CN103169706B - 一种含有对乙酰氨基酚和右美沙芬的复方口腔崩解片 - Google Patents

Abstract

本发明为药物制剂领域，具体涉及一种含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的复方口腔崩解片及制备方法，所述口崩片包括a对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬包衣颗粒，其中，所述包衣颗粒的其颗粒粒径为60～100目，所述包衣颗粒包含含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒和涂于所述颗粒表面的包衣材料，所述包衣材料包括乙基纤维素少和一种致孔剂；b 填充剂为直压甘露醇、甘露醇、微晶纤微素或它们的混合物；c 崩解剂，选自交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠；d 润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁；e 泡腾剂。

Description

一种含有对乙酰氨基酚和右美沙芬的复方口腔崩解片

技术领域

本发明为药物制剂领域，具体涉及一种含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的复方口腔崩解片及制备方法。

技术背景

感冒是一种常见的多发病，一般认为普通感冒是有鼻病毒引起的，由于目前对于病毒尚没有特效药，故主要采用对症治疗。感冒症状多种多样，主要包括发烧、鼻漏、咳嗽、鼻塞等，这些症状往往不是全部同时出现，而“全能型”的感冒药往往含有某一两种成分是针对并未出现症状的。这无疑额外增加了患者的治疗经济负担，更为严重的是可能造成不必要的副作用。用针对性缓解最令人不适的感冒症状的特定制剂治疗更明智。

对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬疗效确切，临床用药经验长达几十年，安全有效，其中对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药，它通过抑制中枢神经系统中的前列腺素的合成以及阻断痛觉神经末梢的冲动而产生镇痛作用，通过下丘脑体温调节中枢而产生解热作用，适用于缓解轻度至中度的疼痛，如感冒引起的发热、头痛、关节痛、神经痛等，是一种经过长期临床验证，国内外广泛使用安全有效的解热镇痛药；氢溴酸右美沙芬能有效镇咳，系中枢性镇咳药，通过抑制延髓中枢而镇咳，其镇咳作用可与可待因相等或稍强，无镇痛作用或成瘾性。1988年WHO推荐可取代可待因的高效安全止咳药，无耐药性和成瘾性，适合长期药物治疗和儿童服用。许多国家药品监督管理法都将氢溴酸右美沙芬列入最小限制的类别，其直接抑制咳嗽中枢和外周双重性镇咳，作用强大且持久，二者合用用于暂时缓解症状、未成年人疼痛、头痛、未成年人咽喉痛、因感冒引起咽喉和支气管炎症而导致的未成年人咳嗽和暂时退烧。

口腔崩解片这种剂型创建之初即是为了满足特殊人群的服药顺应性问题，能在无需饮水的情况下，迅速（60秒内）崩解，便于患者吞咽。

Triaminic® Softchews® Cough & Sore Throat（活性成分：对乙酰氨基酚160mg；氢溴酸右美沙芬5 mg）是诺华公司在美国和加拿大上市的儿童用非处方感冒药，Triaminic Softchews®系列口腔崩解片是诺华公司与实验室公司合作，采用Cima掩味口腔崩解片技术（OraSolv®）开发的产品，其采用相凝聚法分别制备对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬微囊（即用乙基纤维素包衣），然后与填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂和甜味剂或香精等压片药学辅料混合均匀，压片，制备口腔崩解片。但是该技术存在以下几方面的问题：①需要使用有机溶剂环已烷作为包衣材料和主药的溶剂，增加环境污染及对生产人员的身体损害的风险；②可能存在两种微囊混合不均匀的风险；③最终制备的片剂片重较大（大于1g），造成患者尤其是儿童用药顺应性降低；④需要特殊的制剂工艺设备。

本发明将对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬粉碎、过筛，加入填充剂混合均匀，加入粘合剂采用离心造粒的方式制备颗粒，然后采用流化床底喷包衣工艺进行掩味包衣制备包衣颗粒，相对于OraSolv®技术，具有以下几方面的优势：①制备的包衣颗粒粒径为60～100目，制备成口崩片明显减少沙砾感；②消除两种包衣颗粒混合不均匀的风险；③降低片重，提高患者用药的顺应性；④制备工艺简化，易于质量控制和工业化生产；⑤采用普通的口服固体制剂的生产设备，具有较强的生产适应性；⑥避免使用二类溶剂环己烷，消除环境污染的风险及对生产人员的身体损害；⑦本发明人在研究过程中发现，以乙基纤维素为包衣材料采用流化床底喷包衣制造的颗粒制成对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬复方口腔崩解片，其溶出速率明显太低，达不到快速崩解的效果，但在包衣材料乙基纤维素中加入致孔剂后，其口腔崩解片的溶出速率大幅提高，至少与上市相当或更好。

