ES2322896T3 - Formulaciones farmaceuticas con biodisponibilidad mejorada. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica de un agente farmacéutico activo con una biodisponibilidad oral limitada que comprende una pluralidad de núcleos que contienen dicho agente activo en una formulación de matriz, donde la mayoría de los núcleos son sustancialmente núcleos no esféricos con una esfericidad de menos de 0,7, y donde la esfericidad es la proporción de un radio promedio de curvatura de los varios bordes o aristas de una partícula al radio de curvatura de la esfera inscrita máxima.

Description

Formulaciones farmacéuticas con biodisponibilidad mejorada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida con absorción y biodisponibilidad mejoradas de los agentes activos farmacéuticos con absorción limitada o específica de región y/o un perfil de absorción dependiente del pH después de administración oral.

Antecedentes de la invención

El proceso de absorción de compuesto farmacológicamente activos después de administración oral depende, en gran medida, de las propiedades fisicoquímicas del ingrediente activo. Esta dependencia hace que ciertas regiones del tracto intestinal sean más susceptibles a una absorción dada del fármaco. Entonces la absorción óptima se consigue cuando se prolonga el tiempo de residencia del fármaco, en su región específica de absorción. Cuando el tránsito del fármaco a través de la región de absorción es corto, se consiguen niveles plasmáticos subóptimos provocando una corta duración de la acción. Además, hace difícil crear formulaciones de liberación sostenida para administración oral.

Por consiguiente, el corto tiempo de residencia en el intestino delgado plantea un problema considerable a los especialistas en la técnica interesados en desarrollar productos medicinales de absorción sostenida pretendidos para administración oral. El producto medicinal administrado por vía oral está, en efecto, sometido al tránsito natural del tracto gastrointestinal, limitando de este modo su tiempo de residencia.

La Patente de Estados Unidos Nº 6.267.990 describe preparaciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un inhibidor ACE como ingrediente activo. Esta patente se refiere al uso de gránulos esféricos con dos poblaciones de liberación retardada dentro del sistema de suministro. El sistema es no retentivo, y el recubrimiento específico de pH es el único medio por el que se produce una liberación específica de región. Con dichos sistemas, si el recubrimiento polimérico dependiente de pH se disuelve demasiado rápidamente o demasiado lentamente, se producen perfiles de absorción subóptimos.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.158.777 describe en líneas generales un sistema de suministro oral de captopril que contiene perlas esféricas recubiertas con polímero dependiente de pH para liberación retardada/entérica.

Las Patentes de Estados Unidos 5.912.013 y 5.326.570 describen formas de dosificación que contienen carbamazepina, algunas de las cuales se ha descubierto posteriormente que son de partículas con forma irregular. Sin embargo, estas partículas no son de una formación de matriz de liberación sostenida.

El documento US 5.503.852 describe un sistema microparticulado para suministro de fármacos. El documento US 4.632.843 describe gránulos farmacéuticos sólidos. El documento US 5.958.458 describe una formulación particulada de múltiples unidades farmacéutica.

Por lo tanto sería ventajoso ser capaces de suministrar un fármaco con una región de absorción limitada al intestino delgado, particularmente la mitad superior del intestino delgado, y aumentar la residencia del fármaco en este sitio, que es la localización preferida para la absorción sistémica para varios agentes farmacéuticos activos, y se capaces de fabricad dicha forma de dosificación en una formulación de matriz de liberación sostenida.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica para liberación sostenida de un ingrediente activo en el tracto gastrointestinal, que comprende una pluralidad de núcleos con forma irregular y donde el ingrediente activo se elige entre aquellos agentes que tienen limitaciones de la región de absorción, por ejemplo fármacos con ventanas de absorción de menos de seis horas después de la ingestión. Como ejemplos de los mismos están ciertos fármacos de las categorías de agentes cardiovasculares, inhibidores ACE, antimicrobianos, inhibidores de la bomba de protones, antivirales, agentes quimioterapéuticos para el cáncer, derivados de la vitamina B_{6}, benzodiazepinas, analgésicos, anticolinérgicos, agentes anti-ADHD, antiepilépticos, e inhibidores de la fosfodiesterasa III, aunque la presente invención no se limita a esta lista.

La presente invención proporciona dicha formulación en forma de una composición de liberación sostenida tipo matriz. Dicha forma de dosificación proporciona la administración de liberación sostenida de dicho ingrediente activo como se ha mencionado anteriormente, que de este modo permitirá que un paciente tome menos dosificaciones durante el transcurso del tratamiento. De forma ideal, en algunas situaciones, las formas de dosificación de la presente invención permitirán un régimen de dosificación una vez al día.

La presente invención también proporciona un método para fabricar núcleos irregulares de la presente invención, así como formas de dosificación que contienen dichos núcleos.

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En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad que comprende administrar una formulación de acuerdo con la presente invención a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.

En un aspecto adicional se proporciona el uso de una formulación de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad.

Breve descripción de los dibujos

Se apreciarán más completamente diversas características diferentes y ventajas consiguientes de la presente invención según lleguen a entenderse mejor las mismas cuando se consideren junto con los dibujos adjuntos donde:

La Figura 1 muestra el perfil de disolución de una cápsula de liberación prolongada de anagrelida de acuerdo con el Ejemplo 2 (PD0073-124A).

La Figura 2 muestra el perfil de disolución de una cápsula de liberación prolongada de anagrelida de acuerdo con el Ejemplo 2 (PD0073-124B).

Las Figuras 3A y B representan fotomicrografías de núcleos fabricados de acuerdo con la invención (A) en comparación con esferas de azúcar (B). Ajustes del Microscopio: Lente 25X con aumento 1.000X.

La Figura 4 muestra el perfil de disolución media (n=6) para cloruro de trospio a partir de gránulos compactados en rodillo. Medio de disolución: tampón fosfato, pH 6,8. Aparato USP II, 50 RPM.

Descripción detallada de la invención

En una realización, las composiciones y su preparación y uso de acuerdo con la presente invención comprenden aquellos donde están presentes las siguientes realizaciones, independientemente o en combinación.

La presente invención proporciona núcleos de matriz de forma irregular que contienen al menos un ingrediente activo farmacéutico junto con excipientes inactivos apropiados para producir núcleos robustos. Por forma "irregular" se entiende, en líneas generales, no esférica.

Para dar cabida a una absorción óptima, la técnica anterior se ha centrado en obtener perlas que sean esféricas, que potenciarán el área superficial así como proporcionar partículas que se procesen más fácilmente, por ejemplo, se recubran más fácilmente. Sin embargo, dichos sistemas no alcanzan la retención aumentada en el sitio de absorción debido a su configuración geométrica. Por su naturaleza, las estructuras tipo esfera tienen una tendencia aumentada a "deslizarse" por un paso dado con la mínima cantidad de resistencia debida a la fricción. Por lo tanto, se desarrolló un sistema de núcleo de forma irregular, no esférica que provoca un tiempo de tránsito aumentado en comparación con un sistema esférico.

La redondez, o esfericidad, se describe como el grado de abrasión de una partícula clástica como se muestra por lo afilado de sus bordes y aristas, expresado por Wadell (1932) como la proporción del radio promedio de curvatura de los varios bordes o aristas de la partícula al radio de curvatura de la esfera inscrita máxima (o a la mitad del diámetro nominal de la partícula). Bates, R. L. and Jackson, J. A., 1980, Glossary of Geology, 2nd Edition. Falls Church, Virginia, American Geological Institute, pág. 546. Krumbein et al. describe esto visualmente en Krumbein, W. C. and L. L. Sloss (1951) Stratigraphy and Sedimentation. 2nd. Ed. W. H. Freeman and Company. London.

La mayoría de la distribución de los núcleos (la producción de partículas típicamente provoca una distribución en forma de campana del tamaño y la forma) de la presente invención es no esférica (esfericidad de Wadell de 1), y preferiblemente tiene un valor de esfericidad de Wadell de 0,7 o menos, o un valor de redondez correspondiente de menos de 0,40 (de subredondeado a muy angular, véase Bates and Jackson, supra). Más preferiblemente, la mayoría de la distribución de los núcleos está entre un valor de redondez de 0,0 y 0,25 (de subangular a angular).

Sin limitarse a ninguna teoría particular, se cree que los núcleos de la presente invención proporcionan un tiempo de retención aumentado en base a su configuración geométrica; debido a sus morfologías no esféricas e irregulares, son más aptos para quedar "atrapados" en las grietas dentro de la morfología retorcida del tracto gastrointestinal de la barrera epitelial.

El tiempo de tránsito aumentado también depende de la fuerza ejercida por el fluido gástrico o intestinal sobre la partícula según se mueve el fluido a través del tracto GI. La fuerza es un resultado del movimiento relativo entre los núcleos y el fluido GI circundante. Esto puede expresarse en términos matemáticos de acuerdo con la siguiente ecuación.

F = CAp\rho \mu 2/2gc

donde C es el coeficiente de arrastre, Ap es el área de partícula proyectada en la dirección del movimiento, \rho es la densidad del fluido GI, \mu es la velocidad relativa entre la partícula y el fluido GI y gc es la constante dimensional.

