ES2197255T3 - Nuevos compuestos de arilo sustituido utiles como moduladores de los receptores de acetilcolina. - Google Patents
Nuevos compuestos de arilo sustituido utiles como moduladores de los receptores de acetilcolina.Info
- Publication number
- ES2197255T3 ES2197255T3 ES96940819T ES96940819T ES2197255T3 ES 2197255 T3 ES2197255 T3 ES 2197255T3 ES 96940819 T ES96940819 T ES 96940819T ES 96940819 T ES96940819 T ES 96940819T ES 2197255 T3 ES2197255 T3 ES 2197255T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- present
- compound according
- hydrogen
- hydroxyphenyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
DE ACUERDO CON LA PRESENTE INVENCION, SE HA DESCUBIERTO UNA NUEVA CLASE DE COMPUESTOS ARILO SUSTITUIDOS (CONTENIENDO SUSTITUCION DE ETER, ESTER, AMIDA, CETONA O TIOETER) QUE PROMUEVEN LA LIBERACION DE LIGANDOS RELACIONADOS CON LA NEUROTRANSMISION. EN UN ASPECTO PARTICULAR, LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION SON CAPACES DE MODULAR LOS RECEPTORES DE ACETILCOLINA. LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION SON CAPACES DE DESPLAZAR UNO O MAS LIGANDOS DE RECEPTORES DE COLINA, P. E. 3 H - NICOTINA, DE LOS LUGARES DE UNION DE LAS MEMBRANAS CELULARES DE MAMIFEROS. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION PUEDEN ACTUAR COMO AGONISTA, AGONISTAS PARCIALES, ANTAGONISTAS O MODULADORES ALOSTERICOS DE LOS RECEPTORES DE LA ACETILCOLINA. LAS INDICACIONES TERAPEUTICAS PARA LOS COMPUESTOS CON ACTIVIDAD EN LOS RECEPTORES DE ACETILCOLINA INCLUYEN ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, COMO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTRAS ENFERMEDADES QUE LLEVAN CONSIGO LA PERDIDA DE MEMORIA Y/O DEMENCIA (TAMBIEN LA DEMENCIA PORSIDA); DISFUNCION COGNITIVA (INCLUYENDO ALTERACIONES DE LA ATENCION, FIJACION Y CONCENTRACION), ALTERACIONES DE LA FUNCION MOTORA EXTRAPIRAMIDAL COMO LA ENFERMEDAD DE PARKINSON, PARALISIS PROGRESIVA SUPRAMUSCULAR, ENFERMEDAD DE HUNTINGTON, SINDROME DE GILLES DE LA TOURETTE Y DISQUINESIA TARDIA; ALTERACIONES DE CONDUCTA Y EMOCIONALES COMO LA DEPRESION, ANSIEDAD Y PSICOSIS; ABUSO DE SUSTANCIAS INCLUYENDO EL SINDROME DE ABSTINENCIA Y TERAPIA DE SUSTITUCION; ALTERACIONES NEUROCRINAS E ILIMITADA INGESTA DE COMIDA, INCLUYENDO BULIMIA Y ANOREXIA; ALTERACIONES O NOCICEPCION Y CONTROL DEL DOLOR; ALTERACIONES AUTONOMAS INCLUYENDO DISFUNCION DE LA MOTILIDAD Y FUNCION GASTROINTESTINAL TAL COMO ENFERMEDAD INFLAMATORIA DEL INTESTINO, SINDROME DE INTESTINO IRRITABLE, DIARREA, ESTREÑIMIENTO, SECRECION DE ACIDO GASTRICO Y ULCERAS; FEOCROMOCITOMA, DISFUNCION CARDIOVASCULAR INCLUYENDO HIPERTENSION Y ARRITMIAS CARDIACAS; Y TAMBIEN EN UTILIZACIONES DE COMEDICACION EN APLICACIONES QUIRURGICAS.
Description
Nuevos compuestos de arilo sustituido útiles como
moduladores de los receptores de acetilcolina.
La presente invención se refiere a compuestos que
potencian la neurotransmisión promoviendo la liberación de
neurotransmisores tales como la acetilcolina, dopamina y
norepinefrina. Más particularmente, la presente invención se
refiere a compuestos que son capaces de modular los receptores de
acetilcolina. Los compuestos de la invención son útiles, por
ejemplo, para tratar la disfunción de los sistemas nervioso central
y autónomo (por ejemplo, demencia, trastornos cognitivos,
trastornos neurodegenerativos, trastornos extrapiramidales,
trastornos convulsivos, trastornos cardiovasculares, trastornos
endocrinos, trastornos de alimentación, trastornos afectivos y
toxicomanía. Además, la presente invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como
a sus diferentes usos.
Mediante la modulación de la liberación de
neurotransmisores (incluyendo dopamina, norepinefrina, acetilcolina
y serotonina) de las diferentes regiones del cerebro, los
receptores de acetilcolina están implicados en la modulación de la
función neuroendocrina, respiración, humor, control y función
motora, concentración y atención, memoria y cognición, y los
mecanismos de toxicomanía. Se ha demostrado que los ligandos para
los receptores de la acetilcolina tienen efectos en la atención,
cognición, apetito, toxicomanía, memoria, función extrapiramidal,
función cardiovascular, dolor, y motilidad y función
gastrointestinal. La distribución de los receptores de acetilcolina
que unen nicotina, es decir, los receptores nicotínicos de
acetilcolina, está muy extendida en el cerebro, incluyendo los
ganglios basales, sistema límbico, corteza cerebral y núcleos del
cerebro medio y anterior. En la periferia la distribución incluye
músculos, ganglios autónomos, el tracto gastrointestinal y el
sistema cardiovascular.
Se ha mostrado que los receptores de acetilcolina
han disminuido, entre otros, en los cerebros de pacientes que
padecen la enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson,
enfermedades asociadas con demencia, disfunción motora y
discapacidad cognitiva. Dichas correlaciones entre los receptores de
acetilcolina y los trastornos del sistema nervioso sugieren que los
compuestos que modulan los receptores de acetilcolina tendrán
efectos terapéuticos beneficiosos para muchos trastornos del sistema
nervioso humano. Por lo tanto, siguen siendo necesarios compuestos
que tengan la capacidad de modular la actividad de los receptores de
acetilcolina. En respuesta a dicha necesidad, la presente invención
proporciona una nueva familia de compuestos que modular los
receptores de acetilcolina.
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto una nueva clase de compuestos de arilo sustituido (que
contienen una función éter, éster, amida, cetona o tioéter) que
promueven la liberación de ligandos implicados en la
neurotransmisión. Más particularmente, los compuestos de la presente
invención son capaces de modular los receptores de acetilcolina.
Los compuestos de la presente invención son
capaces de desplazar uno o más ligandos del receptor de
acetilcolina, por ejemplo, ^{3}H-nicotina, de los
sitios de unión en la membrana neuronal de mamífero. Además, los
compuestos de la invención presentan actividad en líneas celulares
que expresan receptores de acetilcolina recombinantes. Por lo tanto,
se puede ver fácilmente que los compuestos de la invención pueden
actuar como agonistas, agonistas parciales, antagonistas o
moduladores alostéricos de los receptores de acetilcolina. Entre las
indicaciones terapéuticas para los compuestos con actividad en los
receptores de acetilcolina se incluyen enfermedades del sistema
nervioso central tales como enfermedad de Alzheimer, y otras
enfermedades que implican pérdida de memoria y/o demencia
(incluyendo la demencia asociada con el SIDA); disfunción cognitiva
(incluyendo trastornos de atención y concentración), trastornos de
la función motora extrapiramidal tales como enfermedad de Parkinson,
parálisis supramuscular progresiva, enfermedad de Huntington,
síndrome de Gilles de la Tourette y discinesia tardía; trastornos
afectivos y emocionales tales como depresión, ansiedad y psicosis;
toxicomanía incluyendo síndrome de abstinencia y terapia de
sustitución; trastornos neuroendocrinos y disregulación de la
ingestión de alimentos, incluyendo bulimia y anorexia; trastornos
de nocicepción y control del dolor; trastornos autónomos incluyendo
disfunción de la motilidad y función gastrointestinal tal como
enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino
irritable, diarrea, estreñimiento, secreción de ácido gástrico y
úlceras; feocromocitoma, disfunción cardiovascular incluyendo
hipertensión y arritmias cardiacas, así como usos de
co-medicación en aplicaciones quirúrgicas.
La figura 1 ilustra el efecto de la inyección
salina en la liberación de ACh en el hipocampo. Se inyectó solución
salina (1,0 ml/kg) por vía subcutánea en el tiempo = 0, y se
midieron los niveles de acetilcolina como se describe en el Ejemplo
7 (n = 4 animales).
La figura 2 ilustra la liberación de acetilcolina
en el hipocampo inducida por nicotina. Se inyectó nicotina (0,4
mg/kg) en el tiempo 0, y se midieron los niveles de acetilcolina
como se describe en el Ejemplo 7. La significación estadística se
determinó usando el ensayo t de Student frente a animales testigo
tratados con solución salina. (*P<0,05, n = 4 animales).
La figura 3 ilustra la liberación de acetilcolina
en el hipocampo inducida por lobelina. Se inyectó lobelina (5,0
mg/kg) en el tiempo 0, y se midieron los niveles de acetilcolina
como se describe en el Ejemplo 7. La significación estadística se
determinó usando el ensayo t de Student frente a animales testigo
tratados con solución salina (*P<0,05, n = 3 animales).
La Figura 4 ilustra la liberación de acetilcolina
en el hipocampo inducida por el compuesto de Fórmula Z (descrita en
lo sucesivo), en la que A = 4-hidroxifenilo, B no
está presente, D = -S-, E = -CH_{2}CH_{2}-, y G =
1-metilpirrolidino. Este compuesto (40 mg/kg) se
inyectó en el tiempo 0, y se midieron los niveles de acetilcolina
como se describe en el Ejemplo 7. La significación estadística se
determinó usando el ensayo t de Student frente a animales testigo
tratados con solución salina (*P<0,05, n = 3 animales).
La Figura 5 ilustra la liberación de acetilcolina
en el hipocampo inducida por el compuesto de Fórmula Z antes
descrito (cuadrados negros), mecamilamina y el antagonista de
dopamina D1, SCH22390 (RBI, Inc., Nadick, MA).
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan compuestos que tienen la siguiente fórmula Z:
A-B-D-E-G
\eqnum {(Z)} o isómeros enantiómeros, diastereoisómeros o mezclas
de cualesquiera dos o más de éstos, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la que:
A es
en la
que:
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-4} o -OR_{A}, en el que R_{A} se
selecciona de H, alquilo C_{1-4} o arilo
C_{6-14}, y en el que al menos uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} no es hidrógeno;
B está presente opcionalmente; con la condición
de que cuando B esté ausente y D sea -O-, al menos uno de R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} no sea hidrógeno, y cuando B
esté presente, B se seleccione de alquileno
C_{1-4}, cicloalquileno C_{3-8},
alquenileno C_{2-4}, o alquinileno
(C_{2-4});
D se selecciona de -O-, -C(O)-,
-C(O)-O- o -S-;
E se selecciona de alquileno
C_{1-4}, alquenileno C_{2-4} o
alquinileno C_{2-4}, con la condición de que
cuando cualquiera de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5}
sea halógeno, y D sea -O-, entonces E no sea metileno;
G es un grupo dialquilamino que tiene la
estructura:
-N(R^{E})(R^{F}),
en la que: R^{E} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4}, y
R^{F} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4},
con la condición de que cuando G sea
dialquilamino, B esté ausente, D sea -O-, y E sea alquileno
C_{1-3}, entonces al menos uno de R^{1} y
R^{5} no sea alquilo C_{1-4}, o
G es un resto cíclico que contiene nitrógeno, que
tiene la estructura:
en la
que:
- m es 0-2,
- n es 0-3
X está presente opcionalmente, y cuando está
presente se selecciona de -O-, -CH_{2}O-, -S-, -CH_{2}S-,
-S(O)-, -CH_{2}S(O)-, -S(O)_{2}-,
-CH_{2}S(O)_{2}- o -CH_{2}NH-, en la que n no es
0 cuando X no está presente, tal que G es un resto aziridino,
azetidino, tetrahidrooxazolo, tetrahidrotiazolo, pirrolidino,
piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino,
7-azabiciclo[2.2.1]heptano,
8-azabiciclo[3.2.1]octano,
1-azabiciclo[2.2.2]octano o
9-azabiciclo[4.2.1]nonano, y
R_{D} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-4},
o R_{D} está ausente cuando el átomo de nitrógeno al que está
unido participa en la formación de un doble enlace, con la
condición de que cuando D sea -S-, entonces R_{D} no sea
hidrógeno o metilo,
con la condición de que:
cuando B no esté presente, D sea -O-, E sea
alquileno C_{1-3}, y G sea un resto cíclico que
contiene nitrógeno en el que X no está presente, entonces m y n
combinados \neq 1; y
cuando B no esté presente, D sea -S-, E sea
-CH_{2}CH_{2}-, G sea un resto cíclico que contiene nitrógeno
en el que X no está presente, m sea cero, n sea uno y R_{D} sea
CH_{3}, y cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} sea H,
entonces R_{3} no sea H, Cl o terc-butilo.
Tal como se usa en la presente invención,
``alquilo C_{1-4}'' se refiere a radicales
alquilo de cadena lineal o ramificada;
``Alquileno C_{1-4}'' se
refiere a radicales alquileno de cadena lineal o ramificada (es
decir, restos alquilo divalentes, por ejemplo, metileno);
``Cicloalquileno C_{3-8}'' se
refiere a radicales divalentes que contienen anillo cíclico (por
ejemplo, ciclohexileno);
``Alquenileno C_{2-4}'' se
refiere a radicales alquenileno de cadena lineal o ramificada (es
decir, restos alquenilo divalentes, por ejemplo, etilideno) que
tienen al menos un doble enlace carbono-carbono;
``Alquinileno C_{2-4}'' se
refiere a radicales alquinileno de cadena lineal o ramificada (es
decir, restos alquinilo divalentes, por ejemplo, etinilideno) que
tienen al menos un triple enlace carbono-carbono;
y
``Halógeno'' se refiere a radicales fluoruro,
cloruro, bromuro o yoduro.
De hecho, los restos preferidos para B son
cadenas de alquileno que contienen de 1 a 3 átomos de carbono en su
cadena principal.
De hecho, se prefiere especialmente que D se
seleccione de -S- o -C(O)O-.
De hecho, los restos preferidos para E son
alquileno de 1 a 3 átomos de carbono.
De hecho, entre los compuestos preferidos se
incluyen aquellos en los que G es un resto azetidino, resto
pirrolidino, resto 1-metilpirrolidino,
7-azabiciclo[2.2.1]heptano,
8-azabiciclo[3.2.1]octano,
1-azabiciclo[2.2.2]octano y
9-azabiciclo[4.2.1]nonano.
Entre los compuestos preferidos de la presente
invención se incluyen aquellos en los que D es -S-; A es
4-hidroxifenilo,
2-fluoro-4-hidroxifenilo,
2-cloro-4-hidroxifenilo
o
3-fluoro-4-metoxifenilo;
B está ausente; E es alquileno C_{1-4}; y G forma
un anillo de azetidina, tetrahidrooxazol, tetrahidrotiazol,
pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o piperazina. Entre
los compuestos particularmente preferidos de la presente invención
se incluyen aquellos en los que D es -S-; A es
4-hidroxifenilo,
2-cloro-4-hidroxifenilo
o
3-fluoro-4-metoxifenilo;
B está ausente; E es etileno y G es pirrolidino o
1-metilpirrolidino.
Entre los compuestos preferidos adicionales de la
presente invención se incluyen aquellos en los que D es
-C(O)O-; A es 4-hidroxifenilo; B es
etileno o propileno; E es metileno; y G es pirrolidino o
1-metilpirrolidino.
Entre los compuestos preferidos adicionales de la
invención se incluyen aquellos en los que D es -S-; B no está
presente; E es etileno; G es pirrolidino; y A es
2-metil-4-hidroxifenilo.
Entre los compuestos preferidos adicionales de la
invención se incluyen aquellos en los que D es -O-; B es metileno o
no está presente; E es metileno; G es pirrolidino; y A es
4-hidroxifenilo.
Entre los compuestos preferidos adicionales de la
invención se incluyen aquellos en los que D es -S-; B es metileno o
no está presente; E es metileno; y A es un fenilo sustituido con R
(en el que R se define de la misma forma que uno cualquiera de
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5}, por ejemplo,
4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo).
Entre los compuestos preferidos adicionales de la
invención se incluyen aquellos en los que D es -S-; B no está
presente; E es metileno; A es hidroxifenilo; y G es
7-azabiciclo[2.2.1]heptano,
8-azabiciclo[3.2.1]octano,
1-azabiciclo[2.2.2]octano, o
9-azabiciclo[4.2.1]nonano.
Entre los compuestos preferidos adicionales de la
invención se incluyen aquellos en los que D es -S-; B no está
presente; E es -(CH_{2})_{n}-, en el que n =
1-4, por ejemplo, metileno, etileno, propileno,
butileno; A es 4-hidroxifenilo; y G es dialquilamino
(por ejemplo, dimetilamina), pirrolidino, piperidino,
7-azabiciclo[2.2.1]heptano,
8-azabiciclo[3.2.1]octano,
1-azabiciclo[2.2.2]octano, o
9-azabiciclo[4.2.1]nonano.
En los siguientes Esquemas de reacción, cada uno
de A, B, D, E y G son como se han definido antes. Cuando uno
cualquiera o más de los grupos R sustituyentes de A (es decir,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5}) es -OH, será
fácilmente evidente para los expertos en la técnica que este grupo
funcional puede requerir el uso de ``grupos protectores'' (por
ejemplo, t-butildimetilsililo
(t-BDMS), bencilo (B_{n}) o tetrahidrofenilo
(THP)) durante la reacción de acoplamiento para ``bloquear'' la
reactividad del grupo R. Además, cuando G = pirrolidina (es decir,
R_{D} = H), puede ser necesaria una etapa adicional de
protección. Para dicho propósito, se pueden usar BOC, CBZ y
similares. Por lo tanto, será necesaria la posterior desprotección
antes del análisis.
Se muestran procedimientos alternativos para
preparar los compuestos que tiene la siguiente Fórmula general
Z:
A-B-D-E-G
(Z)
como se ha descrito en lo que antecede, en la que
D está presente y representa un resto enlace éster (es decir,
-C(O)O-), en los Esquemas de reacción I, II y III. En
el Esquema de reacción I, los compuestos de Fórmula I, en la que B
está ausente o se selecciona de metileno o etileno, están
disponibles en el comercio y son conocidos por los expertos en la
técnica. Aquellos compuestos que no están actualmente disponibles se
pueden preparar fácilmente a partir de materias primas conocidas
por los expertos en la técnica.
Esquema de reacción
I
En el Esquema de reacción I, los cloruros de
ácido de arilo de Fórmula I se ponen en contacto eficazmente con los
compuestos alcohol primario de Fórmula II, que llevan opcionalmente
E, y dimetilaminopiridina (DMAP) en condiciones anhidras en un
disolvente aprótico, tal como por ejemplo, cloruro de metileno
(CH_{2}Cl_{2}), tetrahidrofurano (THF), éter, éter dietílico,
benceno, tolueno, y similares. Los compuestos de Fórmula II están
disponibles en el comercio o se pueden preparar a partir de
materias primas fácilmente disponibles, usando técnicas conocidas
por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Kreug and
Reinecke, J. Org. Chem. 32:225 (1967); Eremeev y col.,
Chem. Heterocycl. Compd. (traducción inglesa)
22:1039-1044 (1986); Morie y col., J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1:2565-2570 (1994); Habermehl and
Ecsy, Heterocycles 7:1027-1032 (1977); y
Brown y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1:
2577-2580 (1985)). Igualmente, se pueden usar
derivados hidroxi de dialquilaminas o azabicicloalcanos en lugar de
compuestos de Fórmula II. Las mezclas de reacción se agitan durante
1 a 16 h, prefiriéndose 4 horas, a temperaturas de reacción dentro
del intervalo de -78ºC hasta temperatura ambiente, prefiriéndose de
hecho, temperatura ambiente. Los ésteres resultantes (Fórmula III)
típicamente se purifican, por ejemplo, por cromatografía en sílice,
y el producto final se analiza por RMN.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula III
se pueden preparar por reacción de transesterificación descrita en
el Esquema de reacción II
Esquema de reacción
II
En el Esquema de reacción II, se ponen en
contacto eficazmente ésteres de arilo de Fórmula IV, que contienen B
opcionalmente, con compuestos de Fórmula II, que llevan E
opcionalmente, en presencia de un disolvente aprótico (por ejemplo,
cloruro de metileno o benceno) y una cantidad catalítica de ácido
p-toluensulfónico (p-TsOH), para dar
los compuestos éster de Fórmula III. Igualmente, se pueden usar
derivados hidroxi de dialquilaminas o azabicicloalcanos en lugar de
compuestos de Fórmula II. La mezcla de reacción se refluye (es
decir, se hierve) en el intervalo de 8 a 16 horas, prefiriéndose de
hecho, 12 horas, y el éster resultante se purifica y analiza por
RMN.
Además, los compuestos de Fórmula III se pueden
preparar a partir de derivados ácido
aril-carboxílicos de acuerdo con el Esquema de
reacción III.
\newpage
Esquema de reacción
III
Los derivados ácido carboxílico V usados en el
Esquema de reacción III están disponibles en el comercio o se pueden
preparar fácilmente a partir de materias primas conocidas. Los
compuestos de Fórmula V se acoplan con compuestos de Fórmula II en
presencia de trietilamina (TEA),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno
(CH_{2}Cl_{2}) o cloroformo y similares. Igualmente, se pueden
usar derivados hidroxi de dialquilaminas o azabicicloalcanos en
lugar de compuestos de Fórmula II. Las mezclas de reacción se agitan
durante 8 a 16 h, prefiriéndose 12 h, a temperaturas de reacción
dentro del intervalo de -78ºC a temperatura ambiente, prefiriéndose
de hecho, temperatura ambiente, para dar compuestos III. Los ésteres
resultantes típicamente se purifican por cromatografía en sílice y
el producto final se analiza por RMN.
El Esquema de reacción IV ilustra la preparación
de compuestos que tienen la siguiente Fórmula general Z:
A-B-D-E-G
(Z)
como se ha descrito en lo que antecede, en la que
D es un tioéter.
Esquema de reacción
IV
En el Esquema de reacción IV, los derivados
sulfhidrilo de A, llevando A opcionalmente B, (compuestos VI) están
disponibles en el comercio (por ejemplo, tiofenilo,
4-hidroxitiofenilo y
2-feniletanotiol, Aldrich Chemical Co.) o los
expertos en la técnica los pueden preparar fácilmente seleccionando
el resto A adecuado.
En el Esquema de reacción IV, los compuestos
sulfuro (compuestos VI) se ponen en contacto eficazmente con los
derivados cloruro de G, que llevan E opcionalmente. Los compuestos
VII están disponibles en el comercio o se pueden preparar a partir
de materias primas conocidas por los expertos en la técnica (véase
por ejemplo, Wrobel and Hejchman, Synthesis 5:452 (1987) o
Gautier y col., Am. Pharm. Fr. 30:715 (1972)), o
alternativamente, se puede usar el derivado mesilato de los
compuestos II (preparado de acuerdo con Fürst and Koller (1947)
Helv. Chim. Acta 30, 1454). Igualmente, se pueden usar los
derivados cloro o mesilato de dialquilaminas o azabicicloalcanos en
lugar de compuestos de Fórmula VII. Esta reacción de acoplamiento se
promueve con base adecuada, tal como por ejemplo, hidróxido
potásico, etóxido sódico, carbonato potásico y
1,8-diazatriciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). De hecho, la base preferida para usar en la práctica de la
presente invención es el carbonato potásico. La reacción anterior
deseada, típicamente se lleva a cabo en un disolvente tal como
metanol, tetrahidrofurano (THF), y dimetilformamida (DMF). De hecho,
el disolvente preferido para usar en la práctica de la presente
invención es dimetilformamida (DMF).
Típicamente, la reacción de acoplamiento se puede
llevar a cabo en un amplio intervalo de temperaturas. Se prefieren
en este momento temperaturas en el intervalo de aproximadamente
80ºC. Los tiempos de reacción necesarios para llevar a cabo la
reacción de acoplamiento deseada, pueden variar ampliamente, estando
típicamente en el intervalo de 10 minutos hasta aproximadamente 24
horas. Los tiempos de reacción preferidos están en el intervalo de
aproximadamente 30 minutos a una hora. El compuesto sulfuro
resultante se purifica y se analiza por RMN.
En los Esquemas de reacción VII y VIII se
muestran procedimientos alternativos para preparar los compuestos en
los que D es cetona (es decir, -C(O)-).
Esquema de reacción
VII
Como se ilustra en la Etapa A del Esquema de
reacción VII, derivados halogenados de A, que llevan opcionalmente B
(compuestos XI) que están disponibles en el comercio (por ejemplo,
cloruro de fenilo, Aldrich Chemical Co.), o los pueden preparar
fácilmente los expertos en la técnica, se hacen reaccionar con
magnesio en un disolvente aprótico tal como éter, tetrahidrofurano,
benceno y similar, formando el correspondiente reactivo de Grignard
(compuestos XVI). De hecho, el disolvente preferido para usar en la
práctica de la presente invención es tetrahidrofurano. Típicamente
esta reacción se puede llevar a cabo en un amplio intervalo de
temperaturas. De hecho, se prefieren temperaturas en el intervalo
de aproximadamente 65ºC. Los tiempos de reacción necesarios para
realizar la reacción deseada pueden variar ampliamente, estando
típicamente en el intervalo de una hora a aproximadamente 12 horas.
Los tiempos de reacción preferidos están en el intervalo de 2
horas.
En la etapa B del Esquema de reacción VI, el
compuesto XVII (véase Esquema VII) se puede poner en contacto con el
reactivo de Grignard XVI para dar cetonas XVIII (véase S. Nahm and
S. Weinreb, Tet. Lett. 22:3815 (1981)). Típicamente esta
reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano, éter y similar. De hecho, el disolvente preferido
para usar en la práctica de la presente invención es
tetrahidrofurano. Típicamente esta reacción se puede llevar a cabo
en un amplio intervalo de temperaturas. De hecho, se prefieren
temperaturas en el intervalo de 0ºC. Los tiempos de reacción
necesarios para realizar el acoplamiento deseado pueden variar
ampliamente, típicamente en el intervalo de una hora. Los productos
resultantes se purifican y analizan por RMN.
En el Esquema VIII se representa un procedimiento
para preparar compuestos de Fórmula XVII.
\newpage
Esquema de reacción
VIII
En la Etapa A del Esquema de reacción VIII, el
aldehído XIX se pone en contacto con fosfonoacetato de trietilo XX,
por una reacción de Wittig-Horner conocida por los
expertos en la técnica, con el fin de obtener el éster insaturado
(compuesto XXI).
En la Etapa B del Esquema de reacción VIII el
éster insaturado resultante (compuesto XXI) se puede reducir al
correspondiente éster saturado (compuesto XVII) usando
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como
hidrogenación catalítica usando presión de hidrógeno, un catalizador
tal como PtO_{2} y ácido acético como disolvente.
En la Etapa C del Esquema de reacción VIII, el
éster saturado (compuesto XXII) se pone en contacto con
N-metoxi-N-metilamina
en presencia de trimetilaluminio en un disolvente aprótico tal como
benceno, con el fin de formar la amida correspondiente (compuesto
XVII) (Levin y col., Synt. Com. 12:989 (1982)).
Además de los procedimientos sintéticos antes
descritos, los expertos en la técnica tienen acceso a otros muchos
procedimientos sintéticos que se pueden usar para preparar los
compuestos de la invención. Realmente, en la bibliografía hay muchas
metodologías que se pueden usar para preparar los compuestos
iniciales y/o intermedios que son útiles para preparar los
compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos que tienen
las Fórmulas II, VI, XI, XIV, XVII, XXII, y similares). Dichos
compuestos iniciales y/o intermedios después se pueden modificar,
por ejemplo, como se describe en la presente invención, para
introducir los sustituyentes necesarios para satisfacer los
requisitos de la Fórmula I.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que
comprenden compuestos arilo sustituidos como se ha descrito antes,
combinados con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Opcionalmente, los compuestos de la invención se pueden convertir en
sales de adición de ácido no tóxicas, dependiendo de los
sustituyentes en éstos. Así, los compuestos antes descritos
opcionalmente combinados con vehículos farmacéuticamente aceptables,
se pueden usar para preparar un medicamento para modular la
actividad de los receptores de acetilcolina.
Entre los vehículos farmacéuticamente aceptables
contemplados para usar en la práctica de la presente invención, se
incluyen vehículos adecuados para administración por vía oral,
intravenosa, subcutánea, transcutánea, intramuscular, intracutánea,
inhalación, y similares. Se contempla la administración en forma de
cremas, lociones, comprimidos, polvos dispersables, gránulos,
jarabes, elixires, soluciones, suspensiones o emulsiones no acuosas
o acuosas estériles, parches, y similares. También se contempla la
administración de una sola dosis, administración de liberación
sostenida (por ejemplo, usando formulaciones de liberación
sostenida en el tiempo, administración medida, administración
repetida y administración continua, administración combinada con
otros ingredientes activos, y similares.
Para preparar líquidos orales, entre los
vehículos adecuados se incluyen emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes, y similares, que opcionalmente contienen
aditivos tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de
suspensión, agentes edulcorantes y de sabor y perfumes.
Para preparar fluidos para administración
parenteral, entre los vehículos adecuados se incluyen soluciones,
suspensiones o emulsiones no acuosas o acuosas estériles. Ejemplos
de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol,
polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y
aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables tales como
oleato de etilo. Dichas formas de dosificación también pueden
contener adyuvantes tales como conservantes, humectantes,
emulsionantes y agentes de dispersión. Se pueden esterilizar, por
ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias,
por incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones,
por irradiación de las composiciones, o por calentamiento de las
composiciones. También se pueden preparar con agua estéril, o algún
otro medio inyectables estéril inmediatamente antes de usar.
Los compuestos de la invención se pueden
convertir opcionalmente en sales de adición de ácido no tóxicas.
Dichas sales se preparan generalmente haciendo reaccionar los
compuestos de esta invención con un ácido orgánico o inorgánico
adecuado. Entre las sales representativas se incluyen hidrocloruro,
hidrobromuro, sulfato, bisulfato, metanosulfonato, acetato, oxalato,
valerato, oleato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato,
tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato,
napsilato, y similares. Dichas sales se pueden preparar fácilmente
usando procedimientos conocidos en la técnica.
De acuerdo con otra realización adicional de la
presente invención, se proporcionan procedimientos para modular la
actividad de los receptores de acetilcolina, comprendiendo dicho
procedimiento:
poner en contacto receptores de acetilcolina
asociados a la célula con una concentración de un compuesto de
piridina como se ha descrito antes, suficiente para modular la
actividad de dichos receptores de acetilcolina.
Tal como se usa en la presente invención, la
frase ``modular la actividad de los receptores de acetilcolina'' se
refiere a una variedad de aplicaciones terapéuticas, tales como el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos que
implican pérdida de memoria y/o demencia (incluyendo la demencia
asociada con el SIDA); disfunción cognitiva (incluyendo trastornos
de atención y concentración), trastornos de la función motora
extrapiramidal tales como enfermedad de Parkinson, parálisis
supramuscular progresiva, enfermedad de Huntington, síndrome de
Gilles de la Tourette y discinesia tardía; trastornos afectivos y
emocionales tales como depresión, pánico, ansiedad y psicosis;
toxicomanía incluyendo síndrome de abstinencia y terapia de
sustitución; trastornos neurendocrinos y disregulación de la
ingestión de alimentos, incluyendo bulimia y anorexia; trastornos de
nocicepción y control del dolor; trastornos autónomos incluyendo
disfunción de la motilidad y función gastrointestinal tal como
enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino
irritable, diarrea, estreñimiento, secreción de ácido gástrico y
úlceras; feocromocitoma, disfunción cardiovascular incluyendo
hipertensión y arritmias cardiacas, así como usos de
co-medicación en aplicaciones quirúrgicas.
Los compuestos de la presente invención son
especialmente útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer así como
otros tipos de demencia (incluyendo la demencia asociada con el
SIDA), enfermedad de Parkinson, disfunción cognitiva (incluyendo
trastornos de atención y concentración), síndrome de déficit de
atención, trastornos afectivos, y para el control del dolor. Por lo
tanto, la modulación de la actividad de los receptores de
acetilcolina presentes sobre o dentro de las células de un paciente
que padece cualquiera de las indicaciones antes descritas, impartirá
un efecto terapéutico.
Tal como se usa en la presente invención, la
frase ``una cantidad eficaz'', cuando se usa con referencia a los
compuestos de la invención, se refiere a dosis de compuesto
suficientes para proporcionar concentraciones en la circulación
suficientemente altas para impartir un efecto beneficioso a su
receptor. Dichos niveles típicamente están en el intervalo de
aproximadamente 0,001 hasta 100 mg/kg/día; prefiriéndose los niveles
en el intervalo de aproximadamente 0,05 hasta 10 mg/kg/día.
Ahora se describirá la invención con más detalle
con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
(Procedimiento
A)
En un matraz de fondo redondo, de tres bocas,
equipado con un embudo de adición, un refrigerante y purgado con
argón, se puso compuesto II, 2 ml/mol de cloruro de metileno seco,
trietilamina (1,1 eq.) y una cantidad catalítica de
dimetilaminopiridina. A esta mezcla se añadió lentamente el cloruro
de acilo I (1,05 eq.) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y la reacción se controló por cromatografía de
capa fina (TLC). Después de completarse, la mezcla de reacción se
vertió en agua. La capa acuosa basificó con carbonato sódico y se
extrajo tres veces con 3-4 ml/mol de cloruro de
metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
4-5 ml/mol de salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y
se concentraron a vacío (15 mm de Hg) para dar un aceite que se
purificó por cromatografía en sílice usando un gradiente de
cloroformo y metanol como eluyente.
(Procedimiento
A)
Se agitaron
(S)-(-)-1-metil-2-pirrolidinmetanol
(2,00 g, 17,4 mmoles), trietilamina (1,93 g, 2,66 ml, 19,1 mmoles),
dimetilaminopiridina (0,01 g) y cloruro de fenilacetilo (2,81 g,
2,4 ml, 18,2 mmoles) durante 10 min a temperatura ambiente, dando
1,01 g (4,32 mmoles, 24%) del compuesto deseado.
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}Cl) \delta 7,28
(m, 5H) , 4,07 (m, 2H) 3,65 (s, 1H), 3,02 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H),
2,35 (m, 3H) 2,29 (m, 1H) , 1,85 (m, 1H) , 1,7 (m, 2H) , 1,55 (m,
2H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}Cl) \delta 171,5, 133,9,
129,2, 128,4, 126,9, 67,0, 63,6, 57,6, 41,3, 41,2, 28,2, 22,8.
(Procedimiento
A)
Se agitaron
(S)-(-)-1-metil-2-pirrolidinmetanol
(2,00 g, 17,4 mmoles), trietilamina (1,93 g, 2,66 ml, 19,1 mmoles),
dimetilaminopiridina (0,01 g) y cloruro de hidrocinamoilo (3,06 g,
2,7 ml, 18,2 mmoles) durante 10 min a temperatura ambiente, dando
2,16 g (8,73 mmoles, 50%) del éster deseado.
El 3-fenilpropionato de
1-metil-2-pirrolidinmetil
o se convirtió en la sal de fumarato (1,1 g, 3,03 mmoles, 75%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,23
(m, 5H) , 6,68 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,27(m, 1H), 3,60 (m,
2H), 3,11 (m, 1H), 2,92(m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,68 (m, 2H),
2,23 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 1H); ^{13}C RMN (75,5 MHz,
CD_{3}OD) \delta 174,1, 171,7, 142,2, 136,7, 130,0, 129,9,
127,8, 68,5, 63,2, 58,4, 41,3, 36,8, 32,1, 28,1, 23,5; p.f.
97-98ºC; Análisis de C H N:
C_{15}H_{21}NO_{2} 1,0(C_{4}H_{4}O_{4}).
En un matraz de fondo redondo, de dos bocas,
equipado con un refrigerante y purgado con nitrógeno se puso
(S)-(-)-1-metil-2-pirrolidinmetanol
(10,4 g, 3,5 mmoles), éster de N-hidroxisuccinimida
y ácido
3-(4-terc-butildimetilsililhidroxifenil)-propiónico
(1,2 g, 3,18 mmoles), una cantidad catalítica de ácido
p-toluensulfónico (0,02 g) y cloruro de metileno
anhidro (10 ml). La mezcla se refluyó durante 12 horas, se
hidrolizó con agua (20 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3
x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con
aproximadamente 50 ml de salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vació (15 mm de Hg).
El material bruto se purificó por cromatografía
en sílice usando cloroformo como eluyente para dar 1,13 g de
material puro (3,01 mmoles, 91%). El alcohol se desprotegió usando
1,1 eq. de fluoruro de tetrabutilamonio en THF a temperatura
ambiente durante 30 min. Después de un tratamiento acuoso, el
material bruto se purificó por cromatografía en sílice usando
cloroformo/metanol (99:1) como eluyente, para dar 0,33 g del éster
deseado (1,25 mmoles, 95%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,92
(d, J = 7Hz, 2H) , 6,68 (d, J = 7Hz, 2H) 4,12 (t, J = 7Hz, 2H),
3,14 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,31 (m,
1H), 1,80 (m, 4H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}OD) \delta
173,3, 155,2, 131,3, 129,4, 129,1, 115,6, 115,5, 65,1, 64,2, 57,4,
41,3, 35,9, 29,9, 27,6, 22,3; p.f. 114-115ºC;
Análisis de C H N: C_{15}H_{21}NO_{3}.
(Procedimiento
B)
En un matraz de dos bocas equipado con un
refrigerante, un termómetro y purgado con argón, se puso
2-(2-cloroetil)-1-metilpirrolidina
(1 eq.), carbonato potásico (10 eq.) y dimetilformamida seca (2
ml/mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 30
minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en 3 ml/mmol
de una solución saturada de bicarbonato sódico (4 ml/mmol). La
mezcla resultante se extrajo tres veces con 4 ml/mmol de acetato de
etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera,
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío (0,01 mm de Hg)
para dar un aceite. El material bruto se purificó por cromatografía
en sílice usando un gradiente de cloroformo y metanol como
eluyente.
(Procedimiento
B)
Se combinaron
2-(2-cloroetil)-1-metilpirrolidina
(1,30 g, 0,08 mmoles), tiofenol (1,00 g, 9,08 mmoles), carbonato
potásico (12,56 g, 90,8 mmoles) y DMF (18 ml), dando 1,77 g (8,01
mmoles, 89%) del compuesto deseado.
Se convirtió la
2-(2-feniltioetil)-1-metilpirrolidina
(0,12 g, 0, 54 mmoles) en la sal de fumarato (0, 17 g, 0,51 mmoles,
94%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,40
(m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 3,62 (m, 1H),
3,40 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,35 (m,
1H), 2,21 (m, 3H), 1,8 (m, 2H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}OD)
\delta 171,5, 136,5, 136,3, 131,1, 130,3, 127,8, 68,8, 57,1, 39,5,
31,2, 30,8, 30,3, 22,4; p.f. 109-111ºC; Análisis
de C H N: C_{13}H_{19}NS 1,0(C_{4}H_{4}O_{4}).
(Procedimiento
B)
Se combinaron
2-(2-Cloroetil)-1-metilpirrolidina
(2,0 g, 13,5 mmoles), 4-hidroxitiofenol (1,7 g,
13,5 mmoles), carbonato potásico (18,7 g, 135,4 mmoles) y DMF (26
ml), dando 1,42 g (5,98 mmoles, 44%) del compuesto deseado.
Se convirtió la
2-[2-(4-hidroxifenil)tioetil]-1-metilpirrolidina
(0,20 g, 0,84 mmoles) en la sal de hidrocloruro (0,13 g, 0,47
mmoles, 56%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,22
(m, 2H), 6,67 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,05 (m, 1H),
2,86 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,95 (m,
3H), 1,64 (m, 2H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}OD) \delta
159,3, 136,0, 124,8, 117,7, 69,5, 57,7, 40,2, 33,8, 31,6, 30,8,
22,9; p.f. 144-146ºC; Análisis de C H N:
C_{13}H_{19}NOS.HCl.
(Procedimiento
B)
Se combinaron
2-(2-cloroacetil)-1-metilpirrolidina
(1,50 g, 10,26 mmoles), 3,4-diclorobencenotiol (1,82
g, 10,1 mmoles), carbonato potásico (14,03 g, 101,6 mmoles) y DMF
(20 ml) dando 0,46 g (4,34 mmoles, 43%) del compuesto deseado.
Se convirtió la
2-[2-(3,4-diclorofenil)tioetil]-1-metilpirrolidina
(0,46 g, 1,58 mmoles) en la sal de hidrocloruro 0,36 g (1,10 mmoles,
69%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45
(m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,35 (m, 1H),
3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,30 (m, 1H),
1,78-2,13 (m, 5H); ^{13}C RMN (75,5 MHz,
CD_{3}OD) \delta 136,7, 132,9, 131,0, 130,6, 130,2, 128,9,
68,1, 56,3, 38,8, 29,9, 29,7, 29,4, 21,4; p.f.
115-116ºC.
(Procedimiento
B)
Se combinaron
2-(2-cloroetil)-1-metilpirrolidina
(1,4 g, 9,48 mmoles),
3-fluoro-4-metoxitiofenol
(1,5 g, 9,48 mmoles), carbonato potásico (13,1 g, 94,8 mmoles) y DMF
(20 ml), dando 1,90 g (7,03 mmoles, 74%) del compuesto deseado.
Se convirtió la
2-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)tioetil]-1-metilpirrolidina
(0,905 g, 3,36 mmoles) en la sal de fumarato 1,18 g (3,06 mmoles,
91%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,12
(m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,57 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,32 (m, 1H),
2,97 (m, 2H) 2,78 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m,
3H), 1,88 (m, 2H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}OD) \delta
171,11, 153,2 (d, J = 20Hz) 148,5 (d, J = 10Hz), 135,9, 129,0 (d, J
= 4Hz) 127,1 (d, J = 6Hz) 120,0 (d, J = 20Hz), 114,9 (d, J = 2Hz),
68,45, 56,7, 56,5, 39,2, 32,36, 30,65, 30,0, 22,1; p.f.
104-105ºC.
(Procedimiento
B)
Se combinaron
2-(2-cloroetil)-1-metilpirrolidina
(2,85 g, 19,29 mmoles),
2-cloro-4-hidroxitiofenol
(3,1 g, 19,29 mmoles), carbonato potásico (26,7 g, 192,9 mmoles) y
DMF (30 ml) dando 3,2 g (11,77 moles, 61%).
Se convirtió la
2-[2-(2-cloro-4-hidroxifenil)-tioetil]-1-metilpirrolidina
(0,575 g, 2,12 mmoles) en la sal de fumarato (0,34 g, 0,78 mmoles,
37%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,32
(d, J = 7Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2Hz y 7Hz,
1H), 6,59 (s, 1,4H), 3,55 (m,1H), 3,38 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,73
(s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,75 (m, 1H);
^{13}C RMN (75,5 MHz, CD_{3}OD) \delta 173,3, 161,7, 140,9,
138,7, 138,1, 124,8, 119,9, 118,0, 70,6, 59,0, 41,4, 34,0, 32,7,
32,1, 24,2; p.f. 134-135ºC; Análisis de C H N:
C_{13}H_{18}ClNOS 1,4(C_{4}H_{4}O_{4}).
Se llevó a cabo la unión de
^{3}H-nicotina a membranas cerebrales de rata de
acuerdo con modificaciones del procedimiento de Flyn y Mash (J.
Neurochem. 47:1948 (1986)). Se usó
^{3}H-nicotina (80 ci/mmol; New England Nuclear
Corporation, Boston, MA) como ligando para los ensayos de unión al
receptor nicotínico de acetilcolina. Todos los demás reactivos se
adquirieron en Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO).
Se sacrificaron por decapitación ratas macho
Sprague-Dawley (250 - 400 g), se quitaron los
cerebros y se diseccionó en hielo la corteza cerebral. Se
prepararon las membranas sinápticas homogeneizando el tejido
cortical en 20 volúmenes de tampón Tris modificado enfriado con
hielo (Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, EDTA 2 mM, PMSF 1
mM), con un polytron (20 s en posición 5-6) seguido
de centrifugación (15 min a 25.000 x g) a 4ºC. El sedimento
resultante se volvió a homogeneizar en tampón de ensayo enfriado con
hielo (Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM,
MgCl_{2} 1 mM) con una concentración de membrana equivalente a 1 g
de peso de corteza mojada por 10 ml de tampón. Después de la
determinación de proteínas, la preparación de membrana final se
diluyó con tampón a 3 mg de proteína/ml. Esta preparación de
membrana se usó en estado reciente o congelada (-70ºC) y después
descongelada.
El ensayo de unión se lleva a cabo manualmente
usando placas de 96 pocillos, o usando un terminal automático
Biomek (Beckman Instrument Co.). La
^{3}H-nicotina se diluyó en tampón de ensayo para
dar una concentración final de 1,9 nM. El terminal automático Biomek
se programó para transferir automáticamente 750 \mul de tampón de
ensayo con ^{3}H-nicotina, 230 \mul de
preparación de membrana y 20 \mul de solución que contenía el
compuesto de interés en el tampón de ensayo, DMSO, etanol:DMSO (1:1)
o el vehículo adecuado, a la placa de 96 pocillos. Se añadió
atropina al tampón de incubación con una concentración final de 3
\muM para bloquear la unión de los sitios del receptor
muscarínico de acetilcolina. Las placas se mantuvieron en hielo
durante 60 min, y los tejidos unidos con radiactividad se separaron
de los libres por filtración rápida en un cosechador Brandel en
filtros GF/C previamente sumergidos en polietilenimina al 0,5%
durante al menos 2 h. Los filtros se lavaron con 4 x 2 ml de tampón
de ensayo enfriado con hielo, y los filtros se transfirieron a
viales a los que se añadió 4 ml de cóctel de centelleo. La
radiactividad se midió en un contador de centelleo de líquidos
LS-6500 Beckman en un modo auto-dpm.
Los datos se analizaron por transformación log-logit
o análisis de regresión no lineal (por ejemplo, usando GraphPad
Prism, disponible en Software GraphPad, San Diego, CA) para dar los
valores de CI_{50}. La unión no específica se definió por
citisina 10 \muM.
También se ensayó la capacidad de los compuestos
de la invención para desplazar el ^{3}H-QNB
(bencilato de quinuclidinilo; 43 Ci/mmol) de los receptores
muscarínicos de acetilcolina, en membranas cerebrales de rata,
usando el procedimientos antes descrito, en el que la
^{3}H-nicotina se sustituyó por
^{3}H-QNB 60 pM, y se excluyó la atropina del
tampón de incubación.
Los resultados de los ensayos de
unión/desplazamiento de ^{3}H-nicotina,
^{3}H-citisina y ^{3}H-QNB de
varios compuestos de la invención, se resumen en la Tabla I.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|}\hline Compuestos ensayados, Fórmula \+\multicolumn{3}{|c|}{CI _{50} ( \mu M)}\\\dddcline{2}{4} I, en la que... \+ Nicotina \+ Citisina \+ Benc de quinuc. \\\hline A = 4-hidroxifenilo; \+ 0,11 \+ 0,32 \+ 1,85 \\ B = ausente; \+ \+ \+ \\ D = -S-; \+ \+ \+ \\ E = -CH _{2} CH _{2} -; \+ \+ \+ \\ G = 1-metilpirrolidina \+ \+ \+ \\\hline A = 4-hidroxifenilo; \+ 0,075 \+ 0,22 \+ > 10 \\ B = -CH _{2} CH _{2} -; \+ \+ \+ \\ D = -C(O)O-; \+ \+ \+ \\ E = -CH _{2} -; \+ \+ \+ \\ G = 1-metilpirrolidina \+ \+ \+ \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\newpage
TABLA I
(continuación)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|}\hline Compuestos ensayados, Fórmula \+\multicolumn{3}{|c|}{CI _{50} ( \mu M)}\\\dddcline{2}{4} I, en la que... \+ Nicotina \+ Citisina \+ Benc de quinuc. \\\hline A = 3-fluoro-4-metoxifenilo; \+ 0,38 \+ 5,5 \+ 2,9 \\ B = ausente; \+ \+ \+ \\ D = -S-; \+ \+ \+ \\ E = -CH _{2} CH _{2} -; \+ \+ \+ \\ G = 1-metilpirrolidina \+ \+ \+ \\\hline A = 2-cloro-4-hidroxifenilo; \+ 0,16 \+ 0,44 \+ 3,3 \\ B = ausente; \+ \+ \+ \\ D = -S-; \+ \+ \+ \\ E = -CH _{2} CH _{2} -; \+ \+ \+ \\ G = 1-metilpirrolidina \+ \+ \+ \\\hline A = fenilo; \+ 0,35 \+ 1,3 \+ 1,12 \\ B = -CH _{2} CH _{2} -; \+ \+ \+ \\ D = -C(O)O-; \+ \+ \+ \\ E = -CH _{2} -; \+ \+ \+ \\ G = 1-metilpirrolidina \+ \+ \+ \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Como es evidente por los valores de CI_{50} de
la Tabla, cada uno de los compuestos ensayados podía desplazar los
ligandos de los receptores de acetilcolina de sus sitios de unión
en membranas cerebrales de rata.
La medición de la liberación de
^{3}H-dopamina (^{3}H-DA) de
cortes del cuerpo estriado de rata se llevaron a cabo de acuerdo
con el procedimiento de Sacaan y col., (J. Pharmacol. Comp.
Ther 224:224-230 (1995)). Se decapitaron ratas
macho Sprague-Dawley (250-300 g) y
se diseccionaron los cuerpos estriados de tubérculos olfatorios
rápidamente en una superficie de vidrio fría. Los tejidos se
cortaron con un grosor de 300 \mum con un cortador de tejidos
McIlwain. Después de cortar otra vez en ángulos rectos, los tejidos
se dispersaron y se incubaron durante 10 min a 37ºC en tampón de
Kreb oxigenado. Se añadió ^{3}H-dopamina (40
Ci/mmol, NEN-Dupont, Boston, Ma) (50 nM) y el tejido
se incubó durante 30 min en tampón de Kreb que contenía pargilina 10
\muM y ácido ascórbico 0,5 mM. Después se transfirieron partes
alícuotas de los tejidos picados a cámaras de un sistema de
superfusión Brandel en el que los tejidos se soportaron en discos de
filtro Whatman GF/B. Después los tejidos se superfusaron con tampón
con un caudal constante de 0,3 ml/min mediante una bomba
peristáltica Brandel. El perfusato se recogió en viales de
centelleo de plástico en fracciones de 3 min, y se calculó la
radiactividad por espectrometría de centelleo. Se descartó el
superfusato de los 120 primeros minutos. Después de haber recogido
dos fracciones de valores iniciales, el tampón de superfusión se
cambió a tampón reciente con o sin compuesto de interés. Al final
del experimento, se quitaron el filtro y el tejido, y se calculó el
contenido de neurotransmisor radiomarcado después de extraer en
fluido de centelleo. La fracción de eflujo de neurotransmisor
radiomarcado se calculó como la cantidad de radiactividad en la
fracción de perfusato en relación con la cantidad total en el
tejido.
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
como se ha expuesto en el párrafo precedente, se midió también la
cantidad de ^{3}H-norepinefrina
(^{3}H-NE) liberada de cortes de hipocampo, tálamo
y corteza prefrontal de rata, superfusados con tampón que contenía
(o carecía de) compuestos de interés.
Los resultados de los estudios de los efectos de
un compuesto de la invención (comparado con el efecto de la
nicotina) en la liberación de neurotransmisores de cortes de
cerebro de rata, se presentan en la Tabla II. Los resultados
presentados en la Tabla se expresan como porcentajes de fracción
liberada.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline Ligando o compuesto \+\multicolumn{2}{c|}{% de la respuesta de nicotina ^{a} }\\\dddcline{2}{3} ensayado, Fórmula I, en la \+ ^{3} H-DA* \+ ^{3} H-NE* \\ que \+ Cuerpo estriado \+ Hipocampo \\\hline Nicotina \+ 100 (10 \mu M) \+ 100 (300 \mu M) \\\hline A = 4-hidroxifenilo; \+ 453 \+ 32 \\ B = ausente; \+ \+ \\ D = -S-; \+ \+ \\ E = -CH _{2} CH _{2} -; \+ \+ \\ G = 1-metilpirrolidina \+ \+ \\\hline A = 3-fluoro-4-metoxifenilo; \+ 21 \+ n.d. \\ B = ausente; \+ \+ \\ D = -S-; \+ \+ \\ E = -CH _{2} CH _{2} -; \+ \+ \\ G = N-metil-2-pirrolidina \+ \+ \\\hline A = 2-cloro-4-hidroxifenilo; \+ 800 \+ n.d. \\ B = ausente; \+ \+ \\ D = -S-; \+ \+ \\ E = -CH _{2} CH _{2} -; \+ \+ \\ G = N-metil-2-pirrolidina \+ \+ \\\hline A = 4-hidroxifenilo; \+ 165 \+ n.d. \\ B = ausente; \+ \+ \\ D = -S-; \+ \+ \\ E = -CH _{2} CH _{2} -; \+ \+ \\ G = dimetilamino \+ \+ \\\hline A = 4-hidroxifenilo; \+ 660 \+ n.d. \\ B = ausente; \+ \+ \\ D = -S-; \+ \+ \\ E = -CH _{2} -; \+ \+ \\ G = N-metil-7-azabiciclo-[2.2.1]heptano \+ \+ \\\hline\multicolumn{3}{|l|}{* DA = Dopamina;}\\\multicolumn{3}{|l|}{NE = norepinefrina}\\\multicolumn{3}{|l|}{ ^{a} Cada compuesto se ensayó con 300 \mu M}\\\multicolumn{3}{|l|}{ ^{b} n.d. = no determinado}\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Como se muestra en la Tabla II, el compuesto de
la invención induce selectivamente la liberación de catecolaminas en
diferentes regiones del cerebro.
Se anestesiaron ratas macho Sprague Dawley
(230-290 g) en una cámara saturada con isofluorano.
Una vez inmovilizadas, las ratas se montaron en un aparato
estereotáxico Kopf con la barra incisiva fijada a -3,3 mm (Praxinos
and Watson, 1986). Se hizo una incisión en la línea media del cráneo
para exponer la fascia subyacente. El cráneo se limpió con una
preparación antibacteriana que contenía yodo y se hizo un agujero en
el cráneo con las siguientes coordenadas: AP, -3,5 mm y ML, +2,0 mm
(Praxinos and Watson, 1986). Se cortó una cánula guía de acero
inoxidable (Small Parts, Inc., Stillwater, FL) a 2 mm de longitud y
se insertó en el agujero. Se perforaron tres agujeros adicionales
en el cráneo alrededor de la cánula guía y se pusieron pequeños
tornillos para metales en estos agujeros. La cánula guía y los
tornillos se aseguraron con cemento dental. Se insertó una cánula
hueca en la cánula guía para evitar la obstrucción. Los animales se
quitaron de la estructura estereotáxica y se alojaron solos durante
3-7 días con acceso libre a alimentos.
El día del experimento, las ratas se anestesiaron
brevemente con isofluorano y se quitó la cánula hueca. Se insertó en
la cánula guía una cánula de microdiálisis que contenía una sonda
de tipo bucle con un eje rígido y un corte de exclusión de peso
molecular de 6000 (ESA Inc, Chelmsfold, MA), de aproximadamente 2 mm
de longitud. En estas condiciones, la sonda de microdiálisis se
extendía 2 mm por debajo de la cánula guía. El animal se puso en una
cubeta de plástico (CMA 120; CMA Microdialysis, Acton, MA, USA) con
un arnés alrededor del cuello. La sonda de microdiálisis se conectó
a una bomba con jeringa a través de la cual se bombeó una solución
salina que representaba la concentración iónica del líquido
cefalorraquídeo (LCR artificial; NaCl 145 mM, KCl 27 mM; MgCl_{2}
10 mM y CaCl_{2} 12 mM; pH 7,4; Moghaddam and Bunney, J.
Neurochem., 53, 652-654, 1989) que contenía
neoestigmina 100 nM, con un caudal de 1,5 \mul/min.
Se recogieron fracciones de veinte minutos y se
inyectaron automáticamente por un bucle para la muestra y un
autoinyector. La microdiálisis conectada constaba de los siguientes
componentes: una bomba con microjeringa CMA/100 conectada a un
selector de jeringa CMA/111. La fase móvil
(hidrógeno-fosfato disódico 100 mM; sal sódica del
ácido 1-octano-sulfónico 2,0 mM;
reactivo MB al 0,005% (ESA Inc., Chelmeford, MA) pH 8,00 con ácido
fosfórico) se bombeó usando un modelo de bomba ESA 580 por una
columna de fase inversa polímera (ACH-3, ESA Inc.,
partículas esféricas 3\muM; 3,2 mm x 15 cm). El efluente de la
columna se pasó por un reactor de enzimas que contenía
acetilcolina-esterasa inmovilizada y
colina-oxidasa (ACH-SPR, ESA Inc.).
La columna de HPLC y el reactor de enzimas se pusieron en un lugar
con una temperatura constante de 35ºC. La acetilcolina y la colina
en las muestras de microdiálisis se convirtieron en peróxido de
hidrógeno que se detectó por oxidación amperométrica en una celda
analítica ESA modelo 5041 que contenía un electrodo diana de carbón
vítreo y un electrodo de referencia de paladio. El potencial de
oxidación era 250 mV y la señal se detectó con un detector ESA
modelo 5200 A Coulchem. Los tiempos de retención para la colina y
acetilcolina en estas condiciones eran 4 y 6 min, respectivamente.
El límite de detección para la acetilcolina era menos de 100 fmoles
en la columna.
El día del experimento, se recogieron
10-12 fracciones para estabilizar los valores
iniciales de liberación de acetilcolina. Después de establecer los
valores iniciales, se inyectó a las ratas el compuesto de ensayo y
se recogieron muestras hasta que los niveles de acetilcolina en
las muestras de dialisato volvieron a los niveles de los valores
iniciales (3-5 h). Típicamente, los compuestos se
disolvieron en solución salina, y el pH de la solución se ajustó por
adición de NaOH. En los siguientes datos se muestra un ejemplo de
los resultados que se pueden obtener, en los que se inyectó a ratas
un compuesto de acuerdo con la Fórmula Z en la que A =
4-hidroxifenilo, B no está presente, D = -S-, E =
-CH_{2}CH_{2}-, y G = 1-metilpirrolidino, con
una dosis de 40 mg/kg en un volumen de 0,2 cc/rata.
En la Tabla 1 y Figuras 1-5 se
muestran los efectos de diferentes tratamientos en los receptores de
acetilcolina del hipocampo. La atenuación de la liberación de
acetilcolina por la mecamilamina inducida por un compuesto que tiene
la Fórmula Z en la que A = 4-hidroxifenilo, B no
está presente, D = -S-, E = -CH_{2}CH_{2}-, y G =
1-metilpirrolidino, indica la implicación de los
receptores nicotínicos de acetilcolina en esta respuesta.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lcc}\hline Tratamiento \+ Aumento de pico, % \+ Duración del aumento \\ \+ de los valores \+ por encima de los \\ \+ iniciales \+ valores iniciales \\ \+ \+ (min) \\\hline Solución salina \+ 220 \+ 20 \\ Nicotina \+ 220 \+ 200 \\ Lobelina \+ 400 \+ 200 \\\hline Compuesto de Fórmula Z \+ 2.000 \+ 200 \\ en la que: \+ \+ \\ A = 4-hidroxifenilo; \+ \+ \\ B = no está presente; \+ \+ \\ D = -S-; \+ \+ \\ E = -CH _{2} CH _{2} -; \+ \+ \\ G = N-metil-2-pirrolidino \+ \+ \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA III
(continuación)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lcc}\hline Tratamiento \+ Aumento de pico, % \+ Duración del aumento \\ \+ de los valores \+ por encima de los \\ \+ iniciales \+ valores iniciales \\ \+ \+ (min) \\\hline Compuesto de Fórmula Z \+ 960 \+ 100 \\ en la que: \+ \+ \\ A = 4-hidroxifenilo, \+ \+ \\ B = no está presente, \+ \+ \\ D = -S-, \+ \+ \\ E = -CH _{2} CH _{2} -, y \+ \+ \\ G = R ^{E} y R ^{F} se combinan \+ \+ \\ para formar un anillo de \+ \+ \\ 6 miembros \+ \+ \\\hline Compuesto de Fórmula Z \+ 817 \+ 100 \\ en la que: \+ \+ \\ A = 4-hidroxifenilo \+ \+ \\ B = -CH _{2} -, \+ \+ \\ D = -S-, \+ \+ \\ E = -CH _{2} CH _{2} -, y \+ \+ \\ G = N-metil-2-pirrolidino \+ \+ \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Los efectos de los compuestos de la invención en
la actividad locomotora de ratas se evaluaron usando el
procedimiento de O'Neill y col., Psychopharmacology
104:343-350 (1991).
Este ensayo se puede usar para calcular el efecto
principal de un compuesto en la actividad motora general. Una
disminución de la actividad locomotora indica un posible efecto
sedante en el animal, mientras que un aumento de la actividad
locomotora indica un efecto estimulante en el animal.
Se midió la actividad locomotora de ratas (macho
Sprague-Dawley (Harlan) que pesaban
200-250 g) durante 2 h en jaulas fotoeléctricas
inmediatamente después de administrar el compuesto de la invención.
Antes del día del ensayo, los animales se pusieron en jaulas de
actividad durante 3 h para que se familiarizaran con el entorno
experimental. El día del ensayo, los animales se pusieron en las
jaulas fotoeléctricas y después se les inyectó compuesto 1,5 horas
más tarde.
Las jaulas fotoeléctricas eran jaulas para
roedores patrón (30 cm x 20 cm x 40 cm) con cuatro haces de
infrarrojos cruzando a lo largo de los ejes. Los animales no tenían
restricciones de motivación y eran libres para moverse en los
alrededores. Los movimientos de un haz de infrarrojo a otro (paseo)
se llamaron ``cruces''; interrupciones sucesivas del mismo haz
(vertical y otros movimientos tales como de cuidado) se llamaron
``actividad general''.
Los resultados de dicho estudio se muestran en la
Tabla IV. Los resultados se dan como el porcentaje de cambio de los
valores testigo (es decir, inyección de solución salina) para dos
periodos posteriores a la inyección: 0 - 60 minutos y 60 - 120
minutos, respectivamente.
Claims (31)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula Z:A-B-D-E-G \eqnum {(Z)} o isómeros enantiómeros, diastereoisómeros o mezclas de cualesquiera dos o más de los mismos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:A es9 en la que:cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o -OR_{A}, en el que R_{A} se selecciona de H, alquilo C_{1-4} o arilo C_{6-14}, y en el que al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5} no es hidrógeno;B está presente opcionalmente; con la condición de que cuando B esté ausente y D sea -O-, al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} o R_{5} no sea hidrógeno, y cuando B esté presente, B se seleccione de alquileno C_{1-4}, cicloalquileno C_{3-8}, alquenileno C_{2-4}, o alquinileno (C_{2-4});D se selecciona de -O-, -C(O)-, -C(O)-O- o -S-;E se selecciona de alquileno C_{1-4}, alquenileno C_{2-4} o alquinileno C_{2-4}, con la condición de que cuando uno cualquiera de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} sea halógeno, y D sea -O-, entonces E no sea metileno;G es un grupo dialquilamino que tiene la estructura:-N(R^{E})(R^{F}),en la que:R^{E} es hidrógeno o un alquilo C_{1-4}, yR^{F} es hidrógeno o alquilo C_{1-4},con la condición de que cuando G sea dialquilamino, B esté ausente, D sea -O-, y E sea alquileno C_{1-3}, entonces al menos uno de R^{1} y R^{5} no sea alquilo C_{1-4}, oG es un resto cíclico que contiene nitrógeno, que tiene la estructura:10 en la que:m es 0-2,n es 0-3X está presente opcionalmente, y cuando está presente se selecciona de -O-, -CH_{2}O-, -S-, -CH_{2}S-, -S(O)-, -CH_{2}S(O)-, -S(O)_{2}-, -CH_{2}S(O)_{2}- o -CH_{2}NH-, en la que n no es 0 cuando X no está presente, tal que G es un resto aziridino, azetidino, tetrahidrooxazolo, tetrahidrotiazolo, pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 8-azabiciclo[3.2.1]octano, 1-azabiciclo[2.2.2]octano o 9-azabiciclo[4.2.1]nonano, yR_{D} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-4}, o R_{D} está ausente cuando el átomo de nitrógeno al que está unido participa en la formación de un doble enlace, con la condición de que cuando D sea -S-, entonces R_{D} no es hidrógeno o metilo,con la condición de que:cuando B no esté presente, D sea -O-, E sea alquileno C_{1-3}, y G sea un resto cíclico que contiene nitrógeno en el que X no está presente, entonces m y n combinados \neq 1; ycuando B no esté presente, D sea -S-, E sea -CH_{2}CH_{2}-, G sea un resto cíclico que contiene nitrógeno en el que X no está presente, m sea cero, n sea uno y R_{D} sea CH_{3}, y cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} sea H, entonces R_{3} no sea H, Cl o terc-butilo. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es un resto azetidino o resto 1-metil-azetidino.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es un resto piperidino o resto 1-metilpiperidino.
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que A se selecciona de 4-hidroxifenilo, 2-cloro-4-hidroxifenilo o 3-fluoro-4-metoxifenilo.
- 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que D se selecciona de -C(O)O- o -S-.
- 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o metilo.
- 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 2-cloro-4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o metilo.
- 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 3-fluoro-4-metoxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o metilo.
- 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
- D
- = -C(O)O-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o metilo.
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = -CH_{2}CH_{2}-,
- D
- = -C(O)O-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o metilo.
- 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o metilo.
- 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = -CH_{2}-,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o metilo.
- 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 2-fluoro-4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o metilo.
- 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 2-metil-4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o metilo.
- 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -O-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
- 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = -CH_{2}-,
- D
- = -O-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
- 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = fenilo sustituido con R, en el que R se define de la misma forma que uno cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5},
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
- 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
- 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-metoxifenilo,
- B
- = -CH_{2}-,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
- 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = -CH_{2}-,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
- 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = pirrolidino en el que X no está presente, n = 2, m = 0 y R_{D} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
- 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = no está presente, y
- G
- = 1-metil-4-piperidino.
- 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = 7-azabiciclo[2.2.1]heptano o N-metil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano.
- 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = 8-azabiciclo[3.2.1]octano o N-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
- 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = 1-azabiciclo[2.2.2]octano o N-metil-1-azabiciclo[2.2.2]octano.
- 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}-, y
- G
- = 9-azabiciclo[4.2.1]nonano o N-metil-9-azabiciclo[4.2.1]nonano.
- 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y
- G
- = dimetilamino.
- 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A
- = 4-hidroxifenilo,
- B
- = no está presente,
- D
- = -S-,
- E
- = -(CH_{2})_{n}-, en el que n = 1-6, y
- G
- = un grupo dialquilamino que tiene la estructura:
- -N(R^{E})(R^{F}),
- en la que:
- R^{E} es hidrógeno o un alquilo C_{1-4}, y
- R^{F} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
- 29. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, para usar en un procedimiento para modular la actividad de los receptores de acetilcolina, comprendiendo dicho procedimiento:poner en contacto los receptores asociados a la célula con una concentración suficiente del compuesto para modular la actividad de dichos receptores de acetilcolina.
- 30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para usar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia o dolor.
- 31. Un procedimiento para preparar compuestos de estructura Z de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula I' en condiciones de formación de éster, en el que los compuestos II y I', respectivamente, tienen las estructuras:
11 en las que X = halógeno, OH u OZ, en el que Z = alquilo o maleimido.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55982195A | 1995-11-17 | 1995-11-17 | |
US08/559821 | 1995-11-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2197255T3 true ES2197255T3 (es) | 2004-01-01 |
Family
ID=24235168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES96940819T Expired - Lifetime ES2197255T3 (es) | 1995-11-17 | 1996-11-14 | Nuevos compuestos de arilo sustituido utiles como moduladores de los receptores de acetilcolina. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0874818B1 (es) |
JP (1) | JP3969741B2 (es) |
AT (1) | ATE240942T1 (es) |
AU (1) | AU717012B2 (es) |
CA (1) | CA2237752C (es) |
DE (1) | DE69628333T2 (es) |
ES (1) | ES2197255T3 (es) |
WO (1) | WO1997019059A1 (es) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6362009B1 (en) | 1997-11-21 | 2002-03-26 | Merck & Co., Inc. | Solid phase synthesis of heterocycles |
CA2317572A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Jared Miller Wagner | Pharmaceutical compositions and methods for use |
US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
US6262124B1 (en) | 1998-10-22 | 2001-07-17 | Gary Maurice Dull | Pharmaceutical compositions and methods for use |
US20010031771A1 (en) | 1999-05-24 | 2001-10-18 | Gary Maurice Dull | Pharmaceutical compositions and methods for use |
US6784200B2 (en) | 2000-10-13 | 2004-08-31 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
CA2386049A1 (en) | 1999-10-15 | 2001-04-26 | Daniel S. Gardner | Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
EP1467986A1 (en) | 2002-01-17 | 2004-10-20 | Eli Lilly And Company | Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors |
WO2003062235A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Eli Lilly And Company | Modulators of acetylcholine receptors |
BRPI0408136A (pt) | 2003-03-07 | 2006-03-01 | Astellas Pharma Inc | derivados heterocìclicos contendo nitrogênio tendo estirila 2,6-dissubstituìda |
EP1745029A1 (en) | 2004-04-30 | 2007-01-24 | Warner-Lambert Company LLC | Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders |
AU2005284908B2 (en) | 2004-09-13 | 2011-12-08 | Morningside Venture Investments Limited | Biosynchronous transdermal drug delivery |
AU2008232453B8 (en) | 2007-04-02 | 2011-07-21 | Parkinson's Institute | Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments |
BR112012019923A2 (pt) | 2010-02-09 | 2016-08-09 | Univ Johns Hopkins | métodos e composições para melhorar a função cognitiva |
WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
AU2016211330A1 (en) | 2015-01-28 | 2017-08-03 | Chrono Therapeutics Inc. | Drug delivery methods and systems |
CA2986598C (en) | 2015-05-22 | 2023-09-26 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
JP2020503950A (ja) | 2017-01-06 | 2020-02-06 | クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドChrono Therapeutics Inc. | 経皮薬剤送達の装置及び方法 |
CN108383775A (zh) * | 2018-03-07 | 2018-08-10 | 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 | 二芳基乙烯基环胺衍生物及其制备方法 |
EP3801732A4 (en) | 2018-05-29 | 2022-04-27 | Morningside Venture Investments Limited | DRUG DELIVERY METHODS AND SYSTEMS |
EP3863755A4 (en) * | 2018-10-10 | 2022-08-03 | Albert Einstein College of Medicine | BENZOXAZOLE AND RELATED COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF CHAPERONE PROTEIN-MEDIATED AUTOPHAGY |
WO2022156784A1 (zh) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 杂环类化合物的制备方法及其中间体 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4721783A (en) * | 1986-01-09 | 1988-01-26 | United Pharmaceuticals, Inc. | Anti-spasmodic agents having a heterocyclic ring |
WO1994007489A1 (en) * | 1992-10-02 | 1994-04-14 | The Salk Institute For Biological Studies | Non-competitive inhibitors of neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
US5472958A (en) * | 1994-08-29 | 1995-12-05 | Abbott Laboratories | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function |
US5567710A (en) * | 1994-10-13 | 1996-10-22 | Sibia Neurosciences, Inc. | Polycyclic fused ring modulators of acetylcholine receptors |
-
1996
- 1996-11-14 ES ES96940819T patent/ES2197255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 AT AT96940819T patent/ATE240942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 AU AU10782/97A patent/AU717012B2/en not_active Ceased
- 1996-11-14 CA CA002237752A patent/CA2237752C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 EP EP96940819A patent/EP0874818B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 DE DE69628333T patent/DE69628333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 JP JP51984997A patent/JP3969741B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 WO PCT/US1996/018569 patent/WO1997019059A1/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU717012B2 (en) | 2000-03-16 |
WO1997019059A1 (en) | 1997-05-29 |
JP3969741B2 (ja) | 2007-09-05 |
AU1078297A (en) | 1997-06-11 |
EP0874818B1 (en) | 2003-05-21 |
DE69628333D1 (de) | 2003-06-26 |
DE69628333T2 (de) | 2004-04-08 |
CA2237752A1 (en) | 1997-05-29 |
CA2237752C (en) | 2006-05-16 |
ATE240942T1 (de) | 2003-06-15 |
JP2000501080A (ja) | 2000-02-02 |
EP0874818A1 (en) | 1998-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2197255T3 (es) | Nuevos compuestos de arilo sustituido utiles como moduladores de los receptores de acetilcolina. | |
FR2513250A1 (fr) | Nouvelles cyclobutene-3,4-diones substituees | |
ES2342318T3 (es) | Derivados de n-(heteroaril)-1h-indol-2-carboxamidas y su utilizacion como ligandos del receptor vaniloide trpv1. | |
JPH07223953A (ja) | 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物 | |
JPH06135963A (ja) | 置換ベンジルアミノキヌクリジン | |
CA2315941A1 (en) | Novel substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors | |
US6316490B1 (en) | Substituted aryl compounds useful as modulators of acetylcholine receptors | |
JPH05320162A (ja) | ペプチド性キヌクリジン | |
PT85174B (pt) | Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos | |
NO166129B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler. | |
Yang et al. | New esters of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid as potent agonists and antagonists for 5-HT4 receptors | |
KR0182268B1 (ko) | 아자비시클로 옥심, 아자비시클로 아민, 아자시클로 옥심, 아자시클로 아민콜린작동제 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
PT92628B (pt) | Processo de preparacao de acidos carboxilicos aza-heterociclicos n-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
JP2024527057A (ja) | ケトアミド誘導体およびその用途 | |
US4113866A (en) | Analgetic compounds, compositions and process of treatment | |
SU1093251A3 (ru) | Способ получени производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
BRPI0408689B1 (pt) | derivados de benzenosulfonamida, método para preparação e utilização disso para o tratamento da dor | |
KR20190020339A (ko) | Ppar 작용제인 피롤리딘 유도체 | |
PT93138B (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos derivados da acetamina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
CN102066345B (zh) | *唑烷衍生物作为nmda拮抗剂 | |
US4855422A (en) | Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters | |
EP0644762B1 (en) | Pyrazolopyridine compounds for the treatment of anemia | |
JPS62167770A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
KR20060123364A (ko) | 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드 | |
JPS6335573A (ja) | 新規置換ピリド〔2,3−b〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン,その製法及びその化合物を含む医薬 |