匹を、アヴェイラビリティーに基づいて選択した各製剤につい て使用した。ウサギは最低生後5ヶ月であり、体重は2.5〜5ｋｇの間であった。 ウサギの大腿二頭筋に、20-または21-ゲージの針で1回注射した。用量容積は、 製剤の濃度により異なったが、各注射当り2ｍＬは超えなかった。ウサギに、ｋ ｇ体重当り10ｍｇのオランザピンを与えた。
【０１１７】 用量投与前に1回、用量投与4時間後、そしてその後、1、2、7、10及び14日後 に中耳動脈または頚静脈からヘパリンで凝血防止した採取チューブに2ｍＬの血 液試料を集めた。血漿を集め、血漿中オランザピン濃度をHPLCにより決定した。
【０１１８】 本発明の製剤をウサギにおける効力検定で試験し、14日までオランザピンの有
効な濃度を示すことを見出した。
【０１１９】 イヌにおける効力検定 イヌにおけるオランザピンの薬物動態についてよく知られている、ビーグル犬
を選択した。性差によって、オランザピンの薬物動態に差違はないので、イヌの
選別は性差によっては行わなかった。各製剤について3匹のイヌを(雄または雌) を使用した。イヌは成体(6ヶ月以上)であり、体重は8〜21ｋｇであった。臀筋ま
たは大腿二頭筋に、20-または21-ゲージの針でイヌに1回注射した。用量容積は 、製剤の濃度により異なったが、各注射当り2ｍＬは超えなかった。イヌに、ｋ ｇ体重当り10ｍｇのオランザピンを与えた。
【０１２０】 各時点で、頚静脈からヘパリンで凝血防止した採取チューブに2ｍＬの血液試 料を集めた。用量投与前に1回、そして用量投与後、28日間の間の幾つかの時点 で血液試料を集めた。代表的な時点は、投与後0.5、1、2、4、8及び24時間後、 そして2、7、14、21及び28日後に1日1回であった。血漿を集め、血漿中オランザ
ピン濃度をHPLCにより決定した。
【０１２１】 本発明の製剤をイヌにおける効力検定で試験し、28日までオランザピンの有効
な濃度を示すことを見出した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/28 Ａ６１Ｋ 47/28 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カート・ダグラス・デケンパー アメリカ合衆国46131インディアナ州フラ ンクリン、イースト・キング・ストリート 449番 (72)発明者 トーマス・ハリー・ファーガソン アメリカ合衆国46140インディアナ州グリ ーンフィールド、イースト・メイン1810番 (72)発明者 スチュアート・ジェイムズ・ガービン アメリカ合衆国46168インディアナ州プレ インフィールド、クリストファー・コート 8150番 (72)発明者 リンダ・キャメロン・マーレー アメリカ合衆国46060インディアナ州ノー ブルズビル、エッジウォーター・ドライブ 20916番 (72)発明者 ノーマン・デイル・ブルックス アメリカ合衆国46140インディアナ州グリ ーンフィールド、イースト・300・ノース 5923番 (72)発明者 チャールズ・アーサー・バネル アメリカ合衆国47905インディアナ州ラフ ァイエット、トーマス・ドライブ3114番 (72)発明者 バリー・アーノルド・ヘンドリクセン イギリス、ジーユー２・６キューイー、サ リー、ギルフォード、ウォルサム・アベニ ュー71番、“キャッスルウェラン" (72)発明者 スネーラタ・シン・マスカレンハス アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、カーディナル・コーブ・ ウエスト・ドライブ8041番 (72)発明者 シャロン・ルイーズ・シンクル アメリカ合衆国46239インディアナ州イン ディアナポリス、サウス・パーミラ・ドラ イブ511番 (72)発明者 マヌエル・ビセンテ・サンチェス−フェリ ックス イギリス、ジーユー２・６エイチピー、サ リー、グレイショット、チューダー・クロ ース１番、クウィンテン (72)発明者 デイビッド・エドワード・タッパー イギリス、アールジー６・３エイティ、バ ークシャー、リーディング、ローワー・ア ーリー、マイルデンホール・クロース８番 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC02 CC21 EE13 FF07 GG01 HH18 JJ08 LL01 4C076 AA12 AA17 AA31 AA65 BB11 CC01 DD70 EE23 EE30 EE31 EE53 FF33 FF63 4C086 AA02 CB30 MA03 MA05 MA17 MA22 MA38 MA66 NA03 ZA05 ZA18

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分としてオランザピン、または、そのパモエート塩若
    しくは溶媒和物、及び、油性担体、または、コレステロールマイクロスフェアー
    担体からなる群から選ばれる１またはそれ以上の担体を含む製剤。
  2. 【請求項２】 該製剤が７日より長い延長された持続放出性、及び、活性成
    分の１５％より少ないバースト放出性を有する、請求項１に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 該担体が油性担体である請求項１に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 PLURONICS(登録商標)、セルロース誘導体ゴム、多糖類ゴム 、植物油、精製分画した油、スクロースジアセテートヘキサイソブチレート、キ
    トサン、レシチン、及び、POVIDONEからなる群から該担体が選ばれる請求項１に
    記載の製剤。
  5. 【請求項５】 PLURONICS(登録商標)、セルロース誘導体ゴム、多糖類ゴム 、植物油、及び、精製分画した油からなる群から該担体が選ばれる請求項４に記
    載の製剤。
  6. 【請求項６】 製剤がさらに、１またはそれ以上の医薬的に許容され得る賦
    形剤を含む請求項２に記載の製剤。
  7. 【請求項７】 医薬的に許容され得る賦形剤がゲル化剤、及び、抗水和剤か
    らなる群より選ばれる請求項６に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 パモ酸オランザピン一水和物、MIGLYOL(登録商標)812、及び
    、白色ワックスを含む、請求項７に記載の製剤。
  9. 【請求項９】 オランザピンが、下記表１の面間隔： 【表１】 で表される特有のＸ線粉末回折パターンを有する、実質的に純粋なII型多形相で
    ある請求項１に記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 担体がコレステロール微粒子である、請求項１に記載の製
    剤。
  11. 【請求項１１】 微粒子がマイクロスフェアーである、請求項１０に記載の
    製剤。
  12. 【請求項１２】 コレステロールがコレステロール、パルミチン酸コレステ
    ロール、オレイン酸コレステロール、ステアリン酸コレステロール、及び、ヘミ
    コハク酸コレステロールからなる群から選ばれる、請求項１０に記載の製剤。
  13. 【請求項１３】 マイクロスフェアーの粒子径が20〜500μｍである、請求 項１０に記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 粒子径が30〜200μｍである請求項１３に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 粒子径が40〜100μｍである請求項１４に記載の製剤。
  16. 【請求項１６】 マイクロスフェアーが油性担体中に入れて投与される、請
    求項１０に記載の製剤
  17. 【請求項１７】 油性担体がPLURONICS(登録商標)、セルロース性ゴム、多 糖類ゴム、植物油、及び、精製分画した油からなる群から選ばれる請求項１６に
    記載の製剤。
  18. 【請求項１８】 デポー用量形として使用される請求項１に記載の製剤。
  19. 【請求項１９】 即効性筋肉内用量形として使用される請求項１に記載の製
    剤。
  20. 【請求項２０】 活性成分がオランザピン、オランザピン二水和物Ｄ、パモ
    酸オランザピン、オランザピンパモエートジメタノレート、パモ酸オランザピン
    一水和物、パモ酸オランザピンTHF溶媒和物、ビス(オランザピン)パモエートア セトン溶媒和物、及び、ビス(オランザピン)パモエート一水和物からなる群より
    選ばれる、請求項１に記載の製剤。
  21. 【請求項２１】 活性成分が粉砕されている請求項２０に記載の製剤。
  22. 【請求項２２】 粒子径が、20〜60μｍである請求項２１に記載の製剤。
  23. 【請求項２３】 粒子径が、5〜20μｍである請求項２２に記載の製剤。
  24. 【請求項２４】 粉砕された粒子が5μｍであるか、それよりも小さい、請 求項２３に記載の製剤。
  25. 【請求項２５】 活性成分が、下記表２の面間隔： 【表２】 で表される特有のＸ線粉末回折パターンを有するパモ酸オラザピン一水和物であ
    る、請求項２０に記載の製剤。
  26. 【請求項２６】 活性成分が、下記表３の面間隔： 【表３】 で表される特有のＸ線粉末回折パターンを有するビス(オラザピン)一水和物であ
    る、請求項２０に記載の製剤。
  27. 【請求項２７】 オランザピンパモエート塩、または、その溶媒和物である
    化合物。
  28. 【請求項２８】 パモエート塩が、下記表４の面間隔： 【表４】 で表される特有のＸ線粉末回折パターンを有するオランザピンパモエートジメタ
    ノレートである、請求項２７に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 パモエート塩が、下記表５の面間隔： 【表５】 で表される特有のＸ線粉末回折パターンを有するパモ酸オランザピン一水和物で
    ある、請求項２７に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 パモエート塩が、下記表６の面間隔： 【表６】 で表される特有のＸ線粉末回折パターンを有するビス(オランザピン)パモエート
    アセトン溶媒和物である、請求項２７に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 パモエート塩が、下記表７の面間隔： 【表７】 で表される特有のＸ線粉末回折パターンを有するビス(オランザピン)パモエート
    一水和物溶媒和物である、請求項２７に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 パモエート塩が、下記表８の面間隔： 【表８】 で表される特有のＸ線粉末回折パターンを有するパモ酸オランザピンTHF溶媒和 物である、請求項２７に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 請求項２７、２８，２９，３０、３１または３２に記載の
    化合物の医薬的有効量を投与することを含む、精神病、急性躁病、若しくは、軽
    い不安状態を患う、または、その疑いのあるヒトを含む動物を処置する方法。
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