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Los núcleos de la presente invención tienen una Ap reducida debido a su forma altamente irregular, no esférica, reduciendo por tanto el valor de F que conduce a un menor tiempo de tránsito. El factor de forma es un número adimensional que se ha usado para comparar matemáticamente el área de una partícula con forma irregular con el área de una esfera de un volumen equivalente al volumen de la partícula con forma irregular. El factor de forma de una esfera es 1,0 mientras que el factor de forma de los núcleos de forma irregular es menor de 1,0. Cuanto más irregular es la forma de la partícula menor es el factor de forma.

En un aspecto de la invención, la mayoría de los núcleos con forma irregular tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 3000 \mum. Preferiblemente, la mayoría de los núcleos con forma irregular tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 100 \mum a aproximadamente 2000 \mum. Más preferiblemente, la mayoría de los núcleos de forma irregular tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 100 \mum a aproximadamente 1000 \mum. Los límites superiores son deseables para asegurar que las partículas no sean demasiado grandes para impedir el procesamiento adicional, tal como el llenado en cápsulas. Los límites inferiores son necesarios para asegurar que las partículas contienen todos los componentes necesarios para el carácter de matriz y el fármaco o fármacos. El control del tamaño de las partículas pertenece al conocimiento y experiencia de los especialistas en la técnica. Por ejemplo, con compactación con rodillo, se utilizan dos tamaños diferentes de tamiz para obtener ciertos intervalos de tamaño. Por ejemplo, el uso de una malla 18 y una malla 35 producirá núcleos entre aproximadamente 125 y aproximadamente 800 micrómetros.

El fármaco (ingrediente activo) está presente dentro de los microparticulados de aproximadamente el 0,1% (p/p) al 99,0% (p/p), preferiblemente de aproximadamente el 1,0% (p/p) a aproximadamente el 80% (p/p), dependiendo del fármaco y la dosificación.

El ingrediente farmacéuticamente activo se elige entre agentes farmacéuticos absorbidos incompletamente (biodisponibilidad oral limitada), que incluyen inter alia ciertos inhibidores ACE, antimicrobianos, benzodiazepinas, anticolinérgicos, antagonistas del receptor muscarinico, agonistas de adenosina e inhibidores de fosfodiesterasa. La absorción oral incompleta del ingrediente activo se debe a la especificidad de región para la absorción del fármaco dentro del tracto GI. La especificidad de región puede deberse al pH del microentorno y/o la permeabilidad inherente de la región al ingrediente activo.

Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de los núcleos de la presente invención para el suministro sostenido de inhibidores ACE. Los inhibidores ACE son compuestos que inhiben la conversión de angiotensina I en el compuesto vasoconstrictor angiotensina II así como la descomposición del vasodilatador activo, bradiquinina. Estas actividades provocan una reducción de la resistencia arterial periférica y por tanto una reducción de la presión sanguínea. Los inhibidores ACE se están usando como terapia eficaz para la hipertensión así como para el fallo cardiaco congestivo. Ejemplos de inhibidores ACE que se beneficiarían de estar en las formas de dosificación de la presente invención son fasidotril, enalaprilat, o ramipril, o mezclas de los mismos, que se absorben de forma incompleta debido a la permeabilidad inherente de la región al fármaco.

Entre los inhibidores de fosfodiesterasa III, la anagrelida se absorbe de forma incompleta debido a una combinación de pH y solubilidad del ingrediente activo.

Los ejemplos de antimicrobianos con especificidad de región incluyen doxiciclina y tetraciclina.

Un ejemplo de un anticolinérgico con limitaciones de absorción es el cloruro de trospio. De hecho, los compuestos de amonio cuaternario generalmente tienen absorción inherentemente baja en el tracto GI y por tanto solamente ciertas regiones específicas (duodeno superior) son óptimas para la absorción. Por tanto, otros compuestos de amonio cuaternario se beneficiarían de estar compuestos de acuerdo con la presente invención también.

Entre los inhibidores de la bomba de protones, todos los derivados de prazol son específicos de región debido al pH del microentorno. Estos fármacos se degraden a bajo pH (<5).

Un ejemplo de un antagonista del receptor muscarínico es el cloruro de trospio.

Entre los agentes quimioterapéuticos para el cáncer están el clorambucilo, carboplatino, derivados de busulfán, doxorrubicina, etopósido, y topotecán (TPT), que se absorben de forma incompleta debido a cuestiones de permeabilidad y pH.

Entro los anti-epilépticos está particularmente la gabapentina, que se absorbe de forma incompleta.

Entre los analgésicos que tienen especificidad de región están la codeína y la morfina.

Entre las benzodiazepinas con especificidad de región están el clonazepam, midazolam y triazolam.

Entre los agentes cardiovasculares está el verapamil.