因此，本发明提供了一种含有乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬组成的口腔崩解片及制备方法。

发明内容

本发明的目的提供了一种含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬复方口腔崩解片，该口腔崩解片该包括：

a乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬包衣颗粒，其中，所述包衣颗粒的其颗粒粒径为60～100目，所述包衣颗粒包含含有乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒和涂于所述颗粒表面的包衣材料，所述包衣材料包括乙基纤维素和至少一种致孔剂；

b填充剂为，选自直压甘露醇（Pearlitol 200 SD）、甘露醇、微晶纤微素或它们的混合物；

c 崩解剂，选自交联聚乙烯吡咯烷酮（交联聚维酮）或交联羧甲基纤维素钠；

d 润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁;

e 泡腾剂。

上述本发明的含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬复方口腔崩解片，其中，所述含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒还含有填充剂和粘合剂，所述填充剂为蔗糖，其用量为片重的1～5%；所述粘合剂为蔗糖溶液或4%羟丙甲纤维素水溶液，所述包衣材料乙基纤维素的用量为使含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒增重10～50%（以乙基纤维素计）；所述的致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素或它们的混合物，所述乙基纤维素与致孔剂重量比为10：1～1：1，所述聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和羟丙甲纤维素中任意两种组分的比例为1：10～10：1；所述包衣材料还包含抗粘剂、致孔剂和溶剂，所述的抗粘剂为硬脂酸镁，所述的溶剂为无水乙醇或醇水混合物。

上述本发明的含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬复方口腔崩解片，优选的，所述对乙酰氨基酚的含量为160mg，所述氢溴酸右美沙芬的含量为5mg，所述填充剂为甘露醇200SD(Pearlitol 200 SD或称直压甘露醇)、甘露醇、微晶纤微素或它们的混合物，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂为硬脂酸镁，其中崩解剂的用量为片重的3～10%，填充剂Pearlitol 200 SD的用量为片重的0～55%，填充剂甘露醇的用量为片重的0～55%，微晶纤微素用量为片重的1～10%，优选的，填充剂Pearlitol 200 SD的用量为片重的20～55%，填充剂甘露醇的用量为片重的20～55%；所述泡腾剂为柠檬酸和碳酸氢钠，其中柠檬酸占片重的0.38～2.3%；碳酸氢钠占片重的0.5-3%。该口腔崩解片还进一步包括粘合剂、助流剂、甜味剂或香精，所述粘合剂、助流剂、甜味剂或香精均为本领域常规药用辅料，其用量为常规用量，优选地，所述粘合剂为微晶纤维素（在本发明的口腔崩解片中既起填充剂作用又可起粘合剂作用），所述助流剂为二氧化硅、硬脂酸富马酸钠的至少一种，优选二氧化硅；所述的甜味剂为阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖中的至少一种或它们的任意混合物，优选三氯蔗糖；所述的香精为橙香精、葡糖香精、樱桃香精中的至少一种或它们的任意混合物，优选橙香精。

本发明的另一目的提供了一种制备含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬复方口腔崩解片的方法，该方法包括以下过程：

1）分别粉碎蔗糖、对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬，过80目筛，混合，形成均匀的粉末；

2）制备蔗糖溶液或4%羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂；

3）将适量的步骤2）的粘合剂加入步骤1）所得的粉末中，采用离心造粒技术造粒，干燥，过用60目筛，得到含药颗粒；

4）包衣液的配制：将乙基纤维素和致孔剂用包衣溶剂完全溶解，加入抗粘剂硬脂酸镁搅拌分散，过60目筛，制成包衣液；

5）用步骤4）的包衣液采用流化床底喷包衣技术对步骤3）的含药颗粒进行包衣，得包衣颗粒；

6）将步骤5）的包衣颗粒和填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂药用辅料混合均匀，直接压片，制得含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的复方口腔崩解片。

