CN105663054B - 一种西他沙星颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

一种西他沙星颗粒剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种西他沙星颗粒剂，其配方包括西他沙星10份，甘露醇50‑100份，二氧化硅0.5‑1份，及其它药学上可用的辅料，包衣液15‑30份。与现有技术相比，本发明所得西他沙星颗粒剂有效掩盖了西他沙星的苦味、颗粒均一、溶出度高。本发明所提供的西他沙星颗粒剂制备工艺中的物料的混合方法有效防止了粉尘扩散及静电粘结，克服过筛困难的问题；并增加了物料的流动性，提高了混合均匀度；制备工艺简单，适于工业化生产。

Description

一种西他沙星颗粒剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种西他沙星颗粒剂及其制备方法。
背景技术
西他沙星（sitafloxacin hydrate）化学名为7-[(7S)-7- 氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8- 氯-6- 氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，具有杀菌作用，用于治疗严重难治性感染性疾病。西他沙星能抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ，对该两种酶的抑制作用较其他喹诺酮类强。 此外，西他沙星对喹诺酮类耐药菌的酶也显示了强抑制作用。由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星在治疗真菌感染方面也有潜力。动物毒性研究表明该化合物没有其他4-喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应。
目前上市的剂型有口服片剂、细粒剂及注射剂。其中，细粒剂凭借良好的顺应性得到较好的推广和应用。西他沙星味极苦，在无水乙醇中极微溶解，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。现有技术中采用一些手段来掩盖其苦味增加其溶出。CN 1214792C公开了在西他沙星的固体制剂中加入酒石酸增加主药的溶解性，从而促进药物溶出和吸收，可制成片剂或胶囊。如CN 102988298A，采用素片和包衣组成，采用卡拉胶制备成西他沙星包合物来掩盖其苦味，得无苦味的西他沙星颗粒组合物。具体的，是将西他沙星中加入卡拉胶溶液，在摇摆制粒机中制粒，干燥2-5 小时，粉碎，先制成西他沙星卡拉胶颗粒；然后加入到氯化钠溶液，制备成西他沙星包合物；将淀粉、羧甲基纤维素钠、甜橙香精，在湿法混合制粒机中干混500-600 秒，加入聚维酮K30 水溶液，再湿混200-300 秒，然后在摇摆式颗粒机中制粒，最后加入西他沙星包合物，在混合机中混合3-5 分钟，检验，包装，制成西他沙星颗粒组合物。
发明内容
现有技术中，包合物虽能掩盖住西他沙星的苦味，但容易存在药物颗粒均匀性低及溶出度低的问题。酒石酸的引入增加了主药的溶解性，又不利于颗粒剂中苦味的掩盖。为了解决上述问题，本发明提供一种西他沙星颗粒剂，该制剂含量均匀度高、溶出度良好。具体而言，本发明提供的一种西他沙星颗粒剂，其配方如下：西他沙星 10份，甘露醇50-100份，二氧化硅0.5-1份，及其它药学上可用的辅料，包衣液15-30份。
所述的其它药学上可用的辅料为赋型剂、着色剂、稳定剂、矫味剂、粘合剂中的一种或多种；
所述的赋形剂为淀粉、微晶纤维素中的至少一种；
所述的着色剂为黄氧化铁或红氧化铁；优选为黄氧化铁；
所述的矫味剂为阿司帕坦、山梨醇、甘露醇、香兰素香精、苹果香精、桔子香精、香蕉香精中的至少一种；
所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
所述的包衣液由100份的尤特奇L30D55、8-12份的水、3-5份的致孔剂、3-5份的增塑剂、2-4份的抗黏剂制备而成。
所述的致孔剂为乳糖或聚维酮；优选为乳糖；
所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯或PEG 400；优选为柠檬酸三乙酯；
所述的抗黏剂为硬脂酸富马酸钠或滑石粉；优选为滑石粉。
本发明还提供一种上述西他沙星颗粒剂的制备方法，具体的，按配方量，将西他沙星粉碎过140目筛；甘露醇加入二氧化硅粉碎，过200目筛；矫味剂粉碎过200目筛；剩余药用辅料过140目筛；将除粘合剂外的其它药用辅料混合均匀后加入西他沙星，甘露醇、二氧化硅混合物混合均匀；喷入粘合剂，制粒，然后加入包衣液进行包衣，整粒，包装即得。
所述包衣液的制备方法：取配方量的尤特奇L30D55，加入纯化水、致孔剂、增塑剂、抗粘剂，搅拌，使混合均匀即得。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1）本发明所得西他沙星颗粒剂有效掩盖了西他沙星的苦味；
2）本发明所得西他沙星颗粒剂颗粒均一；
3）本发明所得西他沙星颗粒剂溶出迅速，溶出度高；
4）本发明所提供的西他沙星颗粒剂制备工艺中的物料的混合方法有效防止了粉尘扩散及静电粘结，克服过筛困难的问题；并增加了物料的流动性，提高了混合均匀度；制备工艺简单，适于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1-4
表1实施例1-4的处方（单位：g）
制备工艺：
按处方量，将西他沙星粉碎过140目筛；甘露醇加入二氧化硅粉碎，过200目筛；阿司帕坦粉碎过200目筛；剩余药用辅料过140目筛；将除羟丙甲纤维素、香兰素香精以外的其它药用辅料混合均匀后加入西他沙星，甘露醇、二氧化硅混合物混合均匀；喷入羟丙甲纤维素的30%乙醇溶液，制粒，然后加入包衣液进行包衣，再喷入香兰素香精的20%的水溶液，干燥，整粒，筛出40～140目之间的颗粒，包装即得。
所述包衣液的制备方法：取配方量的尤特奇L30D55，加入6ml纯化水、柠檬酸三乙酯、乳糖、滑石粉，搅拌，使混合均匀即得。
其中，制粒在流化床造粒包衣机中进行，设备参数如下：
进风温度为80℃，
雾化压力为0.03 MPa，
出风温度为30℃。
包衣步骤在流化床造粒包衣机中进行，参数控制如下：
进风温度为80℃
雾化压力为0.02MPa
出风温度为30℃。
实施例5
西他沙星颗粒组合物的制各：它包括如下步骤:(1) 制备浓度为5% 的卡拉胶溶液: 取卡拉胶lOg，加200m1 热水使溶解，冷却至室温，用0.1mo1/L 氢氧化钠溶液调节pH为5.5，备用；称取西他沙星105g，加入卡拉胶溶液，使湿润并可在摇摆制粒机中反复制粒，干燥4 小时，粉碎，制成西他沙星卡拉胶颗粒；(2) 制备浓度为5% 的氯化钠溶液25m1，用0.lmol/L 氢氧化钠溶液调节pH 为8.5, 备用；在步骤(1) 中的西他沙星卡拉胶颗粒加入氯化钠溶液，使湿润固化，65℃干燥4 小时，制备成西他沙星包合物；(3) 称取2kg 蔗糖，200g 淀粉，l5g 羧甲基纤维素钠，在湿法混合制粒机中干混500-600 秒，加入1500m1 重量份的4% 聚维酮K30 水溶液，再湿混200-300 秒，然后在摇摆式颗粒机中制粒，最后加入西他沙星包合物，15g 的甜橙香精，在混合机中混合3-5 分钟，检验，包装，制成无苦味西他沙星颗粒组合物。
实施例6
西他沙星颗粒剂处方如下：
包衣处方如下：
制备工艺：
按处方量，将各物料分别粉碎过目筛，混合均匀，制粒，然后加入包衣液进行包衣，整粒，包装即得。所述包衣液的制备方法：取配方量的尤特奇L30D55，加入纯化水、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，搅拌，使混合均匀即得。
实施例7
西他沙星颗粒剂处方如下：
包衣处方如下：
制备工艺：
按处方量，将西他沙星粉碎过140目筛；甘露醇粉碎，过200目筛；山梨醇粉碎过200目筛；剩余药用辅料过140目筛；将除羟丙甲纤维素外的其它药用辅料混合均匀后加入西他沙星，甘露醇混合均匀；喷入羟丙甲纤维素，制粒，然后加入包衣液进行包衣，整粒，包装即得。
所述包衣液的制备方法：取配方量的尤特奇L30D55，加入纯化水、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，搅拌，使混合均匀即得。
其中，制粒在流化床造粒包衣机中进行，设备参数如下：
进风温度为70～100℃
雾化压力为0.01 MPa ～0.05MPa
出风温度为20℃～60℃。
包衣步骤在流化床造粒包衣机中进行，参数控制如下：
进风温度为70～95℃
雾化压力为0.01 MPa ～0.05MPa
出风温度为20℃～60℃。
实施例8
西他沙星颗粒剂处方如下：
包衣处方如下：
制备工艺：
按处方量，将各物料分别粉碎过目筛，混合均匀，制粒，然后加入包衣液进行包衣，整粒，包装即得。所述包衣液的制备方法：取配方量的尤特奇L30D55，加入纯化水、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，搅拌，使混合均匀即得。
验证实施例：
颗粒均匀性：对细粒进行筛分，以80～120目的细粒所占比重的多少作为颗粒均匀性的判断标准，比重越大，均匀性越好。
溶出度：按照中国药典2010版溶出度试验方法（桨法）进行试验，转速50rpm，溶出介质900ml。在第20min取样，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在295nm（0.1mol/L的盐酸溶液）、288nm（水）处测定吸光度，计算溶出量。
溶出均一性：恒量袋与袋之间的差异。分别取每一个实施例所得产品五袋，测其20min时0.1mol/L的盐酸溶液中的溶出度，计算平行数值间的标准偏差，小于1%的为良好；1%-3%（包含端值）为合格；大于3%的为不合格。
各实施例测定结果见下表：
表2实施例1-4的试验结果评价
表3实施例5-8的试验结果评价
从表2、3中可知，与实施例5、6、7、8相比，本发明实施例1、2、3、4的可操作性较好，收率高，所得产品颗粒均匀、溶出度高，溶出均一性良好，口感较佳。

Claims (8)

1.一种西他沙星颗粒剂，其配方如下：西他沙星10份，甘露醇50-100份，二氧化硅0.5-1份，包衣液15-30份，及其它药学上可用的辅料；
所述包衣液由100份的尤 特奇L30D55、8-12份的水、3-5份的致孔剂、3-5份的增塑剂、2-4份的抗黏剂制备而成；
所述西他沙星颗粒剂的制备方法的具体步骤为，按配方量，将西他沙星粉碎过140目筛；甘露醇加入二氧化硅粉碎，过200目筛； 矫味剂粉碎过200目筛；剩余药用辅料过140目筛；将除粘合剂外的其它药用辅料混合均匀 后加入西他沙星，甘露醇、二氧化硅混合物混合均匀；喷入粘合剂，制粒，然后加入包衣液进 行包衣，整粒，包装即得。
2.如权利要求1所述的一种西他沙星颗粒剂，其特征在于，所述的致孔剂为乳糖或聚维酮。
3.如权利要求2所述的一种西他沙星颗粒剂，其特征在于，所述的致孔剂为乳糖。
4.如权利要求1所述的一种西他沙星颗粒剂，其特征在于，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯或PEG400。
5.如权利要求4所述的一种西他沙星颗粒剂，其特征在于，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯。
6.如权利要求1所述的一种西他沙星颗粒剂，其特征在于，所述的抗黏剂为硬脂酸富马酸钠或滑石粉。
7.如权利要求6所述的一种西他沙星颗粒剂，其特征在于，所述的抗黏剂为滑石粉。
8.如权利要求1-7任一项所述的一种西他沙星颗粒剂，其特征在于，所述包衣液的 制备方法：取配方量的尤特奇L30D55，加入纯化水、致孔剂、增塑剂、抗粘剂，搅拌，使混合均匀即得。
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