CN113382721A - 包含用于胃肠道中药物变时施用的复合整体式骨架的固体口服药物组合物 - Google Patents
包含用于胃肠道中药物变时施用的复合整体式骨架的固体口服药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113382721A CN113382721A CN201980082355.0A CN201980082355A CN113382721A CN 113382721 A CN113382721 A CN 113382721A CN 201980082355 A CN201980082355 A CN 201980082355A CN 113382721 A CN113382721 A CN 113382721A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- minutes
- methacrylic acid
- mixture
- layer
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Botany (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及固体口服控释药物组合物,其包含由复合整体式骨架组成的核心,该骨架包含至少一种低/中黏度羟丙基甲基纤维素、至少一种中/高黏度羟丙基甲基纤维素、一种或多种甲基丙烯酸聚合物或共聚物和/或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和/或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或虫胶,以及所述核心的外衣层,外衣层由包含乙基纤维素的层、或由抗胃层或又用包含抗胃性聚合物包衣的乙基纤维素的层组成。
Description
本发明涉及固体口服控释药物组合物,其包含由复合整体式骨架组成的核心,该骨架包含至少一种低/中黏度羟丙基甲基纤维素、至少一种中/高黏度羟丙基甲基纤维素、一种或多种甲基丙烯酸聚合物或共聚物和域醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和/或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或虫胶,以及所述核心的外衣层,外衣层由包含乙基纤维素的层、或由抗胃层或又用包含抗胃性聚合物包衣的乙基纤维素的层组成。
现有技术
受昼夜节律影响的疾病(如“清晨障碍”)的治疗需要预先设定药物浓度,并在预定时间提供。具有特定昼夜节律周期的障碍在白天表现出明显的症状变化,通常在早晨出现高峰,白天逐渐减轻。能够以合适时间释放药物的组合物设计适合于确保最佳地治疗涉及昼夜变化的障碍,这需要对药物的吸收、分布、代谢和消除有充分的了解。其他障碍需要特定部位的药物释放以优化其功效并减少其副作用。通过利用pH值的变化和药物在胃肠道中的不同转运时间,可实现时间特异性和位置特异性释放。众所周知,取决于所吃食物的类型和数量,胃排空时间可高度变化,并且空腹pH值平均保持在1.2至3.0之间。转运时间从几分钟到几小时不等。在小肠中,pH趋于中性,转运时间更为恒定(约3±1小时),而在结肠中,pH值可在5.5到pH 7.0-7.5之间变化,转运时间因个体而异,从几个小时到24-48小时不等。
已经描述了基于整体、多颗粒或多单元骨架或储库系统的各种控释制剂。所使用的技术包括抗胃性延迟系统;缓释系统(简单骨架);单独pH依赖的的释放系统;单独pH非依赖的释放系统;脉冲释放系统(速释部分与具有简单骨架的缓慢、渐进控制释放部分相结合);缓释系统(简单缓释骨架);和使密封聚合物作为半透膜的储库系统。
例如在WO200610640、WO2003101421、WO2009125981和WO2011106416中描述的已知制剂主要以单组分系统为特征,其中释放控制效果由单一类型赋形剂确定。这能够导致活性成分在该部位和随时间释放的精确度较低,以及在体外和体内释放的高度可变性。常见的延迟形式(抗胃性和/或延迟时间)也可能在回肠远端和/或结肠初始部分的胃肠道中表现出不稳定的释放,迅速释放活性成分而没有均匀分布在、胃肠道、回结肠和结肠道中。
WO200400280、WO2010100657和WO200658059报道了包含羟丙基甲基纤维素和丙烯酸聚合物骨架的实施例。US20100285125一般性地指出了获得在与一种或多种肠溶聚合物的混合物中包含不同类型的羟丙基甲基纤维素复合骨架的可能性。然而,实际示例的制剂的特征在于醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和邻苯二甲酸酯骨架未与丙烯酸聚合物/共聚物和/或虫胶混合。
WO201398831描述了包含低黏度羟丙基甲基纤维素、A型甲基丙烯酸共聚物和肠溶衣的尼索地平控释制剂。
Chintan Parmar等人,在J.Drug Delivery Sci.and Technol,第44卷2018年4月1日,388-398页,描述了由速释层和控释层组成的美沙拉嗪包衣片剂,所述控释层包含具有不同黏度的两种类型的羟丙基甲基纤维素。
已知的制剂不能提供理想的解决方案,以实现药物持续数小时的逐渐、恒定的结肠释放,从而保证均匀分布、可再现的释放曲线和非常低的相对标准偏差系数。
发明描述
现已发现,使用由具有不同特性的聚合物组合组成的复合骨架,可以通过降低施用频率和控制它们在胃肠道特定部位的释放来有效调节药物的活性。
特别地,已发现将具有不同黏度的至少两种类型的羟丙基甲基纤维素与甲基丙烯酸聚合物或共聚物和/或纤维素树脂或酯或虫胶组合,使得制备克服先前已知制剂局限性的制剂成为可能,特别是关于溶出曲线随时间的可变性,其相对标准偏差(RSD)值低于WO201398831和Chintan Parmar等人在J.Drug Delivery Sci.and Technol,第44卷,2018年4月1日,388-398中描述的制剂。
根据本发明的固体口服控释药物组合物包含在核心中的一种或多种活性成分和所述核心的外衣层,其中:
a)所述核心由以下组成:
(i)包含活性成分的整体式骨架、至少一种在20℃的H2O中在2%时的黏度为3-5000mPa.s的羟丙基甲基纤维素、至少一种在20℃的H2O中在2%时的黏度为13500-280000mPa的羟丙基甲基纤维素、至少一种或多种甲基丙烯酸聚合物供聚物和/或虫胶、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯,或
(ii)与包含在整体式骨架中含有相同活性成分的速释层相邻的如上文所定义的整体式骨架;
b)所述衣层由包含乙基纤维素的层、或抗胃层或包含又用抗胃聚合物包衣的乙基纤维素的层组成。
所述核心可由复合的整体式骨架(i)或由复合整体式骨架(i)组成的双层系统组成,所述复合整体式骨架(i)与包含与整体式骨架中所含相同活性成分或另一种活性成分的速释层相邻。
所述衣层由包含乙基纤维素的层组成,或者,在本发明的另一个实施方案中,衣层b)由用抗胃聚合物包衣的包含乙基纤维素的层组成。
在本发明的又一个实施方案中,所述衣层由抗胃层组成。
骨架(i)的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物或共聚物优选选自pH非依赖的甲基丙烯酸酯共聚物的混合物、pH非依赖的甲基丙烯酸烷基铵共聚物;在pH值最高5.0下可溶的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、在pH≥5.5下可溶的甲基丙烯酸共聚物、在pH 6.0-7.0下可溶的甲基丙烯酸共聚物;和在pH≥7.0下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物。
根据本发明的一个实施方案,可以组合两种或多种聚合物或共聚物,或者将丙烯酸聚合物或共聚物与虫胶组合,或者后者可以代替所述丙烯酸聚合物供聚物。
抗胃衣层可以是常规类型,并且通常包含在pH≥5.5下可溶的甲基丙烯酸共聚物。所述共聚物的实例可在市场上获得(Eudragit)。优选使用在pH≥5.5下可溶的聚甲基丙烯酸酯L100与聚甲基丙烯酸酯S100以1∶10-10∶1(优选1∶1)比值的组合;或L 100/55;或虫胶;或醋酸邻苯二甲酸酯/醋酸琥珀酸酯。
在根据本发明的组合物中,在20℃的H2O中在2%时的黏度为3-5000mPa.s的羟丙基甲基纤维素占核心重量的1%-20%,在20℃的H2O中在2%时的黏度为13500-280000mPa.s的羟丙基甲基纤维素占核心重量的1%-20%,并且甲基丙烯酸聚合物/共聚物占核心重量的0.1%-20%(优选0.1%至2%)。
在20℃的H2O中在2%时的黏度为3.0-5000mPa.s的羟丙基甲基纤维素以MethocelK3LV、K100 LV、E5 premium和K4M的名称在市场上销售。
在20℃的H2O中在2%时的黏度为13500-280000mPa.s的羟丙基甲基纤维素以名称Methocel K15M、K100M和K200M的名称在市场上销售。优选Methocel K15M和K100M。
乙基纤维素以核心重量的1%-20%的百分比存在于核心包衣层中;优选5%。
骨架核心可包含常规赋形剂,例如稀释剂(微晶纤维素、淀粉、糖、水合和无水磷酸二氢钠/磷酸氢二钠)、黏合剂(PVP、淀粉、纤维素、糊精、麦芽糊精、低黏度纤维素)、助流剂(胶体二氧化硅)、流动剂(滑石粉)、润滑剂(硬脂酸镁、富马酸硬脂酸酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯)、崩解剂(交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉)和其他功能性赋形剂(蜡、聚卡波非、卡波姆、甘油酯)。
所述骨架通过分配和直接压片、干法制粒、压制、湿法制粒、熔融挤出等方法制备。
因此可以获得散剂、颗粒剂、微粒剂、丸剂、微片剂、片剂、胶囊剂、小袋剂和棒剂。
所得到的骨架/微型骨架可用含有pH依赖的聚合物的抗胃膜包衣,该聚合物可在pH<1.2-5.5的条件下阻止释放至少2小时。以下可用于此目的:在pH≥5.5下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物(L 100-55/L 30D-55);pH 6.0-7.0下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物(L 100/L 12.5);在pH≥7.0可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物(S 100/S 12.5/FS30D);虫胶;醋酸纤维素邻苯二甲酸酯;醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
在第三阶段,可使用pH非依赖的聚合物(具有不同黏度的乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)包衣核心衣层,该核心衣层可替代和/或附加于抗胃衣层及其下方,接触生物流体,作为膜延缓加载到骨架/微型骨架核心的成分通过。
骨架用足够量的聚合物包衣,以保证在活性成分从核心释放(滞后时间)之前,它在胃液和肠液中保持完整至少2-4小时。为了减少胃排空时间的可变性的影响,所述制剂可包括骨架核心(pH非依赖的)外和纤维素膜衣层(pH非依赖的)外的另一抗胃衣层(pH依赖的),以进一步延迟生物流体和改性释放核心之间的接触(缓释)。
通过这种方式,该系统可阻止在胃-空肠转运期间的早期释放,启动长达24小时的调节释放程序,并确保活性成分在十二指肠、回肠和回肠远端以及大肠的上升、横行和下降通道中均匀分布。
使用具有不同流变特性(黏度/溶胀性质)的亲水性聚合物与pH依赖的和/或pH非依赖的聚合物相结合,允许在8到24小时内调节释放。如果需要,可将改性、控释核心与速释层(双层和/或三层骨架/微型骨架)结合;这样设计的系统会产生“治疗等效性”或不同水平的治疗功效。
可根据本发明有利地配制的活性成分的实例包括非甾体抗炎药、β受体阻滞剂、血管扩张剂、钙拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、他汀类药物、抗糖尿病药、降血糖药、肠促胰岛素模拟物、镇静剂、抗组胺药、抗抑郁药、抗精神病药、镇痛药、抗肿瘤药、抗菌药、抗生素(如利福昔明、利福平、利福霉素SV、口服β-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类等)、抗真菌药、抗高血脂药、抗纤维蛋白溶解药、类固醇抗炎药、单克隆抗体、抗病毒药、抗凝药、抗风湿药、免疫抑制剂、免疫调节剂、支气管扩张剂、多发性硬化药、抗蠕虫药/抗炎药。根据本发明的制剂特别适合优化药物的药理作用,这些药物在顺应性方面具有不利的特征,因为每天施用的次数多,并且有副作用。
在以下实施例中详细描述本发明。
实施例1
将100g三唑仑与7.5Kg一水乳糖和3Kg微晶纤维素一起装入制粒机中。将1.1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、1.1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)和20g聚甲基丙烯酸酯L100-55依次加入到所述混合物中。混合成分,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散;依次加入100g硬脂酸镁和100g滑石粉,将混合物均质化至少15分钟。该混合物将构成片剂的第一控释层的一部分。
将100g三唑仑装入第二台制粒机中,并加入2.5Kg一水乳糖、1Kg微晶纤维素、1.16Kg交聚维酮、1.16g交联羧甲基纤维素、100g硬脂酸镁和100g滑石粉。将混合物均质化至少15分钟。该混合物将构成片剂的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重191.4mg的双层片剂。用基于3.2Kg聚甲基丙烯酸酯L100-55、800g滑石粉、230g二氧化钛和130g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液对所得片剂进行薄膜包衣,得到平均片重为235mg的片剂。
当在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;在pH≥6.4下进行溶出度试验时其释放曲线如下:在pH 7.2下60分钟后不超过60%,240分钟后不超过70%,480分钟后不超过80%;24小时后该值必须>80%。
实施例2
将200g阿普唑仑与10Kg一水乳糖和4Kg微晶纤维素一起装入制粒机中。将1.1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、1.1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、25g聚甲基丙烯酸酯L100和25g聚甲基丙烯酸酯S100依次加入相同系统中。混合成分直至获得活性成分在骨架中的均匀分散;依次加入150g硬脂酸镁和200g滑石粉。将混合物均质化至少15分钟。将混合物压片以获得片重168mg的微片。将所得片剂用基于600g虫胶(25%溶液)、650g滑石粉、300g二氧化钛和150g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液进行薄膜包衣,以获得185mg平均片重的片剂。
当在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;在pH≥6.4下进行溶出度试验时,释放量低于10%;当在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下:60分钟后不超过20%,240分钟后不超过60%,480分钟后不超过80%;24小时后该值必须≥90%。
实施例3
将250g雷米普利与2.25Kg一水乳糖和7.425Kg微晶纤维素一起装入制粒机中。将1.5Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、50g聚甲基丙烯酸酯L100、50g聚甲基丙烯酸酯S100和100g虫胶依次加入相同系统中。混合成分,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散,并依次加入150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少20分钟。该混合物将形成片剂的第一控释层的一部分。
