CN105434363A - 一种托匹司他控释颗粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托匹司他控释颗粒,它是由托匹司他经包合技术制得内芯后再经控释包膜制备得到。本发明还公开了该托匹司他控释颗粒的制备方法。与现有技术相比,本发明控释颗粒能够在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物,有效提高了托匹司他的释放度及生物利用度,能在服用初期迅速释放产生药效,后期缓慢地恒速释放,维持正常的血药浓度,长时间维持药效而不产生毒副反应、不引起药物积累中毒,提高疗效、安全迅速。同时,本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种托匹司他控释颗粒及其制备方法。
背景技术
尿酸为嘌呤核苷酸代谢的正常产物,当尿酸生成过多和尿酸排泄减少时,血中尿酸升高超过正常范围即形成高尿酸血症;血中过多的尿酸主要沉积于关节、软骨、皮下软组织及肾脏,引起关节炎和肾脏病变等综合临床表现,即称之为痛风,故高尿酸血症及尿酸在器官组织内沉积是痛风的基本发病机制。而导致尿酸升高的病因较为复杂,可分为原发性和继发性两大类。
随着人们生活水平的提高,营养条件的改善,摄入动物蛋白、脂肪的增加及生活行为的改变(饮酒、吸烟等),高尿酸血症和痛风的发病率逐渐上升,发病年龄提前,高尿酸血症可引起痛风性急性关节炎反复发作、痛风石形成、痛风石性关节炎和关节畸形,累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成,常增加患者痛苦,并严重影响患者生活质量。
目前,我国痛风患者仍不断增加,且呈现出向低龄化蔓延的趋势,因此抗痛风类药物在我国市场潜力很大,但目前市场上的抗痛风类药物多为老药,虽价格低廉但副作用明显,如果有新的药物适时推出,市场前景将非常可观。
托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用,因而其降低尿酸的作用更强大、持久,因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。与别嘌呤醇相比有两个优势:(1)别嘌呤醇只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用,而托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用,因而其降低尿酸的作用更强大、持久;(2)由于别嘌呤醇为嘌呤类似物,不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响,因此别嘌呤醇治疗中,需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平,由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而托匹司他为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂,因此具有更好的安全性。
发明内容
目前我国市场上主要有托匹司他的口服片剂、片剂以及注射液,口服片剂和片剂虽然服用方便,但受到崩解、药物释放等因素的影响,吸收效果不理想,而注射液虽然疗效快,但携带、使用都不方便,并且托匹司他在水溶液中并不稳定。
近年来,控释颗粒的研究与开发逐渐受到重视,控释颗粒是按零级速率规律释放,释药不受时间影响恒速释放,可以得到更为平稳的血药浓度,“峰谷”波动更小,直至基本吸收完全。控释颗粒可以使患者减少服药次数,给药频率比普通制剂减少一半,方便患者长期服药,显著提高患者服药的顺应性,通过释药速度的控制,药物以适宜的速度缓慢吸收,使血药浓度平稳,避免或减小峰谷现象,有助于降低药物的毒副作用和提高疗效,降低药物在胃肠道的局部浓度,减小刺激性。
为了克服现有技术的不足,本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化,提供一种托匹司他控释颗粒,该控释颗粒质量稳定,药物释放均匀,制备工艺简单。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案:
本发明要解决的技术问题是提供一种托匹司他控释颗粒,以解决现有托匹司他产品存在的临床效果不佳的问题。
本发明还要解决的技术问题是提供上述托匹司他控释颗粒的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案如下:
一种托匹司他控释颗粒,它从内至外包括托匹司他内芯和控释包膜;
其中,控释包膜与托匹司他内芯的质量比为6~15:100(固含量比例);
(1)控释包膜包括如下重量份数的组分:
包衣液苏丽丝E-7-19040100份
致孔剂羟丙甲纤维素E55~8份
(2)托匹司他内芯包括如下重量份数的组分:
托匹司他1份
β-环糊精2~5份
乙基纤维素0.2~1份
羧甲基纤维素钠0.02~0.1份
水1~3份
上述托匹司他控释颗粒的制备方法,它包括如下步骤:
(1)将β-环糊精与水混合后加热至60~90℃,加入托匹司他,搅拌30~60min;
(2)将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥,得到托匹司他可溶性粉;
(3)将步骤(2)中得到的托匹司他可溶性粉、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠混合后,离心-流化造粒包衣法制粒,烘干,筛出40~60目粒径的颗粒,得到托匹司他内芯;
(4)包衣液苏丽丝E-7-19040稀释后与羟丙甲纤维素混合均匀后于雾化室内雾化,并喷涂于步骤(3)中所得的托匹司他内芯表面,得到托匹司他控释颗粒。
其中,步骤(1)中,β-环糊精和托匹司他的质量比为2~5:1。
其中,步骤(2)中,进风温度为160~200℃,进风压力为0.3~0.4Mpa,出风温度75~95℃。
其中,步骤(3)中,烘干温度为40~80℃,烘干时间为1~3h。
其中,步骤(4)中,包衣液苏丽丝E-7-19040和稀释用水的质量比为2:3。
与现有技术相比,本发明具有如下优势:
1.本发明首先采用环糊精包合技术有效提高托匹司他的溶解度及生物利用度,溶解度实验表明,室温下托匹司他原料药溶解度不足300ppm,形成包合物之后溶解度达到3000ppm。托匹司他药时曲线下面积明显增加,表明生物利用度提高。
2.本发明制备的控释颗粒以托匹司他包合物作为颗粒丸芯,以乙基纤维素和羟丙甲纤维素混合作为薄膜包衣材料。乙基纤维素具有优秀的缓释性能,阻止药物突释;少量的羟丙甲纤维素在包衣膜上形成亲水通道,帮助药物足量持久的从颗粒内部释放出来。通过调节两种包衣材料的比例来控制药物的释放特性。
3.本发明结合了环糊精包合技术及控释包衣的双重技术,制备的托匹司他控释颗粒能在服用初期迅速释放而产生药效,后期缓慢平稳释放,长时间维持药效而不产生毒副反应。
4.本发明使用的材料安全性高,易于购买。采用的喷雾干燥技术和离心-流化造粒包衣技术适合于扩大化生产。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的内容仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
托匹司他27.5g
β-环糊精106g
乙基纤维素6.62g
羧甲基纤维素钠0.66g
苏丽丝E-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素E50.26g
纯化水适量
具体制备方法如下:
(1)取适量纯化水加热至80℃,加入β-环糊精搅拌溶解,再加入托匹司他,搅拌30min,形成托匹司他溶液;
(2)调节喷雾干燥器进风温度160℃,出风温度80℃,压力0.3MPa,将上述托匹司他溶液进行喷雾干燥,得到托匹司他可溶性粉;
(3)取66.25g上述托匹司他可溶性粉、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠混合,加入26.47g水,混合制软材;
(4)离心-流化造粒包衣法制粒,60℃烘2h,筛选40~60目的颗粒;
(5)将苏丽丝E-7-19040用水稀释再与羟丙基纤维素E5混合均匀形成包衣液;取(4)制备得到的内芯56g,置于流化床内流化,包衣液雾化后均匀喷涂于丸芯表面,得到托匹司他控释颗粒。
实施例2
托匹司他27.5g
β-环糊精106g
乙基纤维素6.62g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝E-7-1904017.07g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
实施例3
托匹司他27.5g
β-环糊精96g
乙基纤维素8.31g
羧甲基纤维素钠0.332g
苏丽丝E-7-1904024.81g
羟丙甲纤维素E50.49g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
实施例4
托匹司他27.5g
β-环糊精96g
乙基纤维素6.62g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝E-7-1904017.5g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
实施例5
托匹司他27.5g
β-环糊精96g
乙基纤维素8.31g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝E-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
比较实施例1
托匹司他27.5g
乙基纤维素8.31g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝E-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
比较实施例2
托匹司他27.5g
β-环糊精96g
羧甲基纤维素钠0.662g
苏丽丝E-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
比较实施例3
托匹司他27.5g
β-环糊精96g
乙基纤维素8.31g
苏丽丝E-7-1904021.33g
羟丙甲纤维素E50.21g
