JP6433482B2 - 認知機能を改善するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願番号61/800,191(2013年3月15日出願)からの優先権および利益を主張する。この仮出願の内容および開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
本発明は、シナプス小胞タンパク質2A(SV2A)インヒビターとアセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChEI)との組み合わせを使用することによって、認知機能を改善するための方法および組成物に関する。特に、本発明は、長期放出形態のSV2AインヒビターをAChEIと組み合わせて含有する組成物、および中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかまたはその危険性がある被験体において、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害を処置する際の、これらの使用に関し、この被験体としては、加齢性の認知機能障害、軽度認知機能障害(MCI)、健忘MCI(aMCI)、加齢性記憶機能障害(AAMI)、加齢性認知衰退(ARCD)、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病(PD)、自閉症、強迫行動、および物質の乱用を有するかまたはその危険性がある被験体が挙げられるが、これらに限定されない。
認知能力は、通常の加齢の結果として、または中枢神経障害の結果として、低下し得る。
本発明の第一の局面によれば、CNS障害に関連する認知機能障害を罹患するか、またはその危険性がある患者において、認知機能障害を処置するか、または認知機能を改善するための薬学的組成物が提供され、この組成物は、シナプス小胞タンパク質2A(SV2A)インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChEI)またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグを含有し、ここでこのSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態である。いくつかの実施形態において、このAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない。いくつかの実施形態において、このAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、即時放出形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、固体形態(例えば、カプセル剤または錠剤)である。いくつかの実施形態において、この組成物は、液体形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、懸濁物形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、水溶液中にある。いくつかの実施形態において、この組成物は、経口投与のためのものである。いくつかの実施形態において、この組成物は、単位剤形である。いくつかの実施形態において、この組成物は、1日1回投与される。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する、長期放出SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中に存在するAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの薬物速度論にも半減期クリアランスにも影響を与えない。いくつかの実施形態において、この長期放出形態のSV2Aインヒビターとしては、限定されないが、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態が挙げられる。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
シナプス小胞タンパク質2A(SV2A)インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChEI)またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグを含有する組成物であって、
該SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態である、組成物。
(項目2)
前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態である、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、即時放出形態である、項目1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
(項目5)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグと、前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとは、単位剤形中にある、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(項目6)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグと、前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとは、錠剤またはカプセルの形態である、項目1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
(項目7)
前記組成物は、経口投与のためのものである、項目1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
(項目8)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグと、前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとは、1つの製剤に一緒に包装された別々の単位中にある、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(項目9)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、国際特許出願PCT/US2009/005647;国際特許出願公開WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願12/580,464;61/105,847;61/152,631;および61/175,536;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;20080081832;2006258704;ならびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビター;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
(項目10)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
(項目11)
前記組成物中の、前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約0.1mg〜500mg、0.1mg〜350mg、0.7mg〜350mg、3mg〜300mg、3mg〜150mg、3mg〜110mg、7mg〜70mg、70mg〜350mg、100mg〜300mg、または125mg〜250mgの量で存在する、項目1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目12)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、500mg未満、350mg未満、300mg未満、250mg未満、200mg未満、150mg未満、110mg未満、100mg未満、70mg未満、50mg未満、35mg未満、10mg未満、7mg未満、5mg未満、3mg未満、1mg未満、0.7mg未満、0.5mg未満、0.1mg未満、0.07mg、または0.05mg未満の量で存在する、項目1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目13)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグである、項目1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目14)
前記組成物中の、前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約70mg〜350mg、100mg〜300mg、または125mg〜250mgの量で存在する、項目13に記載の組成物。
(項目15)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグである、項目1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目16)
前記組成物中の、前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約0.1mg〜350mg、0.7mg〜350mg、3mg〜300mg、3mg〜150mg、3mg〜110mg、または7mg〜70mgの量で存在する、項目15に記載の組成物。
(項目17)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグである、項目1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目18)
前記組成物中の、前記セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、約0.1mg〜350mg、0.7mg〜350mg、3mg〜300mg、3mg〜150mg、3mg〜110mg、または7mg〜70mgの量で存在する、項目17に記載の組成物。
(項目19)
前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、国際特許出願WO2010/057088;WO2009/008769;WO2008/097546;WO2008/074896;WO2008/073452;WO2007/127474;WO2007/107846;WO2006/097588;WO2006/071274;WO2006/070394;WO2006/060082;WO2006/040688;WO2005/092009;WO2005/079789;WO2005/074535;WO2005/072713;WO2005/042475;WO2005/039580;WO2005/027975;WO2004/084884;WO2004/080393;WO2004/052348;WO2004/037234;WO2004/034963;WO2004/032929;WO2003/101458;WO2003/091220;WO2003/082820;WO2003/082794;WO2003/020289;WO2002/074293;WO2002/032412;WO2001/085145;WO2001/078728;WO2001/066114;WO2001/066096;WO2001/021590;WO2001/000215;WO2000/033840;WO2000/030446;WO2000/023057;WO2000/015205;WO2000/009483;WO2000/007600;WO2000/002549;WO1999/047131;WO1999/008672;WO1999/007359;WO1998/039000;WO1998/030243;WO1997/138993;WO1997/119059;WO1997/038993;WO1997/029750;WO1997/021681;WO1997/013754;WO1997/008146;WO1996/040682;WO1994/029255;WO1994/020476;WO1994/019356;WO1993/116690;WO1993/113100;WO1993/007140;WO1993/003041;WO1993/003034;WO1992/019238;WO1992/017475;WO1991/003467;およびWO1988/008708;米国特許番号7,846,930;7,732,162;7,635,709;7,378,425;6,495,700;6,479,523;6,372,760;6,245,911;6,140,321;5,985,864;5,965,571;5,965,569;5,750,542;5,744,476;5,693,668;5,668,117;5,663,448;5,622,976;5,603,176;5,602,176;5,574,046;5,455,245;5,391,553;5,389,629;5,364,864;5,338,548;5,302,593;5,300,517;5,288,758;5,246,947;5,231,093;5,187,165;5,166,181;5,106,856;5,102,891;5,100,901;4,950,658;4,948,807;4,948,807;4,948,807;4,914,102;4,895,841;4,895,841;4,816,456;4,663,318;4,663,318;4,663,318;および2,701,225;特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202;236684;409676;411534;468187;477903;481429;487071;611769;703901;1050303;2018874;および2260839;米国公開番号20010036949;20020119963;20030078252;2003069289;20040082644;20050245504;20050124642;20060052428;20070275959;20080103105;20080261950;20090124659;20100152108;20100227852;および20100311697に記載されるAChEI;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
(項目20)
前記AChEIは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、または誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
(項目21)
前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、0.1mg〜10mg、1mg〜10mg、2mg〜10mg、2mg〜8mg、または2mg〜5mgの量で存在する、項目1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
(項目22)
前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、10mg未満、8mg未満、5mg未満、2mg未満、1mg未満、または0.5mg未満の量で存在する、項目1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
(項目23)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかもしくはその危険性がある被験体において、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害を処置するか、該被験体において、認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くするか、または認知機能の衰退の速度を低下させる方法であって、該方法は、該被験体に、項目1〜22のいずれか1項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目24)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかもしくはその危険性がある被験体において、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害を処置するか、該被験体において、認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くするか、または認知機能の衰退の速度を低下させる方法であって、該方法は、該被験体に、長期放出形態のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグとを投与する工程を包含する、方法。
(項目25)
前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出形態、または遅い放出形態である、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、即時放出形態である、項目24に記載の方法。
(項目28)
前記SV2Aインヒビターと前記AChEIとは、単位剤形中にある、項目24に記載の方法。
(項目29)
前記SV2Aインヒビターおよび/または前記AChEIは、これらが他方の非存在下で投与される場合に治療上有効である用量と比較して、治療量未満である用量で投与される、項目24に記載の方法。
(項目30)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、国際特許出願PCT/US2009/005647;国際特許出願公開WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願12/580,464;61/105,847;61/152,631;および61/175,536;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;20080081832;2006258704;ならびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビター;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目24に記載の方法。
(項目31)
前記SV2Aインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグからなる群より選択される、項目24のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、0.0015mg/kg〜7mg/kg、0.0015mg/kg〜5mg/kg、0.01mg/kg〜5mg/kg、0.05mg/kg〜4.0mg/kg、0.05mg/kg〜2mg/kg、0.05mg/kg〜1.5mg/kg、0.1mg/kg〜1mg/kg、1mg/kg〜5mg/kg、1.5mg/kg〜4mg/kg、または1.8mg/kg〜3.6mg/kgの1日の用量で投与される、項目24〜31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、国際特許出願WO2010/057088;WO2009/008769;WO2008/097546;WO2008/074896;WO2008/073452;WO2007/127474;WO2007/107846;WO2006/097588;WO2006/071274;WO2006/070394;WO2006/060082;WO2006/040688;WO2005/092009;WO2005/079789;WO2005/074535;WO2005/072713;WO2005/042475;WO2005/039580;WO2005/027975;WO2004/084884;WO2004/080393;WO2004/052348;WO2004/037234;WO2004/034963;WO2004/032929;WO2003/101458;WO2003/091220;WO2003/082820;WO2003/082794;WO2003/020289;WO2002/074293;WO2002/032412;WO2001/085145;WO2001/078728;WO2001/066114;WO2001/066096;WO2001/021590;WO2001/000215;WO2000/033840;WO2000/030446;WO2000/023057;WO2000/015205;WO2000/009483;WO2000/007600;WO2000/002549;WO1999/047131;WO1999/008672;WO1999/007359;WO1998/039000;WO1998/030243;WO1997/138993;WO1997/119059;WO1997/038993;WO1997/029750;WO1997/021681;WO1997/013754;WO1997/008146;WO1996/040682;WO1994/029255;WO1994/020476;WO1994/019356;WO1993/116690;WO1993/113100;WO1993/007140;WO1993/003041;WO1993/003034;WO1992/019238;WO1992/017475;WO1991/003467;およびWO1988/008708;米国特許番号7,846,930;7,732,162;7,635,709;7,378,425;6,495,700;6,479,523;6,372,760;6,245,911;6,140,321;5,985,864;5,965,571;5,965,569;5,750,542;5,744,476;5,693,668;5,668,117;5,663,448;5,622,976;5,603,176;5,602,176;5,574,046;5,455,245;5,391,553;5,389,629;5,364,864;5,338,548;5,302,593;5,300,517;5,288,758;5,246,947;5,231,093;5,187,165;5,166,181;5,106,856;5,102,891;5,100,901;4,950,658;4,948,807;4,948,807;4,948,807;4,914,102;4,895,841;4,895,841;4,816,456;4,663,318;4,663,318;4,663,318;および2,701,225;特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202;236684;409676;411534;468187;477903;481429;487071;611769;703901;1050303;2018874;および2260839;米国公開番号20010036949;20020119963;20030078252;2003069289;20040082644;20050245504;20050124642;20060052428;20070275959;20080103105;20080261950;20090124659;20100152108;20100227852;および20100311697に記載されるAChEI;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目24〜32のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形もしくはプロドラッグは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、またはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目24〜32のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記AChEIは、0.1mg〜10mg、1mg〜10mg、2mg〜10mg、2mg〜8mg、または2mg〜5mgの1日の用量で投与される、項目24〜34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記AChEIは、10mg未満、8mg未満、5mg未満、2mg未満、1mg未満、または0.5mg未満の1日の用量で投与される、項目24〜34のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
前記SV2Aインヒビターは、7mg/kg未満、6mg/kg未満、5mg/kg未満、4mg/kg未満、3.6mg/kg未満、3mg/kg未満、2mg/kg未満、1.5mg/kg未満、1.5mg/kg未満、1mg/kg未満、0.1mg/kg未満、0.05mg/kg未満、0.01mg/kg未満、または0.0015mg/kg未満の1日の用量で投与される、項目24〜36のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
前記処置は、前記AChEIを前記SV2Aインヒビターの非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて、長い治療効果を、前記被験体において有する、項目1〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記処置は、前記AChEIを前記SV2Aインヒビターの非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて、長い治療効果を、前記被験体において有する、項目1〜37のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
CNS障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかまたはその危険性がある被験体において、CNS障害に関連する認知機能障害を処置する方法において、AChEIあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグの治療指数を増大させる方法であって、項目1〜22のいずれか1項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目41)
前記AChEIの治療指数の増大は、SV2Aインヒビターの非存在下で投与される場合の前記AChEIの治療指数よりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて、大きい、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記SV2Aインヒビターは、国際特許出願PCT/US2009/005647;国際特許出願公開WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願12/580,464;61/105,847;61/152,631;および61/175,536;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;20080081832;2006258704;ならびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビター;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記SV2Aインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグからなる群より選択される、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記AChEIは、国際特許出願WO2010/057088;WO2009/008769;WO2008/097546;WO2008/074896;WO2008/073452;WO2007/127474;WO2007/107846;WO2006/097588;WO2006/071274;WO2006/070394;WO2006/060082;WO2006/040688;WO2005/092009;WO2005/079789;WO2005/074535;WO2005/072713;WO2005/042475;WO2005/039580;WO2005/027975;WO2004/084884;WO2004/080393;WO2004/052348;WO2004/037234;WO2004/034963;WO2004/032929;WO2003/101458;WO2003/091220;WO2003/082820;WO2003/082794;WO2003/020289;WO2002/074293;WO2002/032412;WO2001/085145;WO2001/078728;WO2001/066114;WO2001/066096;WO2001/021590;WO2001/000215;WO2000/033840;WO2000/030446;WO2000/023057;WO2000/015205;WO2000/009483;WO2000/007600;WO2000/002549;WO1999/047131;WO1999/008672;WO1999/007359;WO1998/039000;WO1998/030243;WO1997/138993;WO1997/119059;WO1997/038993;WO1997/029750;WO1997/021681;WO1997/013754;WO1997/008146;WO1996/040682;WO1994/029255;WO1994/020476;WO1994/019356;WO1993/116690;WO1993/113100;WO1993/007140;WO1993/003041;WO1993/003034;WO1992/019238;WO1992/017475;WO1991/003467;およびWO1988/008708;米国特許番号7,846,930;7,732,162;7,635,709;7,378,425;6,495,700;6,479,523;6,372,760;6,245,911;6,140,321;5,985,864;5,965,571;5,965,569;5,750,542;5,744,476;5,693,668;5,668,117;5,663,448;5,622,976;5,603,176;5,602,176;5,574,046;5,455,245;5,391,553;5,389,629;5,364,864;5,338,548;5,302,593;5,300,517;5,288,758;5,246,947;5,231,093;5,187,165;5,166,181;5,106,856;5,102,891;5,100,901;4,950,658;4,948,807;4,948,807;4,948,807;4,914,102;4,895,841;4,895,841;4,816,456;4,663,318;4,663,318;4,663,318;および2,701,225;特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202;236684;409676;411534;468187;477903;481429;487071;611769;703901;1050303;2018874;および2260839;米国公開番号20010036949;20020119963;20030078252;2003069289;20040082644;20050245504;20050124642;20060052428;20070275959;20080103105;20080261950;20090124659;20100152108;20100227852;および20100311697に記載されるAChEI;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目40に記載の方法。
(項目45)
前記AChEIは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、または誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目40に記載の方法。
(項目46)
CNS障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかまたはその危険性がある被験体において、CNS障害に関連する認知機能障害を処置する方法において、SV2Aインヒビターの治療指数を増大させる方法であって、項目1〜22のいずれか1項に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目47)
前記SV2Aインヒビターの治療指数の増大は、AChEIの非存在下で投与される場合の前記SV2Aインヒビターの治療指数よりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて、大きい、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記SV2Aインヒビターは、国際特許出願PCT/US2009/005647;国際特許出願公開WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願12/580,464;61/105,847;61/152,631;および61/175,536;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;20080081832;2006258704;ならびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビター;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記SV2Aインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグからなる群より選択される、項目46に記載の方法。
(項目50)
前記AChEIは、国際特許出願WO2010/057088;WO2009/008769;WO2008/097546;WO2008/074896;WO2008/073452;WO2007/127474;WO2007/107846;WO2006/097588;WO2006/071274;WO2006/070394;WO2006/060082;WO2006/040688;WO2005/092009;WO2005/079789;WO2005/074535;WO2005/072713;WO2005/042475;WO2005/039580;WO2005/027975;WO2004/084884;WO2004/080393;WO2004/052348;WO2004/037234;WO2004/034963;WO2004/032929;WO2003/101458;WO2003/091220;WO2003/082820;WO2003/082794;WO2003/020289;WO2002/074293;WO2002/032412;WO2001/085145;WO2001/078728;WO2001/066114;WO2001/066096;WO2001/021590;WO2001/000215;WO2000/033840;WO2000/030446;WO2000/023057;WO2000/015205;WO2000/009483;WO2000/007600;WO2000/002549;WO1999/047131;WO1999/008672;WO1999/007359;WO1998/039000;WO1998/030243;WO1997/138993;WO1997/119059;WO1997/038993;WO1997/029750;WO1997/021681;WO1997/013754;WO1997/008146;WO1996/040682;WO1994/029255;WO1994/020476;WO1994/019356;WO1993/116690;WO1993/113100;WO1993/007140;WO1993/003041;WO1993/003034;WO1992/019238;WO1992/017475;WO1991/003467;およびWO1988/008708;米国特許番号7,846,930;7,732,162;7,635,709;7,378,425;6,495,700;6,479,523;6,372,760;6,245,911;6,140,321;5,985,864;5,965,571;5,965,569;5,750,542;5,744,476;5,693,668;5,668,117;5,663,448;5,622,976;5,603,176;5,602,176;5,574,046;5,455,245;5,391,553;5,389,629;5,364,864;5,338,548;5,302,593;5,300,517;5,288,758;5,246,947;5,231,093;5,187,165;5,166,181;5,106,856;5,102,891;5,100,901;4,950,658;4,948,807;4,948,807;4,948,807;4,914,102;4,895,841;4,895,841;4,816,456;4,663,318;4,663,318;4,663,318;および2,701,225;特願平4-216704および4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202;236684;409676;411534;468187;477903;481429;487071;611769;703901;1050303;2018874;および2260839;米国公開番号20010036949;20020119963;20030078252;2003069289;20040082644;20050245504;20050124642;20060052428;20070275959;20080103105;20080261950;20090124659;20100152108;20100227852;および20100311697に記載されるAChEI;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される、項目46に記載の方法。
(項目51)
前記AChEIは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、または誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである、項目46に記載の方法。
(項目52)
前記認知機能障害は、加齢性の認知機能障害に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記加齢性の認知機能障害は軽度認知機能障害である、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記軽度認知機能障害は健忘軽度認知機能障害である、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記認知機能障害は、痴呆に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
前記痴呆はアルツハイマー病である、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記認知機能障害は、統合失調症に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
前記認知機能障害は、筋萎縮性側索硬化症に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
前記認知機能障害は、心的外傷後ストレス障害に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記認知機能障害は、がん治療に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記認知機能障害は、双極性障害に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記認知機能障害は、精神遅滞に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
前記認知機能障害は、パーキンソン病に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記認知機能障害は、自閉症に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
前記認知機能障害は、強迫行動に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記認知機能障害は、物質の乱用に関連する、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目67)
前記処置の効果、前記認知機能障害の進行、または前記認知機能の衰退の速度は、臨床的認知症評価尺度によって測定される、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目68)
前記処置の効果、前記認知機能障害の進行、または前記認知機能の衰退の速度は、前記被験体において、前記投与する工程の前後でのリーリンのレベル間の差異を検出することによって測定される、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目69)
前記処置の効果、前記認知機能障害の進行、または前記認知機能の衰退の速度は、前記被験体において、前記投与する工程の前後でのソマトスタチンのレベル間の差異を検出することによって測定される、項目1〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
レベチラセタムを長期放出形態で含有し、そしてドネペジルを含有する組成物であって、
レベチラセタムは、7mg〜350mg、70mg〜350mg、100mg〜300mg、または125mg〜250mgの量で存在し、そして
ドネペジルは、2mg〜10mgまたは2mg〜4mgの量で存在する、
組成物。
(項目71)
レベチラセタムは、125mg〜250mgの量で存在する、項目70に記載の組成物。
(項目72)
ドネペジルは、2mg〜4mgの量で存在する、項目70に記載の組成物。
(項目73)
ドネペジルは、即時放出形態である、項目70〜72のいずれか1項に記載の組成物。
本明細書中で別途定義がない限り、本出願で使用した科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用した命名法およびその技術は、当該分野で周知であり、且つ一般に使用されているものである。
本発明の方法は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグの、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグの投与と組み合わせての投与を包含する。SV2AインヒビターまたはAChEIおよびその薬学的に受容可能な塩の、剤または化合物はまた、これらの剤、化合物および塩の、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグを包含する。
動物モデルは、CNS障害に関連する認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。CNS障害についての動物モデルにおける認知機能障害の程度、およびこのCNS障害に対する処置の方法の効力は、種々の認知試験の使用によって、試験および確認され得る。
本発明は、加齢性の認知機能障害またはその危険性を、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを長期放出形態で、AChEIまたはその水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、加齢性の認知機能障害を有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、加齢性の認知機能障害の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、加齢性の認知機能障害に関連する1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、加齢性の認知機能障害の処置は、加齢性の認知機能障害(MCI、ARCDおよびAAMIが挙げられるが、これらに限定されない)の痴呆(例えば、AD)への転換を遅くすることを包含する。これらの方法および組成物は、加齢性の認知機能障害(MCI、ARCDおよびAAMIなどの状態、またはその危険性)の処置において、ヒト患者に対して臨床用途で使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
本発明はまた、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を長期放出形態で、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて使用して、痴呆を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、痴呆を有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆の進行を遅延させるかまたは遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆に関連する認知機能の衰退の速度を低下させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆に関連する1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。特定の実施形態において、痴呆は、アルツハイマー病(AD)、血管性痴呆、レヴィー小体を伴う痴呆、または前頭側頭型痴呆である。これらの方法および組成物は、痴呆を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
本発明はまた、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を長期放出形態で、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて使用して、心的外傷後ストレス障害(PTSD)を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、PTSDを有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、PTSDの進行を遅延させるかまたは遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、PTSDに関連する認知機能の衰退の速度を低下させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、PTSDの予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、PTSDに関連する1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、PTSDを処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を長期放出形態で、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて使用して、統合失調症または双極性障害(特に、躁病)を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、統合失調症を有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、統合失調症の進行を遅延させるかまたは遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、統合失調症に関連する認知機能の衰退の速度を低下させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、統合失調症または双極性障害(特に、躁病)の予防またはその進行を遅くすることを包含する。統合失調症は、陽性症状(例えば、異常またはゆがんだ精神表出(例えば、幻覚、妄想))、意欲および順応した目的に向かう動作の減少(例えば、快感消失症、感情の平坦化、意欲消失)により特徴付けられる陰性症状、ならびに認知機能障害を含めた広範なスペクトルの精神病理学によって特徴付けられる。特定の実施形態において、処置は、統合失調症に関連する、1つまたは1つより多くの陽性症状および/または陰性症状、ならびに認知機能障害の軽減、改善、またはその進行を遅くすることを包含する。さらに、統合失調症と重なる症候学を有する、他の多数の精神医学的疾患(例えば、分裂性および分裂感情性の障害、他の急性および慢性の精神病および双極性障害(特に、躁病))が存在する。いくつかの実施形態において、処置は、双極性障害(特に、躁病)に関連する1つまたは1つより多くの症状、ならびに認知機能障害の軽減、改善、またはその進行を遅くすることを包含する。これらの方法および組成物は、臨床用途において、統合失調症または双極性障害(特に、躁病)の処置において、ヒト患者のために使用され得る。この組成物の用量およびこの方法のための投薬間隔は、本明細書中に記載されるように、これらの用途において安全かつ有効であるものである。
本発明はさらに、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を長期放出形態で、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて使用して、ALSを処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、ALSを有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、ALSの進行を遅延させるかまたは遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、ALSに関連する認知機能の衰退の速度を低下させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、ALSの予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、ALSに関連する1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、ALSを処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
本発明はさらに、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を長期放出形態で、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて使用して、がん治療に関連する認知機能障害を処置するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態で使用される。いくつかの実施形態において、このAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態で使用される。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害を有する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の進行を遅延させるかまたは遅くすることを包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害に関連する認知機能の衰退の速度を低下させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。これらの方法および組成物は、がん治療に関連する認知機能障害を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
パーキンソン病(PD)とは、自発的運動の低下によって特徴付けられる、神経学的障害である。罹患する患者は、正常な個体と比較して、運動活性の減少およびより遅い自発的運動を有する。この患者は、特徴的な「仮面状顔貌」の顔、歩行中に急ぐ傾向、曲がった姿勢および全身の筋肉の虚弱を有する。受動的運動の、代表的な「鉛管様」硬直が存在する。この疾患の別の重要な特徴は、安静時に起こり、運動中に減衰する、末端の振顫である。
PD、またはPDに関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、PDの上記動物モデルのうちのいずれかにおいて、およびPDを有するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。
「自閉症」とは、本明細書中で使用される場合、限定および繰り返される行動による損なわれた社会的相互作用および意思疎通をもたらす神経発達障害によって特徴付けられる、自閉症スペクトル障害をいう。「自閉症スペクトル障害」とは、一群の発育障害をいい、これらとしては、自閉症;アスペルガー症候群;他に特定されない広汎発達障害(PDD−NOSまたは非定型自閉症);レット症候群;および小児期崩壊性障害が挙げられる。
精神遅滞とは、有意に損なわれた認知機能および順応行動の欠損によって特徴付けられる、広汎性の障害である。精神遅滞はしばしば、70未満の知能指数(IQ)スコアとして定義される。先天性の原因が、精神遅滞の基礎にある多くの原因の間に存在する。ニューロン連絡の機能障害もまた、精神遅滞の基礎にある原因の1つであると考えられている(Myrrhe van SpronsenおよびCasper C.Hoogenraad,Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2010,10,207−214)。
強迫神経症(「OCD」)とは、強迫行動をもたらす侵害的な反復性の望ましくない思考(強迫観念)、および個体が行う衝動を感じる精神作用(強迫行為)によって最も一般的に特徴付けられる、精神状態である。現在の疫学的データは、OCDが、米国において4番目に一般的な精神障害であることを示す。いくつかの研究は、OCDの有病率が1〜3%であることを示唆するが、臨床的に認識されるOCDの有病率はずっと低く、このことは、この障害を有する多くの個体が、診断されていないかもしれないことを示唆する。OCDを有する患者はしばしば、心理学者、精神科医、または精神分析専門医によって、強迫観念および強迫行為の特徴を含む、精神障害の診断と統計マニュアル,第4版テキスト改訂版(DSM−IV−TR)(2000)診断基準に従って診断される。強迫観念の特徴としては、以下のものが挙げられる:(1)侵害として経験され、そして顕著な不安または窮迫を引き起こす、周期的に起こる持続性の思考、衝動、または概念;(2)これらの思考、衝動、または概念が、現実の問題に関する単なる過度の心配ではない;および(3)そのヒトが、このような思考、衝動、または概念を無視または抑制しようと試みるか、あるいはこれらを何らかの他の思考または行為で中和しようと試みる。このヒトは、これらの強迫観念を伴う思考、衝動、または概念が、自分自身の精神の産物であり、現実に基づくものではないことを認識している。強迫行為の特徴としては、以下のものが挙げられる:(1)強迫観念に応答して、または厳格に適用されなければならない規則に従って、ヒトが行わなければならないと感じる反復行動または精神活動;(2)これらの行動または精神活動は、窮迫を防止するかもしくは減少させること、または何らかの恐ろしい事象もしくは状況を防止することを目的とする;しかし、これらの行動または精神活動は、実際にはその問題に関連していないか、またはこれらは過度である。
物質の乱用(例えば、薬物嗜癖、アルコール嗜癖)は、精神障害である。この嗜癖は、乱用性物質への曝露の際に即座に誘発されるものではない。むしろ、これには、数時間から数日間から数日間までにわたる様々な時間経過で発症する、複数の複雑な神経の適応が関与する(Kauer J.A.Nat.Rev.Neurosci.2007,8,844−858)。嗜癖への経路は一般に、1種または1種より多くの規制物質(例えば、麻酔薬、バルビツレート、メタンフェタミン、アルコール、ニコチン、および他のこのような種々の規制物質のうちのいずれか)の自発的な使用で開始する。規制物質(単数または複数)を長期間使用すると、経時的に、この規制物質(単数または複数)を自発的に控える能力は、脳機能および従って挙動に対する延長された使用の影響に起因して、損なわれる。従って、物質の乱用は一般に、好ましくない結果に直面してさえも持続する、強制的な物質の切望、探究および使用によって特徴付けられる。これらの切望は、その患者の基礎にある神経生物学の変化を表し得、これはおそらく、回復が得られるべきである場合、意味のある様式で取り組まれなければならない。物質の乱用はまた、多くの場合、脱離症状によって特徴付けられ、これらはいくつかの物質について、生命を脅かし(例えば、アルコール、バルビツレート)、そして他の物質においては、かなりの病的状態(これには、悪心、嘔吐、熱、眩暈感、および発汗過多が含まれ得る)、窮迫、ならびに回復を得る能力の低下をもたらし得る。例えば、アルコール症(アルコール依存としても公知)は、このような物質の乱用の1つである。アルコール症は主として4つの症状によって特徴付けられ、これらには、切望、制御消失、身体依存および耐性が含まれる。これらの症状はまた、他の規制物質に対する嗜癖を特徴付け得る。アルコールおよび他の規制物質に対する切望はしばしば、食物または水に対する必要性と同程度に強い。従って、アルコール症者は、家族、健康状態および/または法律上の重大な結果にもかかわらず、飲酒を続け得る。
「シナプス小胞タンパク質−2(SV2)」は、SV2A、SV2B、およびSV2Cと命名された3つのメンバーからなるシナプス小胞タンパク質のファミリーである。SV2Aは、最も広範に分布するファミリーメンバーであり、脳内に遍在性に発現される。このタンパク質は膜内在性タンパク質であり、糖、クエン酸塩、および生体異物を輸送する細菌および真菌の輸送タンパク質の12回膜貫通ファミリーに対する相同性レベルは低い(20〜30%)(Bajjaliehら,Science.257:1271−1273.(1992))。SV2ファミリータンパク質は脳および内分泌細胞内に存在し、さらに全てのシナプス小胞および内分泌小胞中に存在する。SV2タンパク質は、正常なシナプス機能で役割を果たすことが報告されており、小胞がCa(2+)およびシナプトタグミン応答状態に変換される予備刺激小胞の成熟工程で機能する(Sudhofら,2009)。機能的には、SV2タンパク質は、シナプス電流を増強し、容易に放出可能な小胞プールサイズの維持によって伝達物質放出の確率を増加させることが報告されている(Custerら,2006)。
i)国際特許出願WO2001/062726号:
式I:
Xは、−CA1NR5R6、−CA1OR7、−CA1−R8、またはCNであり、
A1およびA2は、独立して、酸素、硫黄、または−NR9であり、
R1は、水素、アルキル、アリール、または−CH2−R1aであり、R1aは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
R2、R3、およびR4は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
R2a、R3a、およびR4aは、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
R5、R6、R7、およびR9は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
R8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体であり、
但し、R2、R3、R4、R2a、R3a、およびR4aの少なくとも1つは水素以外であり、但し、化合物が全ての可能な異性体の混合物であり、Xが−CONR5R6であり、A2が酸素であり、R1が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノメチル、ジメチル、またはトリメチルまたはモノエチル以外であり、但し、R1、R2、R4、R2a、R3a、およびR4aがそれぞれ水素であり、A2が酸素であり、且つXがCONR5R6である場合、R3はカルボキシ、エステル、アミド、置換オキソピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、フェニル(必要に応じてオキシ誘導体またはパラ位でハロゲン原子により置換された)と異なる)を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
A2は酸素であり、
Xは−CONR5R6、−COOR7、−CO−R8、またはCNであり、
R1は、水素、またはアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノであり、
R2、R3、R4は、同一または異なり、各々が独立して、水素またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導体、複素環、ビニルであり、R3は、さらに、1つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル、および/またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換されたC2〜5アルケニル、C2〜5アルキニル、またはアジド;または任意のフェニル部分を1つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および/またはフェニルにより置換することができるフェニルスルホニルオキシ;最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルを示してもよい。
R5、R6、R7は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
R8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、またはチオ誘導体である。
Xは−CA1NH2、−CA1NHCH3、または−CA1N(CH3)2であり、
R1はアルキルまたはフェニルであり、
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアナト、エーテル、カルボキシル、アミド、アリール、複素環であるか、
R3は、CH2R10(式中、R10は、水素、シクロアルキル、オキシエステル、オキシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホニル、アミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアナト、アジド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、複素環、アリールオキシ、アルコキシ、またはトリフルオロエチルである)であり、
R3aは、水素、アルキル、またはアリール(特に、但し、R3aが水素である場合、R3メチル以外である)であるか、
R3R3aがシクロアルキルを形成し、
R2、R2a、R4、およびR4aはそれぞれ水素である。
R1は、好ましくはアルキル、特にC1〜12−アルキル、より特にC1〜6−アルキルであり、最も好ましくはエチルであり、
R2、R2a、R3a、およびR4aは、好ましくは水素であり、
R3は、好ましくは、水素;ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、必要に応じてさらにC1〜4−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したC1〜12−アルキル、特にC1〜6−アルキル;1つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたC2〜6−アルケニルまたは−アルキニル、特にC2〜3−アルケニルまたは−アルキニル;アジド;シアノ;アミド;カルボキシ;ハロゲン、C1〜6−アルキル、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはカルボニル基またはC1〜4−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル;ナフチル;またはハロゲン、C1〜6−アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、またはカルボニルオキシ基、必要に応じてさらにC1〜4−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、またはフェニルアルケニルから選択され、
R3aは、好ましくは、水素またはC1〜4−アルキルであり、
R4およびR4aは、好ましくは独立して、水素、C1〜4−アルキル、フェニル、またはベンジルである。
Xは−CA1NH2であり、
R1はHであり、
R3は、アジドメチル、ヨードメチル、1〜5個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたエチル、1〜5個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたn−プロピル、1個または2個のメチルおよび/または1〜3個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたビニル、C1〜4−アルキル、フェニル、またはハロゲンにより必要に応じて置換されたアセチレンであり、
R3aは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
R2、R2a、R4、およびR4aはそれぞれ水素である。
Xは−CA1NH2であり、
R1はHであり、
R3は、アジド、オキシニトロ、1〜6個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたC1〜6−アルキル、C2〜6−アルケニル、またはC2〜6−アルキニルであり、
R3aは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
R2、R2a、R4、およびR4aは、それぞれ水素である。
(2S)−2−[4−(ブロモメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4R)−4−(ヨードメチル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−(2−オキソ−4−フェニル−1−ピルプリジニル)ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(クロロメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
ベンゼンスルホン酸{1−[(1S)−1−(アミノカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジニル}メチル4−メチル;
(2S)−2−[(4R)−4−(アジドメチル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;
2−[4−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
硝酸{1−[(1S)−1−(アミノカルボニル)プロピル]−5−オキソ−3−ピロリジニル}メチル;
(2S)−2−[2−オキソ−4−(1H−テトラゾール(tetraazol)−1−イルメチル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−(2−オキソ−4−ビニル−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
2−{2−オキソ−4−[(フェニルスルホニル)メチル]−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4R)−4−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4S)−4−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(イソチオシアナトメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−[2−オキソ−4−(1,3−チアゾール−2−イル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[2−オキソ−4−(2−チエニル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(4−アジドフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[2−オキソ−4−(3−チエニル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(3−アジドフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[2−オキソ−4−(3−チエニル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4S)−2−オキソ−4−ビニルピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−ビニルピロリジニル]ブタンアミド;
2−[4−(2−ブロモフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−[2−オキソ−4−(3−ピリジニル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−(4−[1,1’−ビフェニル]−4−イル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
(2S)−2−{4−[(メチルスルファニル)メチル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}ブタンアミド;
2−[4−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4R)−4−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ペンタンアミド;
(2S)−2−[(4R)−4−(ヨードメチル)−2−オキソピロリジニル]プロパンアミド;
2−(2−オキソ−4−プロピル−1−ピロリジニル)プロパンアミド;
2−(2−オキソ−4−プロピル−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
2−(2−オキソ−4−ペンチル−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
(2S)−2−[(4R)−4−(ヨードメチル)−2−オキソピロリジニル]−N−メチルブタンアミド;
(2S)−2−(4−ネオペンチル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
(2S)−2−(4−エチル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
2−[4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−[4−(2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4S)−2−オキソ−4−プロピルピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジニル]ブタンアミド;
2−{4−[(Z)−2−フルオロエテニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}ブタンアミド;
2−[4−(2−メチル−1−プロペニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−(4−ブチル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
2−[4−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;2−(4−イソブチル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
2−[4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−{2−オキソ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピロリジニル}ブタンアミド;
2−[4−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;2−[4−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[2−オキソ−4−(2−フェニルエチル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(3−ブロモフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−{4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソ−1−ピロリジニル}ブタンアミド;
2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−[4−(2−フリル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[2−オキソ−4−(3−フェニルプロピル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(3,5−ジブロモフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−(2−オキソ−4−プロピル−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
2−[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−(4−エチニル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
2−[4−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;(2S)−2−[4−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル}ブタンアミド;
(2S)−2−[(4S)−4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−[4−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4R)−4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[2−オキソ−4−(1H−ピロール−1−イル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−(4−アリル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(2−ヨードプロピル)−2−オキソ−1−ピロリジニル}ブタンアミド;
(2S)−2−(4−アリル−2−オキソ−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
(2S)−2−[2−オキソ−4−(2−オキソプロピル)−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(2−ブロモ−1H−ピロール−1−イル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−(4−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1−ピロリジニル)ブタンアミド;
(2R)−2−[4−(2,2−ジクロロビニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−[4−(ブロモエチニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−[(4S)−4−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[4−(ブロモエチニル)−2−オキソ−1−ピロリジニル]ブタンアミド;
2−(2−オキソ−4−プロピル−1−ピロリジニル)ペンタンアミド;
3−シクロプロピル−2−(2−オキソ−4−プロピル−1−ピロリジニル)プロパンアミド;
2−(2−オキソ−4−プロピル−1−ピロリジニル)−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパンアミド;
2−(2−オキソ−4−プロピル−1−ピロリジニル)−4−ペンテンアミド;
(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−ビニルピロリジニル]ブタンアミド;
(全ての異性体およびその混合物またはその薬学的に受容可能な塩が含まれる)。
(2S)−2−[(4S)−4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4S)−2−オキソ−4−プロピルピロリジニル]ブタンアミド;
(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジニル]ブタンアミド。
式I:
nは0または1を示し、それにより、R1はn=0の場合に存在せず、R1はn=1の場合に存在し、
A1は酸素原子または硫黄原子を示し、
Xは、−CONR7R8,−COOR9,−CO−R10、またはCNであり、
R1(存在する場合)、R2、R3、R4、およびR5は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
但し、R1(存在する場合)、R2、R3、R4、またはR5から選択される置換基Rの少なくとも1個は水素ではなく、
R6は、水素、アルキル、アリール、または−CH2−R6aであり、R6aは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
R7、R8、およびR9は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
R10は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体である)の化合物、
その薬学的に受容可能な塩、幾何異性体(シスおよびトランス異性体、ZおよびE異性体が含まれる)、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物(立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる)。
R1(存在する場合)、R2(n=0の場合)、およびR5は水素であり、
R6は、水素、アルキル、アリール、または−CH2−R6aであり、R6aは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノである場合の上記定義の通りである。
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ(alkyltio)、シクロアルキル、アシル、アリール、および複素環から選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC1〜12アルキル;
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル;
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル;式−CO−R11(式中、R11は、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、複素環、およびアリールから選択される)のアシル誘導体;
式−CO−O−R11(式中、R11は、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、およびアリールから選択される)のエステル;
ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される複素環;
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリール、およびニトロから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたアリールである場合の上記定義の通りである。
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ(alkyltio)、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC1〜7アルキル;
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル;
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル;
ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される複素環;
C1〜6アルキル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニル、およびニトロから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルである場合の上記定義の通りである。
2−[5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−5−プロピル−1−ピペリジニル)ブタンアミド、
2−[2−オキソ−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、2−[5−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(アジドメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−5−フェニル−1−ピペリジニル)ブタンアミド、
2−[2−オキソ−5−(2−チエニル)−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−5−(3−チエニル)−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(3−アジドフェニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(2,2−ジクロロビニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−(5−エチニル−2−オキソ−1−ピペリジニル)ブタンアミド、
2[5−(5−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(5−ホルミル−2−チエニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(5−シアノ−2−チエニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(3−ブロモ−2−チエニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(4−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−5−(3,3,3−トリフルオロ−1−プロピニル)−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−5−(1−プロピニル)−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(シクロプロピルエチニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(3−メチル−1−ブチニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(1−ブチニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−4−プロピル−1−ピペリジニル)ブタンアミド、
2−[2−オキソ−4−(3,3,3トリフルオロプロピル)−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、2−[4−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(アジドメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−4−フェニル−1−ピペリジニル)ブタンアミド、
2−[2−オキソ−4−(2−チエニル)−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−4−(3−チエニル)−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(3−アジドフェニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(2,2−ジクロロビニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−(4−エチニル−2−オキソ−1−ピペリジニル)ブタンアミド、
2−[4−(5−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(5−ホルミル−2−チエニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(5−シアノ−2−チエニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(3−ブロモ−2−チエニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(4−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−1−プロピニル)−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−4−(1−プロピニル)−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(シクロプロピルエチニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(3−メチル−1−ブチニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(1−ブチニル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[4−(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−5−プロピル−1−アゼパニル)ブタンアミド、
2−[2−オキソ−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(アジドメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−5−フェニル−1−アゼパニル)ブタンアミド、
2−[2−オキソ−5−(2−チエニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−5−(3−チエニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(3−アジドフェニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[5−(2,2−ジクロロビニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−(5−エチニル−2−オキソ−1−アゼパニル)ブタンアミド、
2−[5−(5−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(5−ホルミル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(5−シアノ−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(3−ブロモ−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(4−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−5−(3,3,3−トリフルオロ−1−プロピニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−5−(1−プロピニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(シクロプロピルエチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[5−(3−メチル−1−ブチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(l−ブチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[5−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−6−プロピル−1−アゼパニル)ブタンアミド、
2−[2−オキソ−6−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(アジドメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−6−フェニル−1−アゼパニル)ブタンアミド、
2−[2−オキソ−6−(2−チエニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−6−(3−チエニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(3−アジドフェニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[6−(2,2−ジクロロビニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−(6−エチニル−2−オキソ−1−アゼパニル)ブタンアミド、
2−[6−(5−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(5−ホルミル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(5−シアノ−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(3−ブロモ−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(4−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−6−(3,3,3−トリフルオロ−1−プロピニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−6−(1−プロピニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(シクロプロピルエチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[6−(3−メチル−1−ブチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(1−ブチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−4−プロピル−1−アゼパニル)ブタンアミド、
2−[2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(アジドメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−4−フェニル−1−アゼパニル)ブタンアミド、
2−[2−オキソ−4−(2−チエニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−4−(3−チエニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(3−アジドフェニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(2,2−ジブロモビニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(2,2−ジクロロビニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−(4−エチニル−2−オキソ−1−アゼパニル)ブタンアミド、
2−[4−(5−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(5−ホルミル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(5−シアノ−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(3−ブロモ−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(4−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−1−プロピニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[2−オキソ−4−(1−プロピニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(シクロプロピルエチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(3−メチル−1−ブチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(1−ブチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、
2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド。
(2S)−2−[5−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
(2S)−2−[5−(アジドメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−5−フェニル−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
(2S)−2−[4−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド。
式I:
R1は、水素であり、
R2は、水素またはC1〜20−アルキルであり、
R3は、水素、C1〜20−アルキル、C4〜8−シクロアルキル、C5〜8−シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、C1〜20−アルコキシ、または式−W−R8の基であり、R3aは、水素、C1〜20−アルキル、または式:
NR3R3aは、式:
R4は、水素であり、
R5は、水素;ニトロ;ハロゲン;アジド;シアノ;−S−C1〜4−アルキル;−SO−C1〜4−アルキル;−SO2−C1〜4−アルキル;−SONH2;非置換またはハロゲンにより置換されたC1〜20−アルキル;または非置換またはハロゲンにより置換されたC1〜20−アルコキシであり、
R6は、水素、C1〜20−アルキル、またはハロゲンであり、
R7は、水素、C1〜20−アルキル、またはハロゲンであり、
Wは、C1〜12−アルキレン、−NH−、または−NHC(=O)−であり、
Xは、O、S、またはNHであり、
Yは、O、S、−CR12R13−、−NR14−、または−C(=O)−であり、
R8は、アリールまたは複素環であり、
R9、R10、R10a、およびR11は、水素、C1〜4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
R10およびR10aは一緒になって、C3〜6−アルキレンを形成し、
R12は、水素、C1〜4−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
R13は、水素であるか、
CR12R13はジオキソラニルであり、
R14は、アリール、複素環、または式−V−R15の基であり、
VはC1〜12−アルキレンであり、
R15は、アリールまたは複素環であり、
mは1〜4であり、
nは0または1であり、
R2が水素であり、R3がHまたは2,6−ジイソプロピルフェニルであり、且つR3aがHである場合、R5、R6、またはR7のうちの少なくとも1個は水素と異なる)を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体。
R1は、水素であり、
R2は、水素またはC1〜20−アルキルであり、
R3は、水素、C1〜20−アルキル、C4〜8−シクロアルキル、C5〜8−シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、C1〜20−アルコキシ、または式−W−R8の基であり、
R3aは、水素、C1〜20−アルキル、または式:
NR3R3aは、式:
R4は、水素であり、
R5は、水素;ニトロ;ハロゲン;非置換またはハロゲンにより置換されたC1〜20−アルキル;または非置換またはハロゲンにより置換されたC1〜20−アルコキシであり、
R6は、水素、C1〜20−アルキル、またはハロゲンであり、
R7は、水素、C1〜20−アルキル、またはハロゲンであり、
Wは、C1〜12−アルキレン、−NH−、または−NHC(=O)−であり、
Xは、O、S、またはNHであり、
Yは、O、S、−CR12R13−、−NR14−、または−C(=O)−であり、
R8は、アリールまたは複素環であり、
R9、R10、R10a、およびR11は、水素、C1〜4−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
R10およびR10aは一緒になって、C3〜6−アルキレンを形成し、
R12は、水素、C1〜4−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
R13は、水素であるか、
CR12R13はジオキソラニルであり、
R14は、アリール、複素環、または式−V−R15の基であり、
VはC1〜12−アルキレンであり、
R15は、アリールまたは複素環であり、
mは1〜4であり、
nは0または1であり、
R2が水素であり、R3がHまたは2,6−ジイソプロピルフェニルであり、且つR3aがHである場合、R5、R6、またはR7のうちの少なくとも1個は水素と異なる)またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
一般に、Wは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4−アルキル、またはアルコキシにより置換されたC1〜4−アルキレン;−NH−;または−NHC(=O)−であり、
R8は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜4−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される1〜5個の置換基により置換されたフェニル;非置換であるか、メチルにより置換されたフリル;ピラゾリル;ピリジニル;モルホリニル;テトラヒドロベンゾアゾシニル;非置換であるか、メチルにより置換されたピペリジニル;ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルである)の基である。
mは1〜4である)の基である。
R1は水素であり、
R2は水素またはC1〜4−アルキルであり、
R3は、水素;非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される1〜5個の置換基により置換されたC1〜6−アルキル;C5〜7−シクロアルキル;(ヒドロキシメチル)シクロヘキセニル;非置換であるか、ハロゲン、C1〜4−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される1〜5個の置換基により置換されたフェニル;非置換であるか、メトキシにより置換されたピリジニル;トリアゾリル;C1〜4−アルコキシ;または式−W−R8の基であり、
R3aは、水素、C1〜4−アルキル、または式:
NR3R3aは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピペリジニル;チオモルホリニル;非置換であるか、C1〜4−アルコキシカルボニルにより置換されたチアゾリジニル;2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル;1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル;4−オキソオクタヒドロ−1(2H)−キノリニル;または式:
R4は水素であり、
R5は、水素;ニトロ;ハロゲン;非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1〜4−アルキル;または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1〜4−アルコキシであり、
R6は、水素、C1〜6−アリル、またはハロゲンであり、
R7は、水素、メチル、またはハロゲンであり、
Wは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4−アルキル、またはアルコキシにより置換されたC1〜4−アルキレン;−NH−;または−NHC(=O)−であり、
R8は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜4−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される1〜5個の置換基により置換されたフェニル;非置換であるか、メチルにより置換されたフリル;ピラゾリル;ピリジニル;モルホリニル;テトラヒドロベンゾアゾシニル;非置換であるか、メチルにより置換されたピペリジニル;ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルであり、
R14は、ピリジニル;非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4−アルキルにより置換されたフェニル;または式−V−R15の基であり、
Vは非置換C1〜4−アルキレンであり、
R15はフェニルまたはモルホリニルであり、
mは1〜4であり、
R2が水素であり、R3がHまたは2,6−ジイソプロピルフェニルであり、且つR3aがHである場合、R5、R6、またはR7のうちの少なくとも1個は水素と異なる)またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
R1は水素であり、
R2は、水素、メチル、またはエチルであり、
R3は、水素、n−ブチル、シクロヘプチル、2−フルオロエチル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、1−(ヒドロキシメチル)プロピル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、3−エトキシプロピル、2−エトキシ−2−オキソエチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、6−(ヒドロキシメチル)シクロヘクス−3−エン−1−イル、3−ヒドロキシフェニル、3−フルオロフェニル、3−(2−ピリジン−2−イルエチル)フェニル、3,4−ジメチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、ベンジル、4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル、4−メチルスルホニルベンジル、2−ニトロベンジル、2−クロロ−6−フルオロベンジル、2−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、2−(2−クロロフェニル)エチル、2−(4−メチルフェニル)エチル、(4−ブロモフェニル)アミノ、ピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、ピリジン−4−イルメチル、(5−メチル−2−フリル)メチル、3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル、2−モルホリン−4−イルエチル、2−((3,4,5,6−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−1(2H)−イル)プロピル、2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル、3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−1−イルメチル、メトキシ、(4−ピリジニルカルボニル)アミノ、または4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノであり、
R3aは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−2−イルメチルであるか、
NR3R3aは、4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル、4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピペラジン−1−イル、3−ヒドロキシピペリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、4−メトキシカルボニル−1,3−チアゾリジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル、または4−オキソオクタヒドロ−1(2H)−キノリニルであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、n−プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンであり、
R6は、水素、メチル、またはClであり、
R7は、水素、メチル、Br、F、またはClであり、
R2が水素であり、R3がHまたは2,6−ジイソプロピルフェニルであり、且つR3aがHである場合、R5、R6、またはR7のうちの少なくとも1個は水素と異なる)またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
式I:
R1は、水素、C1〜20アルキル、C3〜8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール、または複素環であり、
R2は、水素、C1〜20アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり、
R3は、水素、C1〜20アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか、
R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:
R4は、水素、C1〜20アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、または複素環であり、
R4aは水素またはC1〜20アルキルであるか、
R4およびR4aは一緒になって、C3〜8シクロアルキルを形成することができ、
R5は水素であるか、
R4、R4a、およびR5は、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下の1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン環を形成することができ、
R6は水素またはC1〜20アルキルであり、
R7は水素であるか、
R6およびR7は共に結合してC3〜6シクロアルキルを形成し、
R8は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜20アルキル、またはアルコキシであり、
R9は、水素、C1〜20アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、
R10は、水素、C1〜20アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、
R11は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜20アルキル、またはアルコキシであり、
R12は水素またはハロゲンであり、
R13は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1〜20アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたアルコキシであり、
R14は、水素、C1〜20アルキル、またはハロゲンであり、
R15は、水素、C1〜20アルキル、またはハロゲンであり、
但し、式:
アスタリスク*は、置換基の結合点を示す)を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
R1は、水素、C1〜20アルキル、C3〜8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリール、または複素環であり、
R2は、水素、C1〜20アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメート、またはアミドであり、
R3は、水素、シアノ、C1〜20アルキル、ハロゲン、またはエステルであるか、
R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:
R4は、水素、C1〜20アルキル、C2〜12アルケニル、またはアリールであり、
R4aは、水素であり、
R5は、水素であるか、
R4、R4a、およびR5は、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下:
R6は、水素またはC1〜20アルキルであり、
R7は、水素であるか、R6およびR7は共に結合してC3〜6シクロアルキルを形成し、
R8は、水素であり、
R9は、水素、C1〜20アルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり、
R10は、水素、C1〜20アルキル、ハロゲン、またはシアノであり、
R11は、水素であり、
R12は、水素またはハロゲンであり、
R13は、水素、ハロゲン、複素環、またはC1〜20アルキルであり、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
但し、
R1は、水素;非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または4−クロロフェノキシにより置換されたC1〜10アルキル;C3〜6シクロアルキル;ハロゲン;エステル;アミド;ニトロ;シアノ;アミノ;フェニル;アルキルチオ;アルキルスルホニル;アルキルスルフィニル;非置換であるか、アルキル基により置換された複素環;またはグアニジンから選択され、
R2は、水素;非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノにより置換されたC1〜4アルキル;ハロゲン;エステル;シアノ;アルキルカルバメート、または[(N−メトキシ−N−メチル)アミノ]カルボニルから選択され、
R3は、水素;非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたC1〜4アルキル;ハロゲン;エステルまたはシアノから選択され、
R4は、水素;非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1〜4アルキル;ハロゲンにより置換されたC2〜4アルケニルまたは非置換であるか、アジドまたは/およびハロゲンにより置換されたフェニル基から選択され、
R4aは、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換されたC1〜10アルキルから選択され、
R7は、水素であるか、
R6およびR7は結合してシクロプロピルを形成することができるか、
R2およびR3は、イミダゾール環一緒になって、以下:
R8は、水素であり、
R9は、水素;ハロゲン;C1〜3アルキル;アルコキシから選択され、
R10は、水素;ハロゲン;非置換であるか、ハロゲンにより置換されたシアノまたはC1〜3アルキル;またはアルコキシから選択され、
R11は、水素であるか、
R4、R4a、およびR5は、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下:
R12は、水素またはハロゲンから選択され、
R13は、水素;C1〜3アルキル;ハロゲン;非置換であるか、アルキル基により置換されたチアゾリル(メチルチアゾリルなど)から選択され、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
但し、
R1は、水素;メチル;エチル;i−プロピル;n−プロピル;シクロプロピル;n−ブチル;i−ブチル;t−ブチル;1−エチルプロピル;2,4,4−トリメチルペンチル;トリフルオロメチル;2,2,2−トリフルオロエチル;ヒドロキシメチル;クロロメチル;シアノメチル;2−(メチルチオ)エチル;クロロ;ブロモ;ニトロ;シアノ;アミノ;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メチルチオ;メチルスルフィニル;メチルスルホニル;フェニル;2−フリル;3−フリル;1H−ピロール−2−イル;1−メチル−1H−ピロール−2−イル;2−チエニル;1H−ピラゾール−3−イル;1,2,3−チアジアゾール−4−イル;または1H−イミダゾール−2−イルから選択され、
R2は、水素;メチル;ヒドロキシメチル;(アセチルアミノ)メチル;(プロピオニルアミノ)メチル;(ベンゾイルアミノ)メチル;(ベンジルオキシカルボニル)アミノ;クロロ;またはシアノから選択され、
R3は、水素;ヒドロキシメチル;クロロ;シアノから選択されるか、
R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:
R8は、水素であり、
R9は、水素;メチル;クロロ(choro);メトキシから選択され、
R10は、メチル;水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノ;またはメトキシから選択され、
R11は、水素であり、
R4は、水素;n−プロピル;2,2−ジフルオロビニル;フェニル;3−クロロフェニル;3−フルオロフェニル;4−クロロフェニル;4−フルオロフェニル;3,5−ジフルオロフェニル;3,4−ジフルオロフェニル;3−クロロ−4−フルオロフェニル;2,3,4−トリフルオロフェニル;2,4,5−トリフルオロフェニル;2,3,5−トリフルオロフェニル;3,4,5−トリフルオロフェニル;3−アジド−2,4−ジフルオロフェニル;または3−アジド−2,4,6−トリフルオロフェニルから選択され、
R4aは水素であり、R5は水素であるか、
R4、R4a、およびR5は、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下:
R12は、水素;クロロ;フルオロから選択され、
R13は、水素;クロロ;ブロモ;メチルから選択され、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R6は、水素;アジドメチルから選択され、
R7は、水素であるか、
R6およびR7は、結合してシクロプロピルを形成し、
但し、
R1は、水素;メチル;エチル;i−プロピル;n−プロピル;n−ブチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロ;または1H−ピロール−2−イルから選択され、
R2は、水素;クロロ;シアノから選択され、
R3は、水素;シアノから選択されるか、
R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:
R8は、水素であり、
R9は、水素であり、
R10は、水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノから選択され、
R11は、水素であり、
R4は、水素;n−プロピル;2,2−ジフルオロビニル;フェニル;3−クロロフェニル;3−フルオロフェニル;4−クロロフェニル;4−フルオロフェニル;3,5−ジフルオロフェニル;3,4−ジフルオロフェニル;3−クロロ−4−フルオロフェニル;2,3,4−トリフルオロフェニル;2,4,5−トリフルオロフェニル;2,3,5−トリフルオロフェニル;3,4,5−トリフルオロフェニル;または3−アジド−2,4−ジフルオロフェニルから選択され、
R4aは、水素であり、
R5は、水素であるか、
R4、R4a、およびR5は、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下:
R12は、水素であり、
R13は、メチル;クロロ;ブロモから選択され、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R6は、水素であり、
R7は、水素であり、
但し、
R1は、水素;メチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロから選択され、
R2は、水素;クロロ;シアノから選択され、
R3は、水素であり、
R4は、n−プロピル;2,2−ジフルオロビニル;フェニル;3−クロロフェニル;3−フルオロフェニル;3,5−ジフルオロフェニル;2,3,4−トリフルオロフェニル;2,4,5−トリフルオロフェニル;2,3,5−トリフルオロフェニル;3,4,5−トリフルオロフェニル;3−アジド−2,4−ジフルオロフェニルから選択され、
R4aは、水素であり、
R5は、水素であるか、
R4、R4a、およびR5は、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下:
R12は、水素であり、
R13は、クロロ;ブロモ;メチルから選択され、
R14は、水素であり、
R15は、水素であり、
R6は、水素であり、
R7は、水素である。
(+)−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−フェニルピロリジン−2−オン;(−)−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−4−フェニルピロリジン−2−オン;1−{[2−オキソ−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル;(−)−1−{[2−オキソ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル;(+)−1−{[2−オキソ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル;(−)−1−{[2−オキソ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;(+)−1−{[2−オキソ−4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;(−)−1−{[2−オキソ−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;(+)−1−{[2−オキソ−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;(+)−1−{[2−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;(−)−1−{[2−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;(−)−1−{[2−オキソ−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;(−)−1−{[2−オキソ−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル;1−{[2−オキソ−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−−カルボニトリル;1−{[2−オキソ−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−−カルボニトリル;1−[(5−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(5−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−−2−オン;1−[2−アジド−1−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(4−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−−2−オン;1−[(2−ブロモ−4,5−ジクロロ−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2−クロロ−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;(+)−1−{[2−オキソ−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル;1−{[5−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イルカルバミン酸ベンジル;N−[(1−{[2−オキソ−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]アセトアミド;N−[(1−{[2−オキソ−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]ベンズアミド;N−[(1−{[2−オキソ−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]プロパンアミド;1−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;4−プロピル−1−[(2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;1−[(2−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;4−プロピル−1−{[2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}ピロリジン−2−−オン;1−{[2−(メチルチオ)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−−オン;1−[(2−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[2−(クロロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;{1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アセトニトリル;1−[(5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン−;1−[(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(5,6−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピル−ピロリジン−2−オン;1−[(6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;1−{[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−−プロピルピロリジン−2−オン;4−プロピル−1−{[2−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}ピロリジン−2−−オン;1−[(5−フルオロ−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−−2−オン;1−{[6−メチル−2−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−メトキシ−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−−オン;2−ブチル−1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−−カルボニトリル;1−{[2−[2−(メチルチオ)エチル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(5−フルオロ−2−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−−オン;1−{[5−フルオロ−2−(2,4,4−トリメチルペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−−4−プロピルピロリジン−2−オン;2−シクロプロピル−1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−−5−カルボニトリル;1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;1−[(2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(5−フルオロ−2−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[2−(3−フリル)−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−−2−オン;1−[(2−シクロプロピル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2−イソプロピル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−−2−オン;1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル−)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;1−{[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[2−(1−エチルプロピル)−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[6−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[2−(2−フリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピル−ピロリジン−2−オン;4−プロピル−1−{[2−チエン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル−}ピロリジン−2−オン;1−{[2−(3−フリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピル−ピロリジン−2−オン;1−{[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;4−プロピル−1−{[2−(1H−ピロール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−メチル}ピロリジン−2−オン;1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;5−ブロモ−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;5−クロロ−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;4−フルオロ−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;4−クロロ−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;1−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル;および1−[(5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル。
式I:
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり、
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり、
R3は、式−CHR5R6の基またはベンジル基であり、
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり、
R5は、C2〜4アルキルであり、
R6は、C2〜4アルキル、アミド、または−COOR7であり、
R7は、C1〜4アルキルである)を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物(立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる)、またはその薬学的に受容可能な塩。
R1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルにより必要に応じて置換されたC1〜6アルキルであり、
R2は、水素または非置換C1〜4アルキルであり、
R3は、式−CHR5R6の基またはベンジル基であり、
R4は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、5−ニトロ−2−フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり、
R5は、非置換C2〜4アルキルであり、
R6は、非置換C2〜4アルキル、アミド、または−COOR7であり、
R7は、非置換C1〜4アルキルであり、
但し、R1が水素であり、R2がメチルであり、R3が−CHR5R6であり、R6がエトキシカルボニルであり、且つR5がエチルである場合、R4は、n−プロピル、i−プロピル、n−ペンチル、n−ヘプチル、3−ブロモベンジル、4−クロロベンジル、4−メチルベンジル、または2−フェニルエチルと異なる)を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物(立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる)、またはその薬学的に受容可能な塩である。
R1は、水素、メチル、シアノメチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−メトキシエチル、n−プロピル、2−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−プロピニル、n−ペンチル、またはn−ヘキシルであり、
R2は、水素、メチル、またはn−ブチルであり、
R3は、3−ペンチル、1−(アミノカルボニル)プロピル、1−(エトキシカルボニル)プロピル、または3−ブロモベンジルであり、
R4は、n−ブチル、i−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2−ブロモベンジル、3−ブロモベンジル、4−ブロモベンジル、3−メトキシベンジル、3−ニトロベンジル、3−アミノベンジル、4−(アミノスルホニル)ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル、(5−ニトロ−2−フリル)メチル、または1−(エトキシカルボニル)プロピルであり、
但し、R1が水素であり、R2がメチルであり、且つR3が1−(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4はn−ペンチル、3−ブロモベンジル、または2−フェニルエチルと異なる。
R1は、水素、メチル、シアノメチル、2−メトキシエチル、n−プロピル、3−ヒドロキシプロピル、または2−プロピニルであり、
R2は、メチルであり、
R3は、3−ペンチル、1−(アミノカルボニル)プロピル、1−(エトキシカルボニル)プロピル、または3−ブロモベンジルであり、
R4は、n−ブチル、n−ヘキシル、ベンジル、3−ブロモベンジル、3−メトキシベンジル、3−ニトロベンジル、3−アミノベンジル、(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル、(5−ニトロ−2−フリル)メチル、または1−(エトキシカルボニル)プロピルであり、
但し、R1が水素であり、R2がメチルであり、且つR3が1−(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は3−ブロモベンジルと異なる。
上記実施形態では、好ましくは、R3が3−ペンチル、1−(アミノカルボニル)プロピルまたは1−(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は1−(エトキシカルボニル)プロピルと異なり;
最も好ましい実施形態では、R1は水素であり、R2はメチルであり、R3は1−(エトキシカルボニル)プロピルであり、R4は3−メトキシベンジル、3−ニトロベンジル、または(5−ニトロ−2−フリル)メチルである。
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式−−CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環;
R5は、水素またはC1〜4アルキルにより必要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R6は、C1〜4アルキル、アミドまたは−−COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルであり;
上記実施形態において、いくつかの場合において、R3がベンジル基である場合、R4は、アルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1〜8アルキルである。
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式−−CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R6は、C1〜4アルキル、アミドまたは−−COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式−−CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、C2〜4アルキルであり;
R6は、C2〜4アルキル、アミドまたは−−COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式−−CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R6は、C1〜4アルキル、アミドまたは−−COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
1つの実施形態において、式1または式2のLEV誘導体を含む化合物が開示される。
本発明は、式I:
本発明の化合物は、式(I)により網羅される化合物、これらのジアステレオマーおよび混合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。
(a)そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換複素であって、この複素環は:
1H−ベンゾイミダゾール−6−イル;
1H−ベンゾイミダゾール−7−イル;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル;
イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル;
イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル;
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル;
1H−イミダゾール−4−イル;
1H−イミダゾール−5−イル;
1H−インドール−2−イル;
1H−インドール−3−イル;
1H−インドール−4−イル;
1H−インドール−7−イル;
イソオキサゾール−4−イル;
1H−ピラゾール−4−イル;
1H−ピラゾール−5−イル;
1H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル;
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル;
ピリダジン−4−イル;
ピリジン−2−イル;
ピリジン−3−イル;
ピリジン−4−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル;
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル;
1,3,4−チアジアゾール−2−イル;
1,3−チアゾール−5−イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル;
インドリジン−3−イル
からなる群より選択されるか;
またはR3は、
(b)そのN原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって、この複素環は:
1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル;
1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル;
7H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−7−イル;
1H−インドール−1−イル;
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル;
9H−プリン−9−イル;
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル;
2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル;
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル;
3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル;
8H−イソチアゾロ[5,4−b]インドール−8−イル;
1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル;
1H−ピロール−1−イル;
2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル
からなる群より選択されるかのいずれかである。
R6は、水素またはハロゲンである。
(a)そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって:
1H−ベンゾイミダゾール−6−イル;
1H−ベンゾイミダゾール−7−イル;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル;
イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル;
イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル;
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル;
1H−イミダゾール−4−イル;
1H−イミダゾール−5−イル;
1H−インドール−2−イル;
1H−インドール−3−イル;
1H−インドール−4−イル;
1H−インドール−7−イル;
イソオキサゾール−4−イル;
1H−ピラゾール−4−イル;
1H−ピラゾール−5−イル;
1H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル;
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル;
ピリダジン−4−イル;
ピリジン−2−イル;
ピリジン−3−イル;
ピリジン−4−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル;
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル;
1,3,4−チアジアゾール−2−イル;
1,3−チアゾール−5−イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル;
インドリジン−3−イル
からなる群より選択されるものである。
(b)そのN原子を介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって:
1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル;
1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル;
7H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−7−イル;
1H−インドール−1−イル;
2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル;
9H−プリン−9−イル;
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル;
2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル;
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル;
3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル;
8H−イソチアゾロ[5,4−b]インドール−8−イル;
1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル;
1H−ピロール−1−イル;
2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル
からなる群より選択されるものである。
アスタリスク*は、ヘテロアリールアルキレン置換基の結合点を示し、そして
R6は水素であり;
R7は塩素であり;
R8は水素であり;
R9は水素である。
イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル;
イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル;
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル;
1H−イミダゾール−4−イル;
1H−イミダゾール−5−イル;
イソオキサゾール−4−イル;
1H−ピラゾール−4−イル;
1H−ピラゾール−5−イル;
1H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル;
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル;
ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル;
1,3−チアゾール−5−イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル;
インドリジン−3−イル
からなる群より選択される、式(I)の化合物にある。
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル;
1H−イミダゾール−4−イル;
1H−イミダゾール−5−イル;
1H−ピラゾール−4−イル;
1H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル;
ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル;
1,3−チアゾール−5−イル
からなる群より選択される。
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル;
1H−インドール−1−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル;
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル;
1H−ピロール−1−イル;
2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル
からなる群より選択される、式(I)の化合物にある。
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル;
1H−ピロール−1−イル;
2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル;
からなる群より選択される、式(I)の化合物にある。
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル;
1H−イミダゾール−4−イル;
1H−イミダゾール−5−イル;
1H−ピラゾール−4−イル;
1H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル;
ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル;
1,3−チアゾール−5−イル
からなる群より選択され;
そして必要に応じて、メチル、n−プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、1−ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジルまたは3−チエニルにより置換されている。
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル;
1H ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル;
1H−ピロール−1−イル;
2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル
からなる群より選択され;
必要に応じて、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシまたはシアノにより置換されている。
1H−ベンゾイミダゾール−6−イル;
1H−ベンゾイミダゾール−7−イル;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル;
イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル;
イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル;
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル;
イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル;
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル;
1H−イミダゾール−4−イル;
1H−イミダゾール−5−イル;
1H−インドール−2−イル;
1H−インドール−3−イル;
1H−インドール−4−イル;
1H−インドール−7−イル;
イソオキサゾール−4−イル;
1H−ピラゾール−4−イル;
1H−ピラゾール−5−イル;
1H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル;
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル;
ピリダジン−4−イル;
ピリジン−2−イル;
ピリジン−3−イル;
ピリジン−4−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル;
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル;
1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル;
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル;
1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル;
1,3,4−チアジアゾール−2−イル;
1,3−チアゾール−5−イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル;
インドリジン−3−イル
からなる群より選択され;
特に好ましくは、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル;イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル;イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル;1H−イミダゾール−4−イル;1H−イミダゾール−5−イルであり;
R4は、置換もしくは非置換のフェニル部分である。
R2が水素であり;
R3が、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、芳香族5員複素環であり;
R4が、水素、C1〜12アルキルまたはアリールであり;
R5が水素である、
式(I)の化合物にある。
R6は、水素またはハロゲンである。
1−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(1H−ベンゾイミダゾール−7−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[2−(4−クロロフェニル)−6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−フェニルピロリジン−2−オン;
1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルメチル)−4−フェニルピロリジン−2−オン;
1−[(6−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[8−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6,8−ジクロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−シクロプロピル−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−
ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ−2−シクロプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジ
フルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イルメチル)−4−フェニルピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−フェニルイミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジン−7−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル]−4−フェニルピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−フェニルピロリジン−2−オン;
5−クロロ−1−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−{[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ−2−シクロプロピルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−(ベンジルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−シクロプロピル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−(ジメチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−{[6−(メチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−(メチルチオ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−{[6−(メチルスルホニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−(メチルスルフィニル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ−2−シクロブチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[6−アミノ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−(エチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−{[6−(プロピルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[6−(プロピルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−(プロピルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−メトキシ−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−{[6−ピロリジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)−1−{[6−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−{[6−(シクロプロピルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ−2−シクロプロピルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−(イソプロピルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−{[2−シクロプロピル−6−(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−({2−シクロプロピル−6−[(2−フルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}メチル)−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−({2−シクロプロピル−6−[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}メチル)−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−({2−シクロプロピル−6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}メチル)−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロエチル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−{[2−シクロプロピル−6−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ−2−シクロブチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ−2−シクロプロピルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル]−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[6−(ブチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[6−(シクロブチルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−シクロプロピル−6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−エトキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−{[6−(シクロプロピルメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[6−(シクロブチルメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[6−(シクロプロピルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−プロポキシ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
3−{[4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソピロリジン−1−イル]メチル}−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボニトリル;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−チエン−3−イル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−フェニル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−{[6−ピリジン−3−イル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−{[2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−[(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−(4−メチルフェニル)イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−シクロプロピル−6−フェニルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2,6−ジクロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イルメチル)−4−フェニルピロリジン−2−オン;
4−フェニル−1−[(5−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
4−フェニル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−{[5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−[(6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[1−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]ピロリジン−2−オン;
1−[(5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−({1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−4−イル}メチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−クロロ−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(5−ブロモ−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(5−ブロモ−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]−5−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−メチル−5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;
1−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−4−フェニルピロリジン−2−オン;
1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−フェニルピロリジン−2−オン;
1−[(4−メトキシ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−メチル−5−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;
1−メチル−5−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
N−ベンジル−2−{5−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}アセトアミド;
1−メチル−5−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
1−[(4−クロロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−メチル−5−{[2−オキソ−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル;
1−[(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2,4−ジクロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−メチル−5−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−2−イルカルバミンベンジル;
1−[(4−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
5−クロロ−1−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−[(2,4−ジクロロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2,4−ジクロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
5−クロロ−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−[(4−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−(1H−インドール−2−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
3−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−[(2−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(7−メトキシ−1H−インドール−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ニトロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−{[6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−[(5−ニトロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[1H−インドール−3−イル(フェニル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[1−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[2−フリル(1H−インドール−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
3−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)(フェニル)メチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
1−(1H−インドール−4−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(1H−インドール−7−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(イソオキサゾール−4−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)−1−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
4−フェニル−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(1−クロロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(5−アミノ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
(−)−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
(+)−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
5−クロロ−1−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
5−クロロ−1−({1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−{[5−クロロ−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(1−ベンジル−5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−(1H−ピラゾール−5−イルメチル)−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−チエン−2−イルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−[(2−チエン−2−イルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−tert−ブチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−tert−ブチル−6−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[2−(2−フリル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−メチル−6−チエン−2−イルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−メチル−6−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[2−メチル−6−(1H−ピロール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−({6−[(1E)−ヘキサ−1−エニル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}メチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[2−メチル−6−(フェニルエチニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(6−ヒドロキシ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−[(2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−[(6−メトキシ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−[(5,6−ジメチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−[(6−フルオロ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−[(5−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[2−(4−ブロモフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[2−(4−フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−[(6−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−[(5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
4−(2,2−ジフルオロビニル)−1−[(2−チエン−2−イルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−{[2−(4−クロロフェニル)−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル]メチル}−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−シクロプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(5−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(5−クロロ−2,6−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
(−)−1−(1−ピリジン−3−イルプロピル)ピロリジン−2−オン;
5−クロロ−1−[(2−フルオロピリジン−3−イル)メチル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
1−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−(ベンジルアミノ)ピリジン−3−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−アミノピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−[(2−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(1−ベンゾイル−6−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(7−オキシド−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−(1,3−チアゾール−5−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[2−(ジメチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−{[2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2−ピロリジン−1−イル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン;
5−{[2−オキソ−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−2(3H)−オン;
4−フェニル−1−{[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−フェニル−1−[(3−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
4−フェニル−1−{[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−{[3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
4−フェニル−1−[(3−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ−3−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル)メチル]−4−フェニルピロリジン−2−オン;
1−{[6−クロロ−3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル]メチル}−4−フェニルピロリジン−2−オン;
1−[(6−クロロ−3−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−8−イル)メチル]−4−フェニルピロリジン−2−オン;
1−[(2−フルオロインドリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−シクロプロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(3−クロロ−7H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−7−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−1H−インドール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−フルオロ−1H−インドール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−ブロモ−1H−インドール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−クロロ−1H−インドール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−フルオロ−2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−インドール−2−カルボニトリル;
1−[(2−ブロモ−1H−インドール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2,5−ジクロロ−1H−インドール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(9H−プリン−9−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−{[6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[6−(ベンジルアミノ)−9H−プリン−9−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−{[6−(プロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;
1−({6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}メチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−[(6−ピロリジン−1−イル−9H−プリン−9−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−[(5−ブロモ−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−ブロモ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−ブロモ−3−フェニル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
4−プロピル−1−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(8H−イソチアゾロ[5,4−b]インドール−8−イルメチル)−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ピロリジン−2−オン;
1−[(2,5−ジクロロ−1H−ピロール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−1H−ピロール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−フェニルピロリジン−2−オン;
2−クロロ−1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;
2−クロロ−1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル;
4−プロピル−1−[(2,5,6−トリクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−6−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−5−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−(2,2−ジフルオロビニル)ピロリジン−2−オン;
1−[(6−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(5−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2,5−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−{[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]ピロリジン−2−オン;
1−[(2−クロロ−6−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;
1−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−2−オン、および
1−[(2−クロロ−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン
からなる群より選択される化合物である。
本発明は、新規化合物である(S)−α−エチル−2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミドに関する。
本発明は、新規化合物である(R)−α−エチル−2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミドに関する。
本発明によれば、本発明者らは、式I
R5およびR6は独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表わすか、あるいはR5およびR6は、窒素と一緒になって、C4〜6のN複素環を形成し;
mは、1〜2の整数を表わし;そして
nは、1〜3の整数を表わし;
ただし、
置換基R1、R2、R3およびR4のうちの2つは独立して、フェニルまたは置換フェニルを表わし、そして他の2つは独立して、水素またはC1〜6アルキルを表わす。
R5およびR6が表し得るシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられ;
C1〜6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられ;
ハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素または要素が挙げられる。
R1は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルであり;
R2は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルであり;
R3は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素であり;
R4は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素であり;
R5は、水素、C1〜3アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチルであり;
R6は、水素、C1〜3アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチルであり;
mは、1〜2の整数を表わし、好ましくは2であり;
nは、1〜2の整数を表わし、好ましくは1である、
式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を好む。
従って、1つの局面において、本発明は、式I:
R1は、水素、CI〜20アルキル、C3 23シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールまたは複素環であり;R2は、水素、C1 20アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり;
R3は、水素、C1 20アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか;
あるいはR2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下の1H−ベンゾイミダゾール環
R4は、水素、C1〜20アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシまたは複素環であり;R4aは、水素またはC1〜20アルキルであるか;あるいはR4およびR4aは、一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し得;R5は水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5は、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下:
R6は、水素またはC1 20アルキルであり;R7は水素であるか;あるいはR6およびR7は一緒に結合して、C3〜6シクロアルキルを形成し;R8は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1 20アルキルまたはアルコキシであり;R9は、水素、C1〜20アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルであり;
R10は、水素、C1 20アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルであり;
R1 lは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1 20アルキルまたはアルコキシであり;R12は、水素またはハロゲンであり;
R13は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、C1〜20アルキル(非置換もしくはハロゲンにより置換されている)、またはアルコキシ(非置換もしくはハロゲンにより置換されている)であり;R14は、水素、C1〜20アルキルまたはハロゲンであり;
R15は、水素、C1 20アルキルまたはハロゲンであり;
ただし、
R1は、水素、C1〜20アルキル、C3〜8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールまたは複素環であり;R2は、水素、C1 20アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメートまたはアミドであり;R3は、水素、シアノ、C1 20アルキル、ハロゲンまたはエステルであるか;あるいはR2およびR3は一緒になって、以下:
R4は、水素、C1 20アルキル、C2 12アルケニルまたはアリールであり;R4aは水素であり;
R5は水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5は、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下:
R6は、水素またはC1 20アルキルであり;R7は水素であるか;あるいはR6およびR7は一緒に結合して、C3〜6シクロアルキルを形成し;R8は水素であり;R9は、水素、C1〜20アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり;R10は、水素、C1 20アルキル、ハロゲンまたはシアノであり;R11は水素であり;R12は、水素またはハロゲンであり;R13は、水素、ハロゲン、複素環またはC1 20アルキルであり;R14は水素であり;R15は水素であり;ただし、
R1が、水素;非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニルもしくは4−クロロフェノキシにより置換されたC1 10アルキル;C3 6シクロアルキル;ハロゲン;エステル;アミド;ニトロ;シアノ;アミノ;フェニル;アルキルチオ;アルキルスルホニル;アルキルスルフィニル;非置換であるかまたはアルキル基により置換された複素環;あるいはグアニジンから選択され;R2が、水素;非置換であるかまたはヒドロキシ、アルカノイルアミノもしくはベンゾイルアミノにより置換されたC 1〜4アルキル;ハロゲン;エステル;シアノ;アルキルカルバメートあるいは[(N−メトキシ−N−メチル)アミノ]カルボニルから選択され;
R3が、水素;非置換であるかもしくはヒドロキシにより置換されたC1 4アルキル;ハロゲン;エステルまたはシアノから選択され;R4が、水素;C1 4アルキル(非置換もしくはハロゲンにより置換されている);ハロゲンまたはフェニル基(非置換であるかまたはアジドもしくは/およびハロゲンにより置換されている)により置換されたC2 4アルケニルから選択され;
R4aが水素であり;R5が水素であり;R6が、水素あるいは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはアジドにより置換されたC1〜10アルキルから選択され;
R7が水素であるか;あるいはR6およびR7が結合してシクロプロピルを形成し得るか;あるいはR2およびR3がイミダゾール環と一緒になって以下:
R8が水素であり;R9が、水素;ハロゲン;C1〜3アルキル;アルコキシから選択され;
R10が、水素;ハロゲン;シアノまたはCilアルキル(非置換もしくはハロゲンにより置換されている);あるいはアルコキシから選択され;R1が水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5が、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下:
R12が、水素またはハロゲンから選択され;R13が、水素;CI−3アルキル;ハロゲン;非置換であるかまたはアルキル基により置換されたチアゾリル(例えば、メチルチアゾリル)から選択され;R14が水素であり;R15が水素であり;ただし、
R1が、水素;メチル;エチル;i−プロピル;n−プロピル;シクロプロピル;n−ブチル;i−ブチル;t−ブチル;1−エチルプロピル;2,4,4−トリメチルペンチル;トリフルオロメチル;2,2,2−トリフルオロエチル;ヒドロキシメチル;クロロメチル;シアノメチル;2−(メチルチオ)エチル;クロロ;ブロモ;ニトロ;シアノ;アミノ;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メチルチオ;メチルスルフィニル;メチルスルホニル;フェニル;2−フリル;3−フリル;1H−ピロール−2−イル;1−メチル−1H−ピロール−2−イル;2−チエニル;1H−ピラゾール−3−イル;1,2,3−チアジアゾール−4−イル;または1H−イミダゾール−2−イルから選択され;R2が、水素;メチル;ヒドロキシメチル;(アセチルアミノ)メチル;(プロピオニルアミノ)メチル;(ベンゾイルアミノ)メチル;(ベンゾイルオキシカルボニル)アミノ;クロロ;またはシアノから選択され;R3が、水素;ヒドロキシメチル;クロロ;シアノから選択されるか;あるいはR2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:
R8が水素であり;R9が、水素;メチル;クロロ;メトキシから選択され;
R10が、メチル;水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノ;またはメトキシから選択され;Rが水素であり;R4が、水素;n−プロピル;2,2−ジフルオロビニル;フェニル;3−クロロフェニル;3−フルオロフェニル;4−クロロフェニル;4−フルオロフェニル;3,5−ジフルオロフェニル;3,4−ジフルオロフェニル;3−クロロ−4−フルオロフェニル;2,3,4−トリフルオロフェニル;2,4,5−トリフルオロフェニル;2,3,5−トリフルオロフェニル;3,4,5−トリフルオロフェニル;3−アジド−2,4−ジフルオロフェニル;または3−アジド−2,4,6−トリフルオロフェニルから選択される。
R12が、水素;クロロ;フルオロから選択され;R13が、水素;クロロ;ブロモ;メチルから選択され;R14が水素であり;R15が水素;R6が、水素;アジドメチルから選択され;R7が水素であるか;あるいはR6およびR7が結合してシクロプロピルを形成し;ただし、
R1が、水素;メチル;エチル;i−プロピル;n−プロピル;n−ブチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロ;または1H−ピロール−2−イルから選択され;R2が、水素;クロロ;シアノから選択され;R3が、水素;シアノから選択されるか;あるいはR2およびR3が、イミダゾール環と一緒になって、以下:
R8が水素であり;R9が水素であり;
R10が、水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノから選択され;
R1 lが水素であり;R4が、水素;n−プロピル;2,2−ジフルオロビニル;フェニル;3−クロロフェニル;3−フルオロフェニル;4−クロロフェニル;4−フルオロフェニル;3,5−ジフルオロフェニル;3,4−ジフルオロフェニル;3−クロロ−4−フルオロフェニル;2,3,4−トリフルオロフェニル;2,4,5−トリフルオロフェニル;2,3,5−トリフルオロフェニル;3,4,5−トリフルオロフェニル;または3−アジド−2,4−ジフルオロフェニルから選択され;R4aが水素であり;R5が水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5が、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下:
ここでR12は水素であり;R13は、メチル;クロロ;ブロモから選択され;R14は水素であり;R15は水素であり;R6は水素であり;R7は水素であり;ただし、
R1が、水素;メチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロから選択され;R2が、水素;クロロ;シアノから選択され;R3が水素であり;R4が、n−プロピル;2,2−ジフルオロビニル;フェニル;3−クロロフェニル;3−フルオロフェニル;3,5−ジフルオロフェニル;2,3,4−トリフルオロフェニル;2,4,5−トリフルオロフェニル;2,3,5−トリフルオロフェニル;3,4,5−トリフルオロフェニル;3−アジド−2,4−ジフルオロフェニルから選択され;R4aは水素であり;
R5が水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5が、2−オキソ−1−ピロリジン環と一緒になって、以下:
R12が水素であり;R13が、クロロ;ブロモ;メチルから選択され;R14が水素であり;
R15が水素であり;R6が水素であり;R7が水素である、
化合物である。
ル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(6−メトキシ−2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;2−ブチル−1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;1−{[2−[2−(メチルチオ)エチル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(5−フルオロ−2−イソブチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[5−フルオロ−2−(2,4,4−トリメチルフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;2−シクロプロピル−1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;l−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−l−イル)メチル]−2−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;1−[(2−シクロプロピル−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(5−フルオロ−2−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[2−(3−フリル)−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2−シクロプロピル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2−イソプロピル−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−[(2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル)メチル]−2−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル;1−{[2−(1H−イミダゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−l−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[2−(1−エチルプロピル)−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[6−メトキシ−2−(l−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−l−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[2−(2−フリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;4−プロピル−1−{[2−チエン−2−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;1−1[2−(3−フリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−l−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;1−{[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}−4−プロピルピロリジン−2−オン;4−プロピル−1−{[2−(1H−ピロール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]メチル}ピロリジン−2−オン;1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;5−ブロモ−l−(1H−イミダゾール−l−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;5−クロロ−l−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;4−フルオロ−l−(1H−イミダゾール−l−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;4−クロロ−1−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;1−(1H−イミダゾール−l−イルメチル)−5−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;1−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル;および1−[(5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボニトリルである。
1つの局面において、本発明は、式I:
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式−CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、必要に応じてアルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、C2〜4アルキルであり;
R6は、C2〜4アルキル、アミドまたは−COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
R1が水素であり、R2がメチルであり、R3が−CHR5R6であり、R6がエトキシカルボニルであり、そしてR5がエチルである場合、R4は、メチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ペンチル、n−ヘプチル、3−ブロモベンジル、4−クロロベンジル、4−メチルベンジルまたは2−フェニルエチルとは異なり;
R1が水素であり、R2がメチルであり、R3がベンジルである場合、R4は、i−プロピル、n−ブチル、3−メチルブチル、ベンジル、フェニルエチル−、または3−フェニルプロピルとは異なり;
R1およびR2がメチルであり、R3がベンジルである場合、R4は、メチル、3−メチルブチル、ベンジル、3−フェニルプロピルまたは4−クロロフェニルメチルとは異なる、
化合物を提供する。
R1は、水素、必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニルまたはアシルにより置換されたC1〜6アルキルであり;
R2は、水素または非置換C1〜4アルキルであり;
R3は、式−CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、必要に応じてシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、5−ニトロ−2−フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、非置換C2〜4アルキルであり;
R6は、非置換C2〜4アルキル、アミドまたは−COOR7であり;
R7は、非置換C1〜4アルキルであり;
ただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、R3が−CHR5R6であり、R6がエトキシカルボニルであり、そしてR5がエチルである場合、R4は、n−プロピル、i−プロピル、n−ペンチル、n−ヘプチル、3−ブロモベンジル、4−クロロベンジル、4−メチルベンジルまたは2−フェニルエチルとは異なる。
R1は、水素、メチル、シアノメチル、2−エトキシ−2−オキソエチル、2−メトキシエチル、n−プロピル、2−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−プロピニル、n−ペンチルまたはn−ヘキシルであり;
R2は、水素、メチルまたはn−ブチルであり;
R3は、3−ペンチル、1−(アミノカルボニル)プロピル、1−(エトキシカルボニル)プロピルまたは3−ブロモベンジルであり;
R4は、n−ブチル、i−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2−ブロモベンジル、3−ブロモベンジル、4−ブロモベンジル、3−メトキシベンジル、3−ニトロベンジル、3−アミノベンジル、4−(アミノスルホニル)ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル、(5−ニトロ−2−フリル)メチルまたは1−(エトキシカルボニル)プロピルであり;
ただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、そしてR3が1−(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は、n−ペンチル、3−ブロモベンジルまたは2−フェニルエチルとは異なる。
R2はメチルであり;
R3は、3−ペンチル、1−(アミノカルボニル)プロピル、1−(エトキシカルボニル)プロピルまたは3−ブロモベンジルであり;
R4は、n−ブチル、n−ヘキシル、ベンジル、3−ブロモベンジル、3−メトキシベンジル、3−ニトロベンジル、3−アミノベンジル、(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル、(5−ニトロ−2−フリル)メチルまたは1−(エトキシカルボニル)プロピルであり;
ただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、そしてR3が1−(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は、3−ブロモベンジルとは異なる。
上記実施形態において、時々、R3が3−ペンチル、1−(アミノカルボニル)プロピルまたは1−(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は、1−(エトキシカルボニル)プロピルとは異なり;
1つの実施形態において、R1は水素であり;R2はメチルであり;R3は1−(エトキシカルボニル)プロピルであり;そしてR4は、3−メトキシベンジル、3−ニトロベンジルまたは(5−ニトロ−2−フリル)メチルである。
いくつかの実施形態において、この化合物は、必要に応じて置換されたN−アルキル化2−オキソ−ピロリジン誘導体を包含する。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、ピロリドン環の4位および/または5位において置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたN−アルキル化2−オキソ−ピロリジン誘導体の例としては、(2S)−2−[(4S)−4−(2,2−ジフルオロビニル)−2−オキソピロリジニル]ブタンアミド、(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジニル]ブタンアミド、(2S)−2−[(4S)−2−オキソ−4−プロピルピロリジニル]ブタンアミド、および(2S)−2−[4−(3−アジドフェニル)−2−オキソピロリジン−1−イル]ブタンアミドなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Rは、水素またはヒドロキシを表わし;
R1およびR2は独立して、水素または1個〜4個の炭素原子のアルキル基を表し;そして
R3およびR4は独立して、水素、1個〜4個の炭素原子のアルキル基または−(CH2)n−NR5R6を表し、ここでnは、1、2または3であり、そしてR5およびR6は独立して、水素または1個〜4個の炭素原子のアルキル基を表す。
本発明は、式I:
nは、0または1を表わし、これによって、n=0である場合にはR1は存在せず、そしてn=1である場合にはR1は存在し;
A1は、酸素原子または硫黄原子を表わし;
Xは、−CONR7R8、−COOR9、−CO−R10またはCNであり;
R1が存在する場合、R2、R3、R4およびR5は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体もしくはスルフィニル誘導体であり、
ただし、R1から選択される置換基Rのうちの少なくとも1つが存在する場合、R2、R3、R4またはR5は水素ではなく;
R6は、水素、アルキル、アリールまたは−CH2−R6aであり、ここでR6aは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノであり;
R7、R8およびR9は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環またはオキシ誘導体であり;そして
R10は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環またはチオ誘導体である。
R1(存在する場合)、R2(n=0の場合)およびR5が水素であり;
R6が、水素、アルキル、アリールまたは−CH2−R6aであり、ここでR6aは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノであり;
ただし、R6が水素である場合、Xは−CONR7R8であり、そしてこの化合物は、(2R)−2−[(6R)−6−メチル−2−オキソアゼパニル]−3−フェニルプロパン酸メチルでも(2S)−2−[(4R)−4−メチル−2−オキソアゼパニル]−3−フェニルプロパン酸メチルでもない、
上で定義されたような化合物に関する。
C1〜12アルキル(各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、アリールおよび複素環から選択される1個以上の置換基により置換されている);
C2〜12アルケニル(各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシルから選択される1個以上の置換基により置換されている);
C2〜12アルキニル(各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシル;式−CO−R11のアシル誘導体から選択される1個以上の置換基により置換されており、ここでR11は、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、複素環およびアリールから選択される);
式−CO−O−R11のエステル(ここでR11は、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニルおよびアリールから選択される);
トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択される複素環(各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基により置換されている);
アリール(各々が必要に応じて、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリールおよびニトロから選択される1個以上の置換基により置換されている)
である、上で定義されたような化合物に関する。
C1〜7アルキル(各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基により置換されている);
C2〜6アルケニル(各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される1個以上の置換基により置換されている);
C2〜6アルキニル(各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される1個以上の置換基により置換されている);
テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選択される複素環(各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニルから選択される1個以上の置換基により置換されている);
フェニル(各々が必要に応じて、C1〜6アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニルおよびニトロから選択される1個以上の置換基により置換されている)
である、上で定義されたような化合物に関する。
キソ−1−アゼパニル)ブタンアミド、2−[4−(5−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(5−ホルミル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(5−シアノ−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(3−ブロモ−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(4−メチル−2−チエニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[2−オキソ−4−(3,3,3−トリフルオロ−1−プロピニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[2−オキソ−4−(1−プロピニル)−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(シクロプロピルエチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(3−メチル−1−ブチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(1−ブチニル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル]−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(2−ブロモ−2,2−ジフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド、2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミドからなる群より選択される。
(2S)−2−[5−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
(2S)−2−[5−(アジドメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−(2−オキソ−5−フェニル−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
(2S)−2−[4−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−ピペリジニル]ブタンアミド、
2−[5−(ヨードメチル)−2−オキソ−1−アゼパニル]ブタンアミド。
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、以下:
Yは、OまたはSである。いくつかの実施形態において、YはOである。R1は、水素またはC−|.gアルキルであり;
R2は水素であり;
R3は、−CONR5R6、−COR7、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;R5、R6は、同一または異なり、そして独立して、水素およびC−|_6アルキルから選択され;
R7は、C<;|_6アルキルであり;
Aは、イミダゾリジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、1,3−チアゾール−3(2H)−イル、1,3−チアゾリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル、5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−4−イル、ヘキサヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]ピロール−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−b]ピロール−1−イル、1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1(2H)−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル、3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル、1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−2−ベンゾアゼピン−2−イル、1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イルからなる群より選択される、単環式または二環式の複素環式部分であり;R4は、Aが単環式複素環であるか二環式複素環であるかに依存して、R^aまたはR^bのいずれかであり;
Aが単環式複素環式部分である場合、R^はR^aであり、これは、水素;必要に応じてハロゲン、C−1.4アルコキシ、C−1.4アルキルチオ、アジド、ニトロオキシまたはアリールから選択される置換基により置換されたC−|.gアルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜6アルケニル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜6アルキニル;アジド;アルコキシカルボニルアミノ;アリールスルホニルオキシ;置換もしくは非置換のアリール;または3員〜8員の置換もしくは非置換の複素環からなる群より選択され;
Aが二環式複素環式部分である場合、R^はR^であり、これは、水素;ニトロ;シアノ;ハロゲン;複素環;アミノ;アリール;少なくとも1個のハロゲンにより置換されたC−|.gアルキル;または少なくとも1個のハロゲンにより置換されたC−|.gアルコキシ;を含む群または
これらからなる群より選択される。
A=Yが2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−アゼパン−1−イル、2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イルまたは2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イルから選択される化合物については、R3は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルから選択されなければならない。
Xは、OまたはSであり;
R−Iは、水素またはC−|.gアルキルであり、より特定の実施形態においては、水素であり;
R3は、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;R^bは、水素;ニトロ;シアノ;ハロゲン;必要に応じてハロゲンにより置換されたC−|.gアルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC−|.gアルコキシである。
R1は、水素またはC−|.gアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり;より特定の実施形態においては、R^はエチルである。
R1は、水素またはC−|.gアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり;より特定の実施形態においては、R^はエチルである。
R1は、水素またはC−μgアルキルのいずれかであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、;より好ましくは、R1はエチルである。
R1は、水素またはC−|.gアルキルであり、特に、水素、メチルまたはエチルである。
R−Iは、水素またはC−|.gアルキルであり、特に、水素であり;R3は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルである。1つの実施形態において、R^は、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1H−イミダゾール−5−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルである。より特定の1つの実施形態において、R^は、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1H−イミダゾール−5−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルであり;R^aは、水素、必要に応じてハロゲンまたはC−1.4アルコキシにより置換されたC−|.gアルキル;アリール;あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜gアルケニルである。特定の実施形態において、R^aは、必要に応じてハロゲンにより置換されたC−|.gアルキル;アリール;または必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜6アルケニルである。より特定の実施形態において、R^aは、必要に応じてハロゲンにより置換されたC−|.gアルキル;またはアリールであり;例えば、プロピルまたはフェニルであり;
ただし、R^およびR^aが水素である場合、R^は、2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルではない。
R−Iは、水素またはC−|.gアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり;より好ましくは、R^は水素である。
R−Iは、水素またはC−|.gアルキルであり、好ましくは水素であり;
R3は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルであり;より特定すると、R^は、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1H−イミダゾール−5−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルである。より特定すると、R^は、1H−イミダゾール−4−イルまたはイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルである。
R−Iは、水素またはC−|.gアルキルであり;好ましくは水素であり;
R3は、−CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;より特定の実施形態において、R^は、−CONH2、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1H−イミダゾール−5−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルまたはイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルである。なおより特定の実施形態において、R3は、1H−イミダゾール−4−イルまたはイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルであり;
R4Dは、水素;ハロゲン;必要に応じてハロゲンにより置換されたC−1.4アルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC−1.4アルコキシである。
本発明による新規化合物は、一般式:
本発明によれば、一般式:
本発明の方法および組成物のために有用なAChEIのうちでもとりわけ、以下のものである:
ザナペジル(zanapezil)、ガンスチグミン(ganstigmine)、フェネチルノルシムセリン(phenethylnorcymserine)(PENC)、シムセリン(cymserine)、チアシムセリン(thiacymserine)、SPH 1371(ガランタミンプラス)、ER 127528、RS 1259、F3796、テトラヒドロアミノアクリジン、DFP(ジイソプロピルフルオロホスフェート)、ラドスチギル(Ladostigil)、メモキン(Memoquin)、SP−004、BGC−20−1259、NP−0361、ZT−1、INM−176、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム(demarcarium)、エドロホニウム、プラリドキシム、アミリン(Amirine)、SW−10888、MF−217、Ro 45−5934、HP−290、ENA 713、CP 118.954、ONO 1603、エプタスチグミン、マグノリアの抽出物(例えば、マグノロール(magnolol)、ホノキオール(honokiol)、タスピン(taspine)およびアシミロビン(asimilobine))、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リジノプリル、モエキシプリル、モベルチプリル、オマパトリラト(omapatrilat)、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サムパトリラト(sampatrilat)、スプリラプリル(sprirapril)、テモカプリル、トランドラプリル、ピペリジニル−アルカノイル複素環式化合物、N−ベンジル−ピペリジン誘導体、4−(1−ベンジルピペリジル)−置換縮合キノリン誘導体、モノアミンアクリジンおよびそれらの誘導体、環状アミド誘導体、カルボン酸誘導体、サリチレート、オビドキシム、トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、デメカリウム、イコペジル(icopezil)(5,7−ジヒドロ−3−(2−(1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル)エチル)−6H−ピロロ(3,2−f)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−オン)、ヘプチルフィゾスチグミン、E−2020、シチコリン、マレイン酸ベラナクリン、フッ化スルホニル(例えば、メタンスルホニルフルオリド(MoosおよびHershenson,1989)およびフェニルメチルスルホニルフルオリド(Ferris,1990;PopeおよびPadilla,1990))、フペルジン(huperzine)B、ミオチン(miotine)、スロナクリンおよびそのマレイン酸エステル、7−メトキシタクリン、SM−10888およびそのクエン酸エステル、ENA−713、TAK−147、CP−118954、ジフロシロン(zifrosilone)、(SR,9R)−5−(r−クロロ−2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジリデン−アミノ)−11−エチリデン−7−メチル−1,2,5,6,9,10−ヘキサヒドロ−5,9−メタノシクロオクタ[b]ピリジン−2−オン(ZT 1)、スタコフィリン(stacofylline)、SPH 1371、SPH 1373およびSPH 1375、トルセリン(tolserine)、1−(3−フルオロベンジル)−4−[(2−フルオロ−5,6−ジメトキシ−1−インダノン−2−イル)メチル]ピペリジン塩酸塩(ER 127528)、チアトルセリン(thiatolserine)(−)−12−アミノ−3−クロロ−9−エチル−6,7,10,11−テトラヒドロ−7,11−メタノシクロオクタ[b]キノリン塩酸塩(フペリン(huperine)X)、N,N−ジメチルカルバミン酸4−[1(S)−(メチルアミノ)−3−(4−ニトロフェノキシ)プロピル]フェニルエステルヘミフマレート(RS 1259)、2−[2−(l−ベンジルピペリジン−4−イル)エチル]−2,3−ジヒドロ−9−メトキシ−1H−ピロロ[3,4−b]キノリン−1−オンヘミフマレート(T 82)、1,3−ジクロロ−6,7,8,9,10,12−ヘキサヒドロアゼピノ[2,1−b]−キナゾリン(CI 1002)、N−ヘプチルカルバミン酸、2,4a,9−トリメチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1,2−オキサジノ[6,5−b]インドール−6−イルエステル−L−タートレート(CHF 2060)、3−(2−[1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)ピペリジン−4−イル]エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,3ベンゾオキサジン−2,4−ジオン塩酸塩(E 2030)、N−[10−(ジエチルアミノ)デシル]カルバミン酸(3aS,8aR)−1,3a,8−トリメチル−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[2,3−b]インドール−5−イルエステル(MF 247)、5−アミノ−6−クロロ−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−チオピラノ−[3,4−b]キノリン(MF 8615)、N−[8−(シス−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)オクチル]カルバミン酸(3aS,8aR)−1,3a,8トリメチル−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロピロロ[2,3−b]インドール−5−イルエステルL−ビタートレート水和物(MF 268)、(−)N−(3−ピペリジノプロピル)−N−デメチルガランタミン(SPH 1286)、N−プロパルギル−3Rアミノインダン−5−イル−エチルメチルカルバメート(TV 3326)、クリプトタンシロン(cryptotanshinone)、ジヒドロタンシロン(dihydrotanshinone)I、ならびにタンシロン(tanshinone)I。
i)米国特許出願公開番号20080103105
1つの実施形態において、ACheIはメトリホナートであり、これは、メトリフォネート(metriphonate)またはトリクロルフォン、あるいはその活性代謝産物である2,2−ジメチルジクロロビニルホスフェート(またはジクロボスもしくはDDVP)としても公知である。メトリホナートは、以下の式:
(CH3O)2−PO−CHOH−OCl3
により表わされる。
点線は、炭素−炭素の単結合または二重結合が存在することを示し;
2つの記号R1は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アシル基、シアノ基、スルフヒドリル基、C1〜C6アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、脂肪族もしくは芳香族のカルバモイル基、アラルコキシ基、アラルキルチオ基、アリールオキシメチル基、アルカノイルオキシ基、ヒドロキシアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、1個以上の基R3(以下に定義されるような)により置換されたベンゾイルオキシ基、またはアリールオキシカルボニル基を表し;
R2は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基(例えば、アリル基)、アラルキル基を表わし、このアルキル基、アルケニル基およびアラルキル基は、非置換であるか、あるいは少なくとも1個のハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アシルアミノ基、芳香族または非芳香族の複素環式基(例えば、α−もしくはβ−フリル基、α−もしくはβ−チエニル基、α−もしくはβ−テニル基(thenyl group)、ピリジル基、ピラジニル基、またはピリミジル基)、芳香族複素環式基により置換されたアルキル基、アリール基(例えば、フェニル基)、アラルキル基、シアノ基、アロイル基、またはシクロアルキルメチル基により置換されており;
記号R3は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、スルフヒドリル基、C1〜C6アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルコキシ基、アラルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し;
記号R4は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、またはC1〜C4アルキル基を表し;
2つの記号R5は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、またはヒドロキシメチル基を表し;
R6は、水素原子もしくはC1〜C6アルキル基を表わすか、またはR6と同じ炭素原子に結合している記号R1が水素原子を表す場合、R6は、式(Ia):
あるいはR6、およびR6と同じ炭素に結合しているR1は一緒になって、セミカルバゾンを表わし;
Xは、酸素原子または式−NR3の基を表わし、ここでR3は上で定義されたとおりであり;
Yは、窒素原子またはリン原子を表わす。
R1aおよびR2aは、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、アシル基(好ましくは、アセチル基などの低級アルカノイル基)またはC1〜C6アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基もしくはイソプロピル基)を表し;
R3aは、アルキル基、アルケニル基またはアラルキル基を表わし、これらの任意のものは、非置換であり得るか、または1個以上のハロゲン原子により置換され得、あるいはR3aは、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アシルアミノ基、芳香族複素環式基、アロイル基、アロイルアルキル基またはシアノ基を表わし;そして
R4aは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。
1つの実施形態において、本発明は、以下の構造:
本発明のいくつかの実施形態において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、式1:
あるいはR1およびR2は、隣接する炭素原子に結合し、そしてこれらが結合している炭素原子と一緒になって、式2の基:
Xは、酸素または硫黄であり;
Yは、−(CH2)m−、−CH=CH(CH2)n−、−NR<4)<CH2)m−、または−O(CH2)m−であり、ここでnは、0〜3の整数であり、そしてmは、1〜3の整数であり;
R5およびR6は各々独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニル基およびベンジル基のフェニル部分は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、(C1〜C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で置換され得るか;あるいはNR5R6は一緒になって、4員環または5員環を形成し、ここでこの環の1個の原子は、窒素であり、そして他の原子は、炭素、酸素または窒素であるか;あるいはNR5COR6は一緒になって、4員または5員のラクタム環を形成し;
Lは、フェニル、フェニル−(C1〜C6)アルキル、シンナミルまたはピリジルメチルであり、ここでこのフェニルおよびフェニル−(C1〜C6)アルキルのフェニル部分は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、−OCONR5R6、−NHCOOR5、およびハロからなる群より独立して選択される1個〜3個の置換基で置換され得るか;あるいはLは、式3の基:
R7およびR8は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群より選択され、ただし、この(C1〜C6)アルコキシは、窒素に隣接する炭素には結合しない。
5,7−ジヒドロ−7−メチル−3−[2−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]エチル]−6H−ピロロ[4,5−f]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−オン;
5,7−ジヒドロ−7−エチル−3−[2[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]エチル]−6H−ピロロ[4,5−f]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−オン;
5,7−ジヒドロ−3−[2−[1−(2−クロロ−5−チオフェンメチル)−4−ピペリジニル]エチル]6H−ピロロ[4,5−f]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−オン;
5,7−ジヒドロ−3−[2−[1−(2−メチル−4−チアゾールメチル)−4−ピペリジニル]エチル]−6H−ピロロ[4,5−f]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−オン;
3−[2−[1−(3−ブロモフェニルメチル)−4−ピペリジニル]エチル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[4,5−f]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−オン;
3−[2−[1−(4−ブロモフェニルメチル)−4−ピペリジニル]エチル]−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[4,5−f]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−オン;
5,7−ジヒドロ−3−[3−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]プロピル]−6H−ピロロ[4,5−f]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−オン;
6,8−ジヒドロ−3−[2−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]エチル]−7H−ピロロ[5,4−g]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−オン;および
5,7−ジヒドロ−3−[3−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]エチル]−6H−ピロロ[4,5−f]−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−オン
からなる群より選択される。
a)アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ガランタミン、リコラミン(lycoramine)ならびにこれらの化合物のアナログ(そのメトキシ基が、1個〜6個の炭素原子の別のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基により置き換えられているもの)からなる群より選択される。
以下の式1および式2:
Ia.ヘキシル−カルバミン酸キノリン−6−イルエステル
Ib.ヘプチル−カルバミン酸キノリン−6−イルエステル
Ic.(2−クロロ−フェニル)−カルバミン酸キノリン−6−イルエステル
Id.(3−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸キノリン−6−イルエステル
2a.ヘキシル−カルバミン酸1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2b.ヘプチル−カルバミン酸1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2c.(3−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2d.(2−クロロ−フェニル)−カルバミン酸1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2e.(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2f.(4−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2g.ヘプチル−カルバミン酸1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2h.ヘキシル−カルバミン酸1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2i.(2−クロロ−フェニル)−カルバミン酸1−ベンジル−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2j.(3−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸1−ベンジル−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2k.(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸1−ベンジル−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2l.(4−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸1−ベンジル−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2m.ヘキシル−カルバミン酸1−メチル−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2n.ヘプチル−カルバミン酸1−メチル−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2o.(2−クロロ−フェニル)−カルバミン酸1−メチル−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2p.(3−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸1−メチル−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2q.(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸1−メチル−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
2r.(4−ブロモ−フェニル)−カルバミン酸1−メチル−l,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルエステル
からなる群より選択される。
1つの実施形態は、一般式I:
Lは独立して、−C(R)(R”)−、−CO−、−O−または−NR’−から選択され、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、RおよびR”は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロおよびアルキルチオから選択され、Dは独立して、−C(R9)−、=C−、または−N−から選択され、Al、A2、As、A4、As、A7、As、Bi、B2、Bs、B4、Bs、B6、B7、Bs、GおよびEは独立して、−CO−、−C(R10)(Rn)−、=C(R10)−、−N(R12)−、=N−、−O−、−S(O)t−から選択され、Ri、R2、R3、R4、R9、R10およびRilは独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリール、−(Z)n−、アリール、ヘテロアリール、−O(R7)、−C(O)R7、−C(O)OR7、−S(O)t、シアノ、ニトロおよびメルカプト、アリールであって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されているもの;ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されたヘテロアリールから選択され、R5、R6、およびR12は独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールであって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、またはアルキルチオにより置換されているもの;ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されたヘテロアリールから選択され、Zは独立して、−C(R7)(R8)−、−C(O)−、−O−、−C(=NR7)−、−S(O)t、N(R7)−から選択され、R7およびRsは独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、メルカプト、アリールであって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されているもの;ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されたヘテロアリールから選択され、tは、0、1または2である。
a)いずれの場合においても、基Al−A4、As−As、Bl−B4、およびBs−Bsの原子の各々が同時には=C(R10)−にはならず、そしてb)いずれの場合においても、2つの基Ai−A4およびAs−Asのうちの1つの原子の各々、ならびに2つの基Bi−B4およびBs−Bsのうちの1つの原子の各々が、同時には=C(R10)−にはならない、
という条件を有する。
R1aおよびR2aは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキルから選択され;R3a、R4aおよびR5aは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリール、−(Z)n−アリール、ヘテロアリール、OR3a、−C(O)R3a、−C(O)OR3a、−S(O)t−から選択され;tは、0、1または2であり;Zは独立して、C(R3a)(R4a)−、−C(O)−、−O−、−C(=NR3a)−、−S(O)t−、N(R3a)−から選択される。
vi)において、以下の用語は、以下の意味を有する:「アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、1個〜8個の炭素原子を有し、そして分子の残部に単結合によって結合する、直線状または分枝状の炭化水素鎖をいい、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルなどである。アルキル基は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシド、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプトおよびアルキルチオからなる群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換され得る。
いくつかの実施形態において、AChEIは、以下のものである:
1)式:
2)1)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R1およびR4が水素原子であり;そしてR2およびR3は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基(置換され得る)、3個〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基(置換され得る)、1個〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基(置換され得る)または3個〜8個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基(置換され得る)を表すか、あるいはR2およびR3は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの;
[0019]3)1)または2)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R6が、水素原子、ハロゲン原子または1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるもの;
[0020]4)1)〜3)のいずれか1つに記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R5が、式:
5)4)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、環Cが、ベンゼン環または3個〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるもの;
6)4)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R7が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基(置換され得る)、2個〜6個の炭素原子を有するアルケニル基(置換され得る)、2個〜6個の炭素原子を有するアルキニル基(置換され得る)、3個〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基(置換され得る)を表すか、あるいはR7のうちの2個が一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの;
7)4)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、nが1または2の整数であるもの;
[0024]8)1)〜7)のいずれか1つに記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造:
9)1)〜7)のいずれか1つに記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造:
10)1)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、式(I)により表わされる(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物が:
(1) 1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、
(2) 1−ベンジル−4−[(5,6−ジエトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、および
(3) 1−ベンジル−4−[(5,6−ジエトキシ−2−フルオロ−1−インダノン)−2−イル]メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
から選択されるものであるもの。
いくつかの実施形態において、以下の化合物((1)〜(4))は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物である。
1)式:
2)1)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R1およびR4が水素原子であり;そしてR2およびR3が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基(置換され得る)、3個〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基(置換され得る)、1個〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基(置換され得る)または3個〜8個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基(置換され得る)を表すか、あるいはR2およびR3は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの;
3)1)または2)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R6が、水素原子、ハロゲン原子または1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基であるもの;
4)1)〜3)のいずれか1つに記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R5が、式:
5)4)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、環Cが、ベンゼン環または3個〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるもの;
6)4)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R7が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基(置換され得る)、2個〜6個の炭素原子を有するアルケニル基(置換され得る)、2個〜6個の炭素原子を有するアルキニル基(置換され得る)、3個〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基(置換され得る)を表すか、あるいはR7のうちの2個が一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの;
7)4)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、nが1または2の整数であるもの;
8)1)〜7)のいずれか1つに記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造:
9)1)〜7)のいずれか1つに記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造:
10)1)に記載される(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、式(I)により表わされる(1−インダノン)−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)化合物が:
(1) 1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、
(2) 1−ベンジル−4−[(5,6−ジエトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、および
(3) 1−ベンジル−4−[(5,6−ジエトキシ−2−フルオロ−1−インダノン)−2−イル]メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
から選択されるものであるもの。
本発明の式Iの化合物は、以下の一般式1:
Xは、CH2または酸素であり;
R1は、水素またはアルキルであり;そしてR2、R3、R4およびR5は独立して、水素または低級アルキルであり、そしてXがCH2である場合、R4およびR5は、結合してベンゼン環を形成するアルケン基であり得、そしてXが酸素である場合、R2およびR3、ならびに/またはR4およびR5は一緒になって、以下の式II:
R6およびR7は、同一または異なり、そして水素、低級アルキルまたはアルキルであり、そして結合して、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。
上記状況を考慮して、本発明者らは、大規模な研究を行ない、この研究により、本発明者らは、式:
1−ベンジル−4−(1−インダノン−2−イル)メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(4−メトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(5−メトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(6−メトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(7−メトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(5,7−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(4,7−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(4,5−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(6,7−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(5,6,7−トリメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−[(5,6−ジエトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムクロリド;
1−ベンジル−4−(1−インダノン−2−イル)メチルピリジニウムブロミド;
1−ベンジル−4−[(4−メトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド;
1−ベンジル−4−[(5−メトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド;
1−ベンジル−4−[(6−メトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド;
1−ベンジル−4−[(7−メトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド;
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド;
1−ベンジル−4−[(5,7−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド;
1−ベンジル−4−[(4,7−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド;
1−ベンジル−4−[(4,5−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド;
1−ベンジル−4−[(6,7−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド;
1−ベンジル−4−[(5,6,7−トリメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド;および
1−ベンジル−4−[(5,6−ジエトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピリジニウムブロミド
から選択される、いずれか1個または2個またはより多くの1−ベンジルピリジニウム塩を含む。
いくつかの実施形態において、化合物としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、リコラミン、ならびにガランタミンおよびリコラミンのアナログが挙げられる。適切な化合物は、ガランタミン、リコラミンおよびこれらのアナログであり、これらのアナログにおいて、ガランタミンまたはリコラミンのメトキシ基、ヒドロキシ基またはメチル基のうちの少なくとも1個が、以下のように置き換えられている:
メトキシ基の、別の1個〜6個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基またはトリアルキルシリルオキシ基による置き換え;
ヒドロキシ基の、1個〜6個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基による置き換え;
N−メチル基の、水素、アルキル、ベンジル、シクロプロピルメチル基または置換もしくは非置換のベンゾイルオキシ基による置き換え。
いくつかの実施形態において、コリンエステラーゼインヒビターとしては、フィゾスチグミン、タクリンおよびタクリンアナログ、ファシクリン(fasiculin)、メトリホナート、ヘプチル−フィゾスチグミン、ノルピリドスチグミン、ノルネオスチグミン、フペラジン(huperazine)、ドネペジルならびにこれらのいずれかのプロドラッグが挙げられ得るが、これらに限定されず、プロドラッグにおいて、インヒビターは、当該分野において公知であるプロドラッグ構築の原理に従って、修飾されている。このような修飾の例としては、溶解度を増大させるための親水性基の導入、または細胞膜を通っての浸透を増強するための親油性基の導入が挙げられる。
R2は、水素、直鎖もしくは分枝鎖のCl6アルキル基、アルケニル基またはアルカリール基、(必要に応じて、ハロゲン原子またはシクロアルキルにより置換されている)、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、アミル、アロイル、シクロアルキルメチル、アリル、フェニル、R3置換フェニル、アルキルフェニル、R3置換アルキルフェニル、ヘテロシクリル(a−フリル、ss−フリル、a−チエニル、ss−チエニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、およびピリミジルから選択される)、アルキル−ヘテロシクリルまたはR1置換ヘテロシクリルから選択され、ここでR1は、アルキルまたはアルコキシであり、
各R3は独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、アリールオキシ、チオアリールオキシ、アルカリールオキシ、メルカプトアルカリール、ニトロ、アミノ、N−アルキルアミノ、N−アリールアミノN−アルカリールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびトリフルオロメチルから選択され、
各R4は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはCl4−アルキルから選択され、
各R5は独立して、水素またはヒドロキシメチルから選択され、
R6は、水素またはCl6アルキルであるか、または炭素原子2におけるR1がヒドロキシルである場合、R6は、R6が水素でありR1が連結する結合である、式Iの部分であり得るか;あるいは
炭素原子2におけるR1およびR6が一緒になって、セミカルバゾンを形成し得、
Xは、酸素またはNR3であり、
Yは、窒素またはリンである。
R3は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルカリール基であり、これは必要に応じて、ハロゲン原子、またはシクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アシルアミノ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アロイル基、アロイルアルキル基もしくはシアノ基により置換されており;そして
R4は、四環式骨格の環炭素のうちの少なくとも1個に結合した、水素原子またはハロゲン原子を表わす。
本願は、式
Rは、水素、(C1〜C6)アルキルまたはヒドロキシ(C−C6)アルキルであり;
Xは、水素、ヒドロキシ、(Ci−C6)アルコキシ、フェニル(C1〜C6)アルコキシ、または−O(C=O)NRRであり;そして
Yは、水素またはハロゲンであり;
ここでRは、(C1〜C6)アルキル、フェニル、またはフェニル(CI−C6)アルキルであり、ここでこのフェニル基は必要に応じて、(C1〜C6)アルキル、(C,−C6)アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されており;
R2は、水素または(C,−C6)アルキルであるか;あるいは
RおよびR2は、これらが結合している窒素と一緒になって、テトラヒドロイソキノリン基を形成する。
Rは、水素、(Cl−C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルであり;
Xは、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、または−O(C=O)NR1R2であり;そして
Yは、水素またはハロゲンであり;
ここでR1は、(Cl−C6)アルキル、フェネチル、またはベンジルであり、ここでこのフェニル基は必要に応じて、(C,−C6)アルキル、(Cl−C6)アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されており;そして
R2は、水素または(C,−C6)アルキルである。
Rは、水素、(Cs−C6)アルキルまたはヒドロキシ(CI−C6)アルキルであり;
Xは、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、または−O(C=O)NRIR2であり;そして
Yは、水素またはハロゲンであり;ここで
RおよびR2は、これらが結合している窒素と一緒になって、テトラヒドロイソキノリン基を形成する。
本発明の主題である新規アミノピリジン化合物は、一般式(I):
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、または1個もしくは2個のアルキル基、アラルキルもしくはアシル基で置換されたアミノであり得;
mおよびnは、値1、2または3を採り得;
XおよびYは独立して、2個の炭素間の結合、酸素原子または硫黄原子、基N−−R3、あるいは1個〜5個の炭素原子を含むアルキレン架橋またはアルケニレン架橋(1個以上の置換基R4を含み得る)であり得る。Xがアルケニレン基である場合、このアルケニレン基は、飽和または不飽和の炭素環式または複素環式の環系に縮合し得、この環は、1個以上の基R5で置換されることが可能であり、例えば、Xは、オルト−フェニレン基であり得;そして
用語「アルキル」とは、1個〜6個の炭素原子を有し、直鎖、分枝鎖、置換された環状、またはシクロアルキル鎖を有する炭化水素基を表わし、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルなどである。
本発明の化合物は、以下の式I:
Qは
Xは、H、Br、Cl、FまたはCF3であり;Yは、H、Br、Cl、F、OH、OR5、OC(O)R4、N3、CN、NO2、SO3H、CO2R4、NH2、NHR9、NR9R’9、C(R6)(R7)(V’R8)またはC(O)R7であり、ただし、ZとZ’との両方がFである場合、YはHまたはFであり;
VおよびV’は、各々独立して、CH2またはOであり;
R1は、HまたはCH3であり;
R2、R9およびR’9は、各々独立して、(C1〜6)アルキルであるか、またはR2およびV−−R3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜6員の環を形成し;
R3、R6、R7およびR8は、各々独立して、H、(C1〜6)アルキル、または(C3〜6)シクロアルキルであり;
R4は、H、(C1〜10)アルキル、(C0−4)アルキレンアリールまたは(C3〜8)シクロアルキルであり;そして
R5は、(C1〜10)アルキル、ベンジル、フェネチルまたは(C3〜6)シクロアルキルである。
本発明の化合物は、以下の式I:
ZおよびZ’の各々は独立して、HまたはFであり、ただし、ZまたはZ’のうちの少なくとも一方はFであり;
Qは
Xは、H、Br、Cl、FまたはCF3であり;
Yは、H、OH、(C1〜6)アルキル、−(CH2)mOR5、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、(CH2)nNR6R6’、アジド、CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、F、NO2または−(CH2)nSiR1’R2’R3’であり、ただし、ZとZ’との両方がFである場合、YはHまたはFであり;
R1、R2、R3、R1’、R2’およびR3’は各々独立して、C1〜10アルキルまたは(CH2)nアリールであり;
R4は、H、(C1〜10)アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり;
R5は、H、(C1〜10)アルキル、ベンジルまたはフェネチルであり;
R6およびR6’は独立して、水素またはC1〜10アルキルであり;
mは、0、1、2、3または4の整数であり;そして
nは、0、1または2の整数である。
本発明はまた、式:
Mは、=S、=NR、
Xは、存在しないか、または1個〜4個の置換基であり、これらの置換基は、ハロゲン、アルキル(C1〜22)(直鎖または分枝鎖であり、飽和またはアルケニルまたはアルキニルであり、適切なサイズのアルキルが環を形成し得る場合、飽和または不飽和の、1個以上のヘテロ原子(例えば、O、S、N、Se、およびPなど)を含む(もしくは含まない)環、あるいは1個以上のヘテロ原子(例えば、O、S、N、およびSeなど)を含む(もしくは含まない)芳香族環またはヘテロ芳香族環)、第一級アミノ、第二級アミノ、第三級アミノ、ニトロ−低級アルキルチオ、またはアリール(もしくはヘテロアリール)チオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシオキシ、アリール(もしくはヘテロアリール)オキシ、アルキル(C1〜22)スルフィニル、アリール(もしくはヘテロアリール)スルフィニル、アルキル(C1〜22)スルホニル、アリール(もしくはヘテロアリール)スルホニル、ペルフルオロアルキル(C1〜22)(例えば、トリフルオロメチル)、ペルフルオロアルコキシ(C1〜22)r(例えば、トリフルオロメトキシ)、ペルフルオロアルキルチオ(C122)(例えば、トリフルオロメチルチオ)、ペルフルオロアルキルスルフィニル(C122)(例えば、トリフルオロメチルスルフィニル)、ペルフルオロアルキルスルホニル(C1〜22)r(例えば、トリフルオロメチルスルホニル)、アルキル(C1〜22)カルバモイル、アリール(もしくはヘテロアリール)カルバモイル、またはジアシルアミノ(スクシンイミドなどの環状イミドを含む)、アルキル(C1〜22)スルフィニルアミド、アリール(もしくはヘテロアリール)スルフィニルアミド、アルキル(C122)スルホニルアミド、アリール(もしくはヘテロアリール)スルホニルアミド、ペルフルオロアルキル(C1〜22)スルフィニルアミド(例えば、トリフルオロメチルスルフィニルアミド)、ペルフルオロアルキル(C1〜22)スルホニルアミド(例えば、上記トリフルオロメチルスルホニルアミド)、トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリルもしくはトリエチルシリル)、アシル(例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、およびヒドロシンナモイルなど)、ペルフルオロアシル(例えば、トリフルオロアセチル、およびヘプタフルオロブチリルなど)、アシル−低級アルキル(例えば、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、フェニルアセチルメチル、およびヒドロシンナモイルメチルなど)、ペルフルオロアシル−低級アルキル(例えば、トリフルオロアセチルメチル、およびヘプタフルオロブチリルメチルなど)、アルキル(C1〜22)カルバモイルオキシ、アリール(もしくはヘテロアリール)カルバモイルオキシ、ジアルキル(C122)カルバモイルオキシ、ジアリール(もしくはジヘテロアリール)カルバモイルオキシ、アルキル(C1〜22)カルバモイルチオ、アリール(もしくはヘテロアリール)カルバモイルチオ、アルキル(C1〜22)rカルバモイルアルキル、アリール(もしくはヘテロアリール)カルバモイルアルキル、またはジアシルアミノアルキル、(環状イミドアルキルを含み、例えば、アセトアミドメチル、オクタンアミドメチル、またはスクシンイミドメチル)、アリールまたはアリール低級アルキル(ハロゲンまたは記載された基などの基で置換されたアリールを含む)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキル(例えば、フラン、チオフェン、ピロール、およびピリジンなどであり、ハロゲンおよび上記基などの基で置換された誘導体を含む)から選択され;Zは、水素、ハロゲン、アルキル(C1〜12)r(直鎖または分枝鎖であり、飽和またはアルケニルまたはアルキニルであり、適切なサイズのアルキルが、飽和または不飽和の、O、S、およびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含むかまたは含まない環を形成し得る場合、O、S、およびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含むかまたは含まない、芳香族環またはヘテロ芳香族環をまた形成し得る)、第一級、第二級、または第三級アミノ低級アルキルチオ−、アリール−、ヘテロアリールチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ(ここでアルキルはC1〜C22である)、低級アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ペルフルオロアルキル(ここでアルキルはC1〜C22である)、ペルフルオロアルコキシ(ここでアルキル部分はC1〜C22である)、アルキル(C122)カルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、ジアシルアミノ、環状イミド、あるいはアシルであり;ただし、Aが
そしてAが式IIdのものである場合、Xは、1,3−ジハロゲノまたは2,4−ジハロゲノである。
本発明は、一般式(I)の多数の化合物を提供し、これらの化合物は形式的に、フペルジンAの誘導体およびその薬学的に受容可能な塩である:
ガランタミンは一般に、構造:
本発明は、以下の式(XXV):
(a)(1)フェニル、(2)ピリジル、(3)ピラジル、(4)キノリル、(5)シクロヘキシル、(6)キノキサリルおよび(7)フリルからなる群より選択される、置換または非置換の基;
(b)一価または二価の基であって、ここでフェニルは、(1)インダニル、(2)インダノニル、(3)インデニル、(4)インデノニル、(5)インダンジオニル、(6)テトラロニル、(7)ベンゾスベロニル、(8)インダノリルおよび(9)C6H5−−CO−−CH(CH3)−−からなる群より選択される置換基(単数または複数)を有し得るもの;
(c)環状アミド化合物から誘導される一価の基;
(d)低級アルキル、あるいは
(e)R21−−CH.dbd.CH−−の基であって、ここでR21は、水素または低級アルコキシカルボニルであるもの(dbdは二重結合を表わす)
であり;
Bは、−−(CHR22)r−−、−−CO−−(CHR22)r−−、−−NR4−−(CHR22)r−−(R4は、水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置換ベンジルである)、−−CO−−NR5−−(CHR22)r−−(R5は、水素、低級アルキルもしくはフェニルである)、−−CH.dbd.CH−−(CHR22)r−−、−−OCOO−−(CHR22)r−−、−−OOC−−NH−−(CHR22)r−−、−−NH−−CO−−(CHR22)r−−、−−CH2−−CO−−NH−−(CHR22)r−−、−−(CH2)2−−NH−−(CHR22)r−−、−−CH(OH)−−(CHR22)r−−(rは、0もしくは1〜10の整数であり、R22は、水素もしくはメチルであり、その結果、1個のアルキレン基はメチル分枝を有さなくても、1個以上のメチル分枝を有してもよい)、.dbd.(CH−−CH.dbd.CH)b−−(bは、1〜3の整数である)、.dbd.CH−−(CH2)c−−(cは、0もしくは1〜9の整数である)、.dbd.(CH−−CH)d.dbd.(dは、0もしくは1〜5の整数である);−−CO−−CH.dbd.CH−−CH2−−、−−CO−−CH2−−CH(OH)−−CH2−−、−−CH(CH3)−−CO−−NH−−CH2−−、−−CH.dbd.CH−−CO−−NH−−(CH2)2−−、−−NH−−、−−O−−、−−S−−、ジアルキルアミノアルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルであり;
Tは、窒素または炭素であり;
Qは、窒素、炭素または
qは、1〜3の整数であり;
Kは、水素、フェニル、置換フェニル、アリールアルキル(ここでそのフェニルは置換基を有し得る)、シンナミル、低級アルキル、ピリジルメチル、シクロアルキルアルキル、アダマンタンメチル、フリルメチル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアシルであり;そして
1−ベンジル−4−((5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル)メチルピペリジン、
1−ベンジル−4−((5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデニル)メチルピペリジン、
1−ベンジル−4−((5−メトキシ−1−インダノン)−2−イル)メチルピペリジン、
1−ベンジル−4−((5,6−ジエトキシ−1−インダノン)−2−イル)メチルピペリジン、
1−ベンジル−4−((5,6−メチニレンジオキシ−1−インダノン)−2−イル)メチルピペリジン、
1−(m−ニトロベンジル)−4−((5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル)メチルピペリジン、
1−シクロヘキシメチル−4−((5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル)メチルピペリジン、
1−(m−フルオロベンジル)−4−((5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル)メチルピペリジン、
1−ベンジル−4−((5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル)プロピルピペリジン、
1−ベンジル−4−((5−イソプロポキシ−6−メトキシ−1−インダノン)−2−イル)メチルピペリジンおよび以下に示される式
Xは、式−−(CH2)n−−により表わされる基、式
ただし、上記Xの定義におけるnは各々独立して、0〜6の整数であり、
R2は、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のアリールアルキル基、シンナミル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、またはフロイルメチル基であり、そして上記一般式における記号
1つの局面において、本発明は、処置または認知機能の改善を必要とする被験体において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグを長期放出形態で、即時放出形態のAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、もしくはプロドラッグと組み合わせて含有する組成物を投与することによって、CNS障害に関連する認知機能障害(例えば、加齢性の認知機能障害、MCI、健忘MCI、痴呆、AD、前駆期AD、PTSD、統合失調症、双極性障害、ALS、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病(PD)、自閉症、強迫行動、および物質の乱用)を罹患するか、またはその危険性がある被験体を処置するか、またはその認知機能を改善させるための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このSV2Aインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多形、またはプロドラッグからなる群より選択される。他の実施形態において、このSV2Aインヒビターは、レベチラセタムまたはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多形、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、このAChEIは、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、もしくはメトリホナート、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多形、またはプロドラッグである。他の実施形態において、このAChEIは、ドネペジルまたはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または水和物、または多形、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、このCNS障害に関連する認知機能障害は、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性記憶機能障害(AAMI)、加齢性認知衰退(ARCD)などの、加齢性の認知機能障害である。本発明の1つの実施形態において、このMCIは健忘MCIである。本発明のいくつかの実施形態において、このCNSこの障害は、痴呆、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、がん治療に関連する認知機能障害、精神遅滞、パーキンソン病(PD)、自閉症、強迫行動、および物質の乱用である。1つの実施形態において、このような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。この被験体は、ヒトであっても、他の動物(例えば、非ヒト霊長類、または齧歯類(例えば、ラット))であってもよい。いくつかの実施形態において、この被験体はヒト患者である。
HED=動物用量×(Km動物/Kmヒト)
ここでKm因子は、体表面積で割った体重である(Kmラットは6であると決定されており、そしてKmヒトは37である;Reagan−Saw,Nihal,Ahmad,2007を参照のこと)。従って、ラットにおける10mg/kgの投薬量は、ヒトにおける1.6mg/kgと等価である(10mg/kg×(6/37)=1.6mg/kg)。ヒト被験体について、mg/kgでの用量からmgで用量を計算するためには、mg/kgでの用量に、代表的な成人の体重である70kgをかける。
1つの局面において、本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを長期放出形態で含有し、そしてAChEIおよびその塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを含有する、組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩は、長期放出ではない形態である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩は、即時放出形態である。いくつかの実施形態において、このSV2AインヒビターとこのAChEIとは、単一の投薬単位中に存在し得る(例えば、1個のカプセル剤、錠剤、散剤、または液剤などに一緒に合わせられ得る)。いくつかの実施形態において、この組成物中のAChEIは、ドネペジルである。いくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタム、もしくはセレトラセタム、もしくはブリバラセタム、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグをSV2Aインヒビターとして含有し、そしてドネペジル、またはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグをAChEIとして含有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタムまたはその誘導体もしくはアナログ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグと、ドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグとを含有する。本明細書中に記載される組成物は、1種より多くのSV2Aインヒビターおよび/または1種より多くのAChEIを含有し得る。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する長期放出SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中に存在するAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの薬物速度論にも半減期クリアランスにも影響を与えない。例えば、ドネペジル(AChEIの一例)は、70時間の半減期クリアランスを有し、そしてレベチラセタム(SV2Aインヒビターの一例)は、7±1時間の半減期クリアランスを有する。1つの実施形態において、本発明は、長期放出形態のレベチラセタムおよび非長期放出形態のドネペジルを含有する組成物を提供し、そしてこのような組成物は、1日1回の製剤である。この1日1回の製剤は、認知機能障害を罹患する患者の間での、より高いコンプライアンスのためのものである。
認知機能障害(例えば、加齢性記憶機能障害(AAMI)、軽度認知機能障害(MCI)および加齢性認知衰退(ARCD))により特徴付けられる種々の状態が、加齢に関連すると考えられている。他のものは、疾患(例えば、AD)に関連する。動物モデルは、このような加齢性の認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける加齢性の認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける加齢性の認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものである。
高齢の雄性のLong−Evansラットを、8〜9ヶ月齢で、Charles River Laboratories(Raleigh,NC)から得、そして24〜26ヶ月齢になるまで動物飼育場に収容した。全てのラットを25℃で個々に収容し、そして12時間の明/暗サイクルで維持した。他に記載されない限り、食料および水を無制限に与えた。これらのラットを実験の間中、健康状態および病原体がない状態について試験し、そして殺傷の時点で検死について試験した。
放射状迷路は、八角形の中心プラットフォームの各辺から突出する8つのアームからなり、食物ウェルが、各アームの遠位端に位置した。PlexiglasTMブロックを配置して、任意のアームへの侵入を防止し得た。迷路外の手がかりを、この迷路を囲む空間に提供し、そしてオーバーヘッドライトにより照射を提供した。Chappellら.Neuropharmacology 37:481−487(1998)に詳細に記載されるように、予備訓練は、慣習性、標準ウィン−シフト訓練、および情報段階と記憶試験段階との間に遅延を挟むウィン−シフト訓練からなった。薬物処置を、予備訓練の完了の2日後に開始した。3つのアームを、各試行の開始時に遮断した(情報段階)。遮断されるアームの識別および構成は、施行ごとに変えた。食物を奪ったラットに、遮断していない5つのアームから、食物報酬(Kellogg’s Froot LoopsTMシリアル)を回収させた。次いで、このラットを60分間、この迷路からどかし(保持間隔)、この時間の間に、遮断されたアームの障壁を外して、8つ全てのアームへのアクセスを可能にした。次いで、ラットを中心プラットフォームに戻し、そして残っている食物報酬を回収させた(記憶試験段階)。
AIラットの独立したセット(n=10)を、最初にレベチラセタム(Tecoland,Edison,NJ)で処置する。これらのAIラットを、毎日の試行の30分〜40分前に、以下の6つの条件で1回の注射:1)ビヒクルコントロール(0.9%生理食塩水溶液);2)レベチラセタム(1.25mg/kg/日);3)レベチラセタム(2.5mg/kg/日);4)レベチラセタム(5mg/kg/日);5)レベチラセタム(10mg/kg/日);6)レベチラセタム(20mg/kg/日);で、腹腔内(i.p.)注射により前処置する。注射を、ウォッシュアウトの日を挟んで1日おきに与える。あらゆる潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇−下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、2つの傾向を有する。
レベチラセタム評価の完了後、AIラットの新たなセット(n=8)を、ドネペジルを用いて試験した。これらのAIラットを、毎日の試行の30分〜40分前に、以下の3つの条件で1回の注射:1)ビヒクルコントロール(0.9%生理食塩水溶液);2)ドネペジル(1mg/kg/日);3)ドネペジル(2mg/kg/日)で、腹腔内(i.p.)注射により前処置する。注射を毎日与える。あらゆる潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇−下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、2つの傾向を有する。
本発明者らは、同じAIラット(n=8)を使用して、レベチラセタムとドネペジルとの組み合わせの、治療量未満で投与される場合の記憶改善効果を試験する。この実験において、治療量未満は、レベチラセタムについては2.5mg/kg/日、およびドネペジルについては1mg/kg/日である。上記のように、レベチラセタムが個々に、ドネペジルの非存在下で2.5mg/kg/日の用量で投与される場合、AIラットにおいて、記憶動作を有意には改善しない(図1を参照のこと)。ドネペジルが個々に、レベチラセタムの非存在下で1mg/kg/日の用量で投与される場合、AIラットにおいて、記憶動作を有意には改善しない(図2を参照のこと)。
8週間にわたる、17人の健忘MCI(aMCI)被験体および17人の年齢を適合させたコントロールが関与する、レベチラセタムの低用量処置を用いる被験体内試行を行う。この研究の経過中、各aMCI被験体は、薬物処置とプラシーボ処置処置との両方を別々に、2週間ずつの2つの期間で受け、異なるaMCI被験体の間での処置の順序は、反対平衡をとられる(図3を参照のこと)。プラシーボで処置される、年齢を適合させたコントロール被験体は、さらなるコントロールとして働く。認知試験およびfMRI画像化データを、2週間ずつの薬物/プラシーボ処置の後に、被験体から得る。
17人の右利きのaMCI患者を、Johns Hopkins HospitalのAlzheimer’s Disease Research Center(ADRC)および他の紹介人から募集する。さらに17人の右利きの健常なボランティアを、ADRCおよび他の紹介人のコントロール参加者のプールから募集する。全ての参加者に、認知状態の電話会見を行い、彼らがこの研究のエントリー基準(MRI走査のための基準を含む)に合いそうであるか否かを決定する。全ての参加者はさらに、標準的な器具および方法を使用する、神経学的試験、精神医学的試験、および神経心理学的試験を受ける。この精神医学的評価は、DSM−IV軸I障害についての構造化臨床面接、および臨床的認知症評価(CDR)尺度を行うことを包含する。全てのaMCI患者は、0.5のCDR尺度を有する。aMCIの診断は、Petersenら(例えば、「Mild cognitive impairment:Aging to Alzheimer’s Disease」,Oxford University Press,N.Y.(2003))により提唱された基準に基づく。この基準は、記憶の病訴(通知者により確証される)、試験に対して機能障害を有する記憶機能(正常を下回る1.5標準偏差)、他の保存された認知機能(正常から1標準偏差以内)、機能性能力に減少がないこと、および痴呆がないことを含む。最後のaMCI診断は、臨床的合意により達せられる。排除基準は、主要な神経学的または精神医学的な障害、意識の喪失を伴う頭部外傷、薬物の乱用または依存性の経歴、およびMRI試験に対する一般的な禁忌(例えば、心臓ペースメーカー、動脈瘤コイル、閉所恐怖症)を含む。各aMCI被験体は、研究パートナー(すなわち、通知者)を有することを必要とされ、この研究パートナーは、この被験体の毎日の機能に関する情報を提供し得、従って、投薬が適切になされることを保証し得る。図14Aおよび図14Bを参照のこと。
全ての参加者は、神経心理学的評価を、処置効力の評価のためのとき(訪問1および訪問2)、ならびにベースライン訪問に受ける。この評価は、スキャナの外側で行われ得、そしてブシュケ選択式回想テスト(BuschkeおよびFuld,1974)ならびにウェクスラー記憶検査(WMS−R)の言語対関連下位検査、論理記憶下位検査、視覚再生下位検査(Wechsler,1997)、ならびにベントン視覚記銘検査を含む。なぜなら、これらのタスクは、内側側頭葉機能および初期記憶問題に対して特に感度が高いからである(Marquisら,2002およびMasurら,1994)。さらに、被験体は、より一般的な認知機能の試験(例えば、一般的な精神状態、管理機能、注意および一般的な名指し能力を評価するための試験)を完了することを求められる。全ての神経心理学的試験は、訓練された研究助手により、60分間のセッションで行われる。この研究における3つの神経心理学的評価は、8週間の期間内に行われるので、異なるバージョンの神経心理学的試験を使用して、試験特異的実施効果を最小にする。必要であれば、休憩が被験体に与えられる。
上記のように、薬物処置期間は、訪問1または訪問2に先立つ2週間である(他方の訪問に先立つ2週間の期間は、プラシーボ段階である)。薬物処置を受ける被験体について、レベチラセタムの割線付き250mg錠剤の半分を使用して、1日2回125mgの用量を達成する。これは、約3.6mg/kg/日である(平均成人体重を70kgとする)。
画像化データを、Stark実験室で開発された高解像度方法により得る。データを、Kennedy Krieger Institute(Baltimore,MD)のF.M.Kirby Research Center for Functional Brain Imagingにある、8チャネルSENSE(Sensitivity Encoding)ヘッドコイルを備えたPhillips 3テスラスキャナ(Eindhoven,The Netherlands)で収集する。高解像度のエコープラナー画像を、64×64の収集行列、1500ミリ秒の反復時間、30ミリ秒のエコー時間、70度のフリップ角、2のSENSE因子、および1.5mm×1.5mm×1.5mm(ギャップなし)の等方性解像を使用して、収集する。19の斜めのスライスを、海馬の長手主軸に対して平行に得、そして内側側頭葉領域全体を両側で網羅する。機能的実行に加えて、脳全体のMPRAGE構造的走査(パラメータ:150の斜めのスライス、1mmの等方性解像)を獲得する。
データ分析を、Analysis for Functional Neuroimages(AFNI,release 2008_07_18_1710)ソフトウェアを使用して実施する。最初に、画像を同時に位置合わせして、走査ヘッド内での動きおよび走査ヘッドを横切る動きについて補正する。有意な運動事象(先の獲得に対して任意の方向への3度より大きい回転または2mmより大きい並進)が起こる獲得、1.5秒間について±1回の繰り返しを、これらの分析から除外する。構造的解剖学的データを標準的な定位空間(TalairachおよびTournoux,1988)に登録し、そして引き続いて、同じパラメータを機能データに適用する。挙動ベクトルを生成して、異なる試行型をモデル化する。
被験体の内側側頭葉の活性を、機能的MRIによって、被験体が明示的三肢強制選択法(この方法において、参加者は、新しい刺激、繰り返される刺激、および類似の(「おとり」)刺激を見る)に参加している間に測定する。Matlab 7.0(The MathWorks,Natick,MA)のPsychophysics Toolbox拡大を、刺激の提示および挙動データ収集のために使用する。刺激は、一般的な物体のカラー写真である。各参加者は、機能的画像化セッション中に一連の試験実行を受け、各実行は、3つの型の画像対(類似の対、同一の対および無関係の箔)の混合物からなる。これらの画像対は、この実行の間中、完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される(図6Aを参照のこと)。参加者は、見える各物体が新しいか、古いか、または類似であるかについて判断を行うように指示される。重大な興味があるものは、類似の物体の第二の対(「おとり」;図6Bを参照のこと)を提示される場合の参加者の応答である。おとり刺激が「類似である」との被験体による正しい識別は、パターン分離(すなわち、類似の経験の、異なる重ならない提示への分離)の挙動的証拠を与える。しかし、おとり刺激の「古い」または「新しい」との間違った識別は、パターン分離の失敗を示す。おとり刺激の「古い」との識別は、その被験体が、おとり刺激と先に示されたパートナー画像との間の類似点に注目したことを示す。おとり刺激の「新しい」との識別は、被験体が先に示されたパートナー画像を完全に思い出し損なったことを示す。各実行はまた、多数のベースライン試行を含み、これらのベースライン試行は、内側側頭葉におけるベースライン活性のより安定しない推定およびより安定した推定を提供することが公知である、難しい知覚弁別タスクを使用する(StarkおよびSquire,2001 PNAS;Lawら,2005)。
8週間にわたる、38人の健忘MCI(aMCI)被験体および17人の年齢を適合させたコントロールが関与する、レベチラセタムの低用量処置を用いる被験体内試行を行う。この研究の経過中、各aMCI被験体は、薬物処置とプラシーボ処置との両方を別々に、2週間ずつの2つの期間で受け、異なるaMCI被験体の間での処置の順序は、反対平衡をとられる(図7を参照のこと)。プラシーボで処置した、年齢を適合させたコントロール被験体は、さらなるコントロールとして働いた。認知試験およびfMRI画像化データを、2週間ずつの薬物/プラシーボ処置の後に、被験体から得る。
38人の右利きのaMCI患者を、Johns Hopkins HospitalのAlzheimer’s Disease Research Center(ADRC)および他の紹介人から募集する。さらに17人の右利きの健常なボランティアを、ADRCおよび他の紹介人のコントロール参加者のプールから募集する。全ての参加者に、認知状態の電話会見を行い、彼らがこの研究のエントリー基準(MRI走査のための基準を含む)に合いそうであるか否かを決定する。全ての参加者はさらに、標準的な器具および方法を使用する、神経学的試験、精神医学的試験、および神経心理学的試験を受ける。この精神医学的評価は、DSM−IV軸I障害についての構造化臨床面接、および臨床的認知症評価(CDR)尺度を行うことを包含する。全てのaMCI患者は、0.5のCDR尺度を有する。aMCIの診断は、Petersenら(例えば、「Mild cognitive impairment:Aging to Alzheimer’s Disease」,Oxford University Press,N.Y.(2003))により提唱された基準に基づく。この基準は、記憶の病訴(通知者により確証される)、試験に対して機能障害を有する記憶機能(一般に正常を下回る1.5標準偏差および正常を下回る少なくとも1標準偏差)、他の保存された認知機能(正常から1標準偏差以内)、機能性能力に減少がないこと、および痴呆がないことを含む。最後のaMCI診断は、臨床的合意により達せられる。排除基準は、主要な神経学的または精神医学的な障害、意識の喪失を伴う頭部外傷、薬物の乱用または依存性の経歴、およびMRI試験に対する一般的な禁忌(例えば、心臓ペースメーカー、動脈瘤コイル、閉所恐怖症)を含む。各aMCI被験体は、研究パートナー(すなわち、通知者)を有することを必要とされ、この研究パートナーは、この被験体の毎日の機能に関する情報を提供し得、従って、投薬が適切になされることを保証し得る。
全ての参加者は、神経心理学的評価を、処置効力の評価のためのとき(訪問1および訪問2)、ならびにベースライン訪問に受ける。この評価は、スキャナの外側で行われ得、そしてブシュケ選択式回想テスト(BuschkeおよびFuld,1974)ならびにウェクスラー記憶検査(WMS−R)の言語対関連下位検査、論理記憶下位検査、視覚再生下位検査(Wechsler,1997)、ならびにベントン視覚記銘検査を含む。なぜなら、これらのタスクは、内側側頭葉機能および初期記憶問題に対して特に感度が高いからである(Marquisら,2002およびMasurら,1994)。さらに、被験体は、より一般的な認知機能の試験(例えば、一般的な精神状態、管理機能、注意および一般的な名指し能力を評価するための試験)を完了することを求められる。全ての神経心理学的試験は、訓練された研究助手により、60分間のセッションで行われる。この研究における3つの神経心理学的評価は、8週間の期間内に行われるので、異なるバージョンの神経心理学的試験を使用して、試験特異的実施効果を最小にする。必要であれば、休憩が被験体に与えられる。
上記のように、薬物処置期間は、訪問1または訪問2に先立つ2週間である(他方の訪問に先立つ2週間の期間は、プラシーボ段階である)。250mg BID(BIDとは、1日2回を表す)の薬物処置を受ける被験体について、2個のレベチラセタムの250mg錠剤を使用して、1日2回250mg(すなわち、500mg/日)の用量を達成する。これは、約7.1mg/kg/日である(平均成人体重を70kgとする)。62.5mg BIDの薬物処置を受ける被験体について、レベチラセタムの割線付き250mg錠剤の4分の1を使用して、1日2回62.5(すなわち、125mg/日の用量を達成する。これは、約1.5mg/kg/日である。
画像化データを、Stark実験室で開発された高解像度方法により得る。データを、Kennedy Krieger Institute(Baltimore,MD)のF.M.Kirby Research Center for Functional Brain Imagingにある、8チャネルSENSE(Sensitivity Encoding)ヘッドコイルを備えたPhillips 3テスラスキャナ(Eindhoven,The Netherlands)で収集する。高解像度のエコープラナー画像を、64×64の収集行列、1500ミリ秒の反復時間、30ミリ秒のエコー時間、70度のフリップ角、2のSENSE因子、および1.5mm×1.5mm×1.5mm(ギャップなし)の等方性解像を使用して、収集する。19の斜めのスライスを、海馬の長手主軸に対して平行に得、そして内側側頭葉領域全体を両側で網羅する。機能的実行に加えて、脳全体のMPRAGE構造的走査(パラメータ:231の斜めのスライス、0.65mmの等方性解像)を獲得する。
データ分析を、Analysis for Functional Neuroimages(AFNI,release 2010_10_19_1028)ソフトウェアを使用して実施する。最初に、画像を同時に位置合わせして、走査ヘッド内での動きおよび走査ヘッドを横切る動きについて補正する。有意な運動事象(先の獲得に対して任意の方向への3度より大きい回転または2mmより大きい並進)が起こる獲得、1.5秒間について±1回の繰り返しを、これらの分析から除外する。構造的解剖学的データを標準的な定位空間(TalairachおよびTournoux,1988)に登録し、そして引き続いて、同じパラメータを機能データに適用する。挙動ベクトルを生成して、異なる試行型をモデル化する。
被験体の内側側頭葉の活性を、機能的MRIによって、被験体が明示的三肢強制選択法(この方法において、参加者は、新しい刺激、繰り返される刺激、および類似の(「おとり」)刺激を見る)に参加している間に測定する。Matlab 7.0(The MathWorks,Natick,MA)のPsychophysics Toolbox拡大を、刺激の提示および挙動データ収集のために使用する。刺激は、一般的な物体のカラー写真である。各参加者は、機能的画像化セッション中に一連の試験実行を受け、各実行は、3つの型の画像対(類似の対、同一の対および無関係の箔)の混合物からなる。これらの画像対は、この実行の間中、完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される(図10Aを参照のこと)。参加者は、見える各物体が新しいか、古いか、または類似であるかについて判断を行うように指示される。重大な興味があるものは、類似の物体の第二の対(「おとり」;図10Bを参照のこと)を提示される場合の参加者の応答である。おとり刺激が「類似である」との被験体による正しい識別は、パターン分離(すなわち、類似の経験の、異なる重ならない提示への分離)の挙動的証拠を与える。しかし、おとり刺激の「古い」または「新しい」との間違った識別は、パターン分離の失敗を示す。おとり刺激の「古い」との識別は、その被験体が、おとり刺激と先に示されたパートナー画像との間の類似点に注目することを示す。おとり刺激の「新しい」との識別は、被験体が先に示されたパートナー画像を完全に思い出し損なったことを示す。各実行はまた、多数のベースライン試行を含み、これらのベースライン試行は、内側側頭葉におけるベースライン活性のより安定しない推定およびより安定した推定を提供することが公知である、難しい知覚弁別タスクを使用する(StarkおよびSquire,2001 PNAS;Lawら,2005)。
被験体
8〜9月齢の高齢の雄性Long−Evansラットを、Charles River Laboratories (Raleigh,NC)から入手し、そしてJohns Hopkins Universityの動物飼育場に、24〜26月齢になるまで収容した。同じ供給源から得た幼若ラットを、同じ動物飼育場に収容し、そして6月齢で試験した。全てのラットを25℃で個々に収容し、そして12時間の明/暗サイクルに維持した。他に記載されない限り、食物および水を自由に与えた。これらのラットを、この実験の間中、健康状態および病原体のない状態について試験し、そして屠殺の時点で検死した。この調査における全ての手順は、国立衛生研究所の指令に従って、所内動物実験委員会により認可されている。
実験処置を用いる研究の前に、全てのラットを空間認識の標準化評価でスクリーニングした。このバックグラウンド評価は、充分に確立されたモリス水迷路プロトコルを使用した。このMWMプロトコルは、実施例1に記載されるものと実質的に同じであった。Gallagherら,Behav.Neurosci.107:618−626,(1993)もまた参照のこと。手短には、ラットを8日間(1日あたり3回の試行)、カモフラージュした回避プラットフォーム(これは、水迷路での訓練中常に同じ位置にあった)の位置を見つけるように訓練した。6回毎の施行は、プローブ試行(回避プラットフォームなしで自由に泳ぐ)からなり、これは、回避プラットフォームの部分的に位置を見つける検索の発達を評価する役に立った。これらのプローブ試行中に、学習指数を、回避プラットフォームへのラットの接近から生成し、そして高齢ラットにおける欠陥を規定するために使用した。この学習指数は、プローブ試行中に得られた重み付けした接近スコアの合計であり、低いスコアは、回避プラットフォームの近くの検索を反映し、そして高いスコアは、プラットフォームから離れた位置の検索を反映する(Gallagherら,1993)。手掛かり訓練(目に見える回避プラットフォーム)を、訓練の最終日に行い、空間学習とは無関係な感覚運動および動機付け因子を試験した。損なわれた空間記憶能力を有する(すなわち、幼若の「規範的」範囲外の学習指数スコアを有する高齢ラット)が、首尾よい手掛かり訓練性能を有する高齢ラットを、高齢機能障害ラット(すなわち、AIラット)と特徴付けた。これらのAIラットを、以下に記載されるような試験のために使用した。
放射状アーム迷路実験は、試験セッションの30分〜40分前の、セレトラセタム(0mg/kg〜4mg/kg)、ブリバラセタム(0mg/kg〜4mg/kg)、または生理食塩水ビヒクルの、腹腔内注射(1ml/kgの体積で)により与えられる急性投与を使用した。慢性処置実験において、記憶欠陥の高齢ラットに、浸透圧ミニポンプ(ALZET,Durect Corporation,Cupertino,CA)を肩甲骨内領域に皮下移植し、ブリバラセタム(2mg/kg/日)または生理食塩水ビヒクルを、水迷路での評価の2週間前に開始した。
放射状アーム迷路(RAM)タスクを使用して、セレトラセタムおよびブリバラセタムでの急性薬物処置の効果を評価した。このプロトコルは、異なる用量の薬物にわたる、被験体内評価を可能にした。放射状迷路は、八角形の中心プラットフォームの各辺から突出する8つのアームからなり、各アームの遠位末端に、飼料穴が配置された。Plexiglasブロックが、いずれかのアームに入ることを防止するように配置され得た。迷路外の手掛かりが、この迷路を囲む室内に提供され、そして頭上の照明によって、照射が提供された。
ラットを、新規水迷路環境で訓練および試験して、薬物処置の効果を評価した。ここで使用した水迷路を、異なる建物に収容し、そして認知状態の最初の評価のために使用した迷路と比較して新規なセットのパターンで、カーテンにより囲んだ。訓練プロトコルは、沈めた回避プラットフォームの位置を探すための、1日6回2日間の試行からなった。各試行に関して、ラットを、プール周囲の4つの等間隔の出発点の1つから迷路に放った。出発点は試行毎に変更した。ラットが任意の試行において60秒以内に回避プラットフォームを見つけなかった場合、実験者はラットをプラットフォームに先導して置き、そこで20秒間保持した。次いで、ラットをこのプラットフォームから離し、そしてさらに40秒間保持ケージに入れ、その後、次の試行を行った。最後の訓練思考の約24時間後、回避プラットフォームの非存在下でのプローブ試験を行って、空間記憶を評価した。水迷路タスクにおける挙動評価の結果を図17Aおよび図17Bに示した。ブリバラセタムで2mg/kg/日で処置されたラットは、他のコントロール四分円と比較して、標的四分円に対する有意な空間的偏りを示した(t(2)=10.000,p=0.010)が、ビヒクルで処置されたラットは示さなかった(t(2)=1.964,p=0.188)。さらに、ブリバラセタムで処置したラット(2mg/kg/日)は、ビヒクルで処置したラットよりも有意により長い時間を、標的四分円内で過ごした。t(4)=3.881,p=0.018。ブリバラセタムで処置したラット(2mg/kg/日)は、ビヒクルで処置したラットよりも有意に長い時間を、標的環(回避プラットフォームの位置を囲む領域)内で過ごした。t(4)=3.109,p=0.036。
被験体
8〜9月齢の高齢の雄性Long−Evansラットを、Charles River Laboratories (Raleigh,NC)から入手し、そしてJohns Hopkins Universityの動物飼育場に、24〜26月齢になるまで収容した。同じ供給源から得た幼若ラットを、同じ動物飼育場に収容し、そして6月齢で試験した。全てのラットを25℃で個々に収容し、そして12時間の明/暗サイクルに維持した。他に記載されない限り、食物および水を自由に与えた。これらのラットを、この実験の間中、健康状態および病原体のない状態について試験し、そして屠殺の時点で検死した。この調査における全ての手順は、国立衛生研究所の指令に従って、所内動物実験委員会により認可されている。
実験処置を用いる研究の前に、全てのラットを空間認識の標準化評価でスクリーニングした。このバックグラウンド評価は、Gallagherら,1993に記載されるような、充分に確立されたモリス水迷路プロトコルを使用した。手短には、ラットを8日間(1日あたり3回の試行)、カモフラージュした回避プラットフォーム(これは、水迷路での訓練中常に同じ位置にある)の位置を見つけるように訓練した。6回毎の施行は、プローブ試行(回避プラットフォームなしで自由に泳ぐ)からなり、これは、回避プラットフォームの部分的に位置を見つける検索の発達を評価する役に立った。これらのプローブ試行中に、学習指数を、回避プラットフォームへのラットの接近から生成し、そして高齢ラットにおける欠陥を規定するために使用した。この学習指数は、プローブ試行中に得られた重み付けした接近スコアの合計であり、低いスコアは、回避プラットフォームの近くの検索を反映し、そして高いスコアは、プラットフォームから離れた位置の検索を反映した(Gallagherら,1993)。手掛かり訓練(目に見える回避プラットフォーム)を、訓練の最終日に行い、空間学習とは無関係な感覚運動および動機付け因子を試験した。損なわれた空間記憶能力を有する(すなわち、幼若の「規範的」範囲外の学習指数スコアを有する高齢ラット)が、首尾よい手掛かり訓練性能を有する高齢ラットを、以下に記載されるような試験のために使用した。
イソフルラン麻酔下で、記憶欠陥の高齢ラットに、浸透圧ミニポンプ(ALZET,Durect Corporation,Cupertino,CA)を肩甲骨内領域に皮下移植し、レベチラセタム(10mg/kg/日)または生理食塩水ビヒクルを、潅流前の4週間用いた。幼若ラット(コントロールとして働く)に、生理食塩水ビヒクルを、ミニポンプで、または移植物なしでのいずれかで与えた。
4週間の処置期間の終了時に、ラットをイソフルランで麻酔し、そして0.1Mのリン酸緩衝化生理食塩水、その後、リン酸緩液中4%のパラホルムアルデヒドで、心臓を通して(transcardiacally)潅流した。脳を取り出し、そしてパラホルムアルデヒドで一晩後固定した。次いで、これらの脳を、16%のスクロースを含むリン酸緩衝液中4%のパラホルムアルデヒドに入れた。次いで、これらの脳を、凍結ミクロトームを用いて、前頭面で40μmで切片にし、そしてインサイチュハイブリダイゼーションのために4%のパラホルムアルデヒド中4℃で、または免疫組織化学のために−20℃でのいずれかで、貯蔵した。
プローブテンプレートを、Habermanら.(2008)に記載されるように合成した。リーリンについての初期プライマー配列は、以下のとおりであった:左agtactcagacgtgcagtgg、右ctcatgaagcaaagtccaa;PCR産物を、制限エンドヌクレアーゼ消化により確認した。初期PCR産物を、T7またはSP6 RNAポリメラーゼ結合部位の付加により改変した同じPCRプライマーを用いて、さらに増幅した。T7およびSP6伸長を含むPCR産物を、SVゲルおよびPCRクリーンアップキット(Promega)により精製した。次いで、35S−UTP標識したリボプローブを、Maxiscriptキット(Ambion)を使用して生成した。次いで、このプローブをフェノール/クロロホルムで抽出し、そしてエタノール中−80°Cで沈殿させた。最終プローブをRNaseを含まない水に再懸濁させ、そしてその比活性をシンチレーションカウンターにより決定した。
インサイチュハイブリダイゼーションを、Habermanら,(2008)に記載されるように行った。自由に浮動する組織切片を、0.1Mのリン酸緩衝液中0.75%のグリシンで2回洗浄し、その後、リン酸緩衝液中で1回洗浄した。その後、切片を、1.0μg/mlのプロテイナーゼKを含むプロテイナーゼK緩衝液中37℃で30分間反応させた。次いで、切片を、無水酢酸溶液(11.3%のトリエタノールアミン、0.25%の無水酢酸、0.04Mの酢酸)で室温で10分間処理した。その後、2×塩化ナトリウム/クエン酸緩衝液(SSC緩衝液;20倍濃度、3MのNaCl、0.3Mのクエン酸ナトリウム)中で15分間の洗浄を2回行った。次に、切片を、20%のホルムアミド、0.4×Denhardt溶液、4%の硫酸デキストラン、および1.6×SSC(0.25mg/mlのtRNA、0.33mg/mlの剪断サケ精子DNA、100mMのDTT、および1×107cpm/mlの35S−UTP標識プローブを補充した)を含むハイブリダイゼーションバッファに移し、60℃で一晩反応させた。翌日、切片を、4×SSC/0.01M DTTおよび2×SSC/50%ホルムアミド中60℃で洗浄した。次いで、これらをRNase(20μg/ml)と一緒に37℃で30分間インキュベートした。切片を、次第に低下する濃度のSSCで洗浄し、その後、スライドに載せる。スライドを一晩乾燥させ、ホスホイメージャー(phosphoimager)スクリーンに曝露し、そしてImageQuant(GE Healthcare)を使用することにより定量した。内側皮質切片のデジタル画像を、全ての動物について同じレベルから獲得し、そして目的の部分領域の輪郭を描いて定量した。切片を平均して、各動物について1つのスコアを得た。
組織を、抗SOM抗血清(Santa Cruz Biotechnology;カタログ番号SC7819−P)で、確立された免疫ペルオキシダーゼプロトコルを使用して標識し、そして組織切片を同時に処理して、反復間変動を最小にした(Habermanら,2009)。抗SOM抗血清は、ソマトスタチンを検出し得る。手短には、切片を0.1Mのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中で洗浄して凍結保護物質を除去し、そして内因性ペルオキシダーゼを、PBS中0.3%のH202中でクエンチした。さらなるPBS洗浄後、切片を0.3%のTritonを含むPBS中5%の正常ウマ血清でブロックした。次いで、切片を、0.15%のTritonおよび3%の正常血清を含むPBS中1:1600の希釈の一次抗体と一緒に、4℃で72時間、撹拌しながらインキュベートした。一次抗体インキュベーション後、切片をPBS中で洗浄し、そして0.15%のTritonおよび5%の正常ウマ血清を含むPBS中に希釈したウマ抗ヤギIgGビオチン化二次抗体(Vector Laboratories Inc.,Burlingame,CA)と45分間反応させた。この二次抗体をアビジン−ビオチン複合体(ABC Elite;Vector Laboratories Inc.,Burlingame,CA)で検出し、そしてこのアビジン−ビオチン複合体を、ニッケル増強ジアミノベンザジン(Vector Laboratories Inc.,Burlingame,CA)で可視化した。組織切片をコーティングしたスライドに載せて乾燥させ、次第に上昇する濃度のエタノールで脱水し、キシレンで清澄化し、そしてDPX設置培地を用いてカバーガラスを付けた。
ソマトスタチンは、内分泌系を調節し、そしてGタンパク共役ソマトスタチンレセプターとの相互作用および多数の二次ホルモンの放出の阻害を介して神経伝達および細胞増殖に影響を与える、ペプチドホルモンである。脳内のソマトスタチンレベルは、加齢およびアルツハイマー病の進行に関連して、10%〜20%程度まで低く低下することが示されている。高齢機能障害ラットにおける、10mg/kg/日の用量のレベチラセタムでの4週間の処置は、DG門におけるソマトスタチンのレベルを回復させる。図21を参照のこと。薬物ではなく生理食塩水ビヒクルを投与された高齢機能障害ラットは、幼若ラットとレベチラセタムで処置された高齢ラットとの両方に対して、有意により低い数のSOM−免疫反応性門ニューロンを有した(N=18;F2,20=15.739,p<0.001;AI−LEV対Y,p=0.679;AI−LEV対AI−VEH,p<0.01;AI−VEH対Y,p<0.001)。
ヒト:実施例3および4に記載されるヒト研究において、被験体のレベチラセタム血漿中レベルを各訪問時に評価した。被験体の血液を、Johns Hopkins Phlebotomy Serviceにより採取し、そしてレベチラセタム血漿中レベルの分析を、Johns Hopkins Core研究室またはMedTox Laboratories,St.Paul,MNのいずれかによって、62.5mg BIDコホート、125mg BIDコホートおよび250mg BIDコホートについて行った。レベチラセタム処置が完了したら、62.5mg BIDコホートの被験体は、2.88mcg/ml(SEM±0.288)の平均レベチラセタム血漿中レベルを示し、一方で、125mg BIDにおけるレベルは、4.4mcg/ml(SEM±0.53)を有し、そして250mg BIDコホートにおける被験体は、7.9mcg/ml(SEM±0.92)の平均レベチラセタム血漿中レベルを示した。図23A〜図23cを参照のこと。
Claims (7)
- レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、およびドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグを含有する薬学的組成物であって、
該レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態であり、
該ドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではなく、そして
該組成物は、単位剤形中にあるか、または1つの製剤に一緒に包装された別々の単位中にある、薬学的組成物。 - 前記組成物中の、前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、約7mg〜350mg、70mg〜350mg、100mg〜300mg、または125mg〜250mgの量で存在する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、0.1mg〜10mg、1mg〜10mg、2mg〜10mg、2mg〜8mg、または2mg〜5mgの量で存在する、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- 中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害の処置を必要とするかもしくはその危険性がある被験体において、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知機能障害を処置するか、該被験体において、認知機能障害の進行を遅延させるかもしくは遅くするか、認知機能の衰退の速度を低下させるか、またはレベチラセタムの治療指数を増大させることにおいて使用するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的組成物である、薬学的組成物。
- 前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、約7mg〜350mg、70mg〜350mg、100mg〜300mg、または125mg〜250mgの量で存在する、請求項4に記載の使用するための薬学的組成物。
- 前記ドネペジルは、0.1mg〜10mg、1mg〜10mg、2mg〜10mg、2mg〜8mg、または2mg〜5mgの1日の用量で投与される、請求項4または5に記載の使用するための薬学的組成物。
- 前記認知機能障害は、軽度認知機能障害、健忘軽度認知機能障害、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、心的外傷後ストレス障害、がん治療、双極性障害、精神遅滞、パーキンソン病、自閉症、強迫行動、物質の乱用、またはアルツハイマー病のうちの1つまたはそれより多くに関連する、請求項4または5に記載の使用するための薬学的組成物。
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