将250g雷米普利装入第二台制粒机中,并加入750g一水乳糖、2.4251Kg微晶纤维素、1.5Kg交聚维酮、1.5g交联羧甲基纤维素、150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少20分钟。所述混合物将构成片剂的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重136.5mg的双层片剂。将所得片剂用基于750g聚甲基丙烯酸酯L100、750g聚甲基丙烯酸酯S100、500g滑石粉、200g二氧化钛和200g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液进行薄膜包衣,以获得具有222.5mg的平均片重的片剂。
当在pH 1.2下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时,其释放量低于1%;在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下:60分钟后不超过60%,240分钟后不超过75%,480分钟后不超过85%;24小时后该值必须>90%。
实施例4
将250g雷米普利与2.25Kg乳糖一水合物和7.425Kg微晶纤维素一起装入制粒机中。将1.5Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)和200g聚甲基丙烯酸酯L100-55依次加入同一系统中。混合成分,直到获得活性成分在骨架中的均匀分散,依次加入150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少20分钟。所述混合物将构成片剂的第一控释层的一部分。
将250g雷米普利装入第二台制粒机中,并加入750g一水乳糖、2.4251Kg微晶纤维素、1.5Kg交聚维酮、1.5g交联羧甲基纤维素、150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少20分钟。所述混合物将构成片剂的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重136.5mg的双层片剂。用基于1.5Kg聚甲基丙烯酸酯L100-55、500g滑石粉、200g二氧化钛和200g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液对所得片剂进行薄膜包衣,得到222.5mg平均片重的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度≤1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时,片剂在60分钟后的释放量不超过60%;当在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下:60分钟后不超过70%;240分钟后不超过80%,480分钟后不超过90%;24小时后该值必须大于90%。
实施例5
将4Kg格列齐特与12Kg乳糖一水合物和2.25Kg微晶纤维素一起装入制粒机中。将2.5Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、2.5Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、50g聚甲基丙烯酸酯L100-55和50g聚甲基丙烯酸酯RL100依次加入同一系统中。混合上述成分直至获得活性成分在骨架中的均匀分散,依次加入150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少15分钟。该混合物将构成片剂的第一控释层的一部分。
将4Kg格列齐特装入第二台制粒机中,并加入4Kg一水乳糖、750g微晶纤维素、1.25Kg交聚维酮、1.25g交联羧甲基纤维素、150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质至少20分钟。所述混合物将构成片剂的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重354mg的双层片剂。用基于1.5Kg聚甲基丙烯酸酯L100-55、500g滑石粉、200g二氧化钛和200g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液对所得片剂进行薄膜包衣,得到378mg平均片重的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度≤1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时,片剂在60分钟后的释放量不超过60%;当在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下:60分钟后不超过70%;240分钟后不超过80%,480分钟后不超过90%;24小时后该值必须>90%。
实施例6
将3.125Kg的二甲双胍与3.25Kg的微晶纤维素一起装入制粒机中。将250g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、125g羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)、10g聚甲基丙烯酸酯RL100和10g聚甲基丙烯酸酯RS100依次加入所得混合物中。混合上述成分直至获得活性成分在骨架中的均匀分散,将混合物用含有150g聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。干燥后依次加入30g硬脂酸镁和15g滑石粉。将混合物均质至少15分钟。该混合物将构成微片的第一控释层的一部分。
将3.125Kg二甲双胍装入第二台制粒机中并用含有150g聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。干燥后,加入335g交聚维酮、335g交联羧甲基纤维素、30g硬脂酸镁、75g滑石和10g胶体二氧化硅并混合均匀。将混合物均质化至少20分钟。该混合物将构成微片的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重81mg的5mm双层微片。用基于540g聚甲基丙烯酸酯L100-55、200g滑石粉、10g二氧化钛和60g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液对所得微片进行薄膜包衣,以获得具有90mg平均片重的微片。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度≤1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时,片剂在60分钟后的释放量不超过50%;当在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下:60分钟后不超过70%;240分钟后不超过80%,480分钟后不超过90%;24小时后必须>90%。
实施例7
将500g阿替洛尔与500g微晶纤维素和1.225g磷酸二钙一起装入制粒机中。将225g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、225g羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)和4.5g聚甲基丙烯酸酯L100-55依次加入到所述混合物中。混合成分直至获得活性成分在骨架中的均匀分散。依次加入13g硬脂酸镁和22.5g滑石粉。将混合物均质化至少15分钟。该混合物将构成微片的第一控释层的一部分。
将500g阿替洛尔装入第二台制粒机中。加入500g微晶纤维素、225g乳糖一水合物、225g交联聚维酮、225g交联羧甲基纤维素、13g硬脂酸镁和27g滑石粉并均匀混合。将混合物均质化至少20分钟。该混合物将构成微片的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重44.3mg的4mm双层微片。用40g HPMC 5premium、20g滑石粉、29g二氧化钛和14.9g柠檬酸三乙酯的溶液对所得微片进行薄膜包衣,得到46mg的平均片重的微片。
在pH 1下和pH≥6.0下进行溶出度试验时,片剂表现出以下释放曲线:60分钟后不超过60%,240分钟后不超过75%,480分钟后不超过85%;24小时后数值必须>90%。
实施例8
将500g阿替洛尔与500g微晶纤维素和1.225磷酸二钙一起装入制粒机中。将225g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、225g羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)和4.5g聚甲基丙烯酸酯L100-55依次加入到所述混合物中。混合成分直至获得活性成分在骨架中的均匀分散。依次加入13g硬脂酸镁和22.5g滑石粉。将混合物均质化至少15分钟。该混合物将构成微片的第一控释层的一部分。
将500g阿替洛尔装入第二台制粒机中。加入500g微晶纤维素、225g乳糖一水合物、225g交联聚维酮、225g交联羧甲基纤维素、13g硬脂酸镁和27g滑石粉并均匀混合。混合物均质化至少20分钟。该混合物将构成微片的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重44.3mg的4mm双层微片。用169g聚甲基丙烯酸酯L100-55、20g滑石粉、29g二氧化钛和14.9g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液对所得微片进行薄膜包衣,得到平均片重47.3mg的微片。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度≤1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时,片剂在60分钟后的释放量不超过50%;当在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下:60分钟后不超过65%;240分钟后不超过80%,480分钟后不超过90%;24小时后该值必须>90%。
实施例9
将100g三唑仑(F9)与7.5Kg乳糖一水合物和3Kg微晶纤维素一起装入制粒机中。1.1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、1.1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)和20g聚甲基丙烯酸酯L100-55依次加入到所述混合物中。混合成分直至获得活性成分在骨架中的均匀分散;依次加入100g硬脂酸镁和100g滑石粉。将混合物均质化至少15分钟。该混合物将形成片剂的第一控释层的一部分。
将100g三唑仑装入第二制粒机中,并加入2.5Kg一水乳糖、1Kg微晶纤维素、1.16Kg交聚维酮、1.16Kg交联羧甲基纤维素、100g硬脂酸镁和100g滑石粉。将混合物均质化至少15分钟。上述混合物将构成片剂的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重191.4mg的双层片剂。用含有1.24Kg乙基纤维素、800g滑石粉、230g二氧化钛和130g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得片剂进行薄膜包衣,得到平均片重215.3mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;在pH≥6.4下进行溶出度试验时,片剂在60分钟后的释放量不超过50%;当在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下:60分钟后不超过50%;240分钟后不超过60%,480分钟后不超过80%;18小时后该值必须>90%。
实施例10
将200g阿普唑仑(F10)与10Kg乳糖一水合物和4Kg微晶纤维素一起装入制粒机中。将1.1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、1.1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、25g聚甲基丙烯酸酯L100和25g聚甲基丙烯酸酯S100依次加入相同系统中。混合成分,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散;依次加入150g硬脂酸镁和200g滑石粉。混合物均质化至少15分钟。将混合物压片以获得片重168mg的微片。用含有700g乙基纤维素、650g滑石粉、300g二氧化钛和150g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得片剂进行薄膜包衣,得到平均片重186mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;在pH≥6.4时,其释放量低于10%;当在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下:60分钟后不超过20%,240分钟后不超过60%,480分钟后不超过80%;18小时后该值必须>90%。
实施例11
将250g雷米普利与2.25g乳糖一水合物和7.425Kg微晶纤维素一起装入制粒机中。将1.5Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、50g聚甲基丙烯酸酯L100、50g聚甲基丙烯酸酯S100和100g虫胶依次加入相同系统中。混合成分,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散,并加入150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少20分钟。该混合物将形成片剂的第一控释层的一部分。
将250g雷米普利装入第二台制粒机中,加入750g一水乳糖、2.4251g微晶纤维素、1.5g交聚维酮、1.5g交联羧甲基纤维素、150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少20分钟。上述混合物将形成片剂的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重136.5mg的双层片剂。用含有700g乙基纤维素、500g滑石粉、200g二氧化钛和200g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得片剂进行薄膜包衣,得到平均片重214.5mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;在pH≥6.4时,在60分钟后表现出≤10%的释放;在pH 7.2下,60分钟后释放度≤60%;240分钟后释放度≤60%,480分钟后不超过80%;18小时后该值必须>90%。
实施例12
将250g雷米普利(F12)与2.25Kg一水乳糖和7.425Kg微晶纤维素一起装入制粒机中。将1.5Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、1Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)和200g聚甲基丙烯酸酯L100-55依次加入同一系统中。混合成分,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散,依次加入150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少20分钟。该混合物将构成片剂的第一控释层的一部分。
将250g雷米普利装入第二台制粒机中,加入750g一水乳糖、2.4251Kg微晶纤维素、1.5Kg交聚维酮、1.5Kg交联羧甲基纤维素、150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少20分钟。该混合物将构成片剂的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重136.5mg的双层片剂。用含有1Kg乙基纤维素、300g滑石粉、200g二氧化钛和200g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得片剂进行薄膜包衣,得到平均片重215.5mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;在pH≥6.4时,它们在60分钟后表现出≤5%的释放;在pH7.2下,60分钟后释放度≤50%;240分钟后释放度≤60%,480分钟后不超过80%;18小时后,该值>90%。
实施例13
将4Kg格列齐特与12Kg乳糖一水合物和2.25Kg微晶纤维素一起装入制粒机中。将2.5Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、2.5Kg羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、50g聚甲基丙烯酸酯L100-55和50g聚甲基丙烯酸酯RL100依次加入同一系统中。混合成分,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散,依次加入150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少15分钟。上述混合物将形成片剂的第一控释层的一部分。
将4Kg格列齐特装入第二台制粒机中,并加入4Kg一水乳糖、750g微晶纤维素、1.25Kg交聚维酮、1.25Kg交联羧甲基纤维素、150g硬脂酸镁和250g滑石粉。将混合物均质化至少20分钟。上述混合物将构成片剂的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重354mg的双层片剂。所得片剂用含有1.2Kg乙基纤维素、500g滑石粉、200g二氧化钛和200g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液进行薄膜包衣,得到平均片重375mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;在pH≥6.4下,在60分钟后表现出≤5%的释放;在pH 7.2下,60分钟后释放度≤45%;240分钟后释放度≤60%,480分钟后不超过85%;18小时后该值必须>90%。
实施例14
将3.125Kg的二甲双胍与3.25Kg的微晶纤维素一起装入制粒机中。将250g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、125g羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)、10g聚甲基丙烯酸酯RL100和10g聚甲基丙烯酸酯RS100依次加入所得混合物中。混合成分,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散,将混合物用含有150g聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。干燥后依次加入30g硬脂酸镁、15g滑石粉和10g胶体二氧化硅。混合物均质化至少15分钟。上述混合物将构成微片的第一控释层的一部分。
将3.125Kg二甲双胍装入第二台制粒机中,用含有150g聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。干燥后,加入335g交聚维酮、335g交联羧甲基纤维素、30g硬脂酸镁和75g滑石粉并混合均匀。将混合物均质化至少20分钟。上述混合物将构成微片的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重78.8mg的5mm双层微片。用含有270g乙基纤维素、85.5g滑石粉、29g二氧化钛和15.5g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得微片进行薄膜包衣,得到平均片重88.7mg的微片。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,微片至少能保持完整2小时,释放量低于1%;在pH≥6.4时,其在60分钟后表现出≤10%的释放;在pH7.2下,60分钟后释放度≤60%;240分钟后释放度≤70%,480分钟后不超过85%;18小时后该值必须>90%。
实施例15
将500g阿替洛尔与500g微晶纤维素和1.225g磷酸二钙一起装入制粒机中。将225g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M、225g羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)和4.5g聚甲基丙烯酸酯L100-55依次加入到所述混合物中。混合成分,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散。依次加入13g硬脂酸镁和22.5g滑石粉,将混合物均质化至少15分钟。上述混合物将构成微片的第一控释层的一部分。
将500g阿替洛尔装入第二台制粒机中。加入500g微晶纤维素、225g乳糖一水合物、225g交联聚维酮、225g交联羧甲基纤维素、13g硬脂酸镁和27g滑石粉并均匀混合。将混合物均质化至少15分钟。该混合物将构成微片的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重45.4mg的4mm双层微片。用含有270g乙基纤维素、85.5g滑石粉、29g二氧化钛和15.5g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得微片进行薄膜包衣,得到平均片重为48.4mg的微片。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,微片至少能保持完整2小时,释放量低于1%;在pH≥6.4时,它们在60分钟后表现出≤15%的释放;在pH 7.2下,60分钟后释放度≤60%;240分钟后释放度≤70%,480分钟后不超过85%;18小时后该值必须>90%。
实施例16
将500g阿替洛尔与500g微晶纤维素和1.225g磷酸二钙一起装入制粒机中。将225g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、225g羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)和4.5g聚甲基丙烯酸酯L100-55依次加入到上述混合物中。混合成分,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散。依次加入13g硬脂酸镁和22.5g滑石粉。将混合物均质化至少15分钟。该混合物将构成微片的第一控释层的一部分。
将500g阿替洛尔装入第二台制粒机中。加入500g微晶纤维素、225g乳糖一水合物、225g交联聚维酮、225g交联羧甲基纤维素、13g硬脂酸镁和27g滑石粉并均匀混合。将混合物均质化至少20分钟。该混合物将构成微片的第二速释层的一部分。将两种单独的混合物压片以获得片重44.3mg的4mm双层微片。用含有440g乙基纤维素、85.5g滑石粉、29g二氧化钛和15.5g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得微片进行薄膜包衣,得到平均片重50mg的微片。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,微片能保持完整至少2小时,释放量低于1%;在pH≥6.4时,它们在60分钟后表现出≤5%的释放;在pH7.2下,60分钟后释放度≤50%;240分钟后释放度≤70%,480分钟后不超过85%;18小时后该值必须>90%。下表总结了实施例1-16的组合物。
实施例17
