CN101773498A - 一种含有非布司他的口服缓控释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有非布司他的口服缓控释制剂及其制备方法，将非布司他制备成长效的口服缓控释制剂，可以解决现有技术存在的普通制剂因溶出较快、具有突释效应，增加不良反应发生率的问题。技术方案是：一种含有非布司他的口服缓控释制剂，包括如下组分及其重量百分含量：非布司他5％～60％，缓控释材料10％～50％，填充辅料20％～80％，粘合剂0.3％～20％，润滑剂或助流剂0.1％～7％。本发明的缓控释制剂与普通速释制剂相比，可以更长时间保持有效、平稳的血药浓度，避免速释制剂的突释效应，降低了不良反应的发生率，提高了用药的安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体地说，涉及一种治疗高尿酸血症的含有非布司他的口服缓控释制剂及其制备方法。
背景技术
非布司他的化学名称为2-[3-氰基-4-(2-异丁氧基)]-4-甲基噻唑-5-羧酸，分子式为C16H16N2O3S，相对分子质量：316.374，CAS登记号为：144060-53-7。其结构如下：
非布司他是一种全新的高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，是由日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市，同年年底在美国申请上市，欧盟已于2008年5月批准其上市。该药物可以有效的降低高尿酸血症痛风患者血液中的尿酸水平，在临床研究中已经证明了该产品的安全性和有效性，而且在中、重度肝肾功能不全的患者中也不需要进行剂量调整。
非布司他通过紧密结合钼蝶呤活性位点，并使氧化还原态的钼辅因子保持孤立状态，来抑制黄嘌呤氧化酶和底物的结合，因此对氧化形式和还原形式的黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，并且不会影响涉及体内嘌呤和嘧啶代谢的其他酶的活性。
非布司他的血浆蛋白结合率高达99.3％，Vd为33～64L。体外和体内研究均表明本品主要以氧化和葡萄糖醛酸化路径代谢，大部分在肝中代谢为葡萄糖苷酸，其t1/2为5～8h，CL为10～12L·h-1，其中2％～44％的剂量通过葡萄糖醛酸化被代谢掉，2％～8％被氧化，1％～6％以原药形式直接由肾脏排出体外。
已有的非布司他普通制剂最常见的不良反应有肝功能紊乱、恶心、关节痛和皮疹。普通制剂在溶出时45min的溶出度不小于80％，具有突释效应，导致吸收较快，血药浓度上升迅速，从而增加了不良反应的发生率。如何解决突释效应，提供一种缓控释制剂则是本发明所面临的课题。
发明内容
本发明提供了一种含有非布司他的口服缓控释制剂及其制备方法，将非布司他制备成长效的口服缓控释制剂，可以解决现有技术存在的普通制剂因溶出较快、具有突释效应，增加不良反应发生率的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案，
一种含有非布司他的口服缓控释制剂，包括如下组分及其质量百分数：非布司他5％～60％，缓控释材料10％～50％，填充辅料20％～80％，粘合剂0.3％～20％，润滑剂或助流剂0.1％～7％。
进一步地，所述制剂为骨架型缓控释制剂，所述缓控释材料用作骨架型缓控释制剂的缓控释骨架，为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸盐中的一种或几种的混合物。
进一步地，所述粘合剂为羟丙甲纤维素的水溶液或乙醇溶液，或聚维酮的水溶液或乙醇溶液，或者是质量百分数为50％～95％的乙醇溶液。
进一步地，所述填充辅料为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、甘露醇、糊精中的一种或几种的混合物。
进一步地，所述润滑剂或助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。
一种口服缓控释制剂的制备方法，所述缓控释制剂制成缓控释片剂或缓控释胶囊剂，步骤如下：
提取如下组分及其质量百分数：非布司他5％～60％，缓控释材料10％～50％，填充辅料20％～80％，粘合剂0.3％～20％，润滑剂或助流剂0.1％～7％，将非布司他粉碎后，过80～120目筛，再与缓控释材料，填充辅料混合均匀后，加入粘合剂，制备成软材，将制备成的软材制成缓控释片剂的步骤如下：
用18～24目筛将软材制成湿颗粒，于40～65℃条件下进行干燥，再用18～24目筛整粒，加入润滑剂或助流剂后，利用高速压片机进行压片制成骨架型缓控释片剂；
将制备成的软材制成缓控释胶囊剂的步骤如下：
将软材利用挤出滚圆的方式制备成微丸，于40～65℃条件下进行干燥，加入润滑剂或助流剂后，再将微丸灌装入胶囊中，制成骨架型缓控释胶囊剂。
一种含有非布司他的口服缓控释制剂，包括如下组分及其质量百分数：非布司他5％～60％，填充辅料20％～80％，粘合剂0.3％～20％，还包括作为包衣用的缓控释薄膜衣，所述包衣组分占上述组分总质量的质量百分数为3～20％。
一种口服缓控释制剂的制备方法，所述口服缓控释制剂制成包衣型缓控释片剂，步骤如下：
提取如下组分及其质量百分数，片芯：非布司他5％～60％，填充辅料20％～80％，粘合剂0.3％～20％，包衣：占所述片芯的质量百分数为3～20％的缓控释薄膜衣；
将非布司他粉碎后，过80～120目筛，与填充辅料混合均匀后，加入粘合剂，制备成软材，用18～24目筛将软材制成湿颗粒，于40～65℃条件下进行干燥，再用18～24目筛整粒，加入占所述片芯的质量百分数为0.1％～7％的润滑剂或助流剂后，利用高速压片机进行压片，再包缓控释薄膜衣，制成包衣型缓控释片剂；
所述润滑剂或助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。
一种口服缓控释制剂的制备方法，所述口服缓控释制剂制成包衣型缓控释胶囊剂，步骤如下：
提取如下组分及其质量百分数，非布司他5％～60％，填充辅料20％～80％，粘合剂0.3％～20％，占上述组分的质量百分数为3～20％的缓控释薄膜衣；
将非布司他粉碎后，过80～120目筛，与填充辅料混合均匀后，将上述混合物作如下x步骤或y步骤处理；
x、加入粘合剂，制备成软材，将软材利用挤出滚圆的方式制备成微丸，于40～65℃条件下进行干燥，再包缓控释薄膜衣，制成缓控释微丸后，灌装入胶囊中，制成包衣型缓控释胶囊剂；
y、将空白丸心加入到多功能制粒包衣机中，转盘转速控制在200～300r/min之间，用蠕动泵将粘合剂由侧喷喷枪导入包衣机中，待空白丸心湿润后，将非布司他与填充辅料的混合物喷洒入包衣机中，制成不粘连的微丸，将微丸于40～65℃条件下进行干燥，再包缓控释薄膜衣，制成缓控释微丸后，灌装入胶囊中，制成包衣型缓控释胶囊剂；
所述空白丸心由微晶纤维素制成，或者由蔗糖和糊精制备而成；空白丸心占所述微丸的质量百分数为10％～60％。
在本发明的上述技术方案中，还具有以下技术特征：所述缓控释薄膜衣为乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸聚合物、甲基纤维素中的一种或几种，其中还包括质量百分数为0.5％～15％的致孔剂及增塑剂；所述致孔剂为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、乳糖、氯化钠、PEG中的一种或几种；所述增塑剂为蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种。
含有非布司他的口服缓控释制剂，根据制备方法的不同，可以分为缓控释片剂和缓控释胶囊剂，可以通过利用缓控释骨架材料来达到缓控释的目的，也可以通过包缓控释薄膜衣来达到缓控释的目的。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和积极效果：
本发明的缓控释制剂与普通速释制剂相比，可以更长时间保持有效、平稳的血药浓度，达到稳定、持续起效的效果，提高了疗效，避免速释制剂的突释效应，降低了不良反应的发生率，提高了用药的安全性。
具体实施方式
以下结合实施例子对本发明作进一步的详细描述。
实施例1骨架型缓控释片剂
非布司他 80mg
羟丙甲纤维素(K15M) 15mg
羟丙甲纤维素(K4M) 15mg
乳糖 85mg
5％聚维酮K30的75％乙醇溶液 60mg
硬脂酸镁 2mg
(5％聚维酮K30的75％乙醇溶液指的是在质量百分浓度为75％的乙醇溶液中，含有质量百分数为5％的聚维酮K30)；
制备方法
将非布司他粉碎后，过100目筛，再与羟丙甲纤维素(K15M)、羟丙甲纤维素(K4M)、乳糖混合均匀后，加入5％聚维酮K30的75％乙醇溶液，用HLSH2-6型湿法混合制粒机制备软材，24目筛制湿颗粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥，干颗粒用22目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后，用ZP10A压片机进行压片。
实施例2包衣型缓控释片剂
片芯配方
非布司他 80mg
磷酸氢钙 25mg
微晶纤维素 110mg
2％羟丙甲纤维素K15M水溶液 40mg
硬脂酸镁 2mg
包衣材料
15％的乙基纤维素水分散体 116mg
制备工艺
将非布司他粉碎后，过100目筛，再与磷酸氢钙、微晶纤维素混合均匀后，加入2％羟丙甲纤维素K15M水溶液，用HLSH2-6型湿法混合制粒机制备软材，24目筛制湿颗粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥，干颗粒用22目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后，用ZP10A压片机进行压片，硬度范围35～85N，再用15％的乙基纤维素水分散体进行包衣。
实施例3骨架型缓控释胶囊剂
非布司他 80mg
羟丙甲纤维素(K15M) 15mg
羟丙甲纤维素(K4M) 15mg
微晶纤维素 85mg
5％聚维酮K30的75％乙醇溶液 60mg
微粉硅胶 2mg
制备方法
将非布司他粉碎后，过100目筛，再与羟丙甲纤维素(K15M)、羟丙甲纤维素(K4M)、微晶纤维素混合均匀后，加入5％聚维酮K30的75％乙醇溶液，用HLSH2-6型湿法混合制粒机制备软材，再加入JBZ-300多功能造粒包衣机进行挤出滚圆制备微丸，制好的微丸于50℃～60℃鼓风干燥，加入微粉硅胶混合均匀后，灌装入0号胶囊壳中。
实施例4包衣型缓控释胶囊剂
非布司他 80mg
磷酸氢钙 25mg
微晶纤维素 110mg
2％羟丙甲纤维素K15M水溶液 40mg
包衣材料
4％的醋酸纤维素水分散体 116mg
制备工艺
将非布司他粉碎后，过100筛，再与磷酸氢钙、微晶纤维素混合均匀后，加入2％羟丙甲纤维素K15M水溶液，用HLSH2-6型湿法混合制粒机制备软材，再加入JBZ-300多功能造粒包衣机进行挤出滚圆制备微丸，再用4％的醋酸纤维素水分散体对微丸进行包衣，将微丸装入0号胶囊壳中，制得缓控释胶囊。
实施例5包衣型缓控释胶囊剂
片芯配方：
非布司他 80mg
糊精 55mg
空白丸心 70mg
75％乙醇溶液 160mg
所述空白丸心由微晶纤维素制成；
包衣材料
15％的乙基纤维素水分散体 110mg
制备工艺
将非布司他粉碎后，过100目筛，再与糊精混合均匀后，过80目筛三次。将空白丸心加入DPL-3/5多功能造粒包衣机中，转盘转速230r/min，用蠕动泵将75％乙醇溶液由侧喷喷枪导入包衣机中，待丸心微喷湿之后，散入非布司他与糊精的混合物，直至粉末喷洒完毕得到合适的不粘连的微丸为止，停下造粒包衣机的转盘，将微丸取出，置于50℃～60℃鼓风干燥箱中干燥。再用15％乙基纤维素水分散体将干燥好的微丸进行包衣，即得缓控释微丸，再将缓控释微丸灌装入0号胶囊壳中。
实施例6骨架型缓控释片剂
非布司他 120mg
羟丙甲纤维素(K15M) 25mg
羟丙甲纤维素(K4M) 10mg
甘露醇 90mg
5％聚维酮K30的75％乙醇溶液 75mg
滑石粉 3mg
制备方法
将非布司他粉碎后，过100目筛，再与羟丙甲纤维素(K15M)、羟丙甲纤维素(K4M)、甘露醇混合均匀后，加入5％聚维酮K30的75％乙醇溶液，用HLSH2-6型湿法混合制粒机制备软材，24目筛制湿颗粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥，干颗粒用22目筛整粒，加入滑石粉混合均匀后，用ZP10A压片机进行压片。
实施例7包衣型缓控释片剂
片芯处方
非布司他 120mg
磷酸氢钙 20mg
微晶纤维素 110mg
2％羟丙甲纤维素E15M水溶液 47mg
硬脂酸镁 3mg
包衣材料
15％的乙基纤维素水分散体 136mg
制备工艺
将非布司他粉碎后，过100目筛，再与磷酸氢钙、微晶纤维素混合均匀后，加入2％羟丙甲纤维素E15M水溶液，用HLSH2-6型湿法混合制粒机制备软材，24目筛制湿颗粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥，干颗粒用22目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后，用ZP10A压片机进行压片，硬度范围35～85N，再用15％的乙基纤维素水分散体进行包衣。
实施例8骨架型缓控释胶囊剂
非布司他 120mg
羟丙甲纤维素(K15M) 25mg
羟丙甲纤维素(K4M) 10mg
淀粉 90mg
5％聚维酮K30的75％乙醇溶液 80mg
硬脂酸镁 3mg
制备方法
将非布司他粉碎后，过100目筛，再与羟丙甲纤维素(K15M)、羟丙甲纤维素(K4M)、淀粉混合均匀后，加入5％聚维酮K30的75％乙醇溶液，用HLSH2-6型湿法混合制粒机制备软材，再加入JBZ-300多功能造粒包衣机进行挤出滚圆制备微丸，制好的微丸于50℃～60℃鼓风干燥，加入硬脂酸镁混合均匀后，灌装入0号胶囊壳中。
实施例9包衣型缓控释胶囊剂
非布司他 120mg
磷酸氢钙 20mg
微晶纤维素 110mg
2％羟丙甲纤维素K15M水溶液 47mg
包衣材料
4％的醋酸纤维素水分散体 136mg
制备工艺
将非布司他粉碎后，过100目筛，再与磷酸氢钙、微晶纤维素混合均匀后，加入2％羟丙甲纤维素K15M水溶液，用HLSH2-6型湿法混合制粒机制备软材，再加入JBZ-300多功能造粒包衣机进行挤出滚圆制备微丸，再用4％的醋酸纤维素水分散体对微丸进行包衣，将微丸装入0号胶囊壳中，制得缓释胶囊。
实施例10包衣型缓控释胶囊剂
非布司他 120mg
糊精 68mg
空白丸心 70mg
75％乙醇溶液 205mg
所述空白丸心由蔗糖和糊精制备而成；
包衣材料
15％的乙基纤维素水分散体 137mg
制备工艺
将非布司他粉碎后，过100筛，再与糊精混合均匀后，过80目筛三次。将空白丸心加入DPL-3/5多功能造粒包衣机中，转盘转速230r/min，用蠕动泵将75％乙醇溶液由侧喷喷枪导入包衣机中，待丸心微喷湿之后，散入非布司他与糊精的混合物，直至粉末喷洒完毕得到合适的不粘连的微丸为止，停下造粒包衣机的转盘，将微丸取出，置于50℃～60鼓风干燥箱中干燥。再用15％基纤维素水分散体将干燥好的微丸进行包衣，即得缓释微丸，再将缓释微丸灌装入0号胶囊壳中。
上述实施例中提到的百分数均为质量百分数。
将以上实施例制得的样品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶剂，转速为每分钟75转，水温37±5℃依法操作。在2、6、12小时，取样，测释放度，释放度结果见下表。
由以上实验数据可知，此方法制备出的非布司他缓控释片剂能够平稳、持续的释放药物，避免了普通片剂的突释效应，从而可以降低不良反应的发生率，提高了用药的安全性。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种含有非布司他的口服缓控释制剂，其特征在于包括如下组分及其质量百分数：非布司他5％～60％，缓控释材料10％～50％，填充辅料20％～80％，粘合剂0.3％～20％，润滑剂或助流剂0.1％～7％。
2.根据权利要求1所述的口服缓控释制剂，其特征在于：所述制剂为骨架型缓控释制剂，所述缓控释材料用作骨架型缓控释制剂的缓控释骨架，为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸盐中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的口服缓控释制剂，其特征在于：所述粘合剂为羟丙甲纤维素的水溶液或乙醇溶液，或聚维酮的水溶液或乙醇溶液，或者是质量百分数为50％～95％的乙醇溶液。
4.根据权利要求1所述的口服缓控释制剂，其特征在于：所述填充辅料为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、甘露醇、糊精中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的口服缓控释制剂，其特征在于：所述润滑剂或助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。
6.一种权利要求1所述的口服缓控释制剂的制备方法，其特征在于所述缓控释制剂制成缓控释片剂或缓控释胶囊剂，步骤如下：
按权利要求1所述的配方提取原料，将非布司他粉碎后，过80～120目筛，再与缓控释材料，填充辅料混合均匀后，加入粘合剂，制备成软材，将制备成的软材制成缓控释片剂的步骤如下：用18～24目筛将软材制成湿颗粒，于40～65℃条件下进行干燥，再用18～24目筛整粒，加入润滑剂或助流剂后，利用高速压片机进行压片制成骨架型缓控释片剂；
将制备成的软材制成缓控释胶囊剂的步骤如下：
将软材利用挤出滚圆的方式制备成微丸，于40～65℃条件下进行干燥，加入润滑剂或助流剂后，再将微丸灌装入胶囊中，制成骨架型缓控释胶囊剂。
7.一种含有非布司他的口服缓控释制剂，其特征在于包括如下组分及其质量百分数：非布司他5％～60％，填充辅料20％～80％，粘合剂0.3％～20％，还包括作为包衣用的缓控释薄膜衣，所述包衣组分占上述组分总质量的质量百分数为3～20％。
8.一种权利要求7所述的口服缓控释制剂的制备方法，其特征在于所述口服缓控释制剂制成包衣型缓控释片剂，步骤如下：按权利要求7所述的配方提取原料，将非布司他粉碎后，过80～120目筛，与填充辅料混合均匀后，加入粘合剂，制备成软材，用18～24目筛将软材制成湿颗粒，于40～65℃条件下进行干燥，再用18～24目筛整粒，加入占所述片芯的质量百分数为0.1％～7％的润滑剂或助流剂后，利用高速压片机进行压片，再包缓控释薄膜衣，制成包衣型缓控释片剂；
所述润滑剂或助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。
9.一种权利要求7所述的口服缓控释制剂的制备方法，其特征在于所述口服缓控释制剂制成包衣型缓控释胶囊剂，步骤如下：
按权利要求7所述的配方提取原料，将非布司他粉碎后，过80～120目筛，与填充辅料混合均匀后，将上述混合物作如下x步骤或y步骤处理；
x、加入粘合剂，制备成软材，将软材利用挤出滚圆的方式制备成微丸，于40～65℃条件下进行干燥，再包缓控释薄膜衣，制成缓控释微丸后，灌装入胶囊中，制成包衣型缓控释胶囊剂；
y、将空白丸心加入到多功能制粒包衣机中，转盘转速控制在200～300r/min之间，用蠕动泵将粘合剂由侧喷喷枪导入包衣机中，待空白丸心湿润后，将非布司他与填充辅料的混合物喷洒入包衣机中，制成不粘连的微丸，将微丸于40～65℃条件下进行干燥，再包缓控释薄膜衣，制成缓控释微丸后，灌装入胶囊中，制成包衣型缓控释胶囊剂；
所述空白丸心由微晶纤维素制成，或者由蔗糖和糊精制备而成；空白丸心占所述微丸的质量百分数为10％～60％。
10.根据权利要求8或9所述的口服缓控释制剂的制备方法，其特征在于：所述缓控释薄膜衣为乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸聚合物、甲基纤维素中的一种或几种，其中还包括质量百分数为0.5％～15％的致孔剂及增塑剂；所述致孔剂为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、乳糖、氯化钠、PE G中的一种或几种；所述增塑剂为蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种。
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