纯化水适量
具体制备方法如实施例1。
试验例1长期稳定性试验的含量测定
拟上市样品放置在温度25℃、相对湿度60%下36个月,分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用高效液相色谱法(《中国药典》2015版四部通则0512)进行测定,采用外标法计算含量,结果见表1。结果表明本发明的托匹司他控释颗粒中活性成分托匹司他的稳定性明显优于比较实施例。
试验例2生物利用度试验
对4只比格犬(均为雄性)进行口服给药,对它们分别喂以本发明实施例5、比较实施例1、比较实施例2、比较实施3的托匹司他控释颗粒(温度25℃、相对湿度60%下放置12个月),剂量均为10.0μg/只(以托匹司他计),每次给药的间隔时间为7天。给予药物后,在不同时间下采集血样,并进行托匹司他最大血液浓度(Cmax)与生物利用度(AUC0→48)的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。
表2提供了对4只比格犬给予本发明实施例5、比较实施例1、比较实施例2、比较实施例3的托匹司他控释颗粒所得的平均结果。由表可知,本发明托匹司他控释颗粒(实施例5)的托匹司他最大血液浓度和生物利用度明显高于比较实施例。
应当说明的是,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明的范围,凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
试验例3体外释放度试验
按照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015版四部通则0931第一法)测定,模拟体内消化道条件,温度控制在37℃±0.5℃,以脱气的新鲜纯化水为释放介质,使用pH3~8的磷酸盐缓冲液,对托匹司他控释颗粒进行药物释放速率试验,分别在1、2、4、6、8、12h取样,照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015版四部通则0401),测定吸光度,根据标准曲线计算累计释放度。
可以看出,本发明方法所制得的托匹司他控释颗粒可恒速、均匀释放,说明可维持较长时间的药物有效血药浓度,减少服药次数;其中实施例5的托匹司他控释颗粒在12小时内释放均匀,在第12小时可达到较高的释放度,明显优于比较实施例。说明本发明托匹司他控释颗粒能够在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物,有效提高了托匹司他控释颗粒的释放度及生物利用度,能在服用初期迅速释放产生药效,后期缓慢地恒速释放,维持正常的血药浓度,长时间维持药效而不产生毒副反应、不引起药物积累中毒,提高疗效、安全迅速。同时,本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。
Claims (6)
1.一种托匹司他控释颗粒,其特征在于,它从内至外包括托匹司他内芯和控释包膜;其中,控释包膜与托匹司他内芯的质量比为6~15:100;
(1)控释包膜包括如下重量份数的组分:
包衣液苏丽丝E-7-19040100份
致孔剂羟丙甲纤维素E55~8份
(2)托匹司他内芯包括如下重量份数的组分:
托匹司他1份
β-环糊精2~5份
乙基纤维素0.2~1份
羧甲基纤维素钠0.02~0.1份
水1~3份。
2.按照权利要求1所述的托匹司他控释颗粒的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将β-环糊精与水混合后加热至60~90℃,加入托匹司他,搅拌30~60min;
(2)将步骤(1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥,得到托匹司他可溶性粉;
(3)将步骤(2)中得到的托匹司他可溶性粉、乙基纤维素和羧甲基纤维素钠混合后,离心-流化造粒包衣法制粒,烘干后,得到托匹司他内芯;
(4)包衣液苏丽丝E-7-19040用水稀释后与致孔剂羟丙甲纤维素E5混合均匀后于雾化室内雾化,并喷涂于步骤(3)中所得的托匹司他内芯表面。
3.按照权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,β-环糊精和托匹司他的质量比为2~5:1。
4.按照权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,进风温度为160~200℃,进风压力为0.3~0.4Mpa,出风温度75~95℃。
5.按照权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,烘干温度为40~80℃,烘干时间为1~3h。
6.按照权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,包衣液苏丽丝E-7-19040和稀释用水的质量比为2:3。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160330 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |