JP2006511449A

JP2006511449A - 改良されたバイオアベイラビリティーを有する薬学的処方物

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Publication number: JP2006511449A
Application number: JP2004515650A
Authority: JP
Inventors: アミルエイチ．ショジャエイ; ヘンリーフラナー; スコットイブラヒム; ベスエー．バーンサイド
Original assignee: シャイアラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2006-04-06
Also published as: CA2483827A1; EP1499300A1; ATE425744T1; AU2003231777C1; EP1499300A4; EP1499300B1; AU2003231777B2; US20040028729A1; ES2322896T3; DE60326709D1; WO2004000280A1; AU2003231777A1; CA2483827C

Abstract

【課題】
【解決手段】本発明に従って、複数の不規則な形状のコア及びその中に活性薬剤を含有する、胃腸管における活性薬剤の改変された放出のための、薬学的処方物が提供される。

Description

発明の分野
本発明は、経口投与後に限定された若しくは部位特異的な吸収及び／又はｐＨ依存的吸収を伴う薬学的活性薬剤の改良された吸収及びバイオアベイラビリティーを示す徐放性薬学的処方物に関する。

発明の背景
経口投与後の薬理学的に活性な化合物の吸収プロセスは、多くの場合、有効成分の物理化学的性質に依存する。この依存性は、腸管の特定の部位を所定薬物の吸収に対してより反応しやすくする。吸収の特定の部位において薬物の持続時間が長くなるとき、最適な吸収が達成される。吸収部位を通る薬物の通過（ｔｒａｎｓｉｔ）が短い場合、最適状態に及ばない血漿レベルが達成され、その結果、短い作用持続時間がもたらされる。さらに、それが、経口投与のための徐放性処方物の製造を困難にしている。

その結果、小腸における短い持続時間は、経口投与を意図した持続性吸収医薬品の開発に関わっている当業者にとって、大きな問題を引き起こす。実際、経口投与された医薬品は胃腸管の自然の通過を受けるため、その持続時間は制限される。

米国特許第６，２６７，９９０号には、有効成分としてＡＣＥ阻害剤を含有する制御放出薬学的調製物が記載されている。この特許は、デリバリーシステム内に２種の遅延放出団（ｄｅｌａｙｅｄｒｅｌｅａｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ）を有する球形ペレットの使用に関する。このシステムは保持力がなく、また、ｐＨ特異的コーティングが部位特異的放出をもたらす唯一の手段である。このようなシステムを用いて、ｐＨ依存的ポリマーコーティングが非常に速く又は非常に遅く溶解する場合、最適状態に及ばない吸収プロフィールがもたらされる。

米国特許第５，１５８，７７７号には、概して、遅延型／腸溶性放出のためのｐＨ依存性ポリマーでコーティングされた球形ビーズを含有するカプトプリル経口デリバリーシステムが記載されている。

米国特許第５，９１２，０１３号及び５，３２６，５７０号には、カルバマゼピンを含有する投与形態が開示されており、その後、これらの幾つかが不規則な形状の微粒子であることが見出された。しかしながら、これらの微粒子は、徐放性マトリックス処方物ではない。

それゆえ、薬物を小腸（特に、小腸の上半分）に限定された吸収部位に送達し、この部位（これは、多くの活性な薬学的薬剤の全身性吸収にとって好ましい場所である）で薬物の滞留を高めることができること、並びに、そのような投与形態を徐放性マトリックス処方物に製造することができることは、好都合である。

本発明の要旨
本発明に従って、複数の不規則な形状のコアを含有し、有効成分が吸収限定部位を有する薬剤（例えば、摂取後６時間よりも短い吸収ウィンドウ（ｗｉｎｄｏｗｓ）を有する薬剤）から選択される、胃腸管における有効成分の徐放のための薬学的処方物が提供される。それらの例としては、心臓血管薬の部類における特定の薬剤、ＡＣＥ阻害剤、抗菌剤、プロトンポンプ阻害剤、抗ウイルス剤、癌化学療法薬、ビタミンＢ₆誘導体、ベンゾジアゼピン、鎮痛薬、抗コリン作動薬、抗−ＡＤＨＤ剤、抗癲癇剤及びホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤であるが、本発明はこれらの列挙に限定されない。

本発明は、このような処方物をマトリックス型徐放性組成物の形態で提供する。このような投薬形態は、前述のような有効成分の徐放投与を提供し、患者は、治療過程の間より少ない投薬を受けることができる。理想的には、ある状況において、本発明の投与形態は、一日一回の投薬レジメを可能にする。

本発明は、また、本発明の不規則なコアを製造する方法、並びに、このようなコアを含有する投与形態を提供する。

別の局面において、このような治療を必要とする患者に本発明に従う処方物を投与することを包含する、疾患の治療方法を提供する。

更なる局面において、疾患の治療のための医薬品の調製のための、本発明に従う処方物の使用を提供する。
本発明の詳細な説明
１つの実施形態において、本発明に従う組成物並びにそれらの調製及び使用は、以下の実施形態が独立して又は組み合わせて存在するものを包含する。

本発明は、強いコアを生成するための適当な不活性賦形剤と共に少なくとも１種の薬学的有効成分を含有する不規則な形状のマトリックスコアを提供する。「不規則な」形状とは、概して、非球形を意味する。

最適な吸収に適応させるために、先行技術は、球形であるビードレット（ｂｅａｄｌｅｔｓ）を達成することに焦点をおいており、これは、より容易に加工される（例えば、より容易にコーティングされる）微粒子を提供するとともに、表面積をエンハンスするであろう。しかしながら、このようなシステムは、それらの幾何学的形態に起因して、吸収の部位における保持性の増大には達さない。それらの性質により、球形様構造は、摩擦に伴う最小量の抵抗力で所定の経路を「転がり落ちる（ｒｏｌｌ−ｄｏｗｎ）」増大した傾向を示す。それゆえ、球形システムに比べてより長い通過時間をもたらす非球形の不規則な形状のコアシステムが開発された。

真円度（又は、球形度）は、最大内接球の曲率半径に対する（又は、微粒子の名目上の直径の二分の一）に対する微粒子の幾つかの縁又は角の平均曲率半径の比としてＷａｄｅｌｌ（１９３２）によって表された縁と角の鋭さによって示されるような、砕屑微粒子（ｃｌａｓｔｉｃｐａｒｔｉｃｌｅ）の摩耗の程度として記載されている。Ｂａｔｅｓ，Ｒ．Ｌ．ａｎｄＪａｃｋｓｏｎＪ．Ａ．，１９８０，ＧｌｏｓｓａｒｙｏｆＧｅｏｌｏｇｙ，２^nd Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＦａｌｌｓＣｈｕｒｃｈ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ，ＡｍｅｒｉｃａｎＧｅｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｐ．５４６。Ｋｒｕｍｂｅｉｎrらは、Ｋｒｕｍｂｅｉｎ，Ｗ．Ｃ．ａｎｄＬ．Ｌ．Ｓｌｏｓｓ（１９５１）ＳｔｒａｔｉｇｒａｐｈｙａｎｄＳｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ．２^nd．Ｅｄ．Ｗ．Ｈ．ＦｒｅｅｍａｎａｎｄＣｏｍｐａｎｙ．Ｌｏｄｏｎにおいて、このことを視覚的に記載している。

本発明のコア（微粒子の製造は、典型的に、サイズ及び形状のベル型分布をもたらす）の分布の大多数は、球形（１のＷａｄｅｌｌ球形度）ではなく、好ましくは、０．７又はそれより小さいＷａｄｅｌｌ球形度値或いはそれに相当する０．４０より小さい真円度値を有する（ほぼ球形から非常に角張ったもの、上記ＢａｔｅｓａｎｄＪａｃｋｓｏｎを参照のこと）。更に好ましくは、コア分布の大多数は、真円度値０．０〜０．２５である（ほぼ角張ったものから角張ったもの）。

何らかの特別な理論に結び付けることなく、本発明のコアがそれらの幾何学的形態に基づき、保持時間の増大をもたらすと考えられる；それらの非球形及び不規則な形態に起因して、それらは、胃腸管の上皮バリアの回旋形態内の凹部に「捕らえられ（ｃａｕｇｈｔｕｐ）」やすい。

通過時間の増大は、また、ＧＩ管を移動する液体である微粒子上の胃又は腸液によって働く力に依存する。その力は、コアと周囲のＧＩ液との間の流体運動の結果である。これは、以下の等式に従う数学的な項で表され得る。

Ｆ＝ＣＡｐρμ２／２ｇｃ
（ここで、Ｃは、抵抗係数であり、Ａｐは、運動方向における投影微粒子面積であり、ρは、ＧＩ液の密度であり、μは、微粒子とＧＩ液との間の相対速度であり、ｇｃは、寸法定数である。

本発明のコアは、それらの非球形で高度に不規則な形状に起因して、低いＡｐを有しているため、Ｆ値を減少させ、ゆっくりした通過時間を導く。形状ファクターは、不規則な形状の微粒子の面積と、不規則な形状の微粒子の体積と等しい体積の球形の面積とを数学的に比較するために使用された無次元数である。球形の形状ファクターは１．０であり、一方、不規則な形状のコアの形状ファクターは１．０より小さい。粒子がより不規則な形状であるほど、形状ファクターが低い。

本発明の一つの局面において、不規則な形状のコアの大多数は、約５０μｍ〜約３０００μｍの粒子サイズを有する。好ましくは、不規則な形状のコアの大多数は、約１００μｍ〜約２０００μｍの粒子サイズを有する。更に好ましくは、不規則な形状のコアの大多数は、約１００μｍ〜約１０００μｍの粒子サイズを有する。上限は、粒子が更なる加工（例えば、カプセルへの充填）を妨げる程大きくなりすぎないよう確保することが望ましい。下限は、粒子がマトリックスの性質に必要な成分及び薬物（単数又は複数）の全てを確実に含有するのに必要である。粒子のサイズの制御は、当業者の知識の範囲内である。例えば、ローラー圧縮を用いる場合、２つの異なるスクリーンサイズが利用され、特定のサイズ範囲が得られる。例えば、メッシュ１８及びメッシュ３５を使用すると、約１２５〜約８００ミクロンのコアが生成されるであろう。

薬物（有効成分）は、薬物及び投薬に依存し、約０．１％（ｗ／ｗ）〜９９．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１．０％（ｗ／ｗ）〜約８０．０％（ｗ／ｗ）で微粒子（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）中に存在する。

薬学的有効成分は、不完全に吸収される（制限された経口バイオアベイラビリティー）薬学的薬剤（とりわけ、特定のＡＣＥ阻害剤、抗菌剤、ベンゾジアゼピン、抗コリン作動薬、ムスカリン様レセプターアンタゴニスト、アデノシンＡ₁アゴニスト及びホスホジエステラーゼ阻害剤が挙げられる）から選択される。有効成分の不完全な経口吸収は、ＧＩ管内での薬物吸収に対する部位特異性に起因する。部位特異性は、微小環境のｐＨ及び／又は部位の有効成分に対する固有の浸透性に起因し得る。

本発明の一つの局面は、ＡＣＥ阻害剤の持続性送達のための本発明のコアの使用に関する。ＡＣＥ阻害剤は、活性血管拡張剤（ブラジキニン）の分解のみならず、アンギオテンシンＩの血管収縮化合物アンギオテンシンＩＩへの変化を阻害する化合物である。これらの活性は、末梢動脈抵抗の減少をもたらし、それゆえ、血圧の低下を引き起こす。ＡＣＥ阻害剤は、うっ血性心不全のみならず、高血圧のための有効療法として使用されている。本発明の投与形態をとることから利益を受けるＡＣＥ阻害剤の例としては、部位の薬物に対する固有の浸透性に起因して不完全に吸収されるファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、エナラプリラート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、又はラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、或いはこれらの混合物である。

ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤のうち、アナグレリドは、ｐＨと有効成分の溶解性との組み合わせに起因して不完全に吸収される。

部位特異性を有する抗菌剤の例としては、ドキシサイクリン及びテトラサイクリンが挙げられる。

吸収限定を伴う抗コリン作動薬としては、トロスピウムクロライドである。実際、第四級アンモニウム化合物は、一般的に、ＧＩ管内で固有の低い吸収を有し、そのようなものとしては、ある特異的部位（十二指腸上部）のみが吸収に最適である。このように、他の第四級アンモニウム化合物も、本発明に従って構成されることから、恩恵を受けるであろう。

プロトンポンプ阻害剤のうち、全てのプラゾール誘導体が、微小環境のｐＨに起因して部位特異的である。これらの薬物は、低いｐＨ（＜５）で分解する。

ムスカリン様レセプターアンタゴニストの例は、トロスピウムクロライドである。

癌化学療法薬の中では、クロラムブシル、カルボプラチン、ブスルファンの誘導体、ドキソルビシン、エトポシド及びトポテカン（ＴＰＴ）であり、これらは浸透性及びｐＨの点に起因して不完全に吸収される。

抗癲癇剤の中では、特にガバペンチンであり、これは不完全に吸収される。

部位特異性を有する鎮痛薬の中では、コデイン及びモルヒネである。

部位特異性を有するベンゾジアゼピンの中では、クロナゼパム、ミダゾラム及びトリアゾラムである。

心臓血管薬の中では、ベラピミル（ｖｅｒａｐｉｍｉｌ）である。

当業者は、有効成分が薬学的に許容される塩又はエステル或いは誘導体の形態で使用され得、また、キラルな活性薬剤の場合、両方の光学異性体、幾何異性体及びそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）が使用され得ることを理解するであろう。さらに、上記に挙げた例は、包括的な列挙を含んでおらず、関係する吸収部位を有する他の薬物も本発明において有用であると考えられる。

本発明のコアの大多数（即ち、５０％より多く）は不規則な非球形の形状を有し、そのようなものとして、コアの調製は、このような幾何学的不規則性を可能にする技術を用いて行われる。コアの調製のための一つの手段は、ドライブレンドのローラー圧縮による。例えば、本発明のコアは、メッシュシーブを通して各成分を篩過し、Ｖ−ブレンダー中で混合物をドライブレンドすることによって調製され得る。次いで、ブレンドされた粉末は、ブレンドが圧縮され且つ非球形状のコアを形成するよう乾式造粒される（ｄｒｙｇｒａｎｕｌａｔｅｄ）ローラー圧縮機を通して加工される。次いで、典型的には、コアは、１８及び４０メッシュシーブのような適当なメッシュを通して篩過される。

不規則且つ非球形／角のある形態を有する本発明のコアを得るための他の方法は、高剪断造粒（ｈｉｇｈｓｈｅａｒｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）又は回転造粒（湿式造粒加工用）による。コアを得るためのさらに別の手段は、本明細書で特定される範囲までサブストレートの粒子サイズを低減させるミルによる粉砕加工（ハンマーミルによる粉砕、ローラーミルによる粉砕など）による。

このようなコアの製造のための最も好ましい方法は、本発明に従って、予期しないほど大部分が非球形のコアが得られるローラー圧縮の技術である。

「徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅ）」は、有効成分を組織へ一時的に放出するか、又はＧＩ管を通って血流へ（従って、標的組織へ）吸収される薬物を一時的に放出する処方物を意味する。

コアは、それらの徐放性を達成するようマトリックス組成物に形成される。マトリックスデバイスは、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、或いは疎水性又は脂肪化合物からなり得る。

マトリックス組成物の作製は、例えば、総処方物重量の５〜３０％で粉末状ワックス（例えば、硬化ひまし油、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ＰＥＧ８０００又は任意の他の知られている非膨潤性マトリックス形成剤）を添加することを包含する。ワックスは、０〜２０％のＰＶＰＫ２５若しくはＰＥＧ８０００又は他のバインダー溶液を含有する処方物の任意の成分又は複数成分の組み合わせと共に造粒され、非球形粒子に好都合な手順に供された後、既知の方法を用いて、粒子が（例えば、錠剤化又はカプセル化するため）処方物の残りへ添加される。

本発明のコアは、更に、１又はそれ以上のコーティング剤（例えば、腸溶性コーティング）でコーティングされ得る。このようなコーティング剤は、一般的に、胃環境において溶解しないで、ＧＩ管においてゆっくり溶解するか、又は種々のｐＨにおいて溶解する。

マトリックス処方物に有用な疎水性又は脂肪成分としては、例えば、エチルセルロース、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノステアレートとグリセリルモノパルミテートの混合物、グリセリルモノオレエート、モノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物、グリセリルモノラウレート、パラフィン、ホワイトワックス、グリセリルジベヘネート、長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステル又は長鎖カルボン酸アルコールが挙げられる。

マトリックスコアの調製のために、１種又はそれ以上の親水性ポリマーもまた、処方物中に含有され得る。親水性ポリマーとしては、特に限定されないが、膨潤性親水性ポリマー及び非膨潤性親水性ポリマーが挙げられる。

親水性膨潤性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリメタクリル酸コポリマー、ポリカルボポール又はポリエチレンオキシドが挙げられる。

非膨潤性親水性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレングリコール、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、セルロースアセテート、セルロースエステルブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートフタレート、メタクリル酸及びアンモニオメタクリル酸ポリマー（ａｍｍｏｎｉｏｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃａｃｉｄｐｏｌｙｍｅｒｓ）（例えば、全てのＥｕｄｒａｇｉｔポリマー、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ、及び腸溶性ポリマー（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ３０Ｄ））が挙げられる。

マトリックス錠剤に使用されるプラスチックとしては、例えば、メチルアクリレートメチルメタクリレート、ポリビニルクロライド及びポリエチレンが挙げられる。

腸溶性コーティング剤としては、例えば、胃の酸性環境において実質的に不溶性であるが、特定ｐＨの腸液中で主に可溶性であるポリマーが挙げられる。腸溶性材料は、非毒性の薬学的に許容されるポリマーであり、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（ＧａｎｔｒｅｚＥＳシリーズ）、エチルメチルアクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂（例えば、ゼイン、シェラック及びコーパルコロホリウム）、並びに幾つかの市販の腸溶性分散システム（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５、ＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ３０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。この記載は可能な材料の列挙であるが、当業者は、これが包括的でなく、改変された放出プロフィールを提供するという本発明の目的を満たす他の腸溶性材料が存在することを理解するであろう。

或いは、コーティングは、様々な（又は、１より大きい場合において異なる）ｐＨにおいて可溶性である１種又はそれ以上のポリマーを含有し得る。これらの徐放性コーティングは、環境のｐＨがコーティングを溶解させるまで、放出を遅らせることができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、Ｃｏａｔｅｒｉｃは、ｐＨ５．０及びそれ以上の緩衝液中に溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００−５５、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ３０Ｄは、ｐＨ５．５〜６．５で溶解する。セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）及びＡｑｕａｔｅｒｉｃは、ｐＨ６．２を超える緩衝液中に溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００及びＦＳ３０Ｄは、約ｐＨ７．０〜７．５で溶解する。おおよそ、十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸のｐＨは、約６．５であり、遠位回腸（ｄｉｓｔｉｌｉｌｅｕｍ）のｐＨは、約７．５である。

本発明の処方物は、更に、他の物質（例えば、浸透／吸収／可溶性増強剤又は促進剤、増量剤、崩壊剤、抗付着剤及び流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤並びに結合剤）を含有し得る。

浸透／吸収増強剤又は促進剤としては、限定されないが、カチオン性、アニオン性及び非イオン性界面活性剤、中鎖グリセリド、モノ−、ジ−、及びトリグリセリドの混合物又はビタミンＥＴＰＧＳが挙げられる。

増量剤としては、限定されないが、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、ＦＭＣＣｏｒｐ．，Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、ＭｅｎｄｅｌｌＩｎｃ．）、マンニトール、キシリトール、ジカルシウムホスフェート（例えば、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、ＭｅｎｄｅｌｌＩｎｃ．）、カルシウムサルフェート（例えば、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ、ＭｅｎｄｅｌｌＩｎｃ．）、デンプン、ラクトース、スクロース（Ｄｉｐａｃ、Ａｍｓｔａｒ、及びＮｕｔａｂ、ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、デキストロース（Ｅｍｄｅｘ、ＭｅｎｄｅｌｌＩｎｃ．）、ソルビトール、セルロース粉末（Ｅｌｃｅｍａ、Ｄｅｇｕｓｓａ、及びＳｏｌｋａＦｌｏｃ、Ｍｅｎｄｅｌｌ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。増量剤は、組成物中、約１ｗｔ．％〜約９０ｗｔ．％、好ましくは約１０ｗｔ．％〜約５０ｗｔ．％の量で存在し得る。

組成物に含有され得る崩壊剤としては、限定されないが、微結晶セルロース、デンプン、クロスポビドン（例えば、ＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅＸＬ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｐｅｃｉａｌｔｙＰｒｏｄｕｃｔｓ）、ナトリウムスターチグリコレート（Ｅｘｐｌｏｔａｂ、ＭｅｎｄｅｌｌＩｎｃ．）及びクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＣｏｒｐ．）が挙げられる。

崩壊剤は、組成物中、約０．１ｗｔ．％〜約３０ｗｔ．％、好ましくは約１ｗｔ．％〜約１５ｗｔ．％の量で存在し得る。

組成物において使用され得る抗付着剤及び流動促進剤としては、限定されないが、タルク、コーンスターチ、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム及び金属ステアレートが挙げられる。抗付着剤又は流動促進剤は、組成物中、約０．２ｗｔ．％〜約１５ｗｔ．％、好ましくは約０．５ｗｔ．％〜約５ｗｔ．％の量で存在し得る。

組成物において使用され得る滑沢剤としては、限定されないが、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ナトリウムステアレート、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、硬化綿実油（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、タルク、及びワックス（例えば、限定されないが、ビーズワックス、カルナバワックス、セチルアルコール、グリセリルステアレート、グリセリルパルミテート、グリセリルベヘネート、硬化植物油及びステアリルアルコール）が挙げられる。滑沢剤は、約０．０５ｗｔ．％〜約２０ｗｔ．％、好ましくは約０．５ｗｔ．％〜約５ｗｔ．％の量で存在し得る。

使用され得る結合剤としては、限定されないが、ポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガカント及びローカストビーンガムが挙げられる。結合剤は、組成物中、約０．２ｗｔ．％〜約１０ｗｔ．％、好ましくは約０．５ｗｔ．％〜約５ｗｔ．％の量で存在し得る。

また、保護コート（例えば、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ベージュ又はホワイト）がコア又は錠剤上へ塗布され、着色又は物理的保護が付与される。

本発明に記載されるように、胃腸管におけるコアの提示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）が非球形の不規則な形状の微粒子の形である限り、投与形態は、単一若しくは複数積層された、コーティングされた又はコーティングされていない錠剤又はカプセルのビーズとして調製され得る。

本発明の組成物は、任意の打錠法（例えば、直接圧縮、湿式又は乾式造粒、或いは流動床造粒）によって、錠剤に作製され得る。直接圧縮法では、生じる本発明のコアと任意の他の賦形剤との混合物は、適当な器具を用いる回転式プレスで錠剤に圧縮される。本発明のコアを錠剤に圧縮することにおいて、例えば、微結晶セルロース等の緩衝型の錠剤フィラーを用いることにより、コアの不規則性が大部分維持されることが重要である。錠剤を調製する際に別の試薬がコア混合物へ添加され得ることは、当業者に明らかであろう。例えば、コアをＧＩ管において放出させる崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）が混合物へ添加され得る。圧縮された錠剤及び／又はコアは、所望の場合、コーティングされ得る。

粉末形態（例えば、サシェ）については、コアの更なる加工は必要ない。カプセル（これは、本書において好ましい投薬形態である）については、コーティングされた又はされていないコアがハード又はソフトカプセル中にカプセル化される。あらゆる投薬形態について、別の（例えば、パルス）放出プロフィールを得るため、本発明のコアと従来の球形のコアとの混合物を存在させてもよい。例えば、錠剤又はカプセルは、複数のコア又は微粒子を含んでいてもよい（この概念は、例えば、本書で参考として援用される米国特許第６，３２２，８１９号に開示されている）。

本発明の組成物は、様々な疾患又は障害を処置するために使用され得る。例えば、薬学的活性薬剤がアナグレリドハイドロクロライドである場合、組成物は、血液障害（例えば、限定されないが、骨髄増殖性血液障害又はＭＢＤｓ（例えば、本態性血小板血症又はＥＴ、慢性骨髄性白血病又はＣＭＬ、真性赤血球増加症又はＰＶ、原因不明骨髄様化生又はＡＭＭが挙げられる）の治療に使用され得る。アナグレリドＨＣｌを含有する組成物は、動物（例えば、哺乳動物（ヒト及び非ヒト霊長類を含む））に、このような障害を治療するのに有効な量で投与され得る。

トロスピウムクロライドは、尿生殖器管障害における痙攣のコントロールのために加え、頻尿、尿意促迫及び失禁の症状を伴う不安定膀胱又は反射亢進膀胱（ｄｅｔｒｕｓｏｒｈｙｐｅｒｒｅｆｌｅｘｉａ）の治療のために使用される抗ムスカリン薬である。それは、アセチルコリンの影響を遮断することによって、膀胱においてみられるような平滑筋収縮を防ぐ働きをする。用量は、代表的には、一日二回２０ｍｇである。Ｆｕｓｇｅｎｅｔａｌ．，ＨａｕｒｉＤ．Ｔｒｏｓｐｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ：ａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｐｔｉｏｎｆｏｒｍｅｄｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｌａｄｄｅｒｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ．ＩｎｔＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２０００；３８：２２３−２３４。本発明の使用によって、一日一回の処方物が達成される。このような一日一回の投薬のためには、不規則なコアの特定の組成に依存して、概して約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇのトロスピウムクロライドが使用される。好ましくは、約４０〜約１２０ｍｇの用量であり、最も好ましくは４０ｍｇ投薬量形態である。

他に説明がない限り、本書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味である。全ての刊行物、特許出願、特許、及び本書で述べた他の文献は、それらの全体において参考として援用される。不一致の場合、本明細書（定義を含む）が支配する。さらに、物質、方法及び実施例は、単なる説明であり、限定することを意図しない。

治療における使用のために必要とされる本発明の化合物の量が、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、治療が必要とされる条件の性質並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、結局のところ、付き添う医師又は獣医の判断次第であることは、容易に理解されるであろう。しかしながら、一般的には、適当な用量は、一日当り約０．０００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、好ましくは０．０１〜４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、最も好ましくは０．０１５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。

所望される用量は、好都合に単一用量で与えられてもよいし、分割用量（ｄｉｖｉｄｅｄｄｏｓｅ）として適当な間隔をおいて投与されてもよい（例えば、一日当り２、３、４回又はそれ以上）。

以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を説明するために提供され、範囲を限定することは意図されない。

典型的なコア組成物を、第１表に示す。両処方物は活性な薬学的薬剤を含有する。メッシュ１８シーブを通して各成分を篩過し、その混合物をＶ−ブレンダー中で１０分間混合することによって、処方物ＡおよびＢを調製する。次いで、ブレンドされた粉末はローラー圧縮機により加工され、ここでブレンドは圧縮及び乾式造粒されてコアを形成する。コアをメッシュ１８及びメッシュ４０シーブを通して篩過し、それらの間の不規則に形作られたコアを回収し、エンカプシュレーターを用いてサイズ３ハードゼラチンカプセル中へカプセル化する。

１＝１カプセル当りの組成物（ｍｇ）
２＝組成物（重量％）
注釈：
Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓは、ラクトース、ポリビニルピロリドン、及び架橋されたポリビニルピロリドンのブレンドについての商標名であり、ＢＡＳＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。
ＰｒｏｓｏｌｖＨＤ９０は、珪化された（ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ）微結晶セルロースついての商標名であり、ＰｅｎｗｅｓｔＣｏｒｐから市販されている。
ＭｅｔｈｏｃｅｌＥ５は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースついての商標名であり、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから市販されている。
ＭｅｔｈｏｃｅｌＫ４Ｍは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースついての商標名であり、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから市販されている。
Ｐｒｕｖは、ナトリウムステアリルフマレートついての商標名であり、ＰｅｎｗｅｓｔＣｏｒｐから市販されている。

アナグレリド組成物を、第２表に示す。両処方物は、活性な薬学的薬剤として、アナグレリドＨＣｌを含有する。処方物ＰＤ００７３−１２４ＡおよびＰＤ００７３−１２４Ｂは、メッシュ１８シーブを通して各成分を篩過し、その混合物をＶ−ブレンダー中で１０分間混合することによって、調製された。次いで、それぞれのブレンドされた粉末をローラー圧縮機により加工し、ここでブレンドは圧縮し、乾式造粒して不規則なコアを形成する。コアをメッシュ１８及びメッシュ４０シーブを通して篩過し、それらの間の物質を回収し、エンカプシュレーターを用いてサイズ３ハードゼラチンカプセル中へカプセル化した。

１＝１カプセル当りの組成物（ｍｇ）
２＝組成物（重量％）
注釈：ＰｏｌｙｏｘＷＳＲ３０１は、ポリ（エチレンオキシド）についての商標名であり、ＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅによって市販されている。ＡｖｉｃｅｌｐＨ１０１は、微結晶セルロースについての商標名であり、ＦＭＣＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒによって市販されている。Ｆｕｊｉｃａｌｉｎは、第二リン酸カルシウムについての商標名であり、ＦｕｊｉＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙＣｏ．，Ｌｔｄから市販されている。ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００は、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）についての商標名であり、ＲｏｈｍＧｍｂＨから市販されている。ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００は、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）についての商標名であり、ＲｏｈｍＧｍｂＨから市販されている。Ｅｔｈｏｃｅｌは、エチルセルロースについての商標名であり、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから市販されている。ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳは、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）についての商標名であり、ＲｏｈｍＧｍｂＨから市販されている。Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌは、グリセリルベヘネートについての商標名であり、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから市販されている。

アナグレリドの不規則なコア処方物を、酸性メディウム及び中性（ｐＨ６．８）メディウムを用いるＵＳＰ溶解装置中で、時間の関数としての薬物放出について調べた。結果を図１及び２に示す。両処方物とも、長時間に渡り、アナグレリドの放出を持続することができた。

本発明の主題である、コアの不規則で非球形の形態を写し出すために、コアを作製し（ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ）、写真撮影した。実施例１において概略が述べられている手順にしたがって、コアを作製した。図３Ａは、本発明に従うコアを示し、図３Ｂは、２５〜３５メッシュの糖球形を示す。図３Ａのコアは、Ｋｒｕｍｂｅｉｎｖｉｓｕａｌｓｃａｌｅにおける０．１〜０．２と同程度であると評価され得る。

長時間放出のためのローラー圧縮されたトロスピウム調製物
組成を第３表に示す。薬物及び賦形剤を、１８−メッシュシーブを通して篩過し、Ｖ−ブレンダー中で５分間混合した。次いで、混合物をローラー圧縮した。ローラー圧縮機の加工パラメーター：ローラー速度＝８ｒｐｍ、供給スクリュー速度＝２５ｒｐｍ；グラニュレーター速度＝８０ｒｐｍ；ローラー圧＝１００ｂａｒ；及びトップ／ボトムスクリーンは１．２５ｍｍ／０．６３ｍｍである。得られた顆粒を篩過し、２０〜５０メッシュシーブの間に保持されたものを回収した。顆粒をサイズ０白色不透明ｃｏｎｉ−ｓｎａｐカプセル中にカプセル化し、溶解について分析した。図４は、ＰＤ０１５０−１８２Ｅに関する平均溶解プロフィールを示す。

注釈：ＫｌｕｃｅｌＥＸＦは、ヒドロキシプロピルセルロースであり、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｄｅｌａｗａｒｅから市販されている。
ＫｏｌｌｉｄｏｎＫ３０は、ポビドンであり、ＢＡＳＦによって製造されている。

以下の処方物を、先の実施例に記載されたように混合し、以下のパラメーターを用いてローラー圧縮した：トップスクリーン：１．２５ｍｍ、ボトムスクリーン：０．８ｍｍ、供給スクリュー速度＝１９ｒｐｍ；ローラー速度＝８ｒｐｍ；グラニュレーター速度＝７０ｒｐｍ；及びローラー圧＝１５０ｂａｒ。

以下の処方物を、先の実施例に記載されたように混合し、以下のパラメーターを用いてローラー圧縮した：トップスクリーン：１．２５ｍｍ、ボトムスクリーン：０．６３ｍｍ、供給スクリュー速度＝２５ｒｐｍ；ローラー速度＝８ｒｐｍ；グラニュレーター速度８０ｒｐｍ；及びローラー圧＝１００ｂａｒ。

ＳＬＩ４６０は、アデノシンＡ₁アゴニストである。下記の各表における全ての成分を、サイズ３０メッシュスクリーンを通してふるいにかけた。インテンシファイア・バー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒｂａｒ）を用いず、５分間、ＡＰＩ（活性な薬学的薬剤）なしで、処方物をＰＫ混合した。ＡＰＩを混合物へ添加し、処方物を、インテンシファイア・バーを用いて３分間、次いでインテンシファイア・バーを用いず更に２分間混合した。次いで、処方物をローラー圧縮機に通し、サイズ１８−３５メッシュシーブの間の微粒子を回収した。残っている粒子をローラー圧縮機に通し、更なる２パスについても同じ方法で回収した。

混合物を、以下のパラメーターを用いて、ローラー圧縮した：トップスクリーン：２．５ｍｍ、ボトムスクリーン：１．０ｍｍ、供給スクリュー速度＝２５ｒｐｍ；ローラー速度＝８ｒｐｍ；グラニュレーター速度＝７０ｒｐｍ；及びローラー圧＝１００ｂａｒ。

先の実施例は、一般的に又は特別に記載される反応物、並びに／或いは、本発明の操作条件を置換することによって、同様の成功を伴って再現され得る。先の記載から、当業者は、容易に本発明の本質的な特徴を確かめることができ、また、その精神及び範囲を逸脱することなく、本発明の種々の変更及び改変を行い、これを種々の使用及び条件に適応させることができる。

添付の図面と併せて考えられるとき、本発明の様々な他の特徴及びそれに伴う利点がより良く理解されるとともに、より十分に評価されるであろう。

図１は、実施例２に記載のアナグレリド持続放出カプセルの溶解プロフィールを示す（ＰＤ００７３−１２４Ａ）。図２は、実施例２に記載のアナグレリド持続放出カプセルの溶解プロフィールを示す（ＰＤ００７３−１２４Ｂ）。図３Ａ及びＢは、糖の球体（Ｂ）と比較した、本発明に従って製造されたコア（Ａ）の顕微鏡写真である。顕微鏡の設定：２５×レンズ、１，０００×倍率。図３Ａ及びＢは、糖の球体（Ｂ）と比較した、本発明に従って製造されたコア（Ａ）の顕微鏡写真である。顕微鏡の設定：２５×レンズ、１，０００×倍率。図４は、ローラー圧縮された顆粒からのトロスピウムクロライドについての平均溶解（ｎ＝６）プロフィールを示す。溶解メディウム：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８。ＵＳＰａｐｐａｒａｔｕｓＩＩ，５０ＲＰＭ。

Claims

薬剤のバイオアベイラビリティーを限定する吸収特異性の部位を有する活性な薬学的薬剤の送達のための薬学的組成物であって、マトリックス処方物中に、該活性薬剤を含む複数の実質的に非球形であるコアを含有する、薬学的組成物。
非球形コアの大多数が、１より小さいＷａｄｅｌｌに従う球形度を有する、請求項１に記載の組成物。
非球形コアの大多数が、０．７より小さいＷａｄｅｌｌに従う球形度を有する、請求項２に記載の組成物。
非球形コアの大多数が、ほぼ球形から非常に角張ったものである、請求項１に記載の組成物。
真円度値が０．４又はそれより小さい、請求項４に記載の組成物。
コアが少なくとも１種の腸溶性又は徐放性コーティングでコーティングされている、請求項１に記載の組成物。
コアが錠剤の形態に圧縮されている、請求項１に記載の組成物。
錠剤が少なくとも１種の腸溶性又は徐放性コーティングでコーティングされている、請求項７に記載の組成物。
コアがカプセル中に充填されている、請求項１に記載の組成物。
前記カプセルが、コーティングされた及びコーティングされていないコアを含有している、請求項９に記載の組成物。
前記カプセルが、前記薬剤のパルス放出プロフィールを得るような割合で存在する複合的な形態のコアを含有している、請求項９に記載の組成物。
活性薬剤がＡＣＥ阻害剤、抗菌剤、ベンゾジアゼピン、抗コリン作動薬、ムスカリン様レセプターアンタゴニスト、アデノシンＡ₁アゴニスト及びホスホジエステラーゼ阻害剤から選択される、請求項１に記載の組成物。
活性薬剤が第四級アンモニウム化合物である、請求項１に記載の組成物。
活性薬剤がトロスピウム又はその塩である、請求項１２に記載の組成物。
活性薬剤がトロスピウムクロライドである、請求項１４に記載の化合物。
活性薬剤がアデノシンＡ₁アゴニストである、請求項１２に記載の組成物。
前記腸溶性コーティングが、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（ＧａｎｔｒｅｚＥＳシリーズ）、エチルメチアクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック、コーパルコロホリウム、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ５５、ＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ３０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃから選択される１種又はそれ以上である、請求項８に記載の組成物。
前記徐放性コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００−５５、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、ＫｏｌｌｉｃｏａｔＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ３０Ｄ、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００、及びＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ３０Ｄから選択される１種又はそれ以上である、請求項８に記載の組成物。
薬剤のバイオアベイラビリティーを限定する吸収特異性の部位を有する薬学的活性薬剤を１種又はそれ以上のマトリックス材料と混合することにより、マトリックスコアを形成すること、及び、生じた混合物をローラー圧縮、ハンマーミルによる粉砕又はローラーミルによる粉砕のいずれかに供すること、を包含する、薬学的活性薬剤のコアを調製する方法。
製造されたコアを圧縮することにより錠剤を形成する工程を更に包含する、請求項１９に記載の方法。
前記錠剤を１種又はそれ以上の腸溶性コーティングでコーティングすることを更に包含する、請求項２０に記載の方法。
前記マトリックス材料が不溶性プラスチック、親水性ポリマー又は疎水性／脂肪化合物から選択される、請求項１９に記載の方法。
前記疎水性／脂肪化合物が、エチルセルロース、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノステアレート及びグリセリルモノパルミテートの混合物、グリセリルモノオレエート、モノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物、グリセリルモノラウレート、パラフィン、ホワイトワックス、グリセリルジベヘネート、長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステル並びに／或いは長鎖カルボン酸アルコールの１種又はそれ以上である、請求項２２に記載の方法。
前記疎水性／脂肪化合物が、硬化ひまし油、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ及び／又はＰＥＧ８０００から選択される、請求項２３に記載の方法。
前記親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリメタクリル酸コポリマー、ポリカルボポール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースエステルブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートフタレート、メタクリル酸、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ３０Ｄから選択される、請求項２２に記載の方法。
前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２５に記載の方法。
前記不溶性プラスチックが、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリビニルクロライド及びポリエチレンから選択される、請求項２２に記載の方法。
徐放性薬学的活性薬剤で患者を処置する方法であって、マトリックス処方物中に該活性薬剤を含む複数の実質的に非球形であるコアを含有する薬学的投与形態を経口投与することを包含する、方法。
非球形コアの大多数が、１より小さいＷａｄｅｌｌに従う球形度を有する、請求項２８に記載の方法。
非球形コアの大多数が、０．７より小さいＷａｄｅｌｌに従う球形度を有する、請求項２９に記載の方法。
非球形コアの大多数が、ほぼ球形から非常に角張ったものである、請求項２８に記載の方法。
真円度値が０．４又はそれより小さい、請求項３１に記載の方法。
コアが少なくとも１種の腸溶性又は徐放性コーティングでコーティングされている、請求項２８に記載の方法。
前記活性薬剤がＡＣＥ阻害剤、抗菌剤、ベンゾジアゼピン、抗コリン作動薬、ムスカリン様レセプターアンタゴニスト、アデノシンＡ₁アゴニスト及びホスホジエステラーゼ阻害剤から選択される、請求項２８に記載の方法。
活性薬剤が第四級アンモニウム化合物である、請求項２８に記載の方法。
活性薬剤がトロスピウム又はその塩である、請求項２８に記載の方法。
活性薬剤がトロスピウムクロライドである、請求項３６に記載の方法。
活性薬剤がアデノシンＡ₁アゴニストである、請求項３４に記載の方法。