CN106880607A - 一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106880607A
CN106880607A CN201510932885.3A CN201510932885A CN106880607A CN 106880607 A CN106880607 A CN 106880607A CN 201510932885 A CN201510932885 A CN 201510932885A CN 106880607 A CN106880607 A CN 106880607A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oral disnitegration
rui gefeini
disnitegration tablet
preparation
disintegrant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510932885.3A
Other languages
English (en)
Inventor
王海超
易崇勤
冀蕾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peking University Founder Group Co Ltd
PKU Healthcare Industry Group
PKUCare Pharmaceutical R&D Center
Original Assignee
Peking University Founder Group Co Ltd
PKU Healthcare Industry Group
PKUCare Pharmaceutical R&D Center
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Peking University Founder Group Co Ltd, PKU Healthcare Industry Group, PKUCare Pharmaceutical R&D Center filed Critical Peking University Founder Group Co Ltd
Priority to CN201510932885.3A priority Critical patent/CN106880607A/zh
Publication of CN106880607A publication Critical patent/CN106880607A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Abstract

本发明公开了一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法，属于医药技术领域。该口腔崩解片含有瑞戈非尼、亲水性填充剂、水溶性粘合剂、崩解剂、润滑剂及矫味剂等，其制备工艺简单、服用方便、起效快、达峰早、疗效明显。

Description

一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种活性成分为瑞戈非尼的可迅速崩解的口腔崩解片及生产该剂型的方法，属于药物制剂领域。
背景技术
瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物。其分子式为C21H15ClF4N4O3·H2O，分子量为500.83，多以盐的形式存在，如盐酸盐、甲磺酸盐和苯基磺酸盐，是一种有效的抗癌和抗血管生成剂，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性，并且其可用于治疗各种疾病和病症，如过度增殖疾病，例如癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病。其薄膜衣片剂Stivarga(规格40mg)由德国拜耳医药公司研发，美国FDA于2012年9月27日批准上市。
目前国内有关瑞戈非尼制剂方面的专利较少。原研专利CN 104902878 A公开了一种含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物，专利CN 104546776 A公开了一种瑞戈非尼片剂药物组合物和制法。两篇发明均将活性成分与固体分散剂分散于溶剂混合物，采用流化床一步造粒制备普通素片并进行薄膜包衣，其中重点强调了固体分散液的配制及造粒方法，涉及到特殊的有机溶剂组合物，另外鉴于国内由于设备及辅料的限制，一般不采用流化床一步造粒。
本发明的瑞戈非尼口腔崩解片不需要用水送服，唾液即可使其崩解，掩盖了药物本身的不良气味和苦味，提高了患者长期服药的顺应性，尤其适用于老年人、儿童及其他有吞咽困难的患者。口腔崩解片在到达胃肠道之前能迅速崩解分散成细小颗粒，在胃肠道中分散更均匀，分散面积大，能使药物迅速溶出，快速吸收，起效快。
发明内容
本发明的目的提供瑞戈非尼的口腔崩解片剂型，该剂型的生产不需要很高的技术复杂性，本剂型考虑到瑞戈非尼低溶解性，通过口腔崩解片的迅速崩解的特点以产生快速、高效的生物利用度，以便获得理想的临床疗效。
本发明瑞戈非尼口腔崩解片，该药物组合物含有如下图所示的4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物，
及亲水性填充剂、水溶性粘合剂、崩解剂、润滑剂及矫味剂；其中原料药与亲水性辅料共微粉化，其比例为1:1-1:50(w/w)；采用静态崩解时限测定方法测定的崩解时间为12-60s，优选为14-45s。
本发明中与瑞戈非尼共微粉化的亲水性辅料包括甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种，其比例为1:1-1:20(w/w)，特别优选1:2-1:5(w/w)。共微粉化后瑞戈非尼的粒径控制在1-50μm范围内，优选1-30μm范围内。
本发明中活性成分瑞戈非尼的含量为2％-20％，优选10mg、20mg。
本发明中的亲水性填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精、山梨醇中的一种或多种，其用量为30％-95％，优选乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉中的一种或多种，其用量优选40％-90％。
本发明中的水溶性粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，其用量为0.2％-10％，优选0.5％-5％。
本发明中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，其用量为2％-50％，优选5％-40％。
本发明中的润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或多种，其用量为0.1％-5％，优选0.5％-3％。
本发明中的矫味剂为安赛蜜、阿斯巴甜、薄荷脑、三氯蔗糖、香精类中的一种或多种，其用量为0.1％-20％，优选0.5％-10％。
本发明所述的瑞戈非尼口腔崩解片，其片重80-300mg，优选100-250mg；硬度2-7kgf，优选为3-5kgf。
本发明的优点在于：
1)本发明的瑞戈非尼口腔崩解片，制备过程中，瑞戈非尼原料药与亲水性填充剂中的一种或多种进行共微粉化，由于填充剂的亲水性质，瑞戈非尼与其共微粉化后增强了原料药的溶解性，以及微粉化技术本身的作用，也同时增强了原料药的溶解性，改善了瑞戈非尼原料药难溶的性质。
2)本发明的瑞戈非尼口腔崩解片采用静态崩解时限测定方法测定的崩解时间为12-60s，优选为14-45s。崩解迅速，超过了现有技术中口腔崩解片的崩解时限，为临床使用提供了迅速崩解的瑞戈非尼口腔崩解片。
3)本发明的瑞戈非尼口腔崩解片不需要用水送服，唾液即可使其崩解，掩盖了药物本身的不良气味和苦味，提高了患者长期服药的顺应性，尤其适用于老年人、儿童及其他有吞咽困难的患者。口腔崩解片在到达胃肠道之前能迅速崩解分散成细小颗粒，在胃肠道中分散更均匀，分散面积大，能使药物迅速溶出，快速吸收，起效快。
具体实施方式
下面用实施例来进一步对本发明的内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明受具体实施例的限制。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
制备工艺：
(1)将瑞戈非尼与甘露醇按比例共微粉化处理；
(2)将处方量的瑞戈非尼与甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠于混合器中混合均匀；
(3)向上述混合物中加入4％的羟丙纤维素水溶液制湿软材，制粒；
(4)上述颗粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸镁、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，与干燥后的颗粒混合均匀；
(5)测定总混后颗粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf压片。制备成1000片。
实施例2
制备工艺：
(1)将瑞戈非尼与乳糖按比例共微粉化处理；
(2)将处方量的瑞戈非尼与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠于混合器中混合均匀；
(3)向上述混合物中加入4％的羟丙纤维素水溶液制湿软材，制粒；
(4)上述颗粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸镁、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，与干燥后的颗粒混合均匀；
(5)测定总混后颗粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf压片。制备成1000片。
实施例3
制备工艺：
(1)将瑞戈非尼与乳糖按比例共微粉化处理；
(2)将处方量的瑞戈非尼与乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠于混合器中混合均匀；
(3)向上述混合物中加入3％的聚维酮水溶液制湿软材，制粒；
(4)上述颗粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸镁、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，与干燥后的颗粒混合均匀；
(5)测定总混后颗粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf压片。制备成1000片。
实施例4
制备工艺：
(1)将瑞戈非尼与甘露醇按比例共微粉化处理；
(2)将处方量的瑞戈非尼与甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠于混合器中混合均匀；
(3)向上述混合物中加入4％的羟丙纤维素水溶液制湿软材，制粒；
(4)上述颗粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸镁、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，与干燥后的颗粒混合均匀；
(5)测定总混后颗粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf压片。制备成1000片。
二、质量评测方法
口腔崩解片的崩解时限检查
取2mL水(37℃)置于5mL试管中，加入瑞戈非尼口崩片，开始计时，至完全崩散开成独立的细小颗粒，停止，记录崩解时间，崩解过程中不要动试管，每次取6片进行检测，取其平均值。
片剂脆碎度检查
照《中国药典》2015版四部0923中“片剂脆碎度检查法”项下方法进行检测，计算减失重量(％)，并观察是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。
口腔崩解试验及口感检查
选取健康志愿者6名，将口腔崩解片置于舌面上开始计时，至在口腔中完全崩散时停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔内的感觉。
表1瑞戈非尼口腔崩解片实验结果
三、评测结果
由以上表知采用本发明所述处方及制备的瑞戈非尼口腔崩解片能迅速崩解，样品硬度合格，口感好，无明显砂砾感，且不需要特殊的生产设备，具有生产成本低，携带、储存、运输和服用方便的特点，提高了患者服药依从性，具有较高的实际应用价值。

Claims (10)

1.一种口腔崩解片，其特征在于，该口腔崩解片中含有如下所示的瑞戈非尼：
其中还包含亲水性填充剂、水溶性粘合剂、崩解剂、润滑剂及矫味剂。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，瑞戈非尼的含量为2％-20％。
3.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的亲水性填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精、山梨醇中的一种或多种；所述亲水性填充剂用量为30％-95％，优选为40％-90％。
4.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的水溶性粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；所述水溶性粘合剂用量为0.2％-10％，优选为0.5-5％。
5.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；所述崩解剂用量为2％-50％，优选为5-40％。
6.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或多种；所述润滑剂用量为0.1％-5％，优选为0.5％-3％。
7.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的矫味剂为安赛蜜、阿斯巴甜、薄荷脑、三氯蔗糖、香精类中的一种或多种；所述矫味剂用量为0.1％-20％，优选为0.5％-10％。
8.权利要求1所述口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将瑞戈非尼与亲水性填充剂中的一种或多种进行共微粉化；
(2)将瑞戈非尼、亲水性填充剂、崩解剂混合均匀；
(3)向上述混合物中加入水溶性粘合剂的水溶液制湿软材，制粒；
(4)上述颗粒干燥，整粒，外加润滑剂、矫味剂，与干燥后的颗粒混合均匀；
(5)压片。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在制备过程中，瑞戈非尼原料药与亲水性填充剂中的一种或多种进行共微粉化，其比例为1:1-1:20(w/w)，优选为1:2-1:5(w/w)。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，共微粉化后瑞戈非尼90％的粒径在1-50μm范围内，优选在1-30μm范围内。
CN201510932885.3A 2015-12-15 2015-12-15 一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法 Pending CN106880607A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510932885.3A CN106880607A (zh) 2015-12-15 2015-12-15 一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510932885.3A CN106880607A (zh) 2015-12-15 2015-12-15 一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106880607A true CN106880607A (zh) 2017-06-23

Family

ID=59173617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510932885.3A Pending CN106880607A (zh) 2015-12-15 2015-12-15 一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106880607A (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101939003A (zh) * 2008-02-06 2011-01-05 沃克哈特研究中心 生物利用度改善的恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴的药物组合物
CN101939002A (zh) * 2008-02-06 2011-01-05 沃克哈特研究中心 与糖醇共微粉化的恩他卡朋药物组合物
US20120076777A1 (en) * 2010-07-01 2012-03-29 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
CN103330689A (zh) * 2013-03-31 2013-10-02 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种含有罗氟司特的口腔崩解片
CN103751139A (zh) * 2013-12-31 2014-04-30 北京万全德众医药生物技术有限公司 鲁拉西酮口腔崩解片
CN104013589A (zh) * 2014-05-07 2014-09-03 万特制药(海南)有限公司 一种阿西替尼口腔崩解片及其制备方法
CN104546770A (zh) * 2015-01-07 2015-04-29 万特制药(海南)有限公司 一种阿齐沙坦的口腔崩解片及其制备方法
CN104546776A (zh) * 2015-02-10 2015-04-29 杭州朱养心药业有限公司 瑞戈非尼片剂药物组合物和制法
CN104902878A (zh) * 2012-09-06 2015-09-09 拜尔健康护理有限责任公司 含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101939003A (zh) * 2008-02-06 2011-01-05 沃克哈特研究中心 生物利用度改善的恩他卡朋、左旋多巴与卡比多巴的药物组合物
CN101939002A (zh) * 2008-02-06 2011-01-05 沃克哈特研究中心 与糖醇共微粉化的恩他卡朋药物组合物
US20120076777A1 (en) * 2010-07-01 2012-03-29 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
CN104902878A (zh) * 2012-09-06 2015-09-09 拜尔健康护理有限责任公司 含有瑞戈非尼的包衣的药物组合物
CN103330689A (zh) * 2013-03-31 2013-10-02 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种含有罗氟司特的口腔崩解片
CN103751139A (zh) * 2013-12-31 2014-04-30 北京万全德众医药生物技术有限公司 鲁拉西酮口腔崩解片
CN104013589A (zh) * 2014-05-07 2014-09-03 万特制药(海南)有限公司 一种阿西替尼口腔崩解片及其制备方法
CN104546770A (zh) * 2015-01-07 2015-04-29 万特制药(海南)有限公司 一种阿齐沙坦的口腔崩解片及其制备方法
CN104546776A (zh) * 2015-02-10 2015-04-29 杭州朱养心药业有限公司 瑞戈非尼片剂药物组合物和制法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI778983B (zh) 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
JP2021167343A (ja) パルボシクリブの固形剤形
EP3263117A1 (en) Oral therapeutic compound delivery system
CN108969490A (zh) 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法
BRPI0709847A2 (pt) composiÇço farmacÊutica, tablete deglutÍvel, uso de uma composiÇço, processo para preparar uma composiÇço farmacÊutica
WO2007018192A1 (ja) 口腔内崩壊錠剤
Gosai et al. Formulation and evaluation of orodispersible tablets of ondansetron hydrochloride by direct compression using superdisintegrants
US20230240999A1 (en) Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same)
Patil et al. Formulation and evaluation of orally disintegrating tablet containing tramadol hydrochloride by mass extrusion technique
Siraj et al. Formulation and evaluation of oral fast dissolving tablet of ondansetron hydrochloride by coprocess excipients
Sahoo et al. Designing of orodispersible tablet of diethyl carbamazine citrate for the treatment of filariasis
CN104940152A (zh) 一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物
JP7272738B2 (ja) 含量均一性を改善した製剤の製造方法
WO2017047586A1 (ja) 錠剤
JP2020518611A (ja) 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物
WO2009001146A1 (en) Pharmaceutical composition containing acetylcholine esterase inhibitor and method for the preparation thereof
Kadam et al. Formulation and Evaluation of Orodispersible Tablets of Levamisole Hydrochloride
Reddy et al. Formulation and evaluation of fast dissolving tablets of losartan potassium
CN106880607A (zh) 一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法
Sahoo et al. Designing of orodispersible tablet of metformin hydrochloride for the treatment of type II diabetes mellitus
CN106880603A (zh) 一种含有托匹司他的口腔崩解片及其制备方法
Chaturvedi et al. Comparative Evaluation Of Natural And Semisynthetic Superdisintegrants In The Formulation Of Orodispersible Tablets of Norfloxacin
JP2006257068A (ja) 高含量塩酸テルビナフィン錠剤およびその製造方法
JP2019214562A (ja) 光安定性を向上させた固形状組成物
BR112020006995A2 (pt) formas de dosagem de dissuasão de abuso de liberação modificada

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170623