Los especialistas en la técnica apreciarán que los ingredientes activos pueden usarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables o ésteres o derivados y en el caso de ingredientes quiralmente activos, se pueden usar tanto isómeros ópticos como isómeros geométricos y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. Además, los ejemplos enumerados anteriormente no comprenden una lista completa y se contemplan otros fármacos con cuestiones en la región de absorción como útiles en la presente invención.

La mayoría (es decir, más del 50%) de los núcleos de la presente invención debe tener formas no esféricas, irregulares y por tanto la preparación de los núcleos se hace usando tecnología capaces de dicha irregularidad geométrica. Un medio para la preparación de los núcleos es a través de compactación con rodillo de una mezcla seca. Por ejemplo, los núcleos de la presente invención pueden prepararse seleccionando cada componente a través de un tamiz de malla y mezclando en seco la mezcla en una mezcladora en V. Los polvos mezclados después se procesan a través de un compactador de rodillo, donde las mezclas se compactan y se granulan en seco para formar núcleos de formas no esféricas. Los núcleos típicamente se seleccionan después a través de mallas apropiadas tales como tamices de malla 18 y 40.

Otro medio para obtener núcleos de la presente invención que tengan morfología irregular y no esférica/angular es por granulación de elevada cizalla o roto-granulación (para procesos de granulación en húmedo). Otro medio más para obtener los núcleos es procesos de molienda (molienda con martillo, molienda con rodillo, etc.) que reducen el tamaño de partícula del sustrato a los intervalos especificados en este documento.

El enfoque más preferido para la fabricación de dichos núcleos es la tecnología de compactación con rodillo, a través de la cual, inesperadamente, se obtienen núcleos principalmente no esféricos de acuerdo con la presente invención.

Por "liberación sostenida" se entiende una formulación que libera temporalmente el ingrediente activo a los tejidos, o libera el fármaco temporalmente para absorberse a través del tracto GI al torrente sanguíneo, por tanto al tejido diana.

Los núcleos se formar en una composición de matriz para obtener su naturaleza de liberación sostenida. Los dispositivos de matriz pueden estar compuestos por plásticos insolubles, polímeros hidrófilos, o compuestos hidrófobos o grasos.

Fabricar una composición de matriza implica, por ejemplo, añadir una cera en polvo al 5-30% del peso de la formulación total, tal como aceite de ricino hidrogenado, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, Gelucire, PEG 8000 o cualquier otro agente formador de matriz que no se hinche conocido. La cera puede granularse con cualquier componente o combinación de componentes de la formulación con un 0-20% de PVP K25 o PEG 8000 u otra solución aglutinante, y después de someterse a un procedimiento que favorece las partículas no esferoidales, las partículas se añaden después a cualquier resto de la formulación (para la formación de comprimidos o cápsulas, por ejemplo) usando métodos conocidos.

Los núcleos de la presente invención pueden recubrirse adicionalmente con uno o más agentes de recubrimiento, tales como recubrimientos entéricos. Dichos agentes de recubrimiento generalmente no son solubles en el entorno estomacal, son lentamente solubles en el tracto GI, o son solubles a diversos pH.

Los componentes hidrófobos o grasos útiles para las formulaciones de matriz incluyen, por ejemplo, etil celulosa, monoestearato de glicerilo, mezclas de monoestearato de glicerilo y monopalmitato de glicerilo, monooleato de glicerilo, una mezcla de mono-, di- y triglicéridos, monolaurato de glicerilo, parafina, cera blanca, dibehenato de glicerilo, ácidos carboxílicos de cadena larga, ésteres de ácido carboxílico de cadena larga o alcoholes de ácido carboxílico de cadena larga.

Para la preparación de núcleos de matriz también se pueden incluir uno o más polímeros hidrófilos en la formulación. Los polímeros hidrófilos incluyen, aunque sin limitación, polímeros hidrófilos que se hinchan y polímeros hidrófilos que no se hinchan.

Los polímeros hidrófilos que se hinchan incluyen, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, copolímeros de ácido polimetacrílico, policarbopoles, u óxidos de polietileno.

Los polímeros hidrófilos que no se hinchan incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®), acetato de celulosa, éster butirato de celulosa, acetato proprionato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ácido metacrílico y polímeros de ácido amoniometacrílico, tales como todos los polímeros Eudragit, Eudragit RS, Eudragit RL, y polímeros entéricos tales como Eudragit L30D-55 y Eudragit FS30D.

Los plásticos usados en comprimidos de matriz incluyen, por ejemplo, metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de polivinilo y polietileno.

Los agentes de recubrimiento entérico incluyen, por ejemplo, polímeros que son sustancialmente insolubles en el entorno ácido del estómago, pero son predominantemente solubles en fluidos intestinales a pH específicos. Los materiales entéricos son polímeros no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, e incluyen, por ejemplo, acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metil metacrilato, copolímero de metil acrilato, metilmetacrilato y ácido metacrílico, copolímero de metilvinil éter y anhídrido maléico (Gantrez ES series), copolímero de etil metacrilato-metilmetacrilato-etil acrilato de clorotrimetilamonio, resinas naturales tales como zeína, goma laca y copal colofonia, y varios sistemas de dispersión entéricos disponibles en el mercado (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, y Aquateric). Lo anterior es una lista de posibles materiales, pero un especialista en la técnica reconocería que no está completa y que hay otros materiales entéricos que cumplirían los objetivos de la presente invención de proporcionar un perfil de liberación modificada.

Como alternativa, el recubrimiento puede contener uno o más polímeros que son solubles a diversos, o diferentes en el caso de más de uno, pH. Estos recubrimientos de liberación sostenida permitirán una liberación retardada hasta que el pH del entorno sea tal que permita que el recubrimiento se disuelva. El ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP) y Coateric se disolverán en tampones de pH 5,0 y superior. Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, Kollicoat EMM30D, y Estacryl 30D se disolverán de pH 5,5 a 6,5. El acetato ftalato de celulosa (CAP) y Aquateric se disolverán en tampones por encima de pH 6,2. Eudragit S100 y FS30D se disolverán aproximadamente a pH 7,0-7,5. Aproximadamente, el pH del duodeno es de aproximadamente 5,5, el del yeyuno es de aproximadamente 6,5 y el del íleo distal es de aproximadamente 7,5.

La formulación de la presente invención puede incluir adicionalmente otros materiales tales como potenciadores o promotores de la filtración/absorción/solubilidad, agentes formadores de volumen, agentes disgregantes, anti-adherentes y emolientes, lubricantes, y agentes aglutinantes.

Los potenciadores o promotores de la filtración/absorción incluyen, aunque sin limitación, tensioactivos catiónicos, aniónicos, y no iónicos, glicéridos de cadena media, mezclas de mono- di-, y triglicéridos, o vitamina E TPGS.

Los agentes formadores de volumen incluyen, aunque sin limitación, celulosa microcristalina (por ejemplo,
Avicel®, FMC Corp., Emcocel®, Mendell Inc.), manitol, xilitol, fosfato dicálcico (por ejemplo, Emcompress, Mendell Inc.) sulfato cálcico (por ejemplo, Compactrol, Mendell Inc.), almidones, lactosa, sacarosa (Dipac, Amstar, y Nutab, Ingredient Technology), dextrosa (Emdex, Mendell, Inc.), sorbitol, celulosa en polvo (Elcema, Degussa, y Solka Floe, Mendell, Inc.). El agente formador de volumen puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 90% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 50% en peso.

Los agentes disgregantes que pueden incluirse en la composición incluyen, aunque sin limitación, celulosa microcristalina, almidones, crospovidona (por ejemplo, Polyplasdone XL, International Specialty Products.), almidón glicolato sódico (Explotab, Mendell Inc.), y croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol, FMC Corp.). El agente disgregante puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 30% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 15% en peso.

Los antiadherentes y emolientes que pueden emplearse en la composición incluyen, aunque sin limitación, talco, almidón de maíz, dióxido de silicio, lauril sulfato sódico, y estearatos metálicos. El antiadherente o emoliente puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 15% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en peso.

Los lubricantes que pueden emplearse en la composición incluyen, aunque sin limitación, estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato sódico, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, aceite de semilla de algodón hidrogenado (sterotex), talco, y ceras, incluyendo, aunque sin limitación, cera de abejas, cera de carnaúba, alcohol cetílico, estearato de glicerilo, palmitato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, y alcohol estearílico. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,05% en peso a aproximadamente el 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en peso.

Los agentes aglutinantes que pueden emplearse incluyen, aunque sin limitación, polivinilpirrolidona, almidón, metil-celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil celulosa, solución de sacarosa, solución de dextrosa, goma arábiga, goma de tragacanto y goma de algarrobilla. El agente aglutinante puede estar presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 10% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en peso.

También puede aplicarse un recubrimiento protector (por ejemplo, OPADRY® beige o blanco) sobre los núcleos o comprimidos para proporcionar color o protección física.

Siempre que la presentación de los núcleos, como se describe en la presente invención, en el tracto gastrointestinal sea en forma de particulados de forma irregular no esféricos, la forma de dosificación puede prepararse en forma de comprimidos o perlas o cápsulas de una única capa o múltiples capas, recubiertas o no recubiertas.

Las composiciones de la presente invención pueden fabricarse en un comprimidos por cualquier método de formación de comprimidos, tal como compresión directa, granulación en húmedo o en seco, o granulación en lecho fluido. En el método de compresión directa, las mezclas resultantes de los núcleos de la presente invención y cualquier otro excipiente se comprimen en comprimidos en una prensa rotatoria usando herramientas apropiadas. En la compresión de los núcleos de la invención en un comprimido, es importante que la irregularidad de los núcleos se mantenga en su mayor parte, por ejemplo usando un tipo de relleno de comprimido que amortigüe tal como celulosa microcristalina y similares. Será evidente para un especialista en la técnica que puedan añadirse diferentes agentes a la mezcla de núcleo cuando se prepara el comprimido. Por ejemplo, puede añadirse un disgregante a la mezcla, que permitirá que lo núcleos se liberen en el tracto GI. Los comprimidos que están comprimidos y/o los núcleos pueden recubrirse, si se desea.

Para formas en polvo, tales como sobrecitos, no es necesario procesamiento adicional de los núcleos. Para cápsulas, que so las formas de dosificación preferidas en este documento, los núcleos, que están recubiertos o no, se encapsulan en cápsulas duras o blandas. Para cualquiera de las formas de dosificación, puede haber mezclas de los núcleos de la presente invención así como núcleos redondos, convencionales para obtener diferentes perfiles de liberación, tales como por pulsos. Por ejemplo, un comprimido o cápsula puede contener múltiples núcleos o particulados, cuyo concepto se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 6.322.819, que se incorpora por la presente en este documento por referencia.

Las composiciones de la presente invención pueden emplearse para tratar una diversidad de enfermedades o trastornos. Por ejemplo, cuando el agente farmacéuticamente activo es clorhidrato de anagrelida, la composición puede emplearse para tratar una diversidad de trastornos sanguíneos incluyendo, aunque sin limitación, trastornos sanguíneos mieloproliferativos o MBD, tales como, por ejemplo, trombocitemia esencial, o ET, leucemia mielogénica crónica, o CML, policitemia vera, o PV, y metaplasia mieloide agnogénica, o AMM. La composición que incluye HCl de anagrelida puede administrarse a un animal, tal como un mamífero, incluyendo seres humanos y primates no humanos, en una cantidad eficaz para tratar dichos trastornos.

El cloruro de trospio es un fármaco antimuscarínico usado para el tratamiento de inestabilidad del detrusor o hiperreflexia del detrusor, con los síntomas de frecuencia, urgencia e incontinencia urinaria, así como para el control de espasmos en trastornos del tracto genitourinario. Funciona para prevenir la contracción del músculo liso tal como el encontrado en la vejiga bloqueando los efectos de la acetilcolina. La dosificación es típicamente 20 mg dos veces al día. Fusgen et al., Hauri D. Trospium chloride: an effective option for medical treatment of bladder overactivity. Int J Clin Pharmacal Ther 2000; 38:223-234. Por el uso de la presente invención, se puede obtener una formulación de una vez al día. Para dicha dosificación una vez al día, se usa cualquiera de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 120 mg de cloruro de trospio, dependiendo de la composición particular de los núcleos irregulares. Es preferible una dosificación de aproximadamente 40 a aproximadamente 120 mg, y es más preferible una forma de dosificación de
40 mg.

Salvo que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un especialista en la técnica a la que pertenece esta invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias mencionadas en este documento se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, dominará la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos, y ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para su uso en el tratamiento variará no solamente con el compuesto particular seleccionado sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección para la que se requiere el tratamiento y la edad y estado del paciente y finalmente será a discreción del médico o veterinario encargado. En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 40 mg/kg/día, más preferiblemente en el intervalo de 0,015 a 20 mg/kg/día.

La dosis deseada puede presentarse de forma conveniente en una dosis única o en forma de dosis dividida administrada a intervalos apropiados, por ejemplo en forma de dos, tres, cuatro o más dosis por día.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar diversas realizaciones de la presente invención y no se considerarán como limitantes en el alcance.

Ejemplos Ejemplo 1

Se muestran composiciones de núcleo típicas en la Tabla 1. Ambas formulaciones contienen un agente farmacéutico activo. Las formulaciones A y B se preparan seleccionando cada componente a través de un tamiz de malla 18 y mezclando la mezcla en una mezcladora en V durante 10 minutos. Los polvos mezclados respectivos después se procesan a través de un compactador de rodillo, donde las mezclas se compactan y se granulan en seco para formar núcleos. Los núcleos se seleccionan a través de tamices de malla 18 y malla 40 y se recogen y encapsulan los núcleos de forma irregular entre ellos en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 usando un encapsulador.

TABLA 1 Composición de Formulaciones de Núcleo

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1

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Ejemplo 2

Se muestran composiciones de anagrelida en la Tabla 2. Ambas formulaciones contienen HCl de anagrelida como agente farmacéutico activo. Las formulaciones PD0073-124A y PD0073-124B se prepararon seleccionando cada componente a través de un tamiz de malla 18 y mezclando la mezcla en una mezcladora en V durante 10 minutos. Los polvos mezclados respectivos después se procesaron a través de un compactador de rodillo, donde las mezclas se compactaron y granularon en seco para formar núcleos irregulares. Los núcleos se seleccionaron a través de tamices de malla 18 y malla 40 y se recogió y encapsuló material entre ellos en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 usando un encapsulador.

TABLA 2 Composición de Formulaciones de Núcleo de HCl de Anagrelida

2

Las formulaciones de los núcleos irregulares de anagrelida se ensayaron para la liberación del fármaco como una función del tiempo en un aparato de disolución USP usando medios ácidos así como medios neutros (pH 6,8). Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2. Ambas formulaciones eran capaces de sostener la liberación de anagrelida durante un periodo prolongado de tiempo.

Ejemplo 3

Para representar la morfología irregular y no esférica de los núcleos, el tema de esta invención, se desarrollaron y fotografiaron los núcleos. Los núcleos se desarrollaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La Figura 3A muestra los núcleos de acuerdo con la presente invención y la Figura 3B muestra esferas de azúcar de malla 25-35. Los núcleos de la Figura 3A pueden tasarse como 0,1 a 0,2 en la escala visual de Krumbein.

Ejemplo 4 Preparación de trospio compactada con rodillo para liberación prolongada

La composición se muestra en la Tabla 3. El fármaco y los excipientes se seleccionaron a través de un tamiz de malla 18 y se mezclaron en una mezcladora en V durante 5 minutos. La mezcla después se compactó con rodillo. El los parámetros de procesamiento del compactador de rodillo son: velocidad de rodillo = 8 rpm; velocidad de tornillo de suministro = 25 rpm; velocidad de granulador = 80 rpm; presión del rodillo = 100 bar; y los tamices superior/inferior son 1,25 mm/0,63 mm. Los gránulos obtenidos se seleccionaron y se recogieron los retenidos entre los tamices de malla 20 y 50. Los gránulos se encapsularon en cápsulas coni-snap opacas blancas de tamaño 0 y se analizaron para la disolución. La Figura 4 muestra el perfil medio de disolución para PDO150-182E.

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TABLA 3

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Ejemplo 5

Las siguientes formulaciones se mezclaron como se ha descrito en los ejemplos previos, y se compactaron con rodillo con los siguientes parámetros: tamiz superior: 1,25 mm, tamiz inferior: 0,8 mm; velocidad de tornillo de suministro =19 rpm; velocidad de rodillo = 8 rpm; velocidad de granulador = 70 rpm; y presión del rodillo = 150 bar.

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Ejemplo 6

Las siguientes formulaciones se mezclaron como se ha descrito en los ejemplos previos, y se compactaron con rodillo con los siguientes parámetros: tamiz superior: 1,25 mm, tamiz inferior: 0,63 mm; velocidad de tornillo de suministro = 25 rpm; velocidad de rodillo = 8 rpm; velocidad de granulador = 80 rpm; y presión del rodillo = 100 bar.

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Ejemplo 7

SLI460 es un agonista de adenosina A_{1}. Todos los ingredientes en cada una de las siguientes tablas se tamizaron a través de un tamiz de malla de tamaño 30. La formulación se mezcló en PK sin API (ingrediente farmacéutico activo) durante 5 minutos sin barra intensificadora. Después de añadir el API a la mezcla, la formulación se mezcló 3 minutos con barra intensificadora, después 2 minutos adicionales sin barra intensificadora. La formulación se pasó después a través del compactador de rodillo, recogiendo los microparticulados entre los tamices de malla de tamaño 18-35. Las partículas restantes se pasaron a través del compactador de rodillo y se recogieron del mismo modo para 2 pases adicionales.

Las mezclas se compactaron con rodillo con los siguientes parámetros: tamiz superior: 2,5 mm, tamiz inferior: 1,0 mm; velocidad de tornillo de suministro = 25 rpm; velocidad de rodillo = 8 rpm; velocidad de granulador = 70 rpm; y presión del rodillo = 100 bar.

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Los ejemplos precedentes pueden repetirse con éxito similar sustituyendo los reactivos y/o condiciones de funcionamiento descritos de forma genérica o específica de esta invención. A partir de la descripción anterior, un especialista en la técnica puede establecer fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (23)

1. \global\parskip0.950000\baselineskip

   1. Una composición farmacéutica de un agente farmacéutico activo con una biodisponibilidad oral limitada que comprende una pluralidad de núcleos que contienen dicho agente activo en una formulación de matriz, donde la mayoría de los núcleos son sustancialmente núcleos no esféricos con una esfericidad de menos de 0,7, y donde la esfericidad es la proporción de un radio promedio de curvatura de los varios bordes o aristas de una partícula al radio de curvatura de la esfera inscrita máxima.
2. 2. La composición de la reivindicación 1, donde los núcleos se forman en un comprimido manteniendo al mismo tiempo su forma sustancialmente no esférica.
3. 3. La composición de la reivindicación 2, donde el comprimido está recubierto con al menos un recubrimiento entérico o de liberación sostenida.
4. 4. La composición de la reivindicación 1, donde los núcleos se llenan en una cápsula.
5. 5. La composición de la reivindicación 4, donde la cápsula contiene núcleos recubierto y no recubiertos.
6. 6. La composición de la reivindicación 1, donde el agente activo se selecciona entre inhibidores ACE, antimicrobianos, benzodiazepinas, anticolinérgicos, antagonistas del receptor muscarínico, agonistas de adenosina A_{1}, e inhibidores de fosfodiesterasa.
7. 7. La composición de la reivindicación 1, donde el agente activo es un compuesto de amonio cuaternario.
8. 8. La composición de la reivindicación 6, donde el agente activo es trospio o una sal del mismo.
9. 9. La composición de la reivindicación 8, donde el agente activo es cloruro de trospio.
10. 10. La composición de la reivindicación 6, donde el agente activo es un agonista de adenosina A_{1}.
11. 11. La composición de la reivindicación 3, donde dicho recubrimiento entérico es uno o más seleccionados entre acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metil metacrilato, copolímero de metil acrilato, metilmetacrilato y ácido metacrílico, copolímero de metilvinil éter y anhídrido maléico (Gantrez ES series), copolímero de etil metacrilato-metilmetacrilato-etil acrilato de clorotrimetilamonio, zeína, goma laca, copal colofonia, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, y Aquateric.
12. 12. La composición de la reivindicación 3, donde dicho recubrimiento de liberación sostenida es uno o más seleccionado entre ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), Coateric, Eudragit L100-55, Eudragit L30D-55, Kollicoae EMM30D, Estacryl 30D, acetato ftalato de celulosa (CAP), Aquateric, Eudragit S100, y Eudragit FS30D.
13. 13. Un proceso para preparar núcleos de agentes farmacéuticamente activos, que comprende mezclar un agente farmacéuticamente activo que tiene una biodisponibilidad oral limitada con uno o más materiales de matriz para formar de este modo un núcleos de matriz, y someter la mezcla resultante a uno de compactación con rodillo, molienda con martillo o molienda con rodillo.
14. 14. El proceso de la reivindicación 13, que comprende adicionalmente la etapa de comprimir los núcleos producidos de este modo en un comprimido.
15. 15. El proceso de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente recubrir dicho comprimido con uno o más recubrimientos entéricos.
16. 16. El proceso de la reivindicación 13, donde dichos materiales de matriz se seleccionan entre plásticos insolubles, polímeros hidrófilos o compuestos hidrófobos/grasos.
17. 17. El proceso de la reivindicación 16, donde dichos compuestos hidrófobos/grasos son uno o más de etil celulosa, monoestearato de glicerilo, mezclas de monoestearato de glicerilo y monopalmitato de glicerilo, monooleato de glicerilo, una mezcla de mono-, di- y triglicéridos, monolaurato de glicerilo, parafina, cera blanca, dibehenato de glicerilo, ácidos carboxílicos de cadena larga, ésteres de ácido carboxílico de cadena larga y/o alcoholes de ácido carboxílico de cadena larga.
18. 18. El proceso de la reivindicación 17, donde dichos compuestos hidrófobos/grasos se seleccionan entre aceite de ricino hidrogenado, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, ésteres de glicerilo de ácidos grasos C12-18, y/o polietilenglicol.

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19. 19. El proceso de la reivindicación 16, donde dichos polímeros hidrófilos se seleccionan entre hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, copolímeros de ácido polimetacrílico, policarbopoles, óxidos de polietileno, polietilenglicol, etilcelulosa, acetato de celulosa, éster butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, y copolímeros de ácido metacrílico y metilmetacrilato.
20. 20. El proceso de la reivindicación 19, donde dicho polímero hidrófilo es hidroxipropil metilcelulosa.
21. 21. El proceso de la reivindicación 13, donde dicho plástico insoluble se selecciona entre metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de polivinilo y polietileno.
22. 22. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método para tratar a un paciente con un agente farmacéuticamente activo de liberación sostenida.
23. 23. La composición de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente un relleno de comprimido de tipo amortiguador para mantener la forma sustancialmente no esférica de los núcleos.