上述本发明的方法，所述对乙酰氨基酚的含量为160mg，所述氢溴酸右美沙芬的含量为5mg；所述的致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素或它们的混合物，所述乙基纤维素与致孔剂重量比为10：1～1：1，所述聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和羟丙甲纤维素中任意两种组分的比例为1：10～10：1；所述填充剂为甘露醇、微晶纤微素、蔗糖或它们的混合物，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠，其中，崩解剂的用量为片重的3～10%；填充剂Pearlitol 200 SD的用量为片重的0～55%，填充剂甘露醇的用量为片重的0～55%，填充剂微晶纤微素的用量为片重的1～10%，优选的，填充剂Pearlitol 200 SD的用量为片重的20～55%，填充剂甘露醇的用量为片重的20～55%；所述泡腾剂优选柠檬酸和碳酸氢钠，其中，柠檬酸占片重的0.38～2.3%；碳酸氢钠占片重的0.5-3%；所述润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁，优选硬脂酸镁，用量为常规用量；在步骤3）中还包括粘合剂、助流剂、甜味剂或香精，其用量为常规量，其中，所述粘合剂为微晶纤维素（在本发明的口腔崩解片中既起填充剂作用又可起粘合剂作用），所述助流剂为二氧化硅、硬脂酸富马酸钠的至少一种，优选二氧化硅；所述的甜味剂为阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖中的至少一种或它们的任意混合物，优选三氯蔗糖；所述的香精为橙香精、葡糖香精、樱桃香精中的至少一种或它们的任意混合物，优选橙香精。

上述述本发明方法，步骤1）中还包括填充剂/和粘合剂，所述填充剂为蔗糖，其用量为片重的1～5%；所述粘合剂为蔗糖溶液或4%羟丙甲纤维素水溶液，所述包衣材料乙基纤维素，其用量为使含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒增重10～50%（以乙基纤维素计），所述包衣材料还包含抗粘剂和溶剂，所述的抗粘剂为硬脂酸镁，所述的溶剂为无水乙醇或醇水混合物。

本发明参照中国专利CN101756918 A中描述的崩解时限测定方法，进行崩解时限的测定，方法为：取6支直径为1.5cm的两端开口玻管，底端套25目不锈钢筛网（筛孔直径约为710μm），外套透明管套，将装置置于恒温水浴中，水浴温度为37±1℃，加入12mL水（每管＜2mL），恒温，检查方法：取本品6片，分别加入各玻管中，计时观察崩解情况，均应在1min内崩解，无聚集的块状物。

按照《中国药典》2010年版附录ⅩC溶出度测定法第二法（桨法）进行本发明的口腔崩解片和Triaminic Softchews® Cough & Sore Throat（从市场购得）在不同介质、不同时间点的溶出度，并根据结果绘制溶出曲线，评价本发明的口腔崩解片在不同介质中的溶出行为，溶出条件见实施例。

本发明的含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的复方口腔崩解片，避免了现有技术（上市产品Triaminic Softchews® Cough & Sore Throat）采用相凝聚法分别制备乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬微囊的复杂操作及其采用不利于环保的二类溶剂环已烷，因此，与现有技术相比（Triaminic Softchews® Cough & Sore Throat），本发明的复方口腔崩解片制备工艺简单、环保，在改善口味、沙砾感、溶出度和崩解时限方面至少与上市产品相当，特别在溶出度方面相当于或好于上市产品Triaminic Softchews® Cough & SoreThroat，提高患者尤其是儿童用药的顺应性。

具体实施例

下述实施例用于进一步解释本发明，是并不表示本发明仅限于以下实施例。

实施例1：以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片

处方：

制备工艺：

含药颗粒制备：

1.粘合剂的配制：称取适量的羟丙甲纤维素加入至纯化水中，搅拌溶解，配制成4%（w/v）羟丙甲纤维素水溶液粘合剂。

2.分别粉碎对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬、蔗糖，过80目筛，备用。

3.分别称取处方量的对乙酰氨基酚、氢溴酸右美沙芬细粉、蔗糖，混合均匀，备用。

4.制粒：将3项下原辅料的混合物加入至离心制丸机中，如下设置设备参数：供风机频率10Hz、转盘转速250rpm、喷液转速10rpm、喷枪压力0.02MPa，制粒过程中依据物料干湿程度适时调整参数，待粒度达到约60目时，停止喷液（50%糖浆），出料。