1.2Kg美沙拉嗪用含有83g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后,将颗粒与105g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、54g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、2g聚甲基丙烯酸酯L100和2g聚甲基丙烯酸酯S100混合,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散;依次加入10g硬脂酸镁、8g滑石粉和8g胶态二氧化硅。上述混合物均质至少15分钟。将混合物压片以获得片重1472mg的片剂。所得片剂用基于36g聚甲基丙烯酸酯L100、36g聚甲基丙烯酸酯S100、7g滑石粉、3g二氧化钛和1g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液进行薄膜包衣,以获得具有平均片重为1555mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时其释放曲线如下:1小时后不超过1%,在pH 7.2下1小时后不超过25%,2小时后不超过40%;6小时后该值必须>80%;10小时后100%。
实施例18
1.2Kg美沙拉嗪用含有83g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后,将颗粒与106g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、53g羟丙基甲基纤维素(HPMCK100M)和4g聚甲基丙烯酸酯L100-55混合,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散;依次加入10g硬脂酸镁、8g滑石粉和8g胶态二氧化硅。所得混合物均质化至少15分钟。将上述混合物压片以获得片重1472mg的片剂。所得片剂用26g乙基纤维素、4g滑石粉和0.5g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液进行薄膜包衣。再用含有45g聚甲基丙烯酸酯L100-55、4g滑石粉、3g二氧化钛和0.5g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液进行包衣,得到平均片重为1555mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时,其释放曲线如下:1小时后不超过20%,在pH7.2下1小时后不超过30%,2小时后不超过50%;6小时后不超过60%;8小时后低于70%;10小时后小于90%;18小时后100%。
实施例19
将100g氯硝柳胺与含有15g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后,将颗粒与200g微晶纤维素、15g羟丙基甲基纤维素(HPMC 100lv)、35g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、2g聚甲基丙烯酸酯RL100和2g聚甲基丙烯酸酯RS100混合,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散;依次加入10硬脂酸镁、4g滑石粉和4g胶态二氧化硅。上述混合物均质化至少15分钟。将混合物压片以获得片重387mg的片剂。接下来用含有25g聚甲基丙烯酸酯L100-55、8g滑石粉、4g二氧化钛和1g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液进行包衣,得到平均片重425mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时,其释放曲线如下:1小时后不超过15%,在pH 7.2下1小时后不超过35%,2小时后不超过50%;6小时后不超过60%;8小时后低于70%;10小时后小于90%;18小时后100%。
实施例20
400g氯硝柳胺用含有35g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后,将颗粒与400g微晶纤维素、35g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、15g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、2g聚甲基丙烯酸酯RL 100和2g聚甲基丙烯酸酯RS 100混合,直至获得活性成分在骨架中的均匀分散;依次加入10g硬脂酸镁、8g滑石粉和8g胶态二氧化硅。所得混合物均质化至少15分钟。将上述混合物压片以获得片重915mg的片剂。接下来用含有45g聚甲基丙烯酸酯L100-55、5g滑石粉、4g二氧化钛和1g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液进行包衣,得到平均片重970mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时,其释放曲线如下:1小时后不超过30%,在pH7.2下1小时后不超过40%,2小时后不超过50%;6小时后不超过65%;8小时后低于75%;10小时后低于90%;18小时后100%。
实施例21
将100g氯硝柳胺与含有15g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后,将颗粒与100g微晶纤维素、100g磷酸钙、15g羟丙基甲基纤维素(HPMC 100lv)、35g羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)、2g聚甲基丙烯酸酯L100和2g聚甲基丙烯酸酯S100混合,直至获得活性成分在骨架中均匀分散;依次加入10g硬脂酸镁、4g滑石粉和4g胶态二氧化硅。所得混合物均质化至少15分钟。将上述混合物压片以获得片重387mg的片剂。接下来用包含16g聚甲基丙烯酸酯L100、16g聚甲基丙烯酸酯S100、6g滑石粉、3g二氧化钛和2g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液进行包衣,得到平均片重430mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时,其释放曲线如下:1小时后不超过1%,在pH 7.2下1小时后不超过30%,2小时后不超过50%;6小时后不超过60%;8小时后低于75%;10小时后低于90%;18小时后100%。
实施例22
400g氯硝柳胺用含有35g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后,将颗粒与150g微晶纤维素、150g磷酸钙、15g羟丙基甲基纤维素(HPMC 100lv)、35g羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)、2g聚甲基丙烯酸酯L 100和2g聚甲基丙烯酸酯S 100混合,直至获得活性成分在骨架中均匀分散;依次加入5g硬脂酸镁、8g滑石粉和8g胶态二氧化硅。所得混合物均质化至少15分钟。将上述混合物压片以获得片重810mg的片剂。接下来用包含36g聚甲基丙烯酸酯L100、36g聚甲基丙烯酸酯S100、8g滑石粉、3g二氧化钛和2g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/混悬液进行包衣,得到平均片重895mg的片剂。
在pH 1下进行崩解和溶出度试验时,片剂保持完整至少2小时,释放度低于1%;当在pH≥6.4下进行溶出度试验时,其释放曲线如下:1小时后不超过15%,在pH7.2下1小时后不超过30%,2小时后不超过45%;6小时后不超过60%;8小时后低于70%;10小时后低于85%;18小时后100%。
表1
表2-微片
表3-二甲双胍8x 5mm微片=500mg阿替洛尔10x 4mm微片=100mg
表4-微片
二甲双胍8x 5mm微片=500mg
阿替洛尔10x 4mm微片=100mg
表5
Claims (12)
1.控释固体口服药物组合物,其包含在核心中的一种或多种活性成分和所述核心的外衣层,其特征在于:
a)核心由以下组成:
(i)含有活性成分的整体式骨架、至少一种在20℃H2O中在2%时的黏度为3-5000mPa.s的羟丙基甲基纤维素、至少一种在20℃H2O中在2%时黏度为13500-280000mPa.s的羟丙基甲基纤维素、至少一种或两种甲基丙烯酸聚合物供聚物和/或虫胶、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯,或
(ii)与包含在整体式骨架中含有相同活性成分的速释层相邻的如上所定义的整体式骨架;
b)由包含乙基纤维素层或抗胃层组成的衣层,或由用抗胃性聚合物包衣的乙基纤维素组成的衣层。
2.如权利要求1所述的组合物,其中所述核心由如权利要求1第(i)点所定义的整体式骨架组成。
3.如权利要求1所述的组合物,其中所述核心由如权利要求1所定义的整体式骨架组成,其与包含与所述整体式骨架中所包含的相同活性成分的速释层相邻。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物,其中所述衣层由包含乙基纤维素的层组成。
5.如权利要求1至3中任一项所述的组合物,其中所述衣层由包含用抗胃性聚合物包衣的乙基纤维素的层组成。
6.如权利要求1至3中任一项所述的组合物,其中所述衣层由抗胃层.组成。
7.如权利要求1至6中一项或多项所述的组合物,其中所述丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物或共聚物选自pH非依赖的甲基丙烯酸酯共聚物、pH非依赖的甲基丙烯酸烷基铵共聚物;在至多pH 5.0下可溶的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、在pH≥5.5下可溶的甲基丙烯酸共聚物、在pH 6.0-7.0下可溶的甲基丙烯酸共聚物;在pH≥7.0下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物。
8.如权利要求1至6中一项或多项所述的组合物,其中所述整体式骨架包含虫胶。
9.如权利要求1至8中一项或多项所述的组合物,其中所述抗胃衣层包含在pH≥5.5下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物;在pH 6.0-7.0下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物;在pH≥7.0下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物;虫胶;醋酸纤维素邻苯二甲酸酯;纤维素琥珀酸酯。
10.如权利要求1至9中一项或多项所述的组合物,其中在20℃H2O中在2%时黏度为3-5000mPa.s的羟丙基甲基纤维素占核心重量的1-20%,在20℃H2O中在2%时黏度为13500-280000mPa.s的羟丙基甲基纤维素占骨架重量的1-20%,且甲基丙烯酸聚合物/共聚物占核心重量的0.1-20%。
11.如权利要求1-5至6-10中的一项或多项所述的组合物,其中所述的乙基纤维素以占核心重量的1-20%的百分比存在。
12.如权利要求1至11中一项或多项所述的组合物,其中所述活性成分选自非甾体抗炎药、β受体阻滞剂、血管扩张剂、钙拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、他汀类药物、抗糖尿病药、降血糖药、肠促胰岛素模拟物、抗组胺药、镇静剂、抗抑郁药、抗精神病药、镇痛药、抗肿瘤药、抗菌药、抗生素、抗真菌药、抗高血脂药、抗纤溶药、甾体抗炎药、单克隆抗体、抗病毒药、抗凝药、抗风湿药、免疫抑制剂、免疫调节剂、支气管扩张药、多发性硬化症药物、抗蠕虫药/抗炎药。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT102018000011125 | 2018-12-14 | ||
IT102018000011125A IT201800011125A1 (it) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Composizioni farmaceutiche orali solide comprendenti matrici monolitiche complesse per la somministrazione cronotropica di medicamenti nel tratto gastroenterico |
PCT/IB2019/060693 WO2020121234A1 (en) | 2018-12-14 | 2019-12-12 | Solid oral pharmaceutical compositions comprising complex monolithic matrices for chronotropic administration of medicaments in the gastrointestinal tract |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113382721A true CN113382721A (zh) | 2021-09-10 |
CN113382721B CN113382721B (zh) | 2023-06-09 |
Family
ID=66049434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980082355.0A Active CN113382721B (zh) | 2018-12-14 | 2019-12-12 | 包含用于胃肠道中药物变时施用的复合整体式骨架的固体口服药物组合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220016039A1 (zh) |
EP (1) | EP3893853A1 (zh) |
JP (1) | JP2022513243A (zh) |
CN (1) | CN113382721B (zh) |
IT (1) | IT201800011125A1 (zh) |
WO (1) | WO2020121234A1 (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101181226A (zh) * | 2007-11-19 | 2008-05-21 | 沈阳药科大学 | 缓、控释气囊漂浮系统 |
CN101375869A (zh) * | 2008-10-10 | 2009-03-04 | 中国药科大学 | 含银杏叶提取物缓/控释微丸组合物及其制备方法 |
CN101773498A (zh) * | 2009-12-30 | 2010-07-14 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种含有非布司他的口服缓控释制剂及其制备方法 |
US20100285125A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Padma Venkitachalam Devarajan | Delivery system for poorly soluble drugs |
WO2013098831A2 (en) * | 2011-09-23 | 2013-07-04 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Controlled release formulations of nisoldipine |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2322896T3 (es) | 2002-04-29 | 2009-07-01 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmaceuticas con biodisponibilidad mejorada. |
DE10224612A1 (de) | 2002-06-04 | 2003-12-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltige filmförmige Zubereitungen mit verbesserter chemischer Stabilität, und Verfahren zu deren Herstellung |
JP2008508227A (ja) | 2004-07-29 | 2008-03-21 | サノフイ−アベンテイス | 高ph依存性溶解度を有する有効成分の放出制御のための医薬品多層錠剤 |
