CN105919943A - 一种盐酸可乐定控释颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸可乐定控释颗粒及其制备方法 Download PDF

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陈阳生
任莉
刘晓霞
翟翠云
汪泓
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Abstract

本发明公开了一种盐酸可乐定控释颗粒，它是由盐酸可乐定经包合技术制得内芯后再经控释包膜制备得到。本发明还公开了该盐酸可乐定控释颗粒的制备方法。与现有技术相比，本发明控释颗粒能够在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物，有效提高了盐酸可乐定的释放度及生物利用度，能在服用初期迅速释放产生药效，后期缓慢地恒速释放，维持正常的血药浓度，长时间维持药效而不产生毒副反应、不引起药物积累中毒，提高疗效、安全迅速。同时，本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。

Description

一种盐酸可乐定控释颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种化药控释颗粒剂的技术领域，尤其涉及一种盐酸可乐定控释颗粒，本发明还涉及该控释颗粒的制备方法。
背景技术
盐酸可乐定直接激动下丘脑及延脑的中枢突触后膜α2受体，使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出，从而抑制外周交感神经活动。盐酸可乐定片，处方类药物，口服。主要用于治疗高血压、高血压急症、偏头痛，绝经期潮热，痛经以及戒绝阿片瘾毒症状。
盐酸可乐定缓释片由美国Addrenex Pharmaceuticals公司研制，2009年9月29日获得美国FDA批准用于治疗高血压，规格：0.1mg、0.2mg。2009年9月30日，Shionogi Pharma公司向FDA提交了追加盐酸可乐定缓释片适应症的新药补充申请，并于2010年9月28日获得美国FDA批准用于治疗6～17岁儿童和青少年的ADHD，可作为单药治疗也可作为中枢兴奋药的辅助用药， 0.1mg规格的盐酸可乐定缓释片于2011年1月在美国上市销售。
目前，盐酸可乐定已上市制剂存在片剂、滴丸、注射液及透皮贴等，相对于这些来说，盐酸可乐定控释颗粒的效果会更好，控释颗粒是指通过控制药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加稳定的治疗效果。
为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种盐酸可乐定控释颗粒，该控释颗粒质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
发明内容
目前我国市场上主要有盐酸可乐定的口服片剂、片剂以及注射液，口服片剂和片剂虽然服用方便，但受到崩解、药物释放等因素的影响，吸收效果不理想，而注射液虽然疗效快，但携带、使用都不方便，并且盐酸可乐定在水溶液中并不稳定。
近年来，控释颗粒的研究与开发逐渐受到重视，控释颗粒是按零级速率规律释放，释药不受时间影响恒速释放，可以得到更为平稳的血药浓度，“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全。控释颗粒可以使患者减少服药次数，给药频率比普通制剂减少一半，方便患者长期服药，显著提高患者服药的顺应性，通过释药速度的控制，药物以适宜的速度缓慢吸收，使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有助于降低药物的毒副作用和提高疗效，降低药物在胃肠道的局部浓度，减小刺激性。
为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种盐酸可乐定控释颗粒，该控释颗粒质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案：
本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸可乐定控释颗粒，以解决现有盐酸可乐定产品存在的临床效果不佳的问题。
本发明还要解决的技术问题是提供上述盐酸可乐定控释颗粒的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种盐酸可乐定控释颗粒，它从内至外包括盐酸可乐定内芯和控释包膜；
（1）控释包膜包括如下重量份数的组分：
包衣液 苏丽丝E-7-19040 10-30份
致孔剂 羟丙甲纤维素 E5 0.1-0.6份
（2）盐酸可乐定内芯包括如下重量份数的组分：
盐酸可乐定 0.1份
β-环糊精 90-110份
乙基纤维素 7-9份
羧甲基纤维素钠 0.2-0.8份
水 适量
上述盐酸可乐定控释颗粒的制备方法，它包括如下步骤：
(1) 将β-环糊精与水混合后加热至60～90℃，加入盐酸可乐定，搅拌30～60min；
(2) 将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到盐酸可乐定可溶性粉；
(3) 将步骤(2)中得到的盐酸可乐定可溶性粉、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，离心-流化造粒包衣法制粒，烘干，筛出40～60目粒径的颗粒，得到盐酸可乐定内芯；
(4) 包衣液苏丽丝E-7-19040稀释后与羟丙甲纤维素混合均匀后于雾化室内雾化，并喷涂于步骤(3)中所得的盐酸可乐定内芯表面，得到盐酸可乐定控释颗粒；
其中，步骤(1)中，β-环糊精和盐酸可乐定的质量比为2～5：1；
其中，步骤(2)中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4Mpa，出风温度75～95℃；
其中，步骤(3)中，烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h；
其中，步骤(4)中，包衣液苏丽丝E-7-19040和稀释用水的质量比为2：3。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1. 本发明首先采用环糊精包合技术有效提高盐酸可乐定的溶解度及生物利用度，溶解度实验表明，室温下盐酸可乐定原料药溶解度不足300ppm，形成包合物之后溶解度达到3000ppm。盐酸可乐定药时曲线下面积明显增加，表明生物利用度提高；
2. 本发明制备的控释颗粒以盐酸可乐定包合物作为颗粒丸芯，以乙基纤维素和羟丙甲纤维素混合作为薄膜包衣材料。乙基纤维素具有优秀的缓释性能，阻止药物突释；少量的羟丙甲纤维素在包衣膜上形成亲水通道，帮助药物足量持久的从颗粒内部释放出来。通过调节两种包衣材料的比例来控制药物的释放特性；
3. 本发明结合了环糊精包合技术及控释包衣的双重技术，制备的盐酸可乐定控释颗粒能在服用初期迅速释放而产生药效，后期缓慢平稳释放，长时间维持药效而不产生毒副反应；
4. 本发明使用的材料安全性高，易于购买。采用的喷雾干燥技术和离心-流化造粒包衣技术适合于扩大化生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
盐酸可乐定 0.1g
β-环糊精 106g
乙基纤维素 6.62g
羧甲基纤维素钠 0.66g
苏丽丝E-7-19040 21.33g
羟丙甲纤维素E5 0.26g
纯化水 适量
具体制备方法如下：
(1) 取适量纯化水加热至80℃，加入β-环糊精搅拌溶解，再加入盐酸可乐定，搅拌30min，形成盐酸可乐定溶液；
(2) 调节喷雾干燥器进风温度160℃，出风温度80℃，压力0.3MPa，将上述盐酸可乐定溶液进行喷雾干燥，得到盐酸可乐定可溶性粉；
(3) 取上述盐酸可乐定可溶性粉、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠混合，加水混合制软材；
(4) 离心-流化造粒包衣法制粒，60℃烘2h，筛选40～60目的颗粒；
(5) 将苏丽丝E-7-19040用水稀释再与羟丙基纤维素E5混合均匀形成包衣液；取(4)制备得到的内芯，置于流化床内流化，包衣液雾化后均匀喷涂于丸芯表面，得到盐酸可乐定控释颗粒。
实施例2
盐酸可乐定 0.1g
β-环糊精 106g
乙基纤维素 6.62g
羧甲基纤维素钠 0.662g
苏丽丝E-7-19040 17.07g
羟丙甲纤维素E5 0.21g
纯化水 适量
具体制备方法如实施例1。
实施例3
盐酸可乐定 0.1g
β-环糊精 96g
乙基纤维素 8.31g
羧甲基纤维素钠 0.332g
苏丽丝E-7-19040 24.81g
羟丙甲纤维素E5 0.49g
纯化水 适量
具体制备方法如实施例1。
实施例4
盐酸可乐定 0.1g
β-环糊精 96g
乙基纤维素 6.62g
羧甲基纤维素钠 0.662g
苏丽丝E-7-19040 17.5g
羟丙甲纤维素E5 0.21g
纯化水 适量
具体制备方法如实施例1。
实施例5
盐酸可乐定 0.1g
β-环糊精 96g
乙基纤维素 8.31g
羧甲基纤维素钠 0.662g
苏丽丝E-7-19040 21.33g
羟丙甲纤维素E5 0.21g
纯化水 适量
具体制备方法如实施例1。
试验例1 长期稳定性试验的含量测定
拟上市样品放置在温度25℃、相对湿度60%下36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用高效液相色谱法（《中国药典》2015版四部通则0512）进行测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺（20∶80∶0.1），用磷酸调节pH值至6.0为流动相；流速1.0ml/min；检测波长210nm；柱温30℃，结果见表1。结果表明本发明的盐酸可乐定控释颗粒（实施例5）中活性成分盐酸可乐定的稳定性明显优于其他实施例。
表1 长期稳定性试验的含量测定结果（%）
试验例2 生物利用度试验
对5只比格犬（均为雄性）进行口服给药，对它们分别喂以本发明各实施例的盐酸可乐定控释颗粒（温度25℃、相对湿度60%下放置12个月），剂量均为10.0μg/只（以盐酸可乐定计），每次给药的间隔时间为7天。给予药物后，在不同时间下采集血样，并进行盐酸可乐定最大血液浓度（Cmax）与生物利用度（AUC0→48）的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。
表2提供了对5只比格犬给予本发明各实施例的盐酸可乐定控释颗粒所得的平均结果。由表可知，本发明盐酸可乐定控释颗粒（实施例5）的盐酸可乐定最大血液浓度和生物利用度明显高于其他实施例。
表2 生物利用度的比较（10.0μg，n=5）
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
试验例3 体外释放度试验
按照溶出度与释放度测定法（《中国药典》2015版四部通则0931第一法）测定，模拟体内消化道条件，温度控制在37℃±0.5℃，以脱气的新鲜纯化水为释放介质，使用稀盐酸（0.001~0.1mol/L）对盐酸可乐定控释颗粒进行药物释放速率试验，分别在1、2、4、6、8、12h取样，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2015版四部通则0401），测定吸光度，根据标准曲线计算累计释放度。
表3 体外释放度试验
可以看出，本发明方法所制得的盐酸可乐定控释颗粒可恒速、均匀释放，说明可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例5的盐酸可乐定控释颗粒在12小时内释放均匀，在第12小时可达到较高的释放度，明显优于比较实施例。说明本发明盐酸可乐定控释颗粒能够在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物，有效提高了盐酸可乐定控释颗粒的释放度及生物利用度，能在服用初期迅速释放产生药效，后期缓慢地恒速释放，维持正常的血药浓度，长时间维持药效而不产生毒副反应、不引起药物积累中毒，提高疗效、安全迅速。同时，本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。

Claims (6)

1.一种盐酸可乐定控释颗粒，其特征在于，它从内至外包括盐酸可乐定内芯和控释包膜。
2.（1）控释包膜包括如下重量份数的组分：
包衣液 苏丽丝E-7-19040 10-30份
致孔剂 羟丙甲纤维素 E5 0.1-0.6份
（2）盐酸可乐定内芯包括如下重量份数的组分：
盐酸可乐定 0.1份
β-环糊精 90-110份
乙基纤维素 7-9份
羧甲基纤维素钠 0.2-0.8份
水 适量
按照权利要求1所述的盐酸可乐定控释颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1) 将β-环糊精与水混合后加热至60～90℃，加入盐酸可乐定，搅拌30～60min；
(2) 将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到盐酸可乐定可溶性粉；
(3) 将步骤(2)中得到的盐酸可乐定可溶性粉、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，离心-流化造粒包衣法制粒，烘干后，得到盐酸可乐定内芯；
(4) 包衣液苏丽丝E-7-19040 用水稀释后与致孔剂羟丙甲纤维素 E5混合均匀后于雾化室内雾化，并喷涂于步骤(3)中所得的盐酸可乐定内芯表面，得到盐酸可乐定控释颗粒。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，β-环糊精和盐酸可乐定的质量比为2～5：1。
4.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，进风温度为160～200℃，进风压力为0.3～0.4Mpa，出风温度75～95℃。
5.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，烘干温度为40～80℃，烘干时间为1～3h。
6.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，包衣液苏丽丝E-7-19040和稀释用水的质量比为2：3。
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