5.干燥：将物料平铺展开，置于50℃烘箱中，鼓风干燥。

6.整粒：用60目筛对干燥后的含药颗粒整粒，制成含药颗粒。

包衣颗粒制备：

1、包衣液的配制：称取处方量乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，加入处方量无水乙醇中，搅拌至完全溶解后，加入处方量硬脂酸镁，搅拌分散，然后用60目筛过筛，滤除固体微粒，制成掩味包衣液。

2、流化床包衣：将含药颗粒加入至流化室内，如下设置流化床参数：风机频率25Hz、进风温度50℃、物料温度30℃、蠕动泵转速12rpm。进行流化床包衣，待包衣完成以后，维持物料温度，流化干燥10min，出料，制成包衣颗粒。

3、检测半成品含量。

压片：

1、辅料的粉碎：粉碎无水枸橼酸，过100目筛，备用。

2、混合：称取处方量的掩味包衣颗粒、直压型甘露醇、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、三氯蔗糖、香精、无水枸橼酸、碳酸氢钠、二氧化硅，混合均匀。

3、与硬脂酸镁混合：将步骤2制备的混合物料与处方量的硬脂酸镁混合2min，检测半成品含量，备用。

4、压片：控制压片室空气相对湿度至40%以下，根据步骤3的含量测定结果，调整片重控制范围，用Φ13mm的平面冲模将压制成片，片剂硬度控制在3～4kg，即得含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬组成的复方口腔崩解片。

5、所制备的口腔崩解片硬度、崩解时限、外观检测。

所制备的口腔崩解片平均片重为750mg，硬度为3～4kg，崩解时限均小于60s。

实施例2：以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片

处方：

含药颗粒、包衣颗粒及压片制备工艺同实施例1，所制备的口腔崩解片平均片重为750mg，硬度为3～4kg，崩解时限均小于60s。

实施例3：以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片

处方：

含药颗粒、包衣颗粒及压片制备工艺同实施例1，所制备的口腔崩解片平均片重为750mg，硬度为3～4kg，崩解时限均小于60s。

实施例4：以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片

处方：

含药颗粒、包衣颗粒及压片制备工艺同实施例1，所制备的口腔崩解片平均片重为750mg，硬度为3～4kg，崩解时限均小于60s。

实施例5：以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片

含药颗粒、包衣颗粒及压片制备工艺同实施例1，所制备的口腔崩解片平均片重为750mg，硬度为3～4kg，崩解时限均小于60s。

实施例6～实施例7：以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片

处方：

含药颗粒、包衣颗粒及压片制备工艺同实施例1，所制备的口腔崩解片平均片重为750mg，硬度为3～4kg，崩解时限均小于60s。

实施例8～实施例9：以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片

处方：

含药颗粒、包衣颗粒及压片制备工艺同实施例1，所制备的口腔崩解片平均片重为750mg，硬度为3～4kg，崩解时限均小于60s。

实施例10～实施例11：以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片

处方：

除实施例10以聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲纤维素为致孔剂和实施例11以聚乙二醇和羟丙甲纤维素为致孔剂外，含药颗粒、包衣颗粒及压片制备工艺同实施例1，所制备的口腔崩解片平均片重为750mg，硬度为3～4kg，崩解时限均小于60s

实施例12～实施例13：以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片

处方：

除实施例12单独以聚乙烯吡咯烷酮为致孔剂和实施例13单独以聚乙二醇为致孔剂外，含药颗粒、包衣颗粒及压片制备工艺同实施例1，所制备的口腔崩解片平均片重为750mg，硬度为3～4kg，崩解时限均小于60s。

实施例14～实施例15：以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片

处方：

除实施例14单独以羟丙甲纤维素为致孔剂和实施例15不加致孔剂外，含药颗粒、包衣颗粒及压片制备工艺同实施例1，所制备的口腔崩解片平均片重为750mg，硬度为3～4kg，崩解时限均小于60s。

溶出度测定

按参照《中国药典》2010年版的方法测定实施例3、实施例14实施例15所得的口腔崩解片与上市口腔崩解片Triaminic Softchews® Cough & Sore Throat在不同介质中的溶出度。

将实施例3、实施例14实施例15所得的口腔崩解片与Triaminic Softchews®Cough & Sore Throat口腔崩解片在不同介质中的溶出度进行对比，以评价本发明的口腔崩解片的快速释药特性。参照《中国药典》2010年版附录ⅩC溶出度测定法第二法（桨法），溶出度参数如下：

项目	参数
		介质	分别为水、pH1.2盐酸氯化钠溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液
介质体积	500mL
		转速	50rpm
取样时间点	5、10、15、30、45min

取出的溶出液用0.45μm微孔滤膜过滤后，采用高效液相色谱法测定其中对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的含量，并计算各个时间点对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的溶出度。

实施例3、实施例14实施例15的口腔崩解片和Triaminic Softchews® Cough &Sore Throat口腔崩解片在各个介质溶出度结果见下表：

表： 溶出度对比（介质：水）

表： 溶出度对比（介质：pH1.2盐酸氯化钠溶液）

表： 溶出度对比（介质：pH4.5醋酸盐缓冲液）

表： 溶出度对比（介质：pH6.8磷酸盐缓冲液）

由实施例3、实施例10～实施例15的口腔崩解片在各个介质溶出度结果可知，本发明制备的口腔崩解片在500mL水、pH1.2盐酸氯化钠溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液中，采用浆法、转速为50rpm条件下实施例3～实施例14（加入致孔剂）其溶出速率较实施例15（未加入致孔剂）溶出速率快，因此，本发明在包衣材料中加入致孔剂提高药物的溶出速率，符合口腔崩解片的快速释药特点。

由实施例3～实施例14的口腔崩解片和Triaminic Softchews® Cough & SoreThroat口腔崩解片在各个介质溶出度结果可知，本发明制备的口腔崩解片在500mL水、pH1.2盐酸氯化钠溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液中，采用浆法、转速为50rpm条件下其溶出速率较Triaminic Softchews® Cough & Sore Throat快，因此，本发明的口腔崩解片的中溶出度优于上市产品。

实施例1-14的口崩片经自愿者口感测试，均无沙砾感和异味，口感好。因此，本发明的复方口腔崩解片制备工艺简单、环保，在改善口味、沙砾感和崩解时限方面至少与上市产品相当。

Claims (2)

1.一种含有对乙酰氨基酚和右美沙芬的复方口腔崩解片，制备所述口腔崩解片的原料包括：

a对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬包衣颗粒，其中，所述包衣颗粒的其颗粒粒径为60目，所述包衣颗粒包含含有对乙酰氨基酚160mg和氢溴酸右美沙芬5mg的颗粒和涂于所述颗粒表面的包衣材料，所述包衣材料包括乙基纤维素27mg和致孔剂，所述包衣材料还进一步包括抗粘剂硬脂酸镁18mg和溶剂无水乙醇，所述致孔剂包括聚乙烯吡咯烷酮13.5mg和羟丙甲纤维素2.7mg；

b 填充剂为直压甘露醇196.7mg、甘露醇196.7mg和微晶纤微素22.5mg；

c 崩解剂为交联聚维酮45mg；

d 润滑剂为硬脂酸镁15mg；

e 泡腾剂为枸橼酸8.6mg和碳酸氢钠11.3mg；

所述颗粒还含有填充剂蔗糖10mg和余量的粘合剂4%羟丙甲纤维素水溶液，所述口腔崩解片还包括助流剂二氧化硅3.8mg、甜味剂三氯蔗糖7.5mg和香精1.5mg。

2.一种制备权利要求1所述的复方口腔崩解片的方法，该方法包括以下过程：

分别粉碎蔗糖、对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬，过80目筛，混合，形成均匀的粉末；

制备4%羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂；

将适量的步骤2）的粘合剂加入步骤1）所得的粉末中，采用离心造粒技术造粒，干燥，过用60目筛，得到含药颗粒；

包衣液的配制：将乙基纤维素和致孔剂聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲纤维素用包衣溶剂无水乙醇完全溶解，加入硬脂酸镁，搅拌分散，过60目筛，制成包衣液；

用步骤4）的包衣液采用流化床底喷包衣技术对步骤3）的含药颗粒进行包衣，得包衣颗粒；

将步骤5）的包衣颗粒和填充剂、崩解剂、润滑剂、泡腾剂、助流剂、甜味剂和香精药用辅料混合均匀，直接压片，制得含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的复方口腔崩解片。