CN112569191A - 一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂喷雾制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂喷雾制备方法，将600 mg PLGA 7525 7A溶于50 mL二氯甲烷，并加入400 mg奥氮平双羟萘酸盐超声混悬；将混悬液用喷雾干燥器喷雾干燥收集微粒，喷雾干燥器采用60 cm长的干燥柱，直径为0.7 mm的喷嘴；入口温度=45℃，出口温度=32℃，空气流量=50立方米；通过喷雾制备的奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂，粒径在10‑20μm，包封率90%以上；本发明产品降低或消除目前上市产品已知的毒副作用，可以显著抑制前期突释，延长缓释周期，提高精神疾病患者的依从性，病人在用药后无需要在专业的医疗条件下观察。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂喷雾制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
精神分裂症是一种精神病性障碍疾病，其症状包括阳性症状和阴性症状。阳性症状主要为妄想、幻视、幻听、思维异常等，阴性症状主要包括淡漠、失语症、意志行为减退等。
本发明涉及的抗精神分裂症药物-奥氮平双羟萘酸盐，是一种非典型抗精神分裂症的药物，通过其较低的溶解度和特有的缓释效果，给药周期为每2周一次或每4周一次，大大降低了给药次数，提高病人的依从性。2009年礼来推出了奥氮平双羟萘酸盐长效肌肉注射制剂ZYPREXA RELPREVV。自上市后，销售情况良好，对精神分裂症的阳性、阴性症状效果好, 且锥体外系反应（EPS）发生率低, 因此在国内外成为一线的抗精神分裂症药物，但也存在一些毒副作用。由于ZYPREXA RELPREVV前期突释较大，个别病人在用药后会出现镇静(包括昏迷)和/或谵妄毒等副作用，需要在专业的医疗条件下观察3小时，因此ZYPREXARELPREVV的应用受到了很大的限制。
发明内容
本发明提供的一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂喷雾制备方法，通过高分子将抗精神分裂症药物包裹制备成缓释微粒，能够明显的起到降低突释，延长缓释的作用，提高精神疾病患者的依从性。
本发明提到的一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂喷雾制备方法，操作简便，适合工业化生产。
本发明提供的一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂，主要由以下原料按重量百分比制成的：
40～90%奥氮平双羟萘酸盐，10～60% PLGA。
本发明所述的一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒的喷雾制备方法，其特征在于采用如下步骤制成的：
将600 mg PLGA 7525 7A溶于50 mL二氯甲烷，并加入400 mg 奥氮平双羟萘酸盐超声混悬；
将混悬液用喷雾干燥器喷雾干燥收集微粒，即得。
干燥器的条件如下：喷雾干燥器采用60 cm长的干燥柱，直径为0.7 mm的喷嘴；入口温度=45℃，出口温度=32℃，空气流量=50立方米。
本发明的积极效果在于：
本发明降低或消除目前上市产品已知的毒副作用，可以显著抑制前期突释，延长缓释周期，提高精神疾病患者的依从性，病人在用药后无需要在专业的医疗条件下观察。通过喷雾制备的奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂，粒径在10-20 μm，包封率90%以上。
附图说明
图1 为奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒的表面形态；
图2 为奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒体外释放曲线。
具体实施方式
本发明的具体实施方法，通过下面举例说明，但不以任何形式限制本发明的保护范围。
实施例1
1)称取400 mg PLGA 7525 7A，溶于50 mL 二氯甲烷中，超声搅拌溶解；
2)称取600 mg奥氮平双羟萘酸盐粉末，加入上述溶液中，超声搅拌混悬，备用；
3)将此溶液用实验室规模的BUCHI B-290喷雾干燥器以60 cm长的干燥柱，直径为0.7 mm的喷嘴喷雾干燥，干燥器的条件如下：入口温度=45℃，出口温度=32℃，空气流量=50立方米；干燥完成后收集。
实施例2
1)称取500 mg PLGA 7525 7A，溶于50 mL 二氯甲烷中，超声搅拌溶解；
2)称取500 mg奥氮平双羟萘酸盐粉末，加入上述溶液中，超声搅拌混悬，备用；
3)将此溶液用实验室规模的BUCHI B-290喷雾干燥器以60 cm长的干燥柱，直径为0.7 mm的喷嘴喷雾干燥，干燥器的条件如下：入口温度=45℃，出口温度=32℃，空气流量=50立方米；干燥完成后收集。
实施例3
1)称取600 mg PLGA 7525 7A，溶于50 mL 二氯甲烷中，超声搅拌溶解；
2)称取400 mg奥氮平双羟萘酸盐粉末，加入上述溶液中，超声搅拌混悬，备用；
3)将此溶液用实验室规模的BUCHI B-290喷雾干燥器以60 cm长的干燥柱，直径为0.7 mm的喷嘴喷雾干燥，干燥器的条件如下：入口温度=45℃，出口温度=32℃，空气流量=50立方米；干燥完成后收集。
测试例1
微粒的载药量与包封率测定：
称取3 mg缓释微粒，加入适量二氯甲烷（40 μL）,超声10 s后用流动相稀释至10mL。配制奥氮平与双羟萘酸标准曲线。用高效液相（HPLC）测定微粒的载药量与包封率。载药量与包封率如表1所示：
表1缓释微粒的载药量与包封率
| 实施例 | 载药量（%） | 包封率（%） |
| 实施例1 | 57.51 | 95.85 |
| 实施例2 | 46.75 | 93.5 |
| 实施例3 | 36.33 | 90.83 |
结果显示，本发明制备的奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂，包封率90%以上。
测试例2
微粒的粒径测定：
称取30 mg缓释微粒，加入至2 mL去离子水中，涡旋使微粒完全分散开。使用激光粒度分析仪测定微粒的粒径，粒径分布结果如表2。
表2缓释微粒的粒径
| 实施例 | Dv (10) μm | Dv (50) μm | Dv (90) μm |
| 实施例1 | 7.65 | 15.3 | 33.3 |
| 实施例2 | 6.12 | 12.4 | 22.4 |
| 实施例3 | 5.5 | 9.96 | 16.4 |
结果显示，本发明制备的奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂，粒径在10-20 μm。
测试例3
微粒的形态测定：
取适量各实施例缓释微粒，将其均匀分散在导电胶上，喷金5s，使用扫描电子显微镜检测微粒的表面形态，结果如图1。
测试例4
微粒的体外释放测定：
称取3 mg各实施例缓释微粒，加入40 mL体外释放介质，在37 ℃中100 rpm恒温摇动。定时取出20 mL释放介质，并补加新的释放介质20 mL。使总的体积保持恒定；然后重新混悬微粒；混悬液重新放到37℃中100 rpm恒温振荡。通过高效液相测定该微粒在体外的释放情况，结果如图2。
结论：本实验发明的利用PLGA奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂，能够显著抑制前期突释，延长缓释周期，可以减少用药次数，提高治疗效果，降低目前上市产品已知的毒副作用，从而极大地减轻广大患者的痛苦，提高其生活质量。
Claims (3)
1.一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒制剂，其特征在于主要由以下原料按重量百分比制成的：
40～90%奥氮平双羟萘酸盐，10～60% PLGA。
2.根据权利要求1所述的一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒的喷雾制备方法，其特征在于采用如下步骤制成的：
将600 mg PLGA 7525 7A溶于50 mL二氯甲烷，并加入400 mg 奥氮平双羟萘酸盐超声混悬；
将混悬液用喷雾干燥器喷雾干燥收集微粒，即得。
3.根据权利要求2所述的一种奥氮平双羟萘酸盐缓释微粒的喷雾制备方法，其特征在干燥器的条件如下：
喷雾干燥器采用60 cm长的干燥柱，直径为0.7 mm的喷嘴；入口温度=45℃，出口温度=32℃，空气流量=50立方米。
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