EA014249B1 - Формуляция леветирацетама длительного высвобождения - Google Patents

Формуляция леветирацетама длительного высвобождения Download PDF

Info

Publication number
EA014249B1
EA014249B1 EA200701575A EA200701575A EA014249B1 EA 014249 B1 EA014249 B1 EA 014249B1 EA 200701575 A EA200701575 A EA 200701575A EA 200701575 A EA200701575 A EA 200701575A EA 014249 B1 EA014249 B1 EA 014249B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
levetiracetam
weight
sustained release
coated
Prior art date
Application number
EA200701575A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701575A1 (ru
Inventor
Раджеш Кширсагар
Маянк Джоши
Йогеш Раичандани
Original Assignee
Алембик Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35788072&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA014249(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Алембик Лимитед filed Critical Алембик Лимитед
Publication of EA200701575A1 publication Critical patent/EA200701575A1/ru
Publication of EA014249B1 publication Critical patent/EA014249B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция леветирацетама с длительным высвобождением с режимом приема один раз в день и способ ее получения. Таблетка длительного высвобождения леветирацетама с ядром, содержащим леветирацетам и диспергируемый в воде полимер, регулирующий скорость, ядро таблетки, факультативно функционально покрытое комбинацией недиспергируемого в воде и/или диспергируемого в воде полимера. Она обеспечивает длительные терапевтически эффективные уровни в плазме периодом свыше 24 ч с уменьшенными проявлениями психоневрологических побочных эффектов путем удаления минимумов и пиков концентрации лекарственного средства в плазме крови у пациентов, которая включает орально вводимую пациенту, нуждающемуся в этом, таблетку длительного высвобождения, обеспечивающую пиковый уровень в плазме крови леветирацетама на протяжении от около 8 до около 16 ч. Ядро готовят влажной грануляцией, сухой грануляцией или прямым прессованием, и факультативно ядро таблетки покрывают либо в ванне для нанесения покрытия, либо в системе с движущимся слоем.

Description

Данное изобретение касается фармацевтической композиции длительного высвобождения леветирацетама с режимом приема один раз в день и способа ее получения.
Предпосылки изобретения и известный уровень техники
В данной области известно применение гидрофильных и гидрофобных полимеров с высоким коэффициентом вязкости для создания фармацевтической композиции длительного или контролированного высвобождения. Для продления высвобождения таблетка, содержащая лекарственное средство, также включает гидрофильный полимер с высоким коэффициентом вязкости. Если необходимо, таблетки покрывают гидрофобным полимером и агентом, образующим поры. Как только твердая дозированная форма входит в контакт с окружающей средой, образуются поры, и лекарственное средство диффундирует через эти поры. Среда достигает ядра таблетки и вызывает гидратацию полимера, который также регулирует высвобождение лекарственного средства. Регулирование скорости высвобождения благоприятствует лечению, образуя постоянные уровни в плазме крови активного ингредиента и снижая частоту введения, что улучшает соблюдение пациентом режима лечения. Данное изобретение представляет фармацевтическую композицию таблеток длительного высвобождения леветирацетама, пригодных для введения людям один раз в день.
Леветирацетам представляет собой (-)-(8)-а-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамид с молекулярной формулой ί.'8Η|,|Ν2Ο2 и молекулярной массой 170,21. Леветирацетам является белым или грязно-белым кристаллическим порошком и имеет растворимость в воде 104 г/мл. Он хорошо растворяется в хлороформе (65,3 г/100 мл) и в метаноле (53,6 г/100 мл), растворяется в этаноле (16,5 г/100 мл), слабо растворяется в ацетонитриле (5,7 г/100 мл) и практически не растворяется в η-гексане. Леветирацетам описан в патентах США 4837223, 4943639 и 6107492.
Леветирацетам назначают как дополнительную терапию при лечении часто проявляющихся припадков у взрослых с эпилепсией. Точный механизм(ы) действия противоэпилептического эффекта леветирацетама не известен и, кажется, не является причиной какого-либо взаимодействия с известными механизмами, включенными в ингибиторную и возбуждающую нейротрансмиссию. Леветирацетам быстро абсорбируется с оральной биодоступностью 100%. Пища не влияет на длительность абсорбции леветирацетама, но снижает Стах на 20% и задерживает Ттах на 1,5 ч. Фармакокинетические показатели леветирацетама являются линейными при диапазоне дозы 500-5000 мг с устойчивыми кинетическими показателями, которые достигаются через 2 дня после многократного приема дважды в день. Он является связанным не менее чем на 10% с плазменными белками. Период полувыведения из плазмы леветирацетама составляет 7±1 ч со значением распределения 0,6 л/кг. Общий клиренс организма составляет 0,9 мл/минута/кг, а почечный клиренс - 0,6 мл/минута/кг. Его выведение коррелирует с клиренсом креатинина. Не наблюдают зависимость от возраста, пола, расы или времени суток.
В настоящее время леветирацетам назначают взрослым как традиционные таблетки с немедленным высвобождением. Современный режим приема включает введение дважды в день. Леветирацетам приемлем в качестве препарата немедленного высвобождения и одобрен для продажи в различных странах, включая Соединенные Штаты Америки, под торговой маркой КЕРРКА™ (ИСВ Рйатта). КЕРРКА™ доступен с содержанием 250, 500 и 750 мг в виде таблетированной формуляции немедленного высвобождения.
В биофармацевтической классификационной системе он относится к классу I, поскольку хорошо растворяется (1,04 г/мл), высоко водопроницаемый (Е>90%), и >85% количества таблетки высвобождается за 15 мин в трех средах с различной рН. Клинически он не принадлежит ни к какому конкретному терапевтическому классу, поскольку имеет относительно низкий показатель токсичности и относительно высокий терапевтический индекс.
Режим приема дважды в день для таблеток леветирацетама немедленного высвобождения хорошо переносится с незначительными проявлениями психоневрологических побочных эффектов, таких как сонливость, усталость, трудности координации и отклонения в поведении. Побочный эффект пропорционален уровню лекарственного средства в плазме, и поэтому данное изобретение рассматривает улучшение терапевтической эффективности, снижение проявлений побочных эффектов и улучшение переносимости пациентом режима один раз в день с длительным высвобождением.