EP1827385B1 (en) | 2004-11-23 | 2013-03-27 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition comprising memantine in an extended dosage release form for use in the treatment of dementias |
US20110111022A1 (en) | 2008-04-10 | 2011-05-12 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation |
EP2403487A2 (en) | 2009-03-04 | 2012-01-11 | Fdc Limited | Oral controlled release dosage forms for water soluble drugs |
CN102770127B (zh) | 2010-02-24 | 2015-04-15 | 思玛化验室公司 | 抗滥用制剂 |
-
2018
- 2018-12-14 IT IT102018000011125A patent/IT201800011125A1/it unknown
-
2019
- 2019-12-12 JP JP2021534336A patent/JP2022513243A/ja active Pending
- 2019-12-12 CN CN201980082355.0A patent/CN113382721B/zh active Active
- 2019-12-12 EP EP19836523.1A patent/EP3893853A1/en active Pending
- 2019-12-12 US US17/413,032 patent/US20220016039A1/en active Pending
- 2019-12-12 WO PCT/IB2019/060693 patent/WO2020121234A1/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101181226A (zh) * | 2007-11-19 | 2008-05-21 | 沈阳药科大学 | 缓、控释气囊漂浮系统 |
CN101375869A (zh) * | 2008-10-10 | 2009-03-04 | 中国药科大学 | 含银杏叶提取物缓/控释微丸组合物及其制备方法 |
US20100285125A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Padma Venkitachalam Devarajan | Delivery system for poorly soluble drugs |
CN101773498A (zh) * | 2009-12-30 | 2010-07-14 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种含有非布司他的口服缓控释制剂及其制备方法 |
WO2013098831A2 (en) * | 2011-09-23 | 2013-07-04 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Controlled release formulations of nisoldipine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020121234A1 (en) | 2020-06-18 |
CN113382721B (zh) | 2023-06-09 |
EP3893853A1 (en) | 2021-10-20 |
US20220016039A1 (en) | 2022-01-20 |
IT201800011125A1 (it) | 2020-06-14 |
JP2022513243A (ja) | 2022-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6632454B2 (en) | Multilayer pharmaceutical product for release in the colon | |
US8808714B2 (en) | Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrane or matrix for systemic therapeutics | |
AU2016368622B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a potent inhibitor of URAT1 | |
JP2001278813A (ja) | 遅延された作用物質の放出および高い機械的安定性を有する経口投与形、前記投与形の医薬品および該投与形の使用 | |
CN113382720B (zh) | 用于美沙拉嗪或其衍生物施用的固体口服药物组合物 | |
US20120003314A1 (en) | Delayed-release oral pharmaceutical composition for treatment of colonic disorders | |
US20030224045A1 (en) | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms | |
KR101869406B1 (ko) | 방출제어형 경질캡슐 제제 | |
AU736357B2 (en) | Controlled-release pharmaceutical preparation comprising an ACE inhibitor as active ingredient | |
RU2738114C2 (ru) | Пероральные фармацевтические композиции никотинамида | |
WO2014129568A1 (ja) | 腸溶錠 | |
EP1673073A1 (en) | Sustained-release formulations | |
CN113382721B (zh) | 包含用于胃肠道中药物变时施用的复合整体式骨架的固体口服药物组合物 | |
US20230181545A1 (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations for treatment of intestinal infections | |
US20230225979A1 (en) | Solid oral compositions comprising composite monolithic matrices for chronotropic administration of active ingredients in the gastrointestinal tract | |
WO2021229420A1 (en) | Solid oral compositions comprising composite monolithic matrices for chronotropic administration in the gastrointestinal tract of foods, diet supplements, nutraceuticals and medical devices | |
EP3893852A1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions for chronotropic administration of sartans | |
EP3893850A1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions for chronotropic administration of dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |