CN101940562A - 一种非布索坦或其可药用盐固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种非布索坦或其可药用盐固体制剂及其制备方法，它包括非布索坦或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊中伊伐布雷定或其可药用盐与载体材料的重量比为7～13∶1，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶制成的组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量比为1.5～4.5∶1∶1。本发明通过选择黄原胶、丝素蛋白、微粉硅胶的优化比例、熔融温度、保温措施以及各种因素对制剂的影响，确定了优化的制备条件，包封率可达95％以上；它还避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性，避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性，从而避免了肝功能异常、呼吸道感染、腹泻、头痛、关节相关征和症状及肌骨骼/结缔组织症状等不良反应的发生。
Description
技术领域
本发明涉及一种固体制剂及其制备方法，尤其涉及一种非布索坦或其可药用盐固体制剂，属医药技术领域。
背景技术
痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。
体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。非布索坦为目前世界上最新研制的XOR抑制剂，其通过高度选择性地作用于该氧化酶，减少体内尿酸合成，降低尿酸浓度，从而有效治疗通风疾病。
30年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。
与别嘌呤相比，非布索坦具有明显优势：
(1)别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而非布索坦对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、更持久；
(2)由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而非布索坦为非嘌呤类XOR抑制剂，因此安全性较好。
但是临床应用中，非布索坦仍有较多的不良反应，包括肝功能异常、呼吸道感染、腹泻、头痛、关节相关症状及肌骨骼/结缔组织症状等。由于非布索坦具有临床上相对的优势，所以在临床中广泛应用的同时，如何尽量减少甚至避免不良反应的发生，成为研究开发的新方向。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种非布索坦或其可药用盐固体制剂，该制剂具有呈球形，单分散性好，规则，粒径分布均匀、包封率高、显著提升药物顺应性等特点，能够减少甚至避免不良反应的发生。
本发明另一需要解决的问题是提供该制剂的制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种非布索坦或其可药用盐固体制剂，它包括非布索坦或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊中非布索坦或其可药用盐与载体材料的重量比为7～13∶1，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶制成的组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的用量重量比为1.5～4.5∶1∶1；所述非布索坦或其可药用盐纳米微囊和药用辅料的重量比为1∶0.5。
上述非布索坦或其可药用盐固体制剂，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量比为3.4∶1∶1。
上述非布索坦或其可药用盐固体制剂，所述药用辅料为稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂及助流剂，其用量的重量比为19∶0.6∶0.3∶1.1∶3.5。
上述非布索坦或其可药用盐固体制剂，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
一种制备上述非布索坦或其可药用盐固体制剂的方法，它按如下步骤进行：
a.制备组合物：将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于55～60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b.制备微乳：按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3∶1∶8的比例制得微乳，向乳液中加入非布索坦或其可药用盐，置于40～60℃水浴中；加入时，微乳与非布索坦或其可药用盐的体积重量比按ml/g计为：0.24～0.57∶1；
c.制备反应液：在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％质量浓度的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0～10.0，加入10～20ml甲醇，恒温反应1～2小时；
d.制备悬浊液：将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08～0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40～60℃，加冰醋酸至pH值为2.0～4.0，得到悬浊液；
e.制备微囊：静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得微囊；
f.制备制剂：将所得微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂及润滑剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊，即得固体制剂。
上述非布索坦或其可药用盐固体制剂的制备方法，所述步骤a中搅拌熔融并保温的温度为57℃；所述步骤b中水浴温度为50℃；所述步骤c中反应液的pH值为9.0；甲醇用量15ml；恒温反应1.5小时；所述步骤d中戊二醛用量为反应液体积的0.1倍，缓慢升温至50℃，冰醋酸调pH值为3.0。
本发明所提供的非布索坦或其可药用盐固体制剂以黄原胶-丝素蛋白微粉硅胶组合物为包裹材料，通过选择黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶的优化比例、熔融温度、保温措施以及各种因素对制剂的影响，确定了制备条件，尤其当黄原胶与丝素蛋白的用量比为3.4∶1∶1，熔融温度57℃并保温；复凝聚pH值为9.0；甲醇用量15ml；复凝聚时间为1.5小时；交联剂的量为反应液体积0.1倍；交联时间为30分钟时，包封率更是达到95％以上。避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性，从而避免了肝功能异常、呼吸道感染、腹泻、头痛、关节相关征和症状及肌骨骼/结缔组织症状等不良反应的发生。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例1非布索坦固体制剂的制备
(1)将黄原胶15g，丝素蛋白10g混合后，于55℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、异丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中加入非布索坦245g，置于40℃水浴中；
(3)在微乳加入(1)所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0，加入10ml甲醇，恒温反应1小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40℃，加冰醋酸至pH值为2.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例2非布索坦固体制剂的制备
(1)将黄原胶45g，丝素蛋白10g混合后，于60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、异丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳液中加入非布索坦845g，置于60℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为10.0，加入20ml甲醇，恒温反应2小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至60℃，加冰醋酸至pH值为4.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例3非布索坦或其可药用盐的固体制剂的制备
(1)将黄原胶25g，丝素蛋白10g混合后，于55℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、异丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液中加入非布索坦405g，置于50℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9.0，加入18ml甲醇，恒温反应1.5小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至50℃，加冰醋酸至pH值为3.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例4非布索坦固体制剂的制备
(1)将黄原胶35g，丝素蛋白10g混合后，于56℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、异丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液中加入非布索坦605g，置于60℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为10.0，加入13ml甲醇，恒温反应2小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至60℃，加冰醋酸至pH值为4.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
将上述1～4实施例中所得的非布索坦或其可药用盐纳米微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊。
实施例5非布索坦片剂的制备、体外溶出与临床不良反应情况
一、非布索坦或其可药用盐片剂的制备
(1)将黄原胶34g，丝素蛋白10g混合后，于55℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、异丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液中加入非布索坦540g，置于50℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9.0，加入15ml甲醇，恒温反应1.5小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至50℃，加冰醋酸至pH值为3.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，备用。
(6)取步骤(5)中所得沉降物非布索坦计300g与乳糖116.3g、聚乙烯吡咯烷酮3.7g、十二烷基硫酸钠1.8g、羧甲基淀粉钠6.7g和氢化植物油21.4g，压片得非布索坦规格为80mg/片的片剂。
二、非布索坦或其可药用盐片剂的体外溶出
溶出介质为经脱气处理的pH6.80磷酸盐缓冲液900ml、转速为100r/min、温度为37.0℃±0.5℃，分别于5、15、30、45、60、120、240、360和480min后取样5ml，用微孔滤膜过滤，并补人等量介质，取滤液在波长321nm处测定其，由标准曲线回归方程查出c(ml)，计算累积溶出百分率，并以市售的非布索坦片剂作为对照，见表1。
表1本发明非布索坦片剂和市售片剂体外溶出实验结果
结果表明，与非布索坦普通片相比，本发明非布索坦片剂具有明显的缓释作用，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性。
三、本发明非布索坦片剂临床研究不良反应情况
132例患者参与了本品的临床试验，接受本品治疗，随机平均分为试验组和对照组，其中试验组服用本发明非布索坦片剂，对照组服用市售非布索坦普通片剂，规格均为80mg/片，2次/日，每次1片，连续服用52周，见表2。
表2临床研究中本发明固体制剂与市售普通制剂的不良反应
由于本发明制剂具有明显的缓释作用，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性，与市售非布索坦普通片剂相比，明显的杜绝了包括肝功能异常、呼吸道感染、腹泻、头痛、关节相关征和症状及肌骨骼/结缔组织症状等等不良反应的发生，具有显著的临床优势。
显然，本发明中上述实施例仅仅是为清楚说明而列举的实例，而并非是对本发明保护范围的限定，在上述基础上做出的其它形式的变化，仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (6)
1.一种非布索坦或其可药用盐固体制剂，其特征在于，它包括非布索坦或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊中非布索坦或其可药用盐与载体材料的重量比为7～13∶1构成，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶制成的组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量比为1.5～4.5∶1∶1；所述非布索坦或其可药用盐纳米微囊和药用辅料的重量比为1∶0.5。
2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的用量比为3.4∶1∶1。
3.根据权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述药用辅料为稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂及助流剂，其用量的重量比为19∶0.6∶0.3∶1.1∶3.5。
4.根据权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
5.一种制备如权利要求1、2、3或4所述非布索坦或其可药用盐固体制剂的方法，其特征在于，它按如下步骤进行：
a.制备组合物：将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于55～60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b.制备微乳：按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3∶1∶8的比例制得微乳，向乳液中加入非布索坦或其可药用盐，置于40～60℃水浴中；加入时，微乳与非布索坦或其可药用盐的体积重量比按ml/g计为：0.24～0.57∶1；
c.制备反应液：在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％质量浓度的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0～10.0，加入10～20ml甲醇，恒温反应1～2小时；
d.制备悬浊液：将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08～0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40～60℃，加冰醋酸至pH值为2.0～4.0，得到悬浊液；
e.制备微囊：静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得微囊；
f.制备制剂：将所得微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂及润滑剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊，即得固体制剂。
6.根据权利要求5所述固体制剂的制备方法，其特征在于：
所述步骤a中搅拌熔融并保温的温度为57℃；
所述步骤b中水浴温度为50℃；
所述步骤c中反应液的pH值为9.0；甲醇用量15ml；恒温反应1.5小时；
所述步骤d中戊二醛用量为反应液体积的0.1倍，缓慢升温至50℃，冰醋酸调pH值为3.0。
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