У001/51033 касается твердого фармацевтического соединения, которое можно вводить орально, позволяющего регулировать высвобождение по меньшей мере одного активного вещества, которое может быть леветирацетамом, содержащим гомогенную смесь, включающую активное вещество по меньшей мере одного матричного наполнителя от 5 до 95 вес.% соединения, выбранного из инертных матриц, гидрофильных или липидных матриц, смесей инертных и липидных матриц, смесей гидрофильных и инертных матриц; по меньшей мере, одного энтеро-растворимого полимера от 2 до 50 вес.% соединения и по меньшей мере одного подщелоченного агента, растворимого в водной фазе в условиях физиологической рН, по меньшей мере 0,5-50 вес.% соединения.
У0/03/101428 представляет способ получения фармацевтического соединения с замедленным высвобождением активного компонента, который может быть леветирацетамом. Смесь активного вещества
- 1 014249 и полимера, который обеспечивает замедленное высвобождение, прессуют, пропуская ее через два валка с температурой более чем 40°С, а оказанная на нее сила прессования составляет более чем 15-40 кН/см ширины валка. Прессованную смесь опудривают до желательного размера частиц и, если необходимо, процесс повторяют.
Цели изобретения
Цель данного изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции длительного высвобождения леветирацетама, которая при приеме приводит к уровням в плазме крови, проявляющим эффект плато, в течение длительного периода времени.
Другая цель данного изобретения заключается в получении фармацевтической композиции, высвобождающей леветирацетам установленным способом.
Еще одна цель данного изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции длительного высвобождения леветирацетама с режимом приема один раз в день.
Краткое описание данного изобретения
Данное изобретение касается способа получения фармацевтической композиции длительного высвобождения леветирацетама, которая включает леветирацетам, факультативно, связывающий агент, гидрофильный полимер, регулирующий скорость, и традиционные фармацевтически приемлемые наполнители; смесь прессуют в таблетку, а сформованную таблетку дополнительно покрывают функциональным покрытием, содержащим гидрофобный полимер, регулирующий скорость. Функциональное покрытие факультативно включает агент, образующий каналы, которым может быть гидрофильный полимер или растворимое в воде вещество. Кроме того, композиция может быть покрыта функциональным покрытием на основе полимера. Компоненты выбраны таким образом, чтобы обеспечивать длительное высвобождение леветирацетама определенным способом.
Предпочтительно данное изобретение касается формуляции длительного высвобождения, которая включает от около 30% вес./вес. до около 85% вес./вес. леветирацетама, от около 1% вес./вес. до около 50% вес./вес. гидрофильного полимера и факультативно от около 1% вес./вес. до около 10% вес./вес. связывающего агента. Упомянутый вес касается веса ядер таблеток. Таблетка, кроме того, функционально покрыта гидрофобным полимером, который включает от около 2% вес./вес. до около 15% вес./вес. веса ядра таблетки. Покрытие факультативно включает агент, образующий каналы, от около 10% вес./вес. до около 60% вес./вес. общего веса слоя покрытия. Кроме того, покрытая таблетка имеет нефункциональное покрытие, которое составляет от около 1% вес./вес. до 3% вес./вес. общего веса композиции.
Более предпочтительно данное изобретение касается формуляции длительного высвобождения, которая включает от около 50% вес./вес. до около 75% вес./вес. леветирацетама, от около 0,5% до около 5% поливинилпирролидона, от около 20% вес./вес. до около 45% вес./вес. гидроксипропилметилцеллюлозы. Функциональное покрытие на таблетках включает от около 2% вес./вес. до около 5% вес./вес. общего веса композиции. Покрытие включает от около 50% вес./вес. до около 80% вес./вес. этилцеллюлозы, как функциональный полимер, и от около 15% вес./вес. до около 35% вес./вес. гидроксипропилметилцеллюлозы, как агента, образующего каналы.
По данному изобретению формуляцию длительного высвобождения готовят прессованием матричной таблетки, с последующим нанесением функционального покрытия, указанный способ включает этапы, при которых:
ί. смешивают леветирацетам или его гранулы, приготовленные сухой или влажной грануляцией с полимером, регулирующим скорость;
ίί. смазывают смешанную смесь и прессуют в таблетки приемлемой формы;
ίίί. покрывают таблетки водной дисперсией нерастворимого в воде и растворимого в воде полимера; ίν. покрывают таблетки водной дисперсией нефункционального покрывающего полимера.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой график, на котором показан профиль высвобождения лекарственного средства леветирацетама из четырех различных композиций лекарственного средства в матрицах с использованием аппарата типа 1 И8Р (Фармакопея Соединенных Штатов Америки), 100 оборотов в минуту и при 37°С.
Фиг. 2 представляет собой график сравнительного профиля уровня в плазме леветирацетама при приеме с пищей у здоровых волонтеров.
Детальное описание данного изобретения
В варианте осуществления данного изобретения таблетка длительного высвобождения включает активный ингредиент и растворимый в воде полимер, регулирующий скорость, и факультативно традиционные наполнители, включая связывающий агент. Эти таблетки покрыты комбинацией нерастворимого в воде полимера. Покрытие факультативно включает растворимый в воде полимер или такое вещество как агент, образующий каналы. Функционально покрытые таблетки, кроме того, покрыты растворимым в воде полимером в качестве нефункционального покрытия.
По варианту осуществления данного изобретения применяется активный ингредиент, который включает или не включает связывающий агент, если морфология кристаллов благоприятствует прямому прессованию. Однако, если частицы не благоприятствуют прямому прессованию, и необходимо грану
- 2 014249 лирование, тогда выполняют либо сухую грануляцию, либо влажную грануляцию. Способ сухой грануляции включает смешивание лекарственного средства со связывающим агентом или непосредственно с гидрофильным полимером, регулирующим скорость высвобождения, или с обоими, с последующим формированием заготовки на таблеточном прессе или с помощью валковых уплотнителей. Способ влажной грануляции включает водную или неводную грануляцию. Способ влажной грануляции включает смешивание активного ингредиента с разбавителем или смесью разбавителя и гидрофильного полимера, регулирующего скорость, и грануляцию смеси с массой связывающего агента для образования влажной массы с последующей сушкой и обработкой в размер. Связывающий агент можно факультативно смешивать с сухой смесью, а грануляцию выполнять с водным или неводным растворителем. Растворитель для неводной грануляции выбирают из этанола, изопропилового спирта и дихлорметана.
По данному изобретению фармацевтическая композиция содержит леветирацетам как активный ингредиент. Леветирацетам может присутствовать в количестве от около 40% до около 80%, более предпочтительно от около 50% до около 75% по весу композиции длительного высвобождения.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения леветирацетам гранулируют с помощью водной грануляции с раствором связывающего агента. Применяемый связывающий агент чрезвычайно важен для придания сжимаемости, свойства текучести и плотности/твердости. Связывающий агент можно выбирать из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (с низкой степенью вязкости), метилцеллюлозы, крахмала, пептизированного крахмала, модифицированного кукурузного крахмала, полиакриламида, поли-Ы-виниламида, натрия карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, желатина, полиэтиленоксида, полипропиленгликоля, трагаканта, альгиновой кислоты, комбинаций этих и других материалов, известных специалисту в данной области. Связывающий агент может присутствовать в количестве от около 0,01% до около 10%, предпочтительно от около 0,5% до около 5 вес.% композиции длительного высвобождения.
По варианту осуществления данного изобретения активные гранулы смешивают с гидрофильным полимером, регулирующим скорость, с высокой степенью вязкости, как частью матричной системы. Высокая степень вязкости означает вязкость более чем 15 срк в 2% вес./вес. растворе. Гидрофильный полимер, регулирующий скорость, в матричной системе включает гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер (Карбопол™), натрия карбоксиметилцеллюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, поливинилацетат, поливиниловый спирт и гидроксипропилметилцеллюлозу (с высокой степенью вязкости). Полимер, образующий матрицу, включает от около 1% до около 50%, предпочтительно от около 20% до около 40 вес.% покрытой композиции длительного высвобождения.
Вдобавок к упомянутым выше ингредиентам таблетки длительного высвобождения, как описано здесь, также содержат смазывающее вещество, антиадгезив и вещество, способствующее скольжению. Антиадгезивы включают магния стеарат, тальк, кальция стеарат, глицерина бегенат, полиэтиленгликоли, гидрогенизованное растительное масло, минеральное масло, стеариновую кислоту и другие материалы, известные специалисту в данной области. Вещества, способствующие скольжению, включают кукурузный крахмал, тальк, кальция силикат, магния силикат, коллоидный диоксид кремния, кремния гидрогель и другие материалы, известные специалисту в данной области. Смазывающие вещества включают кальция стеарат, магния стеарат, натрия стеарил фумарат, глицерил пальмитостеарат, глицерил стеарат, минеральное масло, стеариновую кислоту, цинка стеарат и другие материалы, известные специалисту в данной области. Вещества, способствующее скольжению, смазывающие вещества и антиадгезивы отдельно присутствуют в диапазоне от около 0,01% до около 5% вес./вес. покрытых таблеток. Предпочтительно вещества, способствующие скольжению, антиадгезивы и смазывающие вещества присутствуют в диапазоне от около 0,5% до около 4 вес.% покрытых таблеток, либо по одному, либо в комбинации.
Сформованные таблетки длительного высвобождения покрыты покрытием гидрофобного полимера, регулирующего скорость, а покрытие полимера, регулирующего скорость, состоит из гидрофобного полимера, гидрофобного или гидрофильного пластификатора и гидрофильного полимера, образующего поры (агента, образующего каналы). Гидрофобный полимер, образующий пленку, выбирают из группы, включающей эфир целлюлозы, такой как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, поливинилацетат, нейтральный полимер эфиров метакриловой кислоты, сополимер поливинилового спирт-малеинового ангидрида и подобное. Для покрытия, регулирующего скорость, можно применять коммерчески доступную дисперсию пленкообразователей, а именно, Еибгадй Б-30Б, Еибгадй ΝΕ 30Ό, Асщасоа! ЕСБ-30, 8иге1еаке Е-7, Еибгадй КБ 30Ό, Еибгадй КБ 30Ό и т. д. Гидрофильный полимер, образующий поры, в покрытии, регулирующем скорость, выбирают из кополивидона, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (с низкой степенью вязкости). В актуальном варианте осуществления не растворимый в воде полимер присутствует в количестве от 40% до около 90%, предпочтительно от около 50% до около 80 вес.% слоя функционального покрытия композиции длительного высвобождения. Растворимый в воде полимер, образующий поры, присутствует в количестве от около 10% до около 60%, предпочтительно от около 15% до около 35 вес.% слоя покрытия. Дополнительно покрывающая дисперсия может также включать пластификатор для модификации свойств и характеристик полимеров, используемых в покрытие прессованных таблеток. Пластификаторы, применяе
- 3 014249 мые в данном изобретении, могут включать полимеры с низкой молекулярной массой, олигомеры, сополимеры, масла, небольшие органические молекулы, полиолы с низкой молекулярной массой, имеющие алифатические гидроксилы, пластификаторы сложноэфирного типа, гликолевые эфиры, полипропиленгликоль, многоблочные полимеры, одноблочные полимеры, полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой, цитратные пластификаторы сложноэфирного типа, триацетин, пропиленгликоль и глицерин. Такие пластификаторы могут также включать этиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стиролгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль и другие полиэтиленгликольные соединения, монопропиленгликоль моноизопропиловый эфир, пропиленгликоль моноэтиловый эфир, этиленгликоль моноэтиловый эфир, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, сорбитол лактат, этил лактат, бутил лактат, этил гликолят, дибутилсебацинат, ацетилтрибутил цитрат, триэтил цитрат, ацетилтриэтил цитрат, трибутил цитрат и аллил гликолят. Также в данной формуляции можно использовать комбинацию пластификаторов. Композиция по данному варианту осуществления предпочтительно включает 1,0-10,0% гидрофобного полимера на вес покрытых таблеток; факультативно до 5% на вес гидрофильного полимера, образующего поры, покрытых таблеток, и факультативно до 2% пластификатора на вес покрытых таблеток.
По данному изобретению нефункциональное покрытие выбирают из группы готовых для формирования дисперсии, таких как ΟΡΆΌΚΥ. ΟΡΆΌΚΥ включает гидрофильный (с низкой степенью вязкости) полимер, образующий пленку, приемлемый краситель и светонепроницаемый агент. Светонепроницаемый агент включает диоксид титана и другие материалы, известные специалисту в данной области. Краситель включает ЕЛ&С Красный № 3, ЕЛ&С Красный № 20, ЕЛ&С Желтый № 6, ЕЛ&С Голубой № 2, Э&С Зеленый № 5, Э&С Оранжевый № 5, Э&С Красный № 8, карамель и оксид железа, красный, другие красящие вещества Τ.Ό. & С. и натуральные красящие агенты, такие как экстракт виноградной кожицы, порошок красной свеклы, бетакаротин, аннато, кармин, куркума, паприка и другие материалы, известные специалисту в данной области.
Понятно, что соединения, применяемые при создании фармацевтической формуляции, обычно отвечают разнообразию функций или целей. Таким образом, если соединение, упомянутое в данном описании, упоминается только однажды или применяется для обозначения более чем одного термина в данном описании, то его цель или функцию не следует рассматривать как ограниченную исключительно упомянутой целью(ями) или функцией(ями).
Следующие примеры не следует рассматривать как исчерпывающие, они служат иллюстрацией только нескольких из множества вариантов осуществления по данному изобретению.
Примеры 1-2.
Таблица 1
Композиция
№ Ингредиент Вес в мг
Пример 1 Пример 2
1 Леветирацетам 500,00 500,00
2 Повидон 05,00 05,00
3 Очищенная вода Д. к. Д. к.
4 Гидроксипропилметилцеллюлоза (НУ) 300,00 300,00
5 Магния стеарат 10,00 10,00
6 Коллоидный диоксид кремния 5,00 5,00
7 Водная дисперсия этилцеллюлозы (содержание сухого вещества) 24,30
Всего 820 844,30
д. к. означает достаточное количество.
Леветирацетам 500 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, а затем гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона и гранулированную массу высушили при 50°С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, гранулы смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой, смазали магния стеаратом и коллоидным диоксидом кремния, а смазанные гранулы прессовали в таблетки.
Как указано в табл. 1, таблетки примера 2 дополнительно покрыты водной дисперсией гидрофобной этилцеллюлозы, регулирующей скорость, до увеличения веса на 2,96% вес./вес. прессованной таблетки. После нанесения функционального покрытия таблетки затвердевали при 55°С на протяжении 1 ч.
- 4 014249
Пример 3.
Таблица 2
Композиция
№ Ингредиент Вес в мг
Пример 3
1 Леветирацетам 500,00
2 Повидон 05,00
3 Очищенная вода д. к.
4 Г идроксипропилметилцеллюлоза (НУ) 300,00
5 Магния стеарат 10,00
6 Коллоидный диоксид кремния 5,00
7 Водная дисперсия этилцеллюлозы (содержание сухого вещества) 35,82
8 Орабгу 42,98
Всего 898,80
д. к. означает достаточное количество.
Леветирацетам 500 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, затем гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона, а гранулированную массу высушили при 50°С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, гранулы смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой, смазали магния стеаратом и коллоидным диоксидом кремния, а смазанные гранулы прессовали в таблетки. Прессованные таблетки покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и Орабгу до увеличения веса на 9,60% вес./вес. прессованных таблеток. После нанесения функционального покрытия таблетки затвердевали при 55°С на протяжении 1 ч.
Пример 4.
Таблица 3
Композиция
№ Ингредиент Вес в мг
Пример 4
1 Леветирацетам 500,00
2 Повидон 10,00
3 Очищенная вода Д. к.
4 Гидроксипропилметилцеллюлоза (НУ) 285,00
5 Магния стеарат 10,00
6 Коллоидный диоксид кремния 5,00
7 Орабгу 16,30
8 Тальк 5,00
Всего 831,30
д. к. означает достаточное количество.
Леветирацетам 500 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, затем гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона, а гранулированную массу высушили при 50°С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, гранулы смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой, смазали магния стеаратом, тальком и коллоидным диоксидом кремния, а смазанные гранулы прессовали в таблетки. Прессованные таблетки покрыли Орабгу до увеличения веса на 2% вес./вес. прессованных таблеток.
- 5 014249
Примеры 5-6.
Таблица 4
Композиция
№ Ингредиент Вес в мг
Пример 5 Пример 6
1 Леветирацетам 500,00 500,00
2 Повидон 10,00 10,00
3 Очищенная вода Д. к. Д. к.
4 Гидроксипропилметилцеллюлоза (НУ) 285,00 285,00
5 Магния стеарат 10,00 10,00
6 Коллоидный диоксид кремния 5,00 5,00
7 Водная дисперсия этилцеллюлозы (содержание сухого вещества) 15,28 30,56
8 Орайгу 16,71 17,12
9 Тальк 5,00 5,00
10 Гидроксипропилметилцеллюлоза (ЬУ) 5,10 10,19
Всего 852,09 872,87
д. к. означает достаточное количество.
Леветирацетам 500 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, затем гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона, а гранулированную массу высушили при 50°С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, эти гранулы смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой, смазали магния стеаратом, тальком и коллоидным диоксидом кремния, а смазанные гранулы прессовали в таблетки.
Таблетки примеров 5 и 6, как указано в табл. 4, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (ЬУ; низкая вязкость) в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 2,5% вес./вес. и 5,0% вес./вес. прессованных таблеток примера 5 и примера 6, соответственно. После покрытия таблетка затвердевала при 65°С на протяжении 1 ч.
Покрытые таблетки далее покрыли Орайгу до увеличения веса на 2% вес./вес. функционально покрытой таблетки.
Пример 7.
Таблетки длительного высвобождения примеров 1-6 анализировали на растворение леветирацетама с помощью 900 мл рН 6,8 фосфатного буфера в качестве растворяющей среды при 37°С и в сетке 40 отв./дюйм (И8Р тип 1) при 100 об./мин.
Профили растворения представлены в табл. 5.
Таблица 5
Профиль растворения
Время (часы) Процент растворенного леветирацетама
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6
1 26 0 16 30 16 10
2 40 3 30 43 30 23
3 51 7 41 53 41 34
4 60 14 51 61 51 43
6 75 27 67 74 66 58
8 88 41 81 83 80 69
10 98 54 94 90 90 78
12 105 66 103 94 99 85
- 6 014249
Пример 8.
Таблица 6
Композиция
№ Ингредиент Вес в мг
Пример 8
1 Леветирацетам 750,00
2 Повидон 15,00
3 Очищенная вода Д. к.
4 Гидроксипропилметилцеллюлоза (НУ) 316,00
5 Магния стеарат 12,00
6 Коллоидный диоксид кремния 6,00
7 Тальк 6,00
8 Водная дисперсия этилцеллюлозы (содержание сухого вещества) 16,58
9 Орабгу 22,54
10 Г идроксипропилметилцеллюлоза (ЬУ) 5,52
Всего 1149,64
д. к. означает достаточное количество.
Леветирацетам 750 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, затем гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона, а гранулированную массу высушили при 50°С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, эти гранулы смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой, затем смазали магния стеаратом, коллоидным диоксидом кремния и тальком, а смазанные гранулы прессовали в таблетки.
Таблетки, как указано в табл. 6, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы ЬУ в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 2,0% вес./вес. После покрытия таблетка затвердевала при 65°С на протяжении 1 ч.
Покрытые таблетки далее покрыли Орабгу до увеличения веса на 2% вес./вес. функционально покрытой таблетки.
Пример 9.
Таблица 7
Композиция
№ Ингредиент Вес в мг
Пример 9
1 Леветирацетам 750,00
2 Карбопол(71 О) 330
3 Глицерина бегенат 15
4 Коллоидный диоксид кремния 5
5 Тальк 5
Всего 1105
д. к. означает достаточное количество.
Леветирацетам 750 мг и карбопол просеяли через сито из нержавеющей стали 30 отв./дюйм и смешали вместе. Смесь смазали глицерина бегенатом, коллоидным диоксидом кремния и тальком, а смазанную смесь прессовали в таблетки.
- 7 014249
Пример 10.
Таблица 8
Композиция
№ Ингредиент Вес в мг
Пример 10
1 Леветирацетам 750,00
2 Поливинил ацетат 275
3 Глицерина бегенат 15
4 Коллоидный диоксид кремния 5
5 Тальк 5
6 Водная дисперсия этилцеллюлозы (содержание сухого вещества) 15,00
7 Орабгу 20
8 Гидроксипропилметилцеллюлоза (ЬУ) 5
Всего 1145
д. к. означает достаточное количество.
Леветирацетам 750 мг и Коллидон 8К. (поливинил ацетат:поливинилпирролидон, 8:2) просеяли через сито из нержавеющей стали 30 отв./дюйм и смешали вместе. Смесь смазали глицерина бегенатом, коллоидным диоксидом кремния и тальком, а смазанную смесь прессовали в таблетки.
Таблетки, как указано в табл. 8, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (ЬУ) в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 1,90% вес/вес непокрытых таблеток. После покрытия таблетка затвердевала при 65°С на протяжении 1 ч.
Функционально покрытые таблетки далее покрыли Орабгу до увеличения веса на 1,87% вес./вес. функционально покрытой таблетки.
Пример 11.
Таблица 9
Композиция
№ Ингредиент Вес в мг
Пример И
1 Леветирацетам 750,00
2 Гидроксипропилметилцеллюлоза (НУ) 350
3 Магния стеарат 12,00
4 Коллоидный диоксид кремния 6,00
5 Тальк 6,00
6 Водная дисперсия этилцеллюлозы (содержание сухого вещества) 15,00
7 Орас1гу 20
8 Гидроксипропилметилцеллюлоза (ЬУ) 5
Всего 1164
д. к. означает достаточное количество.
Леветирацетам 750 мг и гидроксилпропилметилцеллюлозу (НУ) просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм и смешали вместе. Смесь уплотнили с помощью валкового уплотнителя (СЫ18оиа1от) для образования заготовок. Заготовки отформовали по размеру в вибрационном грануляторе с помощью сита из нержавеющей стали 20 отв./дюйм. Полученные гранулы смазали магния стеаратом, коллоидным диоксидом кремния и тальком. Смазанную смесь прессовали в таблетки.
Таблетки, как указано в табл. 9, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (ЬУ) в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 1,78% вес./вес. непокрытых таблеток. После покрытия таблетка затвердевала при
- 8 014249
65°С на протяжении 1 ч.
Функционально покрытые таблетки далее покрыли Орабгу до увеличения веса на 1,75% вес./вес. функционально покрытой таблетки.
Пример 12.
Таблица 10
Композиция
№ Ингредиент Вес в мг
Пример 12
1 Леветирацетам 750,00
2 Г идроксипропилметилцеллюлоза (Ην) 271
3 Г идроксипропилцеллюлозы 45,00
4 Магния стеарат 12,00
5 Коллоидный диоксид кремния 6,00
6 Тальк 6,00
7 Водная дисперсия этилцеллюлозы (содержание сухого вещества) 15,00
8 Орабгу 20
9 Гидроксипропилметилцеллюлоза (ЬУ) 5
Всего 1164
д. к. означает достаточное количество.
Леветирацетам 750 мг и гидроксилпропилметилцеллюлозу (НУ) просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм и смешали вместе. Смесь гранулировали неводной грануляцией с помощью гидроксипропилцеллюлозы как связывающего агента. Гранулированную массу высушили при 45°С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, а гранулы смазали магния стеаратом, тальком и коллоидным диоксидом кремния. Смазанную смесь прессовали в таблетки.
Таблетки, как указано в табл. 10, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы ЬУ в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 1,78% вес./вес. непокрытых таблеток. После покрытия таблетка затвердевала при 65°С на протяжении 1 ч.
Покрытые таблетки далее покрыли Орабгу до увеличения веса на 1,75% вес./вес. функционально покрытой таблетки.
Пример 13.
Таблица 11
Композиция
№ Ингредиент Вес в мг
Пример 13
1 Леветирацетам 750,00
2 Г идроксипропилцеллюлозы 45,00
3 Г идроксиэтилцеллюлоза 271
4 Магния стеарат 12,00
5 Коллоидный диоксид кремния 6,00
6 Тальк 6,00
7 Водная дисперсия этилцеллюлозы (содержание сухого вещества) 15,00
8 Орабгу 20
9 Гидроксипропилметилцеллюлоза (ЬУ) 5
Всего 1164
д. к. означает достаточное количество.
- 9 014249
Леветирацетам 750 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, затем гранулировали с неводным раствором гидроксипропилцеллюлозы, а гранулированную массу высушили при 45°С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, эти гранулы смешали с гидроксиэтилцеллюлозой и смазали магния стеаратом, коллоидным диоксидом кремния и тальком. Смазанные гранулы прессовали в таблетки.
Таблетки, как указано в табл. 11, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (ЬУ) в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 1,78% вес./вес. Покрытая таблетка затвердевала при 65°С на протяжении 1 ч.
Функционально покрытые таблетки далее покрыли Орабгу до увеличения веса на 1,75% вес./вес. функционально покрытой таблетки.
Пример 14.
Таблетки длительного высвобождения примеров 8-13 анализировали на растворение леветирацетама с помощью 900 мл рН 6,8 фосфатного буфера как растворяющей среды при 37°С и в 40 отв./дюйм сетке (И8Р тип 1) при 100 оборотах в минуту.
Профили растворения представлены в табл. 12.
Таблица 12
Профиль растворения
Время (часы) Процент растворенного леветирацетама
Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13
1 17 23 9 18 6 6
2 30 44 26 33 12 30
3 41 59 45 45 22 48
4 49 72 59 55 31 60
6 63 91 78 72 49 82
8 76 101 93 85 66 94
10 85 99 98 95 79 99
12 91 98 97 101 91 97
Пример 15.
Исследование ίη νίνο проводили на здоровых волонтерах для определения биодоступности леветирацетама, сформулированного как таблетки длительного высвобождения примера 8, в сравнении с контрольным лечением таблетками леветирацетама с немедленным высвобождением.
Способ
Исследование выполняли как открытое, в двух повторностях, двухпериодное, сравнительное изучение оральной биодоступности у здоровых, взрослых, мужчин при условиях потребления пищи. Субъекты подверглись каждой из двух повторностей, на протяжении исследования, которое проводили в отдельном центре. Субъекты получали 1500 мг оральной дозы леветирацетама. В случае формуляции немедленного высвобождения каждый получил таблетки Керрга®, две одинаковые доза по 750 мг каждая принимались с интервалом 12 ч, начиная с утра. В случае формуляции длительного высвобождения примера 8 две таблетки по 750 мг принимались утром. Концентрации леветирацетама в плазме определяли с помощью метода НРЬС (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Образцы не растворяли до анализа, поскольку все концентрации образца находились в пределах количественной оценки. Фармакокинетические показатели леветирацетама оценивали неблочными способами. Показатели Ттах, Стах, АИС0^, АиС0 >, оценили во время исследований и привели в табл. 13.
Результаты
Значение концентраций леветирацетама в плазме за период оценки 36 ч показаны на фиг. 2.
Таблица 13
Параметр Единица Формуляции Примера 8 Таблетки Керрга 750 мг
с '-чпах мкг/мл 17,194±4,23 22,23±5,44
ттах часы 12-13 2-3 и 14 - 15
лис (о->о мкг.час/мл 345,81±105,45 375,267±76,86
лис (о->да) мкг.час/мл 383,855±125,87 413,854±91,50

Claims (16)

1. Таблетка длительного высвобождения леветирацетама с ядром, содержащим от около 30 до около 85% вес./вес. леветирацетама и от около 1 до около 55% вес./вес. диспергируемого в воде полимера, регулирующего скорость, причем ядро таблетки факультативно покрыто полимерами, регулирующими скорость, включающими комбинацию недиспергируемого в воде и/или диспергируемого в воде полимера, причем диспергируемый в воде полимер, регулирующий скорость, имеет вязкость более чем 15 ер§ в 2% вес./вес. растворе и включает гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер, натрия карбоксиметилцеллюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, поливинилацетат, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу или их смеси.
2. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где указанная таблетка при оральном введении пациенту, нуждающемуся в этом, обеспечивает пиковый уровень леветирацетама в плазме на протяжении от около 8 до около 16 ч и обеспечивает длительные терапевтически эффективные уровни в плазме за период более 24 ч с уменьшенными проявлениями психоневрологических побочных эффектов путем удаления минимумов и пиков концентрации лекарственного средства ίη νίνο.
3. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где таблетка включает от 50 до 80 вес.% леветирацетама, от 20 до 40 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы.
4. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где ядро таблетки покрыто покрытием от 1 до 12% общего веса таблетки, при этом указанное покрытие содержит этилцеллюлозу от 70 до 80 вес.% покрытия и гидроксипропилметилцеллюлозу от 20 до 30 вес.% покрытия.
5. Таблетка длительного высвобождения по п.4, где ядро таблетки покрыто покрытием от 1 до 12% общего веса таблетки, при этом указанное покрытие содержит этилцеллюлозу от 70 до 80 вес.% покрытия и лактозу от 20 до 30 вес.% покрытия.
6. Таблетка длительного высвобождения леветирацетама, включающая ядро леветирацетама и диспергируемый в воде полимер, регулирующий скорость, покрытое комбинацией недиспергируемого в воде и/или диспергируемого в воде полимера, причем указанная таблетка проявляет следующий профиль растворения в аппарате 1 И8Р (корзина) при 100 об/мин в очищенной воде при 37°С:
Время (часы) Средний % высвобождения леветирацетама
2<35
435-75
12>75 причем диспергируемый в воде полимер, регулирующий скорость, имеет вязкость более чем 15 ер§ в 2% вес./вес. растворе и включает гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер, натрия карбоксиметилцеллюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, поливинилацетат, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу или их смеси.
7. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где ядро таблетки включает леветирацетам от 61 до 73 вес.%, гидроксипропилметилцеллюлозу от 25 до 35 вес.%.
8. Таблетка длительного высвобождения по п.7, где указанная таблетка покрыта этилцеллюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой.
9. Таблетка длительного высвобождения по п.8, где покрытие ядра таблетки содержит этилцеллюлозу около 75 вес.% покрытия и гидроксипропилметилцеллюлозу около 25 вес.% покрытия.
10. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где покрытие с полимерами, регулирующими скорость, составляет 1-6% общего веса.
11. Таблетка длительного высвобождения по п.9, где покрытие включает этилцеллюлозу, содержащую 44-51% этоксигрупп, и гидроксипропилметилцеллюлозу, обладающую вязкостью 2-6 ер§ в 2% водном растворе, содержащую 28-30% метоксигрупп и 7-12% гидроксипропоксигрупп.
12. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где таблетку получают влажной грануляцией, сухой грануляцией или прямым прессованием.
13. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где ядро получают влажной грануляцией, сухой грануляцией или прямым прессованием и при этом ядро покрывают либо в ванне для нанесения покрытия, либо в системе с движущимся слоем.
14. Таблетка длительного высвобождения леветирацетама по п.1, обладающая следующим профилем растворения в аппарате 1 И8Р (корзина) при 100 об/мин в очищенной воде при 37°С:
Время (часы) Средний % высвобождения леветирацетама
2 10-35
4 35 -75
12 >80
15. Таблетка длительного высвобождения по п.1, которая дополнительно покрыта гидрофильным полимером.
16. Таблетка длительного высвобождения по п.15, где указанный гидрофильный полимер находится в готовой смеси Орабгу.
EA200701575A 2005-01-27 2005-08-12 Формуляция леветирацетама длительного высвобождения EA014249B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN81MU2005 2005-01-27
PCT/IN2005/000275 WO2006080029A1 (en) 2005-01-27 2005-08-12 Extended release formulation of levetiracetam

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701575A1 EA200701575A1 (ru) 2008-02-28
EA014249B1 true EA014249B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=35788072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701575A EA014249B1 (ru) 2005-01-27 2005-08-12 Формуляция леветирацетама длительного высвобождения

Country Status (18)

Country Link
US (4) US7858122B2 (ru)
EP (1) EP1843761B1 (ru)
JP (1) JP5739080B2 (ru)
KR (1) KR20070095456A (ru)
CN (1) CN101111245A (ru)
AU (1) AU2005325930B2 (ru)
BR (1) BRPI0518506A2 (ru)
CA (1) CA2595988A1 (ru)
DE (1) DE05815688T1 (ru)
EA (1) EA014249B1 (ru)
ES (1) ES2294979T1 (ru)
IL (1) IL184822A0 (ru)
MX (1) MX2007009088A (ru)
NO (1) NO20074316L (ru)
NZ (1) NZ556630A (ru)
UA (1) UA89216C2 (ru)
WO (1) WO2006080029A1 (ru)
ZA (1) ZA200707250B (ru)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2403069T3 (es) 2005-02-22 2013-05-13 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Composición oral de liberación controlada que contiene levetiracetam
JP2008534522A (ja) * 2005-03-30 2008-08-28 ジェンファーム インク 医薬組成物のための複合ステップ製造方法
PT1909764E (pt) * 2005-07-26 2014-12-18 Ucb Pharma Sa Composições farmacêuticas compreendendo levetiracetam e processo para a sua preparação
ATE496623T1 (de) 2006-04-26 2011-02-15 Supernus Pharmaceuticals Inc Oxcarbazepin-zubereitungen für kontrollierte freisetzung mit sigmoidalem freisetzungsprofil
US20080014264A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
WO2008062446A2 (en) * 2006-09-14 2008-05-29 Alembic Limited An extended release composition of levetiracetam, which exhibits no adverse food effect
US20080092776A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Rebecca Reid Stockl Low-VOC additives for extending wet edge and open times of coatings
US8444758B2 (en) * 2006-10-19 2013-05-21 Eastman Chemical Company Low voc additives for extending the wet edge and open time of aqueous coatings
FR2912056B1 (fr) * 2007-02-05 2009-12-18 Rd Pharmagal Composition a liberation prolongee de levetiracetam et procede de preparation
US20120003307A1 (en) * 2007-11-29 2012-01-05 Ranbaxy Laboratories Limited Levetiracetam controlled release composition
EP2229153A2 (en) * 2007-12-21 2010-09-22 Alembic Limited Coated extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
US20090263481A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Atul Vishvanath Patil Levetiracetam formulations
BRPI0912161A2 (pt) * 2008-05-30 2015-10-06 Ucb Pharma Sa composição farmacêutica na forma de um tablete
CN101623250B (zh) * 2008-07-09 2013-02-27 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法
WO2010025349A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Modified release composition of levetiracetam and process for the preparation thereof
WO2010026467A2 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release dosage form of high solubility active ingredient
EP2346500B1 (en) * 2008-10-16 2017-05-17 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US8778398B2 (en) 2008-11-04 2014-07-15 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate
CA2741038C (en) * 2008-11-18 2015-01-13 Ucb Pharma S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
CN101422442A (zh) * 2008-12-09 2009-05-06 沈阳药科大学 左乙拉西坦渗透泵控释片及其制备方法
US20100159009A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
US20100172979A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-08 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
CN101919811A (zh) * 2009-06-09 2010-12-22 北京博时安泰液体制剂科技有限公司 一种左乙拉西坦注射液及其制备方法
TR200905670A1 (tr) 2009-07-22 2011-02-21 Sanovel �La� San.Ve T�C.A.�. Uzatılmış salım sağlayan levetirasetam farmasötik bileşimleri
CN101647789B (zh) * 2009-09-01 2011-08-17 天津药物研究院药业有限责任公司 左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂
EP2298290A1 (en) 2009-09-16 2011-03-23 LEK Pharmaceuticals d.d. Controlled release composition comprising levetiracetam
US20120076865A1 (en) * 2010-03-24 2012-03-29 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
WO2011135430A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-03 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of brivaracetam
US9333175B2 (en) 2010-06-16 2016-05-10 Mylan Inc. Controlled release levetiracetam formulations and methods for producing the same
KR20120055313A (ko) * 2010-11-23 2012-05-31 주식회사 바이오파마티스 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2012072256A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Ucb Pharma Gmbh Once daily formulation of lacosamide
EP2468261A1 (en) 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
TR201011148A1 (tr) * 2010-12-30 2012-07-23 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Levetirasetam farmasötik bileşimleri.
AU2013299938A1 (en) * 2012-08-08 2015-01-22 PharmTak, Inc. Extended-release levetiracetam and method of preparation
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2961393B1 (en) * 2013-02-28 2020-10-28 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of donepezil having specific in vitro dissolution profile or pharmacokinetics parameters
CA2902697A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of donepezil having specific in vitro dissolution profile or pharmacokinetics parameters
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
JP6433482B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知機能を改善するための方法および組成物
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
CN109908355B (zh) * 2013-03-15 2022-11-15 阿普雷奇亚制药有限责任公司 包含左乙拉西坦的快速分散剂型
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
EP2878296A1 (en) 2013-11-29 2015-06-03 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
WO2016131947A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Ucb Biopharma Sprl Combination treatment
NZ773901A (en) * 2015-04-01 2024-07-26 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
WO2016191288A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
AU2016381366A1 (en) 2015-12-30 2018-06-28 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
JP6422464B2 (ja) * 2016-05-19 2018-11-14 エルメッド エーザイ株式会社 レベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤
CN105997914A (zh) * 2016-07-20 2016-10-12 南通雅本化学有限公司 一种左乙拉西坦组合药物及其制备方法
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
JP6326114B2 (ja) * 2016-11-01 2018-05-16 エルメッド エーザイ株式会社 レベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
WO2018204317A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Improved extended release highly loaded drug compositions
WO2018230329A1 (ja) * 2017-06-16 2018-12-20 丸石製薬株式会社 レベチラセタム含有ゲル経口医薬組成物
JP7472116B2 (ja) 2018-11-19 2024-04-22 ジャズ ファーマシューティカルズ アイルランド リミテッド 耐アルコール性製剤
JP2020094024A (ja) * 2018-12-14 2020-06-18 エルメッド株式会社 レベチラセタム含有フィルムコート錠及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法
JP7553453B2 (ja) 2019-03-01 2024-09-18 フラメル アイルランド リミテッド 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物
JP7300725B2 (ja) * 2020-02-27 2023-06-30 日新製薬株式会社 固形製剤及びその製造方法
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001051033A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-19 Ucb, S.A. Compositions pharmaceutiques solides pour la liberation controlee de substances actives
WO2003101428A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Desitin Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung mit verzögerter wirkstofffreisetzung, verfahren zu derer zubereitung
WO2004010998A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Pharmacia Corporation Sustained-release tablet comprising reboxetine

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4543370A (en) * 1979-11-29 1985-09-24 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
GB8412357D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
IE58246B1 (en) * 1984-12-21 1993-08-11 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Theophylline sustained release formulation
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
JP3598049B2 (ja) * 1992-09-18 2004-12-08 山之内製薬株式会社 ハイドロゲル徐放性製剤
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
US6274171B1 (en) * 1996-03-25 2001-08-14 American Home Products Corporation Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride
US6107492A (en) * 1998-05-08 2000-08-22 Ucb, S.A. Process for the preparation of levetiracetam
EA005291B1 (ru) * 1999-03-31 2004-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Применение предварительно желатинированного крахмала в композиции с контролируемым высвобождением
SE9903879D0 (sv) * 1999-10-28 1999-10-28 Ethical Pharmaceuticals Sweden Multipor food protection
US20030185882A1 (en) 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin
EP1499300B1 (en) * 2002-04-29 2009-03-18 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations with improved bioavailability
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7132552B2 (en) * 2003-02-03 2006-11-07 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for producing levetiracetam
GEP20084567B (en) 2003-05-23 2008-12-25 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives and mood stabilizers for treating mood disorders
IN2003MU00504A (ru) 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
DE10353186A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
DE04801160T1 (de) * 2003-12-01 2007-08-09 Lifecycle Pharma A/S Pharmazeutische zusammensetzungen mit lercanidipin
US20050250838A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Challapalli Prasad V Formulation for sustained delivery
EP1765305A4 (en) * 2004-07-09 2008-06-04 Drugtech Corp REGULATED PHASE COMPOSITION TECHNOLOGY USED AS ENHANCED MEDICATION PROTECTION METHOD
ES2403069T3 (es) 2005-02-22 2013-05-13 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Composición oral de liberación controlada que contiene levetiracetam
PT1909764E (pt) 2005-07-26 2014-12-18 Ucb Pharma Sa Composições farmacêuticas compreendendo levetiracetam e processo para a sua preparação
EP1912626B1 (en) 2005-08-08 2016-04-13 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Dosage forms with improved bioavailability
US20080014264A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
WO2008062446A2 (en) 2006-09-14 2008-05-29 Alembic Limited An extended release composition of levetiracetam, which exhibits no adverse food effect

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001051033A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-19 Ucb, S.A. Compositions pharmaceutiques solides pour la liberation controlee de substances actives
WO2003101428A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Desitin Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung mit verzögerter wirkstofffreisetzung, verfahren zu derer zubereitung
WO2004010998A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Pharmacia Corporation Sustained-release tablet comprising reboxetine

Also Published As

Publication number Publication date
UA89216C2 (ru) 2010-01-11
JP5739080B2 (ja) 2015-06-24
CN101111245A (zh) 2008-01-23
US20070092569A1 (en) 2007-04-26
US20110064807A1 (en) 2011-03-17
BRPI0518506A2 (pt) 2008-12-02
EA200701575A1 (ru) 2008-02-28
WO2006080029A1 (en) 2006-08-03
NO20074316L (no) 2007-08-23
DE05815688T1 (de) 2008-06-26
US20060165796A1 (en) 2006-07-27
CA2595988A1 (en) 2006-08-03
US20110064808A1 (en) 2011-03-17
ES2294979T1 (es) 2008-04-16
NZ556630A (en) 2010-12-24
EP1843761A1 (en) 2007-10-17
IL184822A0 (en) 2007-12-03
US7863316B2 (en) 2011-01-04
AU2005325930B2 (en) 2012-01-19
US7858122B2 (en) 2010-12-28
AU2005325930A1 (en) 2006-08-03
EP1843761B1 (en) 2018-01-31
JP2008528571A (ja) 2008-07-31
ZA200707250B (en) 2009-06-24
MX2007009088A (es) 2007-09-13
KR20070095456A (ko) 2007-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014249B1 (ru) Формуляция леветирацетама длительного высвобождения
JP5816091B2 (ja) ナトリウムオキシベートの即時放出投薬形態
DK170110B1 (da) Farmaceutisk præparat med langsom frigivelse og anvendelse af fumarsyre til fremstilling af præpar atet
WO2008062446A2 (en) An extended release composition of levetiracetam, which exhibits no adverse food effect
WO2009034541A9 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
EP2566462A1 (en) Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate
US20060240101A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
US20100136119A1 (en) Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof
US20040115264A1 (en) Fenofibrate tablets
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
JP2005533774A (ja) ジバルプロエクスソジウムの放出遅延剤
RU2613192C1 (ru) Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением
HRP20010650A2 (en) Controlled-release compositions of betahistine
AU2014295098B2 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
EP2364694B1 (en) Controlled-release formulations of pramipexole
KR101175816B1 (ko) 경구 서방성 정제
RU2798106C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая этилметилгидроксипиридина сукцинат
JP2009525953A (ja) ジバルプロ酸及びその誘導体の徐放性製剤
WO2023128898A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients
WO2024121413A1 (en) Formulation comprising edoxaban and preparation thereof
EP4159199A1 (en) Combined formulation of mirabegron and solifenacin
CN113476420A (zh) 一种盐酸二甲双胍缓释片剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU