PT93138B - Processo para a preparacao de novos compostos derivados da acetamina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos derivados da acetamina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Kazuo Okumura
Kazuhiko Take
Kazunori Tsubaki
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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS DERIVADOS DA
ACETAMIDA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. , LDA.
A presente invenção refere-se a novos compostos derivados de acetamida e aos seus sais farmaeeuticamente aceitáveis.
Mais particularmente, refere-se a novos compostos derivados de acetamida e aos seus sais farmaeeuticamente aceitáveis com actividade anti-colinérgica e que são úteis para o tratamento de disuria, tal como a polaquiuria, incontinência urinária e semelhantes no caso da polaquiuria nervosa, disfunção da bexiga neurogénica, nocturia, bexiga instável, cistospasmo, cistite crónica, prostatite crónica ou semelhantes; e para o tratamento de convulsões e/ou bipanaquinese no caso da úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastroxinse, esofagospasmo, gastrite, enterite, síndroma do cólon irritável, enteralgia, colecistite, colangite, pilorospasmo, pancreatite, dores no caso de pancreatite, disquinésia biliar, efeito secundário após colecistectomia, cálculo urinário, cistite, dismenorreia, hidrose, convulsão do tracto urinário; e os quais se admitem serem úteis para o tratamento de asma, doença de Parkinson, angina de peito ou semelhantes; refere-se também a um processo para a sua preparação, às composições farmacêuticas que incorporam os referidos compostos e ainda a um método para o tratamento das doenças anteriormente referidas, quer em seres humanos, quer em animais.
Um objecto da presente invenção consiste em proporcionar novos compostos derivados de acetamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,os quais são úteis para o tratamento das doenças anteriormente referidas.
Constitui outro objecto da presente invenção proporcionar um processo para a preparação dos referidos compostos derivados de acetamida e seus sais.
Constitui ainda outro objecto da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas que contêm como ingrediente activo os referidos compostos derivados de acetamida ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, cuja utilidade reside no facto de serem agentes para o tratamento das doenças anteriormente referidas.
Ainda outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um método terapêutico para o tratamento das doenças anteriormente referidas.
Os compostos derivados de acetamida da presente invenção são novos e podem ser representados pela seguinte fórmula geral
-c
I
R
-CONH-A-R (I)
-3na qual
R-j. representa um grupo arilo que pode comportar um ou mais substituintes adequados,
R2 representa um grupo arilo que pode comportar um ou mais substituintes adequados, alquilo inferior ou cicloalquilo inferior,
R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, alcenilo inferior, amino ou amino protegido,
R^ representa um grupo de fórmula geral
-N na qual
R5 representa um grupo alquilo inferior que pode comportar um ou mais substituintes adequados, cicloalquilo inferior, arilo, aralquilo inferior que pode comportar um ou mais substituintes adequados e
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; ou um grupo eterocíclico contendo azoto, que pode comportar um ou mais substituintes adequados, e
-4A representa um grupo alquileno inferior ou alquinileno inferior, na qual os radicais e R2 podem estar ligados entre si através de um átomo de oxigénio.
Nos compostos de fórmula geral (I) existe um estereoisómero devido à existência de um átomo de carbono assimétrico. Esse estereoisómero também se considera englobado no âmbito da presente invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais podem ser preparados utilizando os processos ilustrados nos seguintes esquemas de reacção.
Processo 1 r2-c-conh-a-x (II) .
ou um seu sal (III) ou um seu sal
Rl
I
R.-C-COHH-A-R4 2 I R3 (I) ou um seu sal
Processo 2
R -C-COOH 2 1 h2n-a-r4 *1 r2-c-conh-a-b
R3 (IV) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal (V) ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal (I) ou um seu sal
Processo 3
RR0-C-CONH-A-R. 2 , 4 reacção de conversão de átomos de haiogéneo em grupos hidroxi
Rl
R~-C-CONH-A-R 2 . 4 (la) ou um seu sal (Ib) ou um seu sal
Processo 4 r1-c-conh-a-r4 agente de alquilação inferior *1
R^-C-CONH-A-R4 (VI) ou um seu sal (Ic) ou um seu sal
Processo 5
I
R2-C-CONH-A-4- N-R n
I 7
R3 reacção de eliminação do grupo de protecção amino
R.
*- r2-c-conh-a-Çnh (Id) (Ie) ou um seu sal ou um seu sal
-6Processo 6
— íí o 0 R1 ! + H2N-A-R4 -> r2-c-conh-a-r4 NHCORg
(VII) (V) (If)
ou um seu sal ou o seu derivado ou um seu sal reactivo no grupo amino ou um seu sal
Processo 7
I1 reacção de eliminação do grupo de protecção amino i1
r9-c-conh-a-r4 n -> Ro-C-CONH-A-R„ b Râ
dg) (Ih)
ou um seu sal ou um seu sal
-7em que
Κχ > 1^2 ’ ’ R4 θ
Ra representa um
Ra representa um
Rg representa um
Rc representa um
Rj representa um
Δ
R& representa um
A têm o significado definido antes, grupo alquilo inferior, átomo de halogéneo, grupo hidroxi, grupo amino protegido, grupo amino, composto de fórmula geral
H-N
XR5 na qual
R^ e Rg têm significado definido antes; ou um composto heterocíclico que contém azoto, o qual pode comportar um ou mais substituintes adequados,
Ry representa um grupo protector do radical amino,
Rg representa um grupo alquilo inferior que pode comportar
como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, um grupo de fórmula
-N representa um grupo heterocíclico que contem azoto, pode comportar um ou mais substituintes adequados,
X representa um grupo removível.
Os compostos de partida de fórmula geral (II) ou os sais são novos e podem ser preparados pelos processos que indicam a seguir.
o qual seus se
Processo A
Ri·
I
R2-C-COOH
I R3 (IV)
H2N-A-OH
-*· R2-C-CONH-A-OH (VIII) (IX) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal ou um seu sal
Processo Β
reacção de conversão de átomos de halogéneo em grupos hidroxi r2-c-conh-a-oh r2-c-conh-a-oh (IXa) ou um seu sal (IXb) ou um seu sal
Processo C reacção de conversão de um grupo hidroxi num grupo removível
Rl
Ro-C-CONH-A-OH
I
R.
R2-C-CONH-A-X (IX) ou um seu sal (II) ou um seu sal
Processa D
R2-C-COOH
I *3
H2N-A' f1
R2-C-CONH-A' (IV) ou o seu sal derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal (X) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal ou um seu sal (XI)
Processo E T1 Ko-C-CONH-A k reacção de conversão de ãtomos de halogéneo em grupos hidroxi x R--C-CONH-A k
(Xla) (ΧΙΌ)
ou um seu sal ou um seu sal
Processo F
I1 í1
1 R9-C-CONH-A' z 1 + HCHO X R -C-CONH-A-OH 2 1
1 R3 1 *3
(XI) (XII) (IX)
ou um seu sal ou um seu sal
em que
^1’ ^2’ ^3’ R3 a , , A e X têm o significado defenido
e
A' representa uu-alcinilo inferior.
Alguns dos compostos de fórmula geral (V) são novos e podem ser preparados de acordo com métodos descritos mais adiante nas Preparações ou por métodos semelhantes.
Os sais adequados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) são mono- ou dissais convencionais não tóxicos e englobam os sais de adição de ácidos orgânicos [ por exemplo, formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, etc.], os sais de adição de ácidos inorgânicos [por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato, etc.], os sais com amino ácidos [por exemplo, os sais de arginina, os sais do ácido aspártico, os sais do ácido glutâmico, etc.] e semelhantes.
Nas descrições anteriores e nas que se seguem da presente memória descritiva utilizam-se as definições que a seguir se apresentam em pormenor :
termo inferior significa 1 a 6 átomos de carbono, salvo quando especificado de outro modo.
termo arilo pode abranger os grupos fenilo, naftilo, pentalenilo, antracenilo e semelhantes, sendo eventualmente preferível o grupo fenilo.
Esses grupos arilo podem comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados tais como átomos de halogé neo (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) ou grupos alquilo inferior (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t_-butilo, pentilo, hexilo, etc.), grupos alcoxi inferior (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t.-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.) ou semelhantes.
Os grupos arilo que comportam um ou mais substituintes adequadospreferidos podem ser eventualmente grupos fenilo que comportam um substituinte adequadoseleccionado entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior e alcoxi inferior, sendo
12mais preferido um grupo fenilo que comporta substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo, um grupo fenilo que comporta substituintes seleccionados entre grupos alquilo C-^-C^ e um grupo fenilo que comporta substituintes seleccionados entre grupos alcoxi C^-C^, sendo ainda mais preferencial um grupo fenilo que comporta como substituintes átomos de cloro, um grupo fenilo que comporta como substituintes grupos metiio e um grupo fenilo que comporta como substituintes grupos metoxi.
Adequadamente a designação aralquilo inferior pode abran ger grupos benzilo, benzidrilo, tritilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 2-benzidriletilo, 3-fenilpropilo, l-metil-2-feniletilo,
1-fenilbutilo, 4-tritilbutilo, 1,l-dimetil-2-feniletilo, 4-fenilpentilo, 6-fenil-hexilo, e semelhantes, sendo eventualmente mais preferido um grupo fenil-alquilo C^-C^ e sendo ainda mais preferencial eventualmente o grupo benzilo, 2-feniletilo e l-metil-2-feniletilo.
Os referidos grupos aralquilo inferior podem comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados tais como os grupos alcoxi inferior (por exemplo, metoxi, etoxi, porpoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.) ou semelhantes, sendo preferível eventualmente o grupo metoxi.
Adequadamente a designação ciclo-alquilo inferior refere-se a grupos com 3 a 8 átomos de carbono tais como os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo, sendo preferível eventualmente um grupo cicloalquilo C^-C? e sendo mais preferível eventualmente um grupo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
Adequadamente, o termo halogêneo refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, sendo preferível eventualmente um átomo de cloro.
Adequadamente, a designação alquilo inferior refere-se a grupos de cadeia linear ou ramificada tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ^“hutilo, pentilo, hexilo ou semelhantes, sendo preferível eventualmente um grupo alquilo C^-C^ e sendo mais preferencial eventualmente um grupo metilo, etilo, propilo, butilo ou L-butií0·
Adequadamente, a designação alcenilo inferior refere-se a grupos de cadeia linear ou ramificada tais como os grupos vinilo, alilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 5-hexenilo ou semelhantes, sendo preferível eventualmente um grupo alcenilo C2~C^, e sendo mais preferencial eventualmente um grupo alilo.
Adequadamente, a designação uu-alcinilo inferior refere-se a grupos de cadeia linear ou ramificada nos quais exista uma ligação tripla no átomo de carbono terminal, tais como os grupos etinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo, 4-pentinilo, 5-hexinilo ou semelhantes, sendo preferível eventualmente um grupo ιν-alcinilo C2_C^ e sendo mais preferencial eventual-14mente um grupo 2-propinilo.
Adequadamente, a designação alquilo inferior na expressão alquilo inferior que pode comportar um ou mais substituin tes adequados refere-se aos grupos anteriormente exemplificados sob a designação genérica de grupos alquilo inferior.
Os exemplos adequados de substituintes adequados na expressão alquilo inferior que pode comportar um ou mais substituintes adequados englobam eventualmente grupos hidroxi, carboxi protegido e semelhantes.
Adequadamente, a designação carboxi protegido pode referir-se a grupos carboxi esterifiçados convencionalmente tais como grupos alcoxi (inferior)-carbonilo (por exemplo, grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.) ou semelhantes, sendo preferíveis eventualmente os grupos alcoxi (C-^-C^)-carbonilo e sendo mais preferencial o grupo etoxicarbonilo .
grupo preferencial alquilo inferior que comporta um ou mais substituintes adequados pode ser um grupo alquilo inferior que comporta 1 a 3 substituintes adequados seleccionados entre o grupo constituído por hidroxi ou alcoxi-(inferior)-carbonilo, sendo mais preferencial eventualmente um grupo hidroxi-alquilo (inferior) (por exemplo, os grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo,
1- hidroximetil-l-metíletilo, 5-hidroxipentilo, 2-hidroxi-hexilo, etc.) e um grupo alcoxi-(inferior)-carbonil-alquilo inferior (por exemplo, os grupos metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo,
2- etoxicarboniletilo, 2-etoxicarbonilpropilo, 1-propoxicarbonil-metiletilo, 3-t;-butoxicarbonilbutilo , 1 -butoxicarbonilmetil-1 -metiletilo, 5-pentiloxi-carbonilpentilo, 2-exiloxicarbonil-hexilo, etc.), sendo a maior pref erência para os grupos hidroxi-alquilo C^-C^ e alcoxKC-^-C^)-carbonil-alquilo C^-C^ e sendo a preferencia máxima eventualmente para os grupos 2-hidroxietilo e etoxicarbonilmetil.
Adequadamente, a designação alquileno inferior pode englobar grupos de cadeia linear ou ramificada tais como o metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, 1,1-dimetiletileno, pentametileno, hexametileno ou semelhantes, sendo preferível eventualmente um grupo alquileno C-^-C^ e sendo mais preferenciais os grupos metileno e etileno.
Adequadamente, a designação alcinileno inferior refere-se a grupos de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono tais como os grupos etinileno, propinileno, 1-butinileno, 2-butinileno, 3-metil-l-propinileno, 3,3-dimetil-l-propinileno, 2-hexinileno, 3,4-dimetil-l-butinileno ou semelhantes, sendo preferíveis eventualmente os grupos alcinileno C-^-C^ e sendo mais preferencial eventualmente o grupo 2-butinileno.
Adequadamente, a designação grupo heterocíclico que contém azotd refere-se a grupos monocíclicos ou policíclicos heterocíclicos,
saturados ou insaturados, tais como :
grupos heteromonocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais a heptagonais) contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, os grupos azepinilo (por exemplo, ΙΗ-azepinilo, etc.), pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo e o seu N-óxido, di-hidropiridilo, tetra-hidropiridilo (por exemplo, 1, 2, 3, 4-tetra-hidropiridilo,
1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridilo, etc.), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por exemplo 4H-1, 2, 4-triazolilo,
1H-1, 2, 3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por exemplo, ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.;
grupos heteromonocíclicos saturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais a eptagonais) contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, per-hidroazepinilo (por exemplo, per-hidro-lH-azepinilo, etc.), pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, per-hidrotiazolilo, per-hidroisoxazolilo, piperidilo, piperazinilo, per-hidropirimidinilo, per-hidropiridazinilo, morfolinilo, etc. ;
grupos heterocíclicos insaturados condensados contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indasolilo, benzotriazolilo, etc. ;
grupos heterocíclicos saturados condensados contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-azabiciclo [3.2.2]nonanilo, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nonanilo, per-hidro indolilo, per-hidroquinolilo, per-hidroftalazinilo, 6-oxa-3-azabi ciclo[3.2.2]nonanilo, 1-tia-5-azabiciclo[4.3.0]nonanilo, etc,;
grupos heteromonocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, etc.), etc. ;
grupos heteromonocíclicos saturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, morfo linilo, sidnonilo, etc. ;
grupos heterocíclicos insaturados condensados contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc. ;
grupos heteromonocíclicos insaturados trigonais a octogonais (mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por exemplo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadia zolilo, etc.), di-hidrotiazinilo, etc. ;
grupos heteromonocíclicos saturados trigonais ou octogonais
-18(mais preferencialmente pentagonais ou hexagonais) contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolidinilo, etc. ;
grupos heterocíclicos insaturados condensados contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc. ; sendo preferíveis os grupos heteromonocíclicos saturados trigonais a octogonais que contêm 1 a 4 átomos de azoto, grupos heterocíclicos saturados condensados contendo 1 a 4 átomos de azoto e grupos heteromonocíclicos saturados trigonais a octogonais que contêm 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto.
referido grupo heterocíclico que contém azoto pode comportar um ou mais (de preferência 1 a 3) substituintes adequados tais como os grupos alquilo inferior anteriormente referidos; grupos hidroxi; os grupos hidroxi-alquilo inferior anteriormente referidos; os grupos protector do radical amino tais como mono-, di-, ou trifenil-alquilo inferior (por exemplo, benzilo, benzidrilo, tritilo, etc.), grupos alcanoílo inferior (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo, hexanoílo, etc.) ou semelhantes; grupos cianoimino; ou semelhantes .
Entre os grupos heterocíclicos que contêm azoto que podem
-19comportar um ou mais substituintes adequados, são preferíveis eventualmente os grupos piridilo, tetra-hidro-piridilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo e 3-azabiciclo [3 . 2 . 2]nonanilo , podendo cada um deles comportar substituin tes seleccionados entre grupos alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, grupos protectores do radical amino ou cianoimino, sendo mais preferenciais os grupos piridilo,
1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridilo, os quais podem comportar substituintes seleccionados entre grupos alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior, grupos imidazolidinilo que podem comportar como substituintes radicais cianoimino, grupos piperidilo que podem comportar substituintes seleccionados entre grupos alquilo inferior, hidroxi ou hidroxi-alquilo inferior, grupos piperazinilo que podem comportar substituintes seleccionados entre grupos alquilo inferior, morfolinilo e 3-azabiciclo[3.2.2]nonanilo, sendo mais preferenciais eventualmente os grupos piridilo, 1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridin-4-ilo,
1-metil-l, 2, 3, 6-tetra-hidropiridin-4-ilo,
1-etil-l, 2, 3, 6-tetra-hidropiridin-4-ilo,
1- benzil-l, 2, 3, 6-tetra-hidropiridin-4-ilo,
2- cianoimino-l-imidazolidinilo, piperidino, l-etil-4-piperidilo, 4-hidroxipiperidino, 2-hidroximetilpiperidino, 4-metil-l-piperazinilo, morfolino e
3- azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilo.
Adequadamente os compostos heterocíclicos que contêm azoto que podem comportar um ou mais substituintes adequados podem ser os compostos correspondentes aos já referidos grupos
-201 heterocíclicos que contêm azoto que podem comportar um ou mais substituintes adequados.
Os grupos amino protegido adequados podem englobar o grupo acilamino e semelhantes.
Os exemplos adequados do referido grupo acilamino podem englobar os grupos alcanoil(inferior)-amino (por exemplo, formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, hexanoilamino, etc.), grupos alcoxi(inferior) -carbonilamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, _t-butoxicarbonilamino, pentiloxicarbonilamino, hexiloxicarbonilamino, etc.), grupos alcoxi(inferior)-carbonil-alcanoil-(inferior)-amino (por exemplo, metoxicarbonil-acetilamino, etoxicarbonil-acetilamino, 2-(propoxicarbonil)-propionilamino, 4-(t-butoxicarbonil)-butirilamino,
2-(butoxicarbonilmetil)-propionilamino, 2-metil-2-(pentiloxi-carbonilmetil)-propionilamino, 6-hexiloxicarbonil-hexanoilamino, etc.), grupos alcano(inferior)-sulfonilamino (por exemplo, metano-sulfonilamino, etano-sulfonilamino, propano-sulfonilamino, butano-sulfonilamino, t-butano-sulfonilamino, pentano-sulfonilamino, hexano-sulfonilamino, etc.) e semelhantes, podendo cada um deles comportar um ou mais substituintes adequados tais como os átomos de halogéneo ou semelhantes.
Entre os grupos amino protegido, dá-se preferência aos grupos alcanoil(inferior)-amino que podem ter átomos de halogéneo como substituintes, sendo mais preferidos os grupos alcanoil(C-^-C^)-amino tendo um átomo de flúor como substituinte e sendo o mais preferencial o grupo 2, 2, 2-trifluoroacetilamino.
Adequadamente, um grupo removível pode ser qualquer dos átomos de halogéneo anteriormente referidos ou grupos aciloxi tais como sulfoniloxi (por exemplo, mesiloxi, tosiloxi, etc.), grupos alcanoil(inferior)-oxi (por exemplo, acetoxi, etc.) ou semelhantes; e outros grupos idênticos.
No caso de os radicais e R2 estarem ligados entre si através de um átomo de oxigénio, considera-se um exemplo adequado o caso em que um grupo de fórmula geral ?1
Ro -C2 ι R3 forma um grupo de fórmula geral
Seguidamente, descreve-se em pormenor os processos para a preparação dos compostos de fómula geral (I) de acordo com a presente invenção.
-22Processo 1
É possível preparar compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais fazendo reagir um composto de fórmula geral (II) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (III) ou com um seu sal.
Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (II) e (III) são os já referidos quando se exemplificou para o caso dos compostos de fórmula geral (I).
Esta reacção pode ser realizada no seio de um dissolvente tal como a água, tampão de fosfato, acetona, clorofórmio, acetonitrilo, nitrobenzeno, cloreto de metileno, cloreto de etileno, formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, metanol, etanol, éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido ou em qualquer outro dissolvente orgânico que não afecte prejudicialmente a reacçao, utilizando de preferência dissolventes de fortes polaridades. Entre os dissolventes, os dissolventes hidrófilos podem ser utilizados em uma mistura com água.
Preferencialmente, efectuar-se-á a reacção na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio), um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, um hidrogeno carbonato de metal alcalino, uma base orgânica tal como uma trialquil-amina e semelhantes.
A temperatura de reacção não é crítica e geralmente efectuar-se-á a reacção ã temperatura ambiente ou sob aquecimento, se necessário.
De preferência,efectuar-se-á a reacção na presença de um halogeneto de metal alcalino [por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de potássio, etc.], de um tiocianato de metal alcalino [por exemplo, tiocianato de sódio, tiocianato de potássio, etc.] ou semelhantes.
Processo 2
É possível preparar um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal com um composto de fórmula geral (V) ou com um seu derivado reactivo no grupo amino ou com um seu sal.
Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (IV) podem englobar os sais de metais tais como os sais de metais alcalinos [por exemplo, o sal de sódio, o sal de potássio, etc.] e os sais de metais alcalino-terrosos [por exemplo, o sal de cálcio, o sal de magnésio, etc.], um sal de amónio, um sal de uma base orgânica [por exemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclo-hexilamina, sal de Ν,Ν-dibenziletilenodiamina, etc.] e semelhantes.
Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (V) são idênticos aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (I) .
Adequadamente, os derivados reactivos no grupo carboxi dos compostos de fórmula geral (IV) podem englobar um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado e semelhantes. Os exemplos adequados dos derivados reactivos podem ser um cloreto de ácido; uma azida de ácido; um anidrido de ácido misto com um ácido tal como o ácido fosfórico substituído [por exemplo, um ácido dialquil-fosfórico, o ácido fenil-fosfórico, o ácido difeniL-fosfórico, o ácido dibenzil-fosfórico um ácido fosfórico halogenado, etc.], um ácido dialquil-fosforoso o ácido sulforoso, o ácido tio-sulfúrico, o ácido sulfurico, o ácido sulfónico [por exemplo, o ácido metano-sulfónico, etc.], um ãcido carboxílico alifático [por exemplo, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido butírico, o ácido isobutírico, o ácido piválico, o ácido pentanóico, o ácido isopentanóico, o ácido 2-etilbutírico, o ácido tricloroacético, etc.] ou um ácido carboxílico aromático (por exemplo, o ácido benzóico, etc.); um anidrido de ácido simétrico; uma amida activada com imidazõl, imidazõl 4-substituído, dimetilpirazol, triazol, tetrazol ou com 1-hidroxi-lH-benzotriazol; ou um éster activado [por exemplo, o éster cianometílico, o éster metoximetílico, o éster dimetilimi+ nometílico [ (CH^^^CH-] , o éster vinílico, o éster propargílico, o éster p-nitrofenílico, o éster 2,4-dinitrofenílico, o éster triclorofenílico, o éster pentaclorofenílico, o éster mesilfenílico, o éster fenilazofenílico, o tioester fenílico, o tioéster p-nitrofenílico, o tioester p-cresílico, o tioester carboximetílico, o éster piranílico, o éster piridílico, o éster piperidílico, o tioéster 8-quinolílico, etc.], ou um éster com um composto de grupo N-hidroxi [por exemplo, N,N-dimetilhidroxilamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxi-succinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.] e semelhantes. Opcionalmente estes derivados reactivos podem ser seleccionados de acordo com o tipo de composto de fórmula geral (IV) que se utilizar.
derivado reactivo no grupo amino adequado de um composto de fórmula geral (V) pode englobar uma base de Schiff de tipo imino ou o seu isómero do tipo enamina tautomérica que se forma por reacção do composto de fórmula geral (V) com um composto de grupo carbonilo tal como um aldeído, uma cetona ou semelhantes; um derivado de sililo formado por reacção de um composto de fórmula geral (V) com um composto silílico tal como bis-(trimetilsilil)-acetamida, mono(trimetilsilil)-acetamida, bis(trimetilsilil)-ureia ou semelhantes; um derivado formado por reacção de um composto de fórmula geral (V) com tricloreto de fósforo ou com fosgéneo e semelhantes.
Normalmente, efectuar-se-ã a reacção no seio de um dissolvente convencional como a água, um álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, etc.), a acetona, o dioxano, o acetonitrilo, o clorofórmio, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, o tetra-hidrofurano, o acetato de etilo, a N,N-dimetilformamida, a piridina, o benzeno ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie prejudicialmente a reacção. Esse dissolvente convencional também pode ser utilizado misturado com água.
No caso de se utilizar um composto de fórmula geral (IV) sob a forma de ácido livre ou sob a forma de um seu sal, efectuar-se-á a reacção preferencialmente na presença de um agente de condensação convencional, tal como Ν,N-diciclo-hexilcarbodiimida; N-ciclo-hexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclo-hexil-N'-(4-dietilaminociclo-hexil)-carbodiimida;
Ν,Ν'-dietilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida; N-etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida; Ν,N'-carboni1-bis(2-metilimidazol); pentametilenoceteno-N-ciclo-hexilimina; difenilceteno-N-ciclo-hexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-1-cloroetileno, fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforilo); tricloreto de fósforo; pentacloreto de fósforo; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; halogenoformato de alquilo inferior (por exemplo, cloroformato de etilo, cloroformato de isopropilo, etc.); trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxi-benzisoxazólio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)-isoxazólio; 1-(£-clorobenzeno-sulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazol; o chamado reagente de Vilsmeier preparado por reacção de Ν,Ν-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, cloroformato de triclorometilo, oxicloreto de fósforo, cloreto de metano-sulfonilo, etc.; ou semelhantes.
A reacção também pode ser efectuada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como um carbonato de metal alcalino, um hidrogeno carbonato de metal alcalino, uma trialquil(inferior)-amina, piridina, N-alquil(inferior)-morfolina Ν,Ν-dialquil-(inferior)-benzilamina, ou semelhantes.
-27A temperatura de reacção não é crítica e normalmente efectuar-se-á a reacção sob arrefecimento ou aquecimento, conforme necessário.
Processo 3
É possível preparar um composto de fórmula geral (Ib) ou um seu sal submetendo um composto de fórmula geral (Ia) ou um seu sal ã reacção de conversão de átomos de halogéneo em grupos hidroxi.
Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Ia) e (Ib) são do mesmo tipo dos já referidos relativamente aos exemplos apresentados para os compostos de fórmula geral (I).
Esta reacção de conversão pode ser efectuada em condições de hidrólise convencionais.
De preferência, efectuar-se-á a hidrólise na presença de uma base ou de um ácido incluindo um ácido de Lewis.
A base adequada pode ser uma base inorgânica ou uma base orgânica tal como as derivadas de um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), derivadas de um metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), por exemplo, os seus hidróxidos ou carbonatos ou hidrogenocarbonatos, uma trialquil-amina (por exemplo, a trimetilamida, a trietilamina, etc.), a picolina,o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, ο 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou semelhantes.
-28Os ácidos adequados podem englobar os ácidos orgânicos (por exemplo, o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido tricloroacético, o ácido trifluoroacético, etc.) e os ácidos inorgânicos (por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, etc.).
A eliminação utilizando um á.cido de Lewis, tal como um ácido tri-halogenoacético (por exemplo, o ácido tricloroacético, o ácido trifluoroacético, etc.) ou semelhantes, efectuar-se-á preferencialmente na presença de agentes captores de catiões [por exemplo, anisol, fenol, etc.].
Normalmente, efectuar-se-á a reacção no seio de um dissolvente tal como a água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, dioxano, uma mistura sua ou qualquer outro dissolvente que não afecte desfavoravelmente a reacção. Também se pode utilizar como dissolvente uma base ou um ácido no estado líquido.
A temperatura de reacção não é crítica e normalmente efectuaar-se-á a reacção sob arrefecimento ou aquecimento, conforme necessário.
Processo 4
É possível preparar um composto de fórmula geral (Ic) ou /29um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula geral (VI) ou um seu sal com um agente de alquilação inferior.
Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Ic) e (VI) são do tipo referido relativamente aos exemplos apresentados para os compostos de fórmula geral (I).
Adequadamente, o agente de alquilação inferior neste processo pode englobar alquilo inferior metalado tal como um reagente de Grignard de fórmula geral
R2-Mg-Y a
(na qual
Ra tem o significado definido antes e Y representa um átomo de halogéneo), ou um composto de fórmula geral
R2-Li a
(na qual
R tem o significado definido antes) ou semelhantes.
O.
A reacção descrita pode ser efectuada no seio de um dissolvente tal como o éter dietílico, o tetra-hidrofurano, o n-hexano ou em qualquer outro dissolvente que não afecte desfavoravelmente a reacção.
A temperatura de reacção não é crítica e normalmente efectuar-se-á a reacção sob arrefecimento ou aquecimento, conforme necessário.
Processo 5
É possível preparar um composto de fórmula geral (Ie) ou um seu sal submetendo um composto de fórmula geral (Id) ou um seu sal à reacção de eliminação do grupo protector do radical amino.
Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Id) e (Ie) são do tipo referido relativamente aos exemplos apresentados para os compostos de fórmula geral (I).
Efectua-se esta reacção de acordo com um método convencio nal tal como a hidrólise, a redução, a reacção com um éster de ácido halogenofórmico ou semelhantes.
A hidrólise efectua-se, de preferência, na presença de uma base ou de um ácido incluindo um ácido de Lewis. As bases adequadas podem englobar as bases inorgânicas e as bases orgânicas tais como as derivadas de metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio, etc.) e as derivadas de metais alcalino-terrosos (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), por exemplo, os seus hidróxidos ou carbonatos ou hidrogeno carbonatos, uma trialquil-amina (por exemplo, a trimetilamina, a trietilamina, etc.), picolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[
2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou semelhantes.
31Ζ
Os ácidos adequados podem englobar os ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiénico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) e os ácidos inorgânicos (por exemplo, o ácido clorídrico aquoso, ácido bromídrico aquoso, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.). A eliminação utilizando um ácido de Lewis tal como um ácido tri-alogenoacético (por exemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) ou semelhantes, efectuar-se-á preferencialmente na presença de agentes captores de catiões (por exemplo, anisol, fenol, etc.).
A reacção efectuar-se-á normalmente no seio de um dissolvente tal como a água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, uma mistura sua ou qualquer outro dissolvente que não afecte desfavoravelmente a reacção. Também se pode utilizar como dissolvente uma base ou um ácido no estado líquido. A temperatura de reacção não é crítica e normalmente efectuar-se-á a reacção sob arrefecimento ou aquecimento, conforme necessário.
método de redução aplicável para a reacção de eliminação pode englobar a redução química e a redução catalítica.
Os agentes de redução adequados utilizáveis na redução química são uma associação de um metal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) ou de um composto metálico (por exemplo, cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e de um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético,
2ácido propionico, ácido trifluoroacético, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico aquoso, ácido bromídrico aquoso, etc.)
Os catalisadores adequados que se utilizam na redução catalítica são os convencionais tais como os catalisadores de platina (por exemplo, lâminas de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, filamentos de platina, etc.), catalisadores de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etc.), catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.) e semelhantes.
Normalmente, efectuar-se-á a redução no seio de um dissolvente convencional que não afecte desfavoravelmente a reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol, N,Ν-dimetilformamida, ou uma sua mistura. Adicionalmente, no caso de os ácidos anteriormente referidos, destinados à utilização na redução química, se encontrarem no estado líquido, também podem ser utilizados como dissolvente. Além disso, os dissolventes adequados utilizáveis na redução catalítica podem ser os dissolventes referidos antes, e também outros dissolventes convencionais tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc., ou uma sua mistura.
-33A temperatura de reacção desta redução não é crítica e normalmente efectuar-se-á a reacção sob arrefecimento ou aquecimento, conforme necessário.
Adequadamente oéster de ácido halogenofórmico utilizado na reacção com éster de ácido halogenofórmico pode englobar o cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de 1-cloroetilo, cloroformato de p-nitrofenilo e semelhantes.
Normalmente, efectuar-se-á a reacção no seio de um dissolvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno ou qualquer outro dissolvente que não afecte desfavoravelmente a reacção.
A temperatura de reacção não é crítica e normalmente efectuar-se-á a reacção sob aquecimento, conforme necessário.
Processo 6
É possível preparar um composto de fórmula geral (If) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula geral (VII) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (V) ou com um seu derivado reactivo no grupo amino ou com um seu sal.
Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (VII) são os do tipo referido relativamente aos exemplos apresentados para os compostos de fórmula geral (I).
/-34-
Pode efectuar-se a reacção por um processo semelhante ao Processo 2 anteriormente referido, pelo que o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, base, catalisador, derivado reactivo, dissolvente, temperatura de reacção, etc.) desta reacção são idênticas às já referidas na descrição do Processo 2.
Processo 7
É possível preparar compostos de fórmula geral (Ih) ou um seu sal submetendo um composto de fórmula geral (Ig) ou um seu sal à reacção de eliminação do grupo protector do radical amino.
Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Ig) e (Ih) são do tipo referido relativamente aos exemplos apresentados para os compostos de fórmula geral (I).
Pode efectuar-se esta reacçao por um processo semelhante ao Processo 5 anteriormente referido, pelo que o modo de reacção e as condições de reacção específicos desta reacçao sao idênticos aos já referidos na descrição do Processo 5.
No caso de se obter um composto de fórmula geral (I) na sua forma livre, utilizando os processos anteriormente referidos, é possível converte-lo num seu sal utilizando um processo convencional .
Seguidamente, descrever-se-á em pormenor os processos para
5a preparação de um composto inicial de fórmula geral (II).
Processo A
É possível preparar um composto de fórmula geral (IX) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal com um composto de fórmula geral (VIII) ou com um seu derivado reactivo no grupo amino ou com um seu sal.
Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (VIII) são do tipo referido relativamente aos exemplos apresentados para os compostos de fórmula gerai (I).
Pode efectuar-se esta reacção por um processo idêntico ao Processo 2 anteriormente referidOj pelo que o modo de reacção e as condiçoes de reacção (por exemplo, base, catalisador, derivado reactivo, dissolvente, temperatura de reacção, etc.) desta reacção são idênticos aos descritos no Processo 2.
Processo B
É possível preparar um composto de fórmula geral (IXb) ou um seu sal, submetendo um composto de fórmula geral (IXa) ou um seu sal ã reacção de conversão de átomos de haiogéneo em grupos hidroxi.
Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (IXa) e (IXb) sao do tipo referido relativamente aos exemplos apresentados para os compostos de fórmula geral (I).
Pode efectuar-se esta reacção por um processo semelhante ao Processo,3 anteriormente referido, pelo que o modo de reacção e as condições de reacção específicas desta reacção são idênticos aos descritos no Processo 3.
Processo C
É possível preparar um composto de fórmula geral (II) ou um seu sal submetendo um composto de fórmula geral (IX) ou um seu sal ã reacção de conversão de um grupo hidroxi num grupo removível.
Esta reacção de conversão pode ser efectuada fazendo reagir um composto de fórmula geral (IX) ou um seu sal com um agente tal como um halogeneto de tionilo (por exemplo, cloreto de tionilo, brometo de tionilo, etc.), com um halogeneto de acilo tal como um halogeneto de sulfonilo (por exemplo, cloreto de mesilo, brometo de mesilo, cloreto de tosilo, brometo de tosilo, etc.), com um halogeneto de alcanoílo inferior (por exemplo, cloreto de acetilo, brometo de acetilo, etc.) ou semelhantes; ou de modo idêntico.
Esta reacção pode ser efectuada num dissolvente tal como clorofórmio, cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro dissolvente que não afecte desfavora37velmente a reacçao.
A temperatura de reacção não é crítica e esta reacção pode ser efectuada sob arrefecimento ou aquecimento, conforme necessário .
Processo D
É possível preparar um composto de fórmula geral (XI) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula geral (IV) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (X) ou com um seu derivado reactivo no grupo amino ou com um seu sal.
Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (X) e (XI) são do tipo referido relativamente aos exemplos apresentados para os compostos de fórmula geral (I).
Esta reacçao pode ser efectuada por um processo semelhante ao Processo 2 anteriormente descrito,pelo que o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, base, catalisador, derivado reactivo, dissolvente, temperatura de reacção, etc.) desta reacção são idênticos aos descritos no Processo 2.
Processo E
É possível preparar um composto de fórmula geral (Xlb) ou um seu sal, submetendo um composto de fórmula geral (Xla) ou um seu sal hidroxi.
à reacçao de conversão de átomos de halogéneo em grupos
Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais (Xla) e (Xlb) são do tipo referido relativamente aos exemplos apresentados para os compostos de fórmula geral (I).
Esta reacção pode ser efectuada por um processo idêntico ao Processo 3 anteriormente descrito, pelo que o modo de reacção e as condições de reacção específicos deste caso são do tipo referido relativamente à descrição do Processo 3.
Processo F
É possível preparar um composto de fórmula geral (IX) ou um seu sal, fazendo reagir um composto de fórmula geral (XI) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (XII).
A reacção efectuar-se-á normalmente no seio de um dissolvente tal como o cloreto de metileno, clorofórmio, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido ou qualquer outro dissolvente que não afecte desfavoravelmente a reacção.
A reacção efectuar-se-á preferencialmente na presença de um agente para a metalação do grupo cu-alcinilo inferior tal como, por exemplo, um halogeneto cuproso (por exemplo, cloreto cuproso, etc.) ou semelhantes.
A temperatura de reacção não é crítica e normalmente efectuar-se-á a reacção ã temperatura ambiente ou sob aquecimento, se necessário.
Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção possuem actividade anti-colinérgica e são úteis para o tratamento de disuria e de outras doenças anteriormente referidas, tanto em seres humanos como em animais.
Para os compostos de fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os efeitos secundários, tais como a midriase ou semelhantes, encontram-se atenuados.
No sentido de se ilustrar a utilidade dos compostos de fórmula geral (I) e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresenta-se a seguir os dados de ensaios farmacológicos de compostos representativos da presente invenção.
Ensaio 1
Ensaio sobre a Inibição das Contracções da Bexiga
Induzidas nas Ratazanas por Enchimento com Água [I] Método de Ensaio
Procedeu-se à anestesia de ratazanas macho da estirpe Sprague-Dawley pesando entre 240 e 450 g, utilizando uretana na proporção de 1,0 g/Kg s.c.. Expôs-se a bexiga através de uma incisão na linha média do abdómem para se proceder ao registo da pressão no interior da bexiga do modo seguinte : através de uma pequena incisão na cúpula da bexiga introduziu-se nela um balão preso por uma extremidade a um tubo de aço inoxidável(D.Ε., 1,2 mm 5 cm de comprimento). A outra extremidade do tubo foi ligada a um transdutor de pressão. Os ureteres foram enfaixados e cortados tendo-se introduzido uma cânula feita de tubo de polietileno na extremidade de corte proximal permitindo a saída da urina.
Induziu-se hiperactividade da bexiga (contracções hiperactivas do músculo destrusor) através do enchimento da bexiga com água. Em consequência, o balao no interior da bexiga ficou cheio com um volume de água que provocou uma pressão em repouso de aproximadamente 10 mmHg. Efectuou-se o controlo da pressão sanguínea sistémica e do ritmo cardíaco através da artéria carótida comum.
No momento em que as respostas contractéis ao enchimento com água se tornaram constantes, procedeu-se à administração dos compostos de ensaio por via intravenosa.
[II] Compostos Ensaiados
Composto de ensaio (1) : cloridrato de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
Composto de Ensaio (2) : cloridrato de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida.
-41[III] Resultados do Ensaio
Os valores ΕΏ^θ (mg/Kg) para cada composto ensaiado são os seguintes :
Composto de Ensaio (1) : ED^q = 0,1 (mg/Kg)
Composto de Ensaio (2) : ED^q = 0,068(mg/Kg)
Ensaio 2
Efeito Anti-colinérgico sobre Tiras Musculares Isoladas z
de Porcos da índia [I] Método de Ensaio z
Utilizaram-se porcos da índia machos pesando entre 400 e 700 g os quais foram atordoados com uma pancada na parte anterior da cabeça e depois foram sacrificados. Procedeu-se ao corte longitudinal de tiras de músculo destrusor da bexiga (15-20 mm de comprimento x 5 mm de largura) e procedeu-se à sua suspensão num banho para órgãos contendo uma solução de Krebs arejada com uma mistura gasosa constituída por 95% de : 5% de CO2. Procedeu-se ao registo das contracções isométricas por meio de um transdutor electromecânico de deslocamento. Deixou-se que as tiras musculares ficassem em equilíbrio durante 10 minutos, efectuando-se cinco mudanças de tampão a intervalos de 15 minutos. Acontracção foi induzida com cabamilcolina 10 //M. Depois de a contracção se tornar constante, adicionou-se ao banho os fãrmacos de ensaio e procedeu-se ã avaliação dos efeitos anti-colinérgicos. Procedeu-se ao cálculo dos valores Ιΰ^θ. θ valor IC^q é definido como sendo a concentração de fármaco que inibe em 50^ a resposta ã carbamilcolina.
[II] Composto de Ensaio
Composto de Ensaio (3) : cloridrato de N-(4-etilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida.
[III] Resultado do Ensaio valor IC^q (g/ml) foi o seguinte :
IC5Q = 5,8 χ 106 g/ml
Para efeitos terapêuticos os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a presente invenção, podem ser utilizados numa forma de preparação farmacêutica que incorpore como ingrediente activo um desses compostos em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um excipiente sólido ou líquido, orgânico ou inorgânico, adequado para administração oral, parenteral ou externa.
As preparações farmacêuticas podem ser cãpsulas, pastilhas, drageias, grânulos, soluções, suspensões, emulsões ou semelhantes. Se desejado, é possível incorporar nestas preparações substâncias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes humectantes ou emulsionantes, tampões e outros aditivos vulgarmente utilizados.
/43-
Embora a dosagem de um composto de fórmula geral (I) possa variar conforme a idade e o estado do paciente, considera-se que pode ser eficaz para o tratamento de polaquiuria uma dose única média de aproximadamente 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg ou 1000 mg de um composto de fórmula geral (I). Em geral, podem administrar-se diariamente quantidades compreendidas entre 0,1 mg/Kg de peso do corpo e 1000 mg/Kg de peso do corpo.
As preparações e exemplos que se seguem são apresentados com o objectivo de ilustrar pormenorizadamente a presente invenção.
Preparação 1
Gota a gota, adicionou-se uma solução de cloreto de 2-cloro-2-ciclo-hexil-2-fenilacetilo (9,0 g) em cloreto de metileno (50 ml) a uma solução de cloridrato de 4-amino-2-butin-l-ol (5,38 g) e de trietilamina (30,8 ml) em cloreto de metileno (120 ml), à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura a essa temperatura durante 10 minutos e, depois, agitou-se à temperatura ambiente durante mais 3,5 horas e adicionou-se-lhe ácido clorídrico aquoso IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (6:1) para se obter N-(4-hidroxi-2-butinil)-2-cloro-2-ciclo-bexil-2-fenilacetamida (7,32 g).
pf : 97 a 98°C
IV (Nujol) : 3400, 3250, 1650 cm'1
RMN (CDC13, S) : 1,00-1,90 (11H, m), 2,50-2,90 (1H, m) , 3,93-4,13 (2H, m), 4,14-4,30 (2H, m) , 6,83-7,16 (1H, m largo), 7,16-7,43 (3H, m), 7,53-7,73 (2H, m)
Massa : 319
Preparação 2
Durante 45 minutos aqueceu-se ã temperatura de 90°C uma solução de N-(4-hidroxi-2-butinil)-2-cloro-2-ciclo-hexil-2-fenilacetamida (7,88 g) numa mistura de ácido clorídrico aquoso IN (85 ml) e de 1,4-dioxano (180 ml) e depois evaporou-se sob vazio. Adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com ãgua e com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (5:1) para se obter N-(4-hidroxi-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida sob a forma de um pó branco (6,56 g).
pf. : 121°-122°C
IV (Nujol) 3400, 1660 cm1
RMN (CDC13, 6) : 0,67-1,97 (10H, m), 2,00-2,23 (1H, m) , 2,23-2,63 (IM, m), 2,83 (1H, s), 3,90-4,07 (2H, m), 4,07-4,30 (2H, m) , 6,93 (1H, t, J=6Hz) , 7,20-7,50 (3H, m), 7,50-7,73 (2H, m)
Massa : 301, 189
Preparação 3
Gota a gota, adicionou-se cloreto de tionilo (4,8 ml) a uma mistura de N-(4-hidroxi-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (6,56 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (5 gotas) em clorofórmio seco (145 ml) à temperatura de 0°C e submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 1 hora. Lavou-se a mistura sucessivamente com água, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (5:1) para se obter N-(4-cloro-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida sob a forma de um pó branco (6,7 g).
ρΛ : 65°-71°C
IV (Nujol) : 3400, 1660 cm'1
RMN (CDC13, S ) : 0,67-2,17 (10H, m), 2,17-2,60 (1H , m) ,
2,60 (1H, s), 3,87-4,00 (2H, m) , 4,00-4,13 (2H, m) , 6,67-7,00 (1H, m), 7,10-7,50 (3H, m) , 7,50-7,63 (2H, m)
Preparação 4
A uma mistura de cloridrato de 4-amino-2-butin-l-ol (4,33 g) e trietilamina (15 ml) em clorofórmio (50 ml) adicionou-se cloreto de 2-cloro-2,2-difenilacetilo (9,12 g). Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 2 horas, lavou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso IN e depois com água e evaporou-se sob <-46vazio. Ao resíduo oleoso adicionou-se ácido clorídrico aquoso IN (25 ml) e 1,4-dioxano (50 ml) e submeteu-se a mistura a refluxo durante 24 horas e depois evaporou-se sob vazio. Adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo para se obter N-(4-hidroxi-2-butinil)2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (4,12 g).
pf„ : 141°-143°C
IV (Nujol) : 3350, 3200, 1650 cm'1
RMN (DMSO-d6, £> ) : 3,95 (2H, dd, J=5,8Hz e 1,8Hz),
4,04 (2H, dd, J=5,9Hz e 1,8Hz), 5,14 (IH, t,
J=5,9Hz), 6,76 (IH, s), 7,26-7,40 (10H, m),
8,44 (IH, t, J=5,8Hz)
Massa : 295, 278, 183
Preparação 5
Adicionou-se cloreto de tionilo (0,81 ml) a uma solução de N-(4-hidroxi-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (3,32 g) e N,N-dimetilformamida (6 gotas) em clorofórmio (20 ml), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura ã temperatura de 40°C durante 1 hora, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (5:1) para proporcionar
47Ν-(4-cloro-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (4,12 g) sob a forma de um óleo.
IV (película) : 3380, 1650 cm
RMN <CDC13,£) : 3,67 (IH, s), 4,04-4,34 (4H, m) ,
6,65-6,98 (IH, m largo), 7,40 (10H, s).
Massa : 313, 296, 183
Exemplo 1
Agitou-se â temperatura ambiente e durante uma noite uma mistura de N-(4-cloro-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (0,5 g), iodeto de sódio (0,1 g) e dimetiiamina aquosa a 50Z (1,5 ml) em 1,4-dioxano (5 ml). Após a eliminação do dissolvente, adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de hidrogenoearbonato de sódio e acetato de etilo. Separou-se a a camada orgânica, lavou-se com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1) para se obter N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-bidroxi-2-fenilacetamida (0,49 g) sob a forma de um óleo.
48t *
IV (CHC13) : 3400, 1650 cm'1
RMN (CDC13,S) : 0,75-1,96 (11H, m), 2,09-2,49 (lH,m),
2,23 (6H s), 3,13-3,25 (2H, m) , 3,92-4,13 (2H, m), 6,64-6,98 (1H, m largo), 7,23-7,44 (3H, m), 7,50-7,69 (2H, m)
Massa : 329, 328, 189
Os compostos seguintes (Exemplos 2 a 18) foram obtidos por um processo essencialmente idêntico ao do Exemplo 1.
Exemplo 2
N-(4-metilamino-2-butinil)-2-ciclo-bexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm-1
RMN (CDC13,£) : 0,67-2,23 (12H, m), 2,23-2,60 (1H, m),
2,67 (3H, s), 3,23-3,37 (2H, m) , 3,83-4,10 (2H, m) , 6,60-7,00 (1H, m) , 7,10-7,50 (3H, m)
7,50-7,67 (2H, m).
Massa : 315, 313, 189
Exemplo 3
N-(4-etilamino-2-butinil)-2-ciclo-bexil-2-bidroxi-2-fenilacetamida.
IV (película)
3400, 1650 cm
1,13 (3H, t, J=6Hz), 0,80-2,70 (13H, m), 2,67 (2H, q, J=6Hz), 3,34-3,47 (2H, m), 3,84-4,08 (2H, m) , 6,57-6,97 (IH, m largo), 7,16-7,45 (3H, m), 7,45-7,78 (2H, m).
Massa : 328, 327, 189
RMN (CDC13, S )
Exemplo 4
N-(4-butilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (película)
3400, 1600 cm ; 0,70-2,00 (18H, m), 2,17-2,84 (3H, m) , 3,30-3,46 (2H, m) , 3,87-4,11 (2H, m), 6,60-6,94 (IH, m largo), 7,17-7,44 (3H, m) , 7,44-7,70 (2H, m) Massa : 357, 313, 189
RMN (CDC13 , á )
Exemplo 5
N-(4-t-butilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil acetamida.
IV (CHC13) : 3400, 1650 cm-1
RNM (CDC13,£) : 0,82-2,00 (10H, m), 1,10 (9H, s),
2,14-2,95 (2H, m) , 3,27-3,39 (2H, m), 3,86-4,04 (2H, m), 6,57-6,96 (IH, m) , 7,16-7,43 (3H, m) ,
7,47-7,67 (2H, m) /50Exemplo 6
N-(4-ciclo-exilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 1600 cm'1
RMN (CDC13,$) : 0,63-2,10 (21H, m), 2,21-3,04 (3H, m) , 3,35-3,46 (2H, m), 3,86-4,07 (2H, m), 6,63-6,99 (IH, m largo), 7,17-7,46 (3H, m) , 7,46-7,73 (2H, m) ,
Massa : 383, 382, 189
Exemplo 7
N-[4-(2-hidroxietil)-amino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 1650 cm'1
RMN (CDC13,S) : 0,72-2,65 (14H, m), 2,72-2,88 (2H, m) , 3,35-3,47 (2H, m), 3,56-3,74 (2H, m), 3,89-4,09 (2H, m), 6,75-7,06 (IH, m largo), 7,19-7,49 (3H, m), 7,49-7,72 (2H, m),
Massa : 345, 189
Exemplo 8
N-[4-(etoxicarbonilmetil)-amino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida s<
51IV (película) : 3380, 1730, 1660 cm
RMN (CDC13,Í) : 0,71-1,93 (11H, m), 1,26 (3H, t, J=6Hz), 2,23-2,84 (2H, m), 3,33-3,51 (4H, m), 3,87-4,07 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=6Hz), 6,60-6,98 (1H, m largo), 7,20-7,47 (3H, m) , 7,49-7,75 (2H, m) ,
Massa : 387, 386, 341, 313, 189
Exemplo 9
N-[4-(N-metil)-fenilamino-2-butinil]-2-ciclo-bexil-2hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 1600 cm4
RMN (CDC13,Í) : 0,70-1,97 (10H, m), 2,20-2,60 (1H, m) , 2,67 (1H, s), 2,86 (3H, s), 3,80-4,10 (4H, m) , 6,56-6,94 (3H, m) , 7,06-7,46 (5H, m) , 7,46-7,71 (2H, m) ,
Massa: 390, 189
Exemplo 10
N- [4-(N-etil)-benzilamino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (película) : 3400, 1650 cm’ RMN (CDC13,6) : 0,73-2,00 (10H,
2,23-2, 66 (1H, m) , 2,50 (2H,
3,20-3, 30 (2H, m) , 3,49 (2H,
6,60-6, 93 (1H, m) , 7,06- -7,46
m), 1,06 (3H, t, J=6Hz), q, J=6Hz), 2,74 (1H, s), s), 3,88-4,12 (2H, m), (8H, m), 7,46-7,69 (2H, m)
Massa : 418, 417, 327, 189
-52Exemplo 11
N-[4-(2-(3,4-dimetoxifenil)-etilaminoJ-2-butinil]-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (película) : 3420, 1660 cm
RMN (CDC13,S) : 0,79-2,00 (12H, m), 2,13-2,44 (1H, m), 2,54-2,95 (4H, m), 3,26-3,42 (2H, m), 3,77 (6H, s), 3,77-4,03 (2H, m) , 6,63-7,01 (4H, m), 7,19-7,50 (3H, m), 7,57-7,81 (2H, m).
Massa : 465, 313, 189
Exemplo 12
N- [ 4-{N-metil-l-metil-2-(4-metoxifenil) - etilaminoJ-2butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (película) : 3400, 1660 cm
RMN (CDC13,£) : 0,90 (3H, d, J=6Hz), 0,70-1,83 (10H, m), 2,03-2,60 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,67 (lH,s),
2,76-3,06 (2H, m), 3,26-3,40 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,86-4,10 (2H, m), 6,78 (2H, d, J=9Hz), 6,66-6,90 (1H, m largo), 7,03 (2H, d, J=9Hz), 7,15-7,44 (3H, m) ,
7,50-7,66 (2H, m).
Massa : 462, 341, 189
53Exemplo 13
N-(4-piperidino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm'1
RMN (CDC13,6) : 0,67-2,20 (17H, m), 2,50 (4H, t, J=6Hz), 2,83 (1H, s largo), 3,27 (2H, m), 3,93-4,14 (2H, m) , 6,70-7,01 (1H, m), 7,14-7,50 (3H, m) , 7,50-7,76 (2H, m),
Massa : 368, 367, Í89
Exemplo 14
N-[4-£3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il}-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm-1
RMN (CDC13,Ó) : 0,70-2,57 (21H, m), 2,57-2,76 (5H, m) , 3,27-3,40 (2H, m) , 3,87-4,14 (2H, m) , 6,64-7,91 (1H, m largo), 7,23-7,47 (3H, m) , 7,47-7,71 (2H, m),
Massa : 408, 407, 189, 124
Exemplo 15
N-(4-morfolino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (película) : 3400, 1660 cm 1
RMN (CDC13,6) : 0,70-2,00 (10H, m), 2,23-2,70 (5H, m), 2,87 (1H, s largo), 3,16-3,32 (2H, m) , 3,60-3,86 (4H, m) , 3,90-4,13 (2H, m) , 6,71-7,00 (1H, m) , 7,10-7,44 (3H, m) , 7,47-7,73 (2H, m) ,
Massa : 370, 369, 189
Exemplo 16
N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (película) : 3400, 1660 cm1
RMN (CDCl3,á) : 0,74-2,24 (11H, m), 2,27 (3H, s),
2,24-2,72 (8H, m), 2,72-3,01 (1H, m), 3,17-3,30 (2H, m) , 3,87-4,10 (2H, m), 6,70-7,00 (1H, m largo), 7,16-7,44 (3H, m), 7,46-7,76 (2H, m),
Massa : 383, 189
55Exemplo 17
Ν- [4 - (4-hidroxipiperidi.no) -2-butinil] -2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida.
RMN (CDC13,6) : 0,60-2,93 (21H, m), 3,20 (2H, m),
3,50-3,86 (1H, m) , 3,86-4,09 (2H, m), 6,70-7,03 (1H, m), 7,10-7,45 (3H, m) , 7,45-7,73 (2H, m),
Massa : 384, 189
Exemplo 18
N-[4-(2-hidroximetilpiperidino) -2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm-1
RMN (CDC13, 6) : 0,73-2,06 (17H, m), 2,10-2,90 (5H, m), 3,09-3,88 (4H, m) , 3,88-4,10 (2H, m), 6,73-6,96 (1H, m), 7,16-7,43 (3H, m), 7,50-7,70 (2H, m)
Massa : 398, 367, 189
Exemplo 19
A uma solução N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (0,48 g) em metanol (5 ml) adicionou-se ácido clorídrico metanólico 6,4N (1,5 ml) e evaporou-se a solução sob vazio. Cristalizou-se o resíduo oleoso em uma mistura de álcool esopropílico e acetato de etilo para se obter cloridrato de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (0,3 g).
p.f. : 204°-205°C
IV (Nujol) : 3420, 3300, 2400, 1640 cm1
RMN (DMSO-d6,á) : 0,86-1,86 (10H, m), 2,06-2,40 (1H, m largo), 2,60 (6H, s), 3,73-4,00 (4H, m) ,
5,51 (1H, s), 7,12-7,40 (3H, m) , 7,43-7,64 (2H, m) , 8,26 (1H, t, J=5Hz), 10,77-11,27 (1H, m largo)
Massa : 329, 328, 189
Os compostos seguintes (Exemplos 20 a 36) foram obtidos por um processo essencialmente idêntico ao descrito no Exemplo 19.
Exemplo 20
Cloridrato de N-(4-metilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
p.f. : 185°-186°C
IV (Nujol) : 3450, 3350, 2700, 2450, 1650 cm x
RMN (CDC13,S) : 0,73-1,83 (10H, m), 2,00-2,40 (IH, m) ,
2,73 (3H, s), 3,67-3,93 (4H, m), 5,47 (IH, s), 7,10-7,37 (3H, m), 7,37-7,63 (2H, m), 8,13 (IH, t, J=6Hz), 9,13 (2H, s largo)
Massa : 315, 313, 189
Exemplo 21
Cloridrato de N-(4-etilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 197°-198°C
IV (Nujol) : 3450, 3350, 2420, 1640 cm1
RMN (DMSO-d6,6) : 0,87-1,81 (10H, m), 1,15 (3H, t, J=6Hz), 2,07-2,43 (IH, m largo), 2,86 (2H, q, J=6Hz),
3,69-3,97 (4H, m), 5,51 (IH, s), 7,04-7,40 (3H, m) , 7,40-7,67 (2H, m), 8,16 (IH, t, J=5Hz), 9,00-9,47 (2H, m largo)
Massa : 328, 327, 189
Exemplo 22
Cloridrato de N-(4-butilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3370, 2750, 1650 cm1
RMN (DMSO-d6,ó) : 0,76-1,89 (17H, m), 2,00-2,39 (IH, m) , 2,85 (2H, t, J=7Hz), 3,76-4,06 (4H, m), 5,51 (IH, s),
7,13-7,42 (3H, m), 7,49-7,69 (2H, m), 8,16 (IH, t, J=5Hz), 8,86-9,26 (2K, m largo)
Massa : 357, 313, 189
58Exemplo 23
Cloridrato de N-(4-t-butilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil2-hidroxi-2-feniiacetaniida.
p.f. : 199°-200°C
IV (Nujol) : 3350, 2660, 2500, 2460, 1660 cm1
RMN (CD3OD,£) : 0,84-1,93 (10H, m), 1,30 (9H, s),
2,20-2,61 (1H, m), 3,74-3,92 (2H, m) , 3,92-4,07 (2H, m) , 7,17-7,47 (3H, m) , 7,47-7,71 (2H, m)
Massa : 357,341, 189
Exemplo 24
Cloridrato de N- (4-ciclo-exilamin.o-2-butin.il)-2-ciclo-hexil2-hidroxi-2-fenilacetamida.
p.f. : 171°-172°C
IV (Nujol) : 3400, 2730, 2640, 2580, 2430, 1660 cm'1
RMN (DMSO-d6,á) : 0,83-2,43 (21H, m), 2,80-3,20 (1H, m), 3,71-4,00 (4H, m), 3,51 (1H, s), 7,14-7,44 (3H, m) , 7,44-7,68 (2H, m), 8,16 (1H, t, J=5Hz), 8,83-9,41 (2H, m largo)
Massa : 383, 382, 189
Exemplo 25
Cloridrato de N-[4-(2-bidroxietil)-amino-2-butinil]-2-ciclo hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
p.f. : 154°-155°C
IV (Nujol) : 3350, 3200, 1660 cm'1
RMN (DMSO-d6,á) : 0,80-1,89 (10H, m), 2,05-2,43 (1H, m) , 2,95 (2H, t, J=5Hz), 3,62 (2H, q largo,J=5Hz), 3,75-4,03 (4H, m), 5,22 (1H, t largo J=5Hz), 5,53 (1H, s), 7,15-7,42 (3H, m) , 7,42-7,66 (2H, m) ,
8,17 (1H, t largo, J=5Hz), 8,96-9,32 (2H, m largo)
Massa : 345, 189
Exemplo 26
Cloridrato de N-[4-(etoxicarbonilmetil)-amino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3380, 2740, 1740, 1650 cm'1
RMN (DMSO-dg, <$ ) : 0,74-1,90 (10H, m), 1,24 (3H, t, J=6Hz),
2,06-2,39 (1H, m largo), 3,73-4,01 (6H, m), 4,20 (2H, q, J=6Hz), 5,35-5,63 (1H, m largo), 7,12-7,42 (3H, m) , 7,42-7,64 (2H, m), 8,02-8,33 (1H, m largo), 9,39-9,99 (2H, m largo)
Massa : 387, 386, 341, 313, 189
60Exemplo 27
Cloridrato de N-[4-(N-metil)-fenil-amino-2-butinil]-2c ic lo-hexil-2-hidroxi- 2 -fenilacetamida.
IV (CHC13)
3400, 2400, 1660 cm : 0,74-1,95 (10H, m), 2,30-2,70 (1H, m) , 2,97 (3H, s), 3,90-4,10 (4H, m) , 7,10-7,50 (2H, m) , 7,23 (5H, s), 7,50-7,77 (4H, m) ,
Massa : 390, 189
RMN (CDC13, 6 )
Exemplo 28
Cloridrato de N-[4-(N-etil9-benzilamino-2-butinil]-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (Nujol) : 3400, 3330, 2600, 1660 cm1
RMN (DMSO-d6,S) : 0,84-1,80 (13H, m), 2,10-2,60 (1H, m) ,
2,73-4,40 (8H, m) , 5,36-5,74 (1H, m largo),
7,13-7,67 (10H, m), 8,26-8,53 (1H, m) , 10,90-11,34 (1H, m largo)
Massa : 418, 417, 327, 189
Exemplo 29
Cloridrato de N-[4-{2-(3,4-dimetoxifenil)-etilaminoj-2butinil] -2-ciclo-hexiL-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 2750, 2600, 1650 cm-1
RMN (DMSO-d6,S) : 0,83-1,86 (10H, m), 2,14-2,40 (1H, m),
2.69- 3,47 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,77 (3H, s),
3.70- 3,99 (4H, m), 5,49 (1H, s) 6,63-7,03 (3H, m) ,
7,13-7,36 (3H, m) , 7,45-7,57 (2H, m) , 8,03-8,33 (1H, m largo), 9,02-9,34 (2H, m largo)
Massa : 465, 313, 189
Exemplo 30
Cloridrato de N-[4-£N-metil-l-metil-2-(4-metoxifenil)etilamino}-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 2500, 1660 cm'1
RMN (DMSO-d6,5) : 0,80-1,76 (13H, m), 2,13-3,40 (4H, m) , 2,67 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,80-4,20 (4H, m) ,
5,50 (1H, s), 6,88 (2H, d, J=9Hz), 7,15 (2H, d, J=9Hz) 7,04-7,39 (3H, m) , 7,46-7,64 (2H, m) , 8,23 (1H, t, J=5Hz)
Massa : 462, 341, 189
762/ «fc
Exemplo 31
Cloridrato de N-(4-piperidino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 2640, 2520, 1650 cm1
RMN (DMSO-d6,S) : 0,83-1,79 (16H, m), 2,10-2,40 (1H, m largo), 2,63-3,50 (4H, m) , 3,75-4,03 (4H, m) ,
5,50 (1H, s), 7,12-7,40 (3H, m) , 7,40-7,62 (2H, m) , 8,23 (1H, t, J=5,0Hz), 10,36-10,97 (1H, m largo)
Massa : 368, 367, 189
Exemplo 32
Cloridrato de N-[4-{3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il}-2butinil] -2-ciclo-hexiL-2 -hidroxi-2-f enilacetamida.
IV (Nujol) : 3420, 2600, 1660 cm1
RMN (DMSO-d6,S) : 0,78-3,67 (25H, m), 3,67-4,06 (4H, m) , 5,37-5,67 (1H, m largo), 7,12-7,40 (3H, m) ,
7,40-7,64 (2H, m), 8,23 (1H, t, J=5Hz), 9,68-10,31 (1H, m largo)
Massa : 408, 407, 189, 124
Exemplo 33
Cloridrato de N-(4-morfolino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (CHC13) : 3370, 2450, 1650 cm1
RMN (DMSO-dg.ó) : 0,80-1,96 (10H, m), 2,10-2,34 (IH, m largo), 2,75-3,63 (4H, m) , 3,64-4,08 (8H, m) , 7,10-7,37 (3H, m), 7,41-7,67 (2H, m), 8,20 (IH, t, J=5,OHz)
Massa : 370, 369, 189
Exemplo 34
Dicloridrato de N-[4-(4-metil-l-piperazinil)-2-butinil]-2ciclo-hexiL-2-hidroxi-2-f enilacetamida.
IV (CHC13) : 3400, 2400, 1640 cm'1
RMN (DMSO-d6,S) : 0,77-1,89 (10H, m), 2,07-2,43 (IH, m largo), 2,78 (3H, s), 3,00-3,67 (8H, m) , 3,77-3,98 (4H, m largo), 7,13-7,39 (3H, m), 7,46-7,70 (2H, m) , 8,03-8,26 (IH, m largo)
Massa : 383, 189
64-Τ'Exemplo 35
Cloridrato de N-[4-(4-hidroxipiperidino)-2-butinil]-2ciclo-hexiL-2-hidroxi-2-f enilacetamida.
IV (CHC13) : 3350, 2640, 2540, 1660 cm'1
RMN (CDCl3,á) : 0,60-2,77 (19H, m), 2,80-4,27 (7H, m) , 7,03-7,70 (6H, m) , 11,78-12,30 (IH, m largo).
Massa : 384, 189
Exemplo 36
Cloridrato de N-[4-(2-hidroximetilpiperidino)-2-butinil]-2cic lo-hexil-2-hidroxi-2-f enilacetamida.
IV (CHC13) : 3350, 2650, 2450, 1660 cm1
RMN (DMSO-d6,£) : 0,84-2,02 (16H, m), 2,04-2,41 (IH m largo), 2,70-4,09 (9H, m) , 5,35-5,66 (2H, m largo), 7,13-7,43 (3H, m) , 7,43-7,67 (2H, m), 8,28 (IH, t, J=5Hz), 9,78-10,26 (IH, m largo)
Massa : 398, 367, 189
Exemplo 37
A uma solução de 2-(cianoimino)-imidazolidina (0,28 g) em dimetilsulfóxido (10 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60X disperso em óleo mineral (0,1 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 25 minutos. Após a adição de N-(4-cloro-2-butinil)-2-ciclo-hexiL-2-hidroxi-2-f enilacetamida (0,40 g) , agitou-se a mistura ã mesma temperatura durante mais 45 minutos e depois diluiu-se com água fria (50 ml). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 ml x 3) . Os extractos reunidos foram lavados com uma solução aquosa de cloreto de sódio, procedeu-se à secagem sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1) para se obter N-[4-{2-(cianoimino)-1-imidazolidinilJ-2-butinil ]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-f enilacetamida (0,37 g).
p.f. : 207°-210°C
IV (Nujol) : 3300, 2170, 1650 cm1
RMN (CD3OD,é) : 0,92-1,90 (10H, m), 2,19-2,56 (1H, m) , 3,21-3,40 (4H, m) , 3,83-4,04 (4H, m) , 7,12-7,43 (3H, m) , 7,43-7,70 (2H, m) ,
Massa : 393, 310, 189
Exemplo 38
Agitou-se à temperatura ambiente e durante a noite uma mistura de N-(4-cloro-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (0,70 g), iodeto de sódio (0,1 g) e dimetilamina aquosa a 50£ (2,2 ml) em 1,4-dioxano (7 ml) e depois evaporou-se sob vazio.
Após a adição de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1) para se obter N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenil acetamida (0,35 g).
p.f. : 103°-104°C
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm'1
RMN (CDC13,S) : 1,40-1,97 (1H, m largo), 2,22 (6H, s),
3,14-3,24 (2H, m), 4,06-4,22 (2H, m), 6,55-6,77 (1H, m largo), 7,23-7,56 (10H, m),
Massa : 323, 322, 321, 183
Exemplo 39
Obteve-se N-(4-metilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida por um processo essencialmente idêntico ao do Exemplo 38.
IV (CHC13) : 3400, 3300, 1660 cm'1
RMN (CDC13,6) : 2,20-2,74 (2H, m), 2,32 (3H, s),
3,24-3,41 (2H, m) , 3,98-4,20 (2H, m) , 6,64-7,02 (1H, m), 7,23-7,61 (10H, m),
Massa : 307, 261, 183
Exemplo 40
A uma solução de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (0,35 g) em metanol (5 ml), adicionou-se ácido clorídrico metanólico 6,4N (3 ml) e evaporou-se a solução sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio e evaporou-se a solução sob vazio. Cristalizou-se o resíduo oleoso em uma mistura de álcool isopropílico e acetato de etilo para se obter cloridrato de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (0,21 g).
p.f. : 164°-165°C
IV (Nujol) : 3300, 2700, 1650 cm1
RMN (DMSO-d6,ó) : 2,65 (6H, s), 3,90-4,13 (4H, m),
6,59-6,94 (1H, m) , 7,19-7,50 (10H, m), 8,53-8,76 (IH, m) , 11,06 (1H, s largo)
Massa ·. 323, 322, 321, 183
Exemplo 41
-68Obteve-se cloridrato de N-(4-metilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida de acordo com um processo essencialmente idêntico ao do Exemplo 40.
IV (CHC13) : 3330, 2700, 2450, 1660 cm-1
RMN (DMSO-d6,5) : 2,47 (3H, s), 3,80 (2H, s), 3,98 (2H, d largo, J=5Hz), 6,76 (1H, s), 7,05-7,50 (10H, m), 8,54 (1H, t largo, J=5Hz), 9,12-9,67 (1H, m largo)
Massa : 307, 261, 183
Exemplo 42
Durante 30 minutos, agitou-se à temperatura ambiente uma solução de N-(4-cloro-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (1,0 g) e etilamina aquosa a 70X (4,32 g) em metanol (3 ml) e depois evaporou-se sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (30 ml) e lavou-se a solução com outra solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (5:1) para se obter N-(4-etilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (0,8 g), a qual se tratou com ácido clorídrico metanólico 4N para se obter cloridrato de N-(4-etilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (0,65 g).
p.f. : 184°-185°C 3300, 3220, 2650, 1650 cm'1
IV (Nujol) : 3400,
RMN (DMSO-d6, 1,16 (3H, t, J=7,0Hz), 2,91 (2H, g,
J=7,OHz) , 3,83 (2H, s), 3,97 (2H, d, J=5,0Hz),
7,16-7,47 (10Η, τη), 8,53 (1H, t, J=5Hz) , 8,87-9,60 (2H, m largo)
Massa : 323, 322, 183
Exemplo 43
Gota a gota, adicionou-se uma solução de 4-dietilamino-2-butinilamina (0,14 g) em benzeno (2,5 ml), a uma solução de cloreto de 2-cloro-2-ciclo-hexil-2-fenilacetilo (0,27 g) em benzeno (2,5 ml), a uma temperatura inferior a 25°C. Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 19,5 horas recolheu-se o precipitado resultante por filtração e recristalizou-se em uma mistura de acetona e éter dietílico para se obter cloridrato de N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-cloro-2-ciclo-hexH-2-fenilacetamida (0,19 g).
p.f. : 148°-152°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3280, 2470, 2420, 1665 cm1
RMN (CDC13,5) : 0,95-1,90 (16H, m), 2,50-3,25 (5H, m) ,
3,70-3,90 (2H, m), 3,90-4,10 (2H, m) , 7,00-7,75 (6H, m) , 12,65 (1H, s largo)
Exemplo 44
Dissolveu-se cloridrato de N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-cloro-2-ciclo-hexiL-2-fenilacetamida (100 mg) em água (1 ml) e submeteu-se a solução a refluxo durante 20 minutos. Após o arrefecimento alcalinizou-se a solução (pH 10) utilizando uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol para proporcionar N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (74 mg) .
p.f. : 102°-104°C
IV (Nujol) : 3400, 1665 cm1
RMN (CDC13,S) : 1,03 (6H, t, J=7Hz), 0,60-1,90 (10H, m) , 2,20-2,60 (1H, m), 2,48 (4H, q, J=7Hz), 3,03 (1H, s), 3,35 (2H, t, J=2Hz), 3,80-4,05 (2H, m), 6,86 (1H, t, J=5Hz), 7,13-7,70 (5H, m) ,
Exemplo 45
A uma solução de N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (74 mg) em clorofórmio adicionou-se ácido clorídrico metanólico 4,1N (0,2 ml) e evaporou-se a mistura sob vazio para proporcionar cloridrato de N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (90 mg) sob a forma de um óleo.
IV (CHC13) : 3420, 2450, 1670 cm-1
RMN (CDC13, 6) : 0,80-1,95 (16H, m), 2,30-3,25 (7H, m) , 3,65-3,86 (2H, m) , 3,86-4,10 (2H, m), 7,16-7,73 (5H, m), 9,40 (IH, s largo)
Exemplo 46 (1) Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de ácido (S)-(+)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético (1,13 g;
80Z ee) e de N,N'-carbonildiimidazol (0,77 g) em clorofórmio (5 ml). Após a adição de 4-dimetilamino-2-butinilamina (0,54 g) , agitou-se a mistura ã mesma temperatura durante mais 1 bora e, depois, verteu-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e extraiu-se a camada orgânica com ácido clorídrico aquoso IN. Ajustou-se a solução ácida para pH 13 utilizando uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia
-72em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1) para proporcionar (-)-N-(4-dimetil amino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (0,60 g;
88Z ee).
Converteu-se este composto num sal equimolar utilizando ácido L-tartárico cristalino por um processo convencional.
(2) Adicionou-se uma pequena quantidade do sal equimolar anteriormente obtido a uma solução quente de N-(4-dimetilamino-2-butinil) -2-ciclo-hexiL-2-hidroxi-2-f enilacetamida racémica (1,96g) e de ácido L-tartárico (0,90 g) numa mistura de etanol (5 ml) e metanol (1 ml). Depois de se ter deixado a mistura em repouso â temperatura ambiente durante 2 horas, recolheu-se o precipitado resultante por filtração e secou-se para se obter o sal equimolar do isómero (-) (1,58 g). Evaporou-se o licor-mãe sob vazio e alcalinizou-se o resíduo com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio para se obter (+)-N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida [0,91 g, [a]p=+4,24° (C=7,8; EtOH); 81X ee], a qual se converteu em sal de 1/2 (ácido D-tartárico) de (+)-N-(4-dimetil-amino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil acetamida por um processo convencional .
(3) Adicionou-se o sal de l/2(ácido D-tartárico) do (+)-N-(4- dimeti lamino- 2-but inil) -2-ciclo-hexil- 2-hidroxi-2- f enilacetamida
-73anteriormente obtido (7,12 g) a uma solução límpida e quente de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida racémica (71,27 g) e de ácido D-tartárico (16,03 g) numa mistura de etanol (350 ml) e metanol (50 ml). Depois de se ter deixado a mistura em repouso ã temperatura ambiente durante 6 horas, recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com etanol (50 ml) e secou-se para se obter o sal de 1/2 (ácido D-tartãrico) de (+)-N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (39,07 g). Evaporou-se o filtrado sob vazio e alcalinizou-se o resíduo utilizando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% e extraiu-se com acetato de etilo.
Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio. Adicionou-se etanol (35 ml) ao resíduo e adicionou-se-lhe também ácido clorídrico etanólico a 20% (35 ml) e depois tratou-se a solução alcoólica sucessivamente com acetato de etilo (210 ml) e éter diisopropílico (70 ml). Removeu-se por filtração o precipitado resultante do sal de ácido clorídrico aquoso de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida racémica e evaporou-se o filtrado sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (50 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e secou-se para se obter o sal bruto de ácido clorídrico aquoso de (-)-N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (11,24 g; 98% ee).
Ao sal de l/2(ácido D-tartárico) de (+)-N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (37,17 g)
-74previamente obtido adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio e, depois, extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio para se obter ( + ) -N- (4-dimetilamino-2-butinil) -2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida. Tratou-se este composto de modo idêntico com etanol (15 ml), ácido clorídrico etanólico a 20Z (15 ml), acetato de etilo (75 ml) e com éter diisopropílico (25 ml). Após a remoção do sal de ácido clorídrico aquoso de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida racémica, evaporou-se o filtrado sob vazio e cristalizou-se o resíduo em acetato de etilo (50 ml) para se obter o sal bruto de ácido clorídrico aquoso de ( + ) -N- (4-dimetilamino-2-butinil) - 2-ciclo-hexiL-2-hidroxi-2-fenilacetamida (10,05 g) .
(4) Converteu-se o sal bruto de ácido clorídrico aquoso de ( + ) -N- (4-dime ti lamino-2-butinil) - 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (5,74 g) na amina correspondente (5,58 g) por tratamento com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. À amina obtida (5,58 g) adicionou-se ácido D-tartárico (1,08 g) e etanol (100 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo até se obter uma solução límpida. Depois de se ter deixado a mistura em repouso ã temperatura ambiente durante a noite, recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com etanol (10 ml) e recristalizou-se duas vezes a partir de etanol para proporcionar o sal de 1/2 (ácido D-tartárico) de (+)-N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo•hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (4,21 g).
p.f. : 188,0°-188,5°C [λ]23 = -4,10° (C=l,75 ; MeOH)
IV (Nujol) : 3460, 3360, 2725, 2660, 1660 cm1
RMN (DMSO-d6, 8 ) : 0,89-1,42 (6H, m) , 1,42-1,81 (4H, m), 2,18 (6H, s), 2,21-2,39 (1H, m), 3,26 (2H, s), 3,70-4,00 (2H, m), 4,21 (1H, 5,31-5,80 (1H, s largo), 7,16-7,40 (3H, m) 7,53-7,63 (2H, m), 8,16 (1H, t, J=5,8Hz)
Massa : 329, 328, 189
Obteve-se o sal de l/2(ácido L-tartárico) de (-)-N-(4-dimetiiamino-2-butinil) -2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-f enilacetamida de acordo com um processo idêntico ao utilizado para a obtenção do sal l/2(ácido D-tartárico) do isómero ( + ) .
p.f. : 188,0°-188,5°C [<*.]22 = +3,69° (C=l,67; MeOH)
IV (Nujol) : 3460, 3360, 2725, 1660 cm1
RMN (DMSO-d6, S ) : 0,87-1,42 (6H, m) , 1,46-1,77 (4H, m),
2,15 (6H, s), 2,17-2,34 (1H, m) , 3,22 (2H, s) ,
3,67-3,95 (2H, m), 4,18 (1H, s) , 5,20-5,69 (1H, s
largo), 7,13-7,36 (3H, m) , 7,49-7,63 (2H, m), 8,12 (1H, t, J=5,8Hz)
Massa : 329, 328, 189 (5) Adicionou-se o sal de l/2(ácido D-tartárico) de (+)-N-^ime ti lamino-2-but inil) - 2- ciclo-hexil- 2-hidroxi-2-f enilacetamida (1,34 g) a uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10£ (1,6 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio para se obter (+)-N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (1,09 g) .
-76p.f. : 120,5°-121,0°C [<x]22 = + 5,21 (0=5,28 ; EtOH)
RMN (CDC13, S )
IV (Nujol) : 3400, 3320, 1660 cm
0,73-1,50 (6H, m) , 1,59-1,89 (4H, m) ,
2,23 (6H, s), 2,44 (1H, t, J=ll,7Hz), 2,86 (1H, s), 3,19 (2H, t, J=l,9Hz), 3,92 (1H, dd, J=17,4Hz e 5,1Hz), 4,08 (1H, dd, J=17,4Hz e 5,1Hz), 6,87 (1H, t, J=5,lHz), 7,20-7,41 (3H, m) , 7,56-7,65 (2H, m)
Massa : 329, 328, 189
Obteve-se (-) -N- (4-dimetilamino-2-butin.il) - 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida de acordo com um processo idêntico ao utilizado para a obtenção do correspondente isómero (+).
p.f. : 121,0°-122,5°C [<x]22 = -4,85° (C=5,ll ; EtOH)
IV (Nujol) : 3400, 3320, 1660 cm1
RMN (CDC13,S) : 0,74-1,52 (6H, m) , 1,58-1,93 (4H, m),
2,23 (6H, s), 2,43 (1H, t, J=ll,8Hz), 2,94 (1H, s),
3,18 (2H, t, J=l,9Hz), 3,92 (1H, dd, J=17,4Hz e 5,1Hz), 4,08 (1H, dd, J=17,4Hz e 5,1Hz), 6,88 (1H, t, J=5,lHz), 7,21-7,41 (3H, m), 7*56-7,67 (2H, m)
Massa : 329, 328, 189 (6) A uma solução de (+)-N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (1,01 g) em etanol (15 ml) adicionou-se ácido clorídrico etanólico a 20£ (1 ml) e evaporou-se a solução sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante uma noite. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante lavou-se com acetato de etilo e secou-se num dessecador para se obter o sal de ácido clorídrico aquoso de (+)-N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexiL-2-hidroxi-2-fenilacetamida (0,99 g) .
p.f. : 170,5-171,0uC [<x]33 = +3,92° (C=3,67 ; MeOH)
RMN (DMSO-d6, & )
IV (Nujol) : 3330, 2560, 2400, 1660, 1650 cm
0,88-1,83 (10H, m), 2,15-2,39 (IH, m) , 2,63 (6H, s), 3,88, (2H, d, J=5,6Hz), 3,96 (2H, s), 5,60 (IH, s), 7,13-7,38 (3H, m) , 7,52-7,65 (2H, m) , 8,35 (IH, t, J=5,6Hz), 11,18 (IH, s)
Massa : 329, 328, 189
Obteve-se o sal de ácido clorídrico aquoso de (-)—N-(4— -dimetilamino-2-butinil) -2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-f enilacetamida de acordo com um processo idêntico ao utilizado para a obtenção do correspondente isómero (+)
p.f. : 171,5-173,0°C [oc]p3 = -3,93° (C=3,83 ; MeOH)
IV (Nujol) : 3340, 2380, 1660, 1650 cm-1
RMN (DMSO-d6,8) : 0,88-1,79 (6H, m) , 2,16-2,40 (IH, m) , /-78-
2,63 (6H, s), 3,88 (2H, d, J= =5,6Hz), 3,96 (2H, s),
5,59 (1H, s), 7,15-7,38 (3H, m) , 7,50-7,64 (2H, m),
8,35 (1H, t, J=5,6Hz), 11,06 (1H, s)
Massa : 329, 328, 189
Preparação 6
Durante 24 horas aqueceu-se sob refluxo uma solução de 4-acetilamino-etilpiridina (22,40 g) e iodeto de etilo (17,9 ml) em acetona (300 ml) e depois evaporou-se o dissolvente sob vazio. Lavou-se o resíduo com uma mistura de n-hexano, acetato de etilo e etanol para se obter iodeto de 4-acetilaminometil-l-etilpiridínio (42,18 g) muito bigroscópico, o qual se utilizou sem purificação adicional.
Preparação 7
Progressivamente, adicionou-se boro-hidreto de sódio (21,96 g) a uma solução de iodeto de 4-acetilaminometil-l-etilpiridínio (44,43 g) em metanol (400 ml), a uma temperatura inferior a 20°C e agitou-se a mistura ã temperatura de 75°C durante 3 horas. Evaporou-se a mistura sob vazio e verteu-se o resíduo numa solução aquosa de hidróxido de sódio 0,7N (115 ml). Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno. Lavou-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por destilação sob vazio para se obter 4-acetilaminometil-l-etil-l,2,3,6-tetra-bidropiridina (23,38 g).
-79p.l. : 143°-145°C/0,3mmHg.
IV (película) : 3300, 3080, 1650 cm 1
RMN (CDC13,S) : 1,11 (3H, t, J=6Hz), 1,97 (3H, s),
1,86-2,33 (2H, m), 2,33-2,76 (4H, m), 2,96 (2H, s largo), 3,70-3,90 (2H, m), 5,53 (1H, m), 5,70-6,20 (1H, s largo)
Massa : 182, 167
Preparaçao 8
Durante 40 horas submeteu-se a refluxo uma solução de 4-acetilaminometil-l-etil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (20,0 g) e de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 6N (73 ml) em metanol (150 ml). Acidificou-se a solução com ãcido clorídrico aquoso concentrado, sob arrefecimento com gelo, e evaporou-se sob vazio. Adicionou-se etanol (400 ml) ao resíduo e submeteu-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado resultante e evaporou-se o filtrado sob vazio. Tratou-se o resíduo com Amberlite IRA-910 (marca comercial : Rohm & Haas Co.) e purificou-se por destilação sob vazio para se obter 4-aminometil-l-etil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (14,25 g).
p.l. : 87°C/14mmHg.
IV (pelicula) : 3360, 3270, 1600 cm
RMN (CDC13,S) : 1,10 (3H, t, J=6Hz), 0,97-1,40 (2H, m) , 2,00-2,30 (2H, m) , 2,30-2,70 (4H, m), 2,83-3,06 (2H, m), 3,17 (2H, s), 5,46-5,67 (1H, m) ,
Massa : 140, 123, 110
-80Preparação 9
A uma solução de cloreto de 2-cloro-2,2-difenilacetilo (321,21 g) em clorofórmio (321 ml) adicionou-se uma mistura de 2-propinilamina (64,11 g) e trietilamina (125,14 g) em clorofórmio (125 ml) a uma temperatura inferior a 25°C. Depois de se ter agitado ã temperatura ambiente durante 30 minutos, lavou-se com ãgua a mistura reaccional e evaporou-se sob vazio. Adicionou-se ãcido clorídrico aquoso 0,3N (320 ml) e 1,4-dioxano (320 ml) ao resíduo e depois submeteu-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e evaporou-se os extractos sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio. Lavou-se a solução sucesssivamente com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 3% e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Lavou-se o resíduo com éter diisopropílico e secou-se para se obter N-(2-propinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (252,05 g).
p.f. : 105°-106°C
IV (Nujol) : 3400, 3280, 2110, 1660 cm-1
RMN (CDC13,S) : 2,24 (1H, t, J=2,6Hz), 3,72 (1H, s),
4,05 (2H, dd, J=5,4Hz e 2,6Hz), 6,78 (1H, m largo), 7,22-7,51 (10H, m)
Massa : 265, 183
81Η
Preparação 10
Durante 45 minutos agitou-se ã temperatura de 75°C uma mistura de N-(2-propinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (165,2 g), cloreto cuproso (2,50 g) e carbonato de potássio (1,73 g) em dimetilsulfõxido (330 ml), sob atmosfera de azoto. Adicionou-se paraformaldeído (25,3 g) ã mistura reaccional e agitou-se a mistura ã temperatura de 85°C durante 5 horas. Verteu-se a mistura reaccional numa mistura de ácido clorídrico aquoso a 5% de uma soluçáo aquosa de cloreto de sõdio a 10% (1:5) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos sucessivamente com salmoura, com uma soluçáo aquosa de tiossulfato de sódio a 5% e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Adicionou-se ao resíduo uma mistura de éter diisopropílico e clorofórmio (1:1) (100 ml) e agitou-se a misturaà temperatura ambiente durante 30 minutos. Recolheu-se por filtraçáo o precipitado resultante, lavou-se com uma mistura de éter diisopropílico e clorofórmio (1:1) e secou-se para se obter N-(4-hidroxi-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida (119,7 g).
p.f. : 141°-143°C
IV (Nujol) : 3350, 3200, 1650 cm1
Preparação 11
Durante 3 horas submeteu-se a refluxo uma soluçáo de benzoilformato de metilo (0,50 g) e 4-dimetilamino-2-butinilamina (0,38 g) em metanol (5 ml). Adicionou-se ã mistura reaccional uma ,82solução aquosa de hidróxido de sódio IN e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1) para se obter N-(4-dimetilamino-2-butinil)-benzoilformamida (0,39 g)
p.f. : 51°-53°C
IV (película) : 3300, 1670 cm 1
RMN (CDC13,6) : 2,30 (6H, s), 3,25 (2H, t, J=2,OHz),
4,22 (2H, dt, J=5,5Hz e 2,0Hz), 7,19-7,35 (IH, largo), 7,49 (2H, t, J=7,4Hz), 7,64 (IH, t, J=7,4Hz), 8,35 (2H, d, J=7,4Hz)
Massa : 244, 105
Os compostos que se seguem (Exemplos 47 a 51) foram obtidos de acordo com um processo idêntico ao do Exemplo 1.
Exemplo 47
N- [ 4 - (N-me ti ieti lamino) -2-butinil] - 2-ciclo-hexit-2-hidroxi-2-fenilacetamida.
IV (película) : 3400, 3070, 1660 cm1
RMN (CDCl3,é) : 0,69-1,50 (6H, m), 1,04 (3H, t, J=7,2Hz), 1,58-1,89 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,41 (2H, q, J=7,2HZ), 2,32-2,53 (IH, m largo), 2,81 (IH, s), 3,27 (2H, t, J=2,OHz), 3,91 (IH, dd, J=17,4Hz e 5,1Hz), 4,07 (IH, dd, J=17,4Hz e 3,4 Hz), 6,77-6,95 (IH, m) ,
-837,22-7,45 (3Η, m), 7,56-7,69 (2H, m)
Massa ·. 342 (M+) , 327, 285, 189
Exemplo 48
N-(4-propilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
p.f. : 135°-136°C
IV (Nujol) : 3370, 3280, 1660 cm'1
RMN (CDC13,6) : 0,91 (3H, t, J=7,3Hz), 1,47 (2H, qt, J=7,3Hz e 7,1Hz), 1,07-2,18 (IH, m largo),
2,56 (2H, t, J=7,lHz), 3,36 (2H, t, J=2,0Hz),
4,11 (2H, dt, J=5,3Hz e 2,0Hz), 6,76 (IH, J=5,3Hz, t largo), 7,19-7,53 (10H, m)
Massa ·. 336, 335 (M-l) , 289, 261, 183
Exemplo 49
N-(4-ciclopropilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 3050, 3000, 1660, 1600 cm1
RMN,(CDC13, £) : 0,29-0,55 (4H, m) , 1,45-2,15 (IH, s largo), 2,19-2,37 (IH, m), 3,41 (2H, t, J=2,0Hz), 4,11 (2H, dt, J=5,3Hz e 2,0Hz), 6,68 (IH, J=53Hz,t largo), 7,21-7,55 (10H, m)
Massa : 334, 333 (M-l), 261, 217, 183 s<
Exemplo 50
84N-[4-(N-metiletilamino)-2-butinil]-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660, 1600 cm'1
RMN (CDC13,S) : 1,04 (3H, t, J=7,2Hz), 2,23 (3H, s),
2,40 (2H, q, J=7,2Hz), 3,26 (2H, t, J=2,0Hz),
4,12 (2H, dt, J=5,3Hz e 2,0Hz), 3,90-4,10 (1H, m largo) 6,69 (1H, s largo), 7,26-7,46 (10H, m)
Massa ·. 336, 321, 183
Exemplo 51
N-[4-(N-metil-2-hidroxietilamino)-2-butinil]-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
p.f . : 152 °-153°C
IV (Nujol) : 3350, 3170, 163 0 cm -1
RMN (DMSO- d6 ’ S> ; 2,17 (3H, s) , 2,40 (2H, t, J=6,2Hz),
3,27 (2H, s), 3,44 (2H, td, J=6,: 2Hz e 5,5Hz),
3,93 (2H, d, J=5,8Hz), 4,39 (1H, t, J= 5,5Hz),
6,73 (1H, s), 7,20-7,47 (10H, m) , 8,46 (1H, t,J=5,8Hz)
Massa : 352 (M+), 321, 260, 183
Os compostos seguintes (Exemplos 52 a 56) foram obtidos de acordo com um processo idêntico ao do Exemplo 43.
Exemplo 52
N - [2-(dietilamino)-etil]-2-cloro-2-ciclo-hexil-2-fenilacetamida
IV (película) : 3380, 1660 cm 1
RMN (CDC13,$) : 0,80-1,90 (10H, m), 0,97 (6H, t, J=6,0Hz), 2,30-2,60 (6H, m) , 2,60-2,90 (IH, m) , 3,00-3,47 (2H, m), 7,23-7,40 (3H, m) , 7,40-7,63 (IH, m) , 7,63-7,83 (2H, m)
Massa : 350 (M+), 314
Exemplo 53
N-(l-etil-l,2,3,6-tetra-hidroxipiridin-4-il)-metil-2-cloro-2-ciclo-hexil-2-fenilacetamida
IV (película) : 3440, 3370, 1670, 1600 cm1
RMN (CDC13,6) : 0,94-1,55 (6H, m), 1,11 (3H, t, J=7,2Hz),
1,55-1,88 (4H, m), 1,88-2,19 (2H, m), 2,41-2,64
(2H, m) , 2,47 (2H, q, J=7,2Hz), 2,72 (IH, m), 2,94
(2H, s) , 3,70 (IH, dd, J=15,2Hz e 5,0Hz), 3,85
(IH, dd, J=15,2Hz e 5,0Hz), 5,44 (IH, s), 6,90
(IH, m) , 7,23-7,45 (3H, m), 7,62-7,82 (2H, m)
Massa: 376, 374, 338
-86Exemplo 54
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-cloro-2,2-bis(2-clorofenil)-acetamida
IV (CHC13) : 3430, 3350, 1670 cm
RMN (CDC13,S) : 2,29 (6H, s), 3,26 (2H, t, J=2,0Hz), 4,26 (2H, dt, J=5,3Hz e 2,0Hz), 7,17-7,55 (9H, m)
Massa : 412, 410, 408
Exemplo 55
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-bis(4-metoxifenil)-acetamida
IV (CHC13) : 3410, 2050, 1670, 1610 cm'1
RMN (CDC13,6) : 2,22 (6H, s), 3,18 (2H, s), 3,80 (6H, s), 4,09-4,14 (2H, m) , 6,71-6,81 (1H, m largo), 6,85 (4H, d, J=8,9Hz), 7,35 (4H, d, J=8,9Hz)
Massa : 382 (M+), 364, 339, 243
Exemplo 56
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-9-xantenocarboxamida
IV (Nujol) : 3300, 1640 cm1
RMN (DMSO-d6,á) : 2,13 (6H, s), 3,17 (2H, s), 3,89 (2H, d, J=5,3Hz), 4,94 (1H, s), 7,03-7,20 (4H, m) , 7,23-7,40 (4H, m), 8,86 (1H, t, J=5,3Hz)
Massa : 320 (M±), 277, 208, 181 s<
Exemplo 57
-87Durante 2 horas aqueceu-se ã temperatura de 55°C uma mistura de N-[2-(dietilamino)-etil]-2-cloro-2-ciclo-hexil-2-fenilacetamida (6,35 g) e ácido clorídrico aquoso IN (100 ml). Após o arrefecimento alcalinizou-se a solução com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 6N e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com uma mistura de n-hexano e éter diisopropilico para se obter N-[2-(dietilamino)-etil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (4,98 g).
p.f. : 145°-150°C
IV (Nujol) : 3360, 1660 cm-1
RMN (CDC13, ξ ) : 0,73-1,90 (10H, m), 1,00 (6H, t, J=6,0Hz), 2,10-2,66 (7H, m), 3,30 (2H, q, J=6,0Hz), 3,50 (1H, s), 6,83-7,23 (1H, s largo), 7,23-7,50 (3H, m) , 7,57-7,73 (2H, m)
Os compostos que se seguem (Exemplos 58 e 59) foram obtidos de acordo com um processo idêntico ao do Exemplo 57.
Exemplo 58
N-(l-etil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
-88IV (película) : 3400, 1660, 1600 cm
RMN (CDC13,S) : 0,60-2,60 (13H, m), 1,10 (3H, t, J=7Hz), 2,43 (2H, q, J=7Hz), 2,48 (2H, t, J=6Hz), 2,70-3,04 (3H, m largo), 3,61-3,84 (2H, m largo), 5,27-5,47 (IH, m), 6,64 (IH, t, J=5Hz), 7,17-7,47 (3H, m) , 7,47-7,71 (2H, m)
Massa ·. 356, 189
Exemplo 59
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-bis(2-cloro-fenil)-acetamida
IV (CHC13) : 3550, 3400, 1680 cm x
RMN (CDC13,6) : 2,27 (6H, s), 3,23 (2H, t, J=l,9Hz),
4,22 (2H, dt, J=5,4Hz e 1,9Hz), 4,86 (IH, s largo), 7,14 (IH, t, J=5,4Hz), 7,18-7,48 (8H, m)
Massa : 393, 392, 391, 390, 347, 329, 251, 199
Exemplo 60
Durante 2 horas aqueceu-se à temperatura de 90¾ uma mistura de ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (2,50 g) pentacloreto de fósforo (5,20 g) e tolueno (10 ml). Após o arrefecimento, evaporou-se a solução sob pressão reduzida e co-evaporou-se diversas vezes com tolueno. Dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (10 ml) e adicionou-se, gota a gota, a solução a uma solução de 4-dimetilamino-2-butinilamina( 1,21 g) e trietilamina (1,6 ml) em
-8-9clorofórmio (10 ml) a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C. Depois de se ter agitado durante 17,5 horas â temperatura ambiente, alcalinizou-se a solução com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Adicionou-se ao residuo ácido clorídrico aquoso IN (20 ml) e 1,4-dioxano (40 ml) e depois aqueceu-se à temperatura de 90°C durante 40 minutos. Após o arrefecimento, alcalinizou-se a solução com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se oextracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e condensou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol para se obter N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-pentil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (0,98 g).
IV (película)
3400, 1650, 1600 cm : 1,04-1,32 (1H, m), 1,39-1,79 (7H, m), 2,23 (6H, s), 2,95-3,25 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=l,9Hz), 3,86-4,14 (2H, m), 6,69 (1H, m), 7,20-7,30 (3H, m), 7,54-7,69 (2H, m)
Massa : 314, 175
RMN (CDC13 , S )
Os compostos que se seguem (Exemplos 61 a 67) foram obtidos de acordo com um processo idêntico ao do Exemplo 60.
Exemplo 61
Ν-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-heptil-2-hidroxi-2fenilacetamida
p.f. : 114°-115°C IV (Nujol) : 3310, 1660 cm 1
RMN (CDC13,S) : 0,95-1,80 (12H, m), 2,23 (6H, s),
2,50-2,79 (2H, m), 3,13-3,26 (2H, m) , 3,92 (1H, dd,
J=17,4Hz e 5,1Hz), 4,08 (1H, dd, J=17,4Hz e 5,5Hz),
6,76-6,96 (1H, m), 7,42-7,46 (3H, m), 7,55- 7,72
(2H, m)
Massa : 342 (M+), 203
Exemplo 62
N-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 127°-129°C
IV (Nujol) : 3300, 3050, 1660, 1600 cm1
RMN (CDC13 S) : 0,75-2,15 (12H, m), 2,32 (3H, s), 2,47 (2H, t, J=5,8Hz), 2,24-2,52 (1H, m) , 2,79-3,00 (3H, m largo), 3,67 (1H, dd, J=15,6Hz e 5,7Hz),
3,80 (1H, dd, J=15,6Hz e 5,7Hz), 5,38 (1H, s largo), 6,64 (1H, J=5,7Hz, t largo), 7,20-7,45 (3H, m) , 7,54-7,70 (2H, m)
Massa : 342 (M+), 189 /
Exemplo 63
Ν-(l-etilpiperidin-4-il)-metil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
p.f. : 114°-115°C
IV (Nujol) : 3400, 3300, 1650 cm1
RMN (CDC13,6) : 0,77-2,05 (17H, m), 1,09 (3H, t, J=7,2Hz), 2,42 (2H, q, J=7,2Hz), 2,19-2,69 (1H, m), 2,86-3,30 (5H, m), 6,74 (1H, J=5,6Hz, t largo), 7,17-7,44 (3H, m), 7,54-7,68 (2H, m)
Massa : 358, 343, 275, 189
Exemplo 64
N-(1-benzil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 141°-142°C
IV (Nujol) : 3410, 3270, 1660, 1600 cm'1
RMN (CDC13,5) : 0,78-1,88 (10H, m), 1,97 (2H, s largo),
2,31-2,61 (1H, m), 2,51 (2H, t, J=5,8Hz), 2,86 (1H, s), 2,92 (2H, s largo), 3,55 (2H, s), 3,66 (1H, dd, J=15,2Hz e 5,2Hz), 3,82 (1H, dd, J=15,2Hz e 5,2Hz), 5,36 (1H, s largo), 6,64 (1H, t, J=5,8Hz), 7,19-7,44 (8H, m), 7,53-7,67 (2H, m)
Massa : 418 (M+), 327, 282, 189, 172, 91
Exemplo 65
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-bis(4-metilfenil)-acetamida
p.f. : 138°-139°C
IV (CHC13) : 3400, 1660, 1610 cm1
RMN (CDC13,6) : 1,52-1,92 (1H, s largo), 2,21 (6H, s), 2,34 (6H, s), 3,17 (2H, t, J=2,0Hz), 4,11 (2H, dt, J=5,4Hz e 2,0Hz), 6,73 (1H, t, J=5,4Hz), 7,06-7,19 (4H, m), 7,24-7,39 (4H, m)
Massa : 350 (M+), 332, 289, 211
Exemplo 66
N-(l-etil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
p.f. : 102°-108°C IV (Nujol) : 3300 cm1
RMN (CDC13, á) : 1,06 (3H, t, J=7,3Hz), 2,04 (2H, s largo), 2,36 (2H, q, J=7,3Hz), 2,49 (2H, t, J=5,8Hz), 2,89 (2H, s largo), 3,87 (2H, d, J=5,8Hz), 4,28 (1H, s largo), 5,41 (1H, s), 6,54 (1H, J=5,8Hz, t largo), 7,19-7,54 (10H, m)
Massa : 350 (M+), 335, 183
Exemplo 67
Cloridrato de N-(4-piridilmetil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
p.f. : 233°-235°C
IV (Nujol) : 3320, 3250, 2400, 1660, 1640, 1610 cm1 RMN (DMSO-dg.S) : 4,56 (2H, d, J=6,lHz), 7,01 (IH, s largo), 7,22-7,53 (11H, m), 7,81 (2H, d, J=6,5Hz), 8,82 (2H, d, J=6,5Hz), 9,12 (IH, t, J=6,lHz)
Massa : 211, 183
Exemplo 68
Adicionou-se uma solução de brometo de metil-magnésio (10,23 mmoles) em éter dietílico (3,5 ml) e tetra-hidrofurano (5 ml) a uma solução de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-benzoilformamida (0,50 g) em tolueno (8 ml) â temperatura ambiente. Depois de se aquecer ã temperatura de 70°C durante 1,5 horas, tratou-se a mistura com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (15:1) para se obter N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2-metil-2-fenilacetamida (0,21 g).
IV (película) : 3400, 1660, 1600 cm
RMN (CDCl3,á) : 1,40-1,88 (1H, m largo), 1,83 (3H,
2,24 (6H, s), 3,18 (2H, s), 3,89-4,19 (2H, m),
6,63-6,87 (1H, m largo), 7,21-7,43 (3H, m),
7,48-7,64 (2H, m),
s)
Massa : 260 (M+), 242
Exemplo 69
Gota a gota, adicionou-se uma solução de cloroformato de 1-cloroetilo (0,53 ml) em cloreto de metileno (5 ml) a uma solução de Ν-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (1,50 g) em cloreto de metileno (25 ml) a uma temperatura inferior a 7°C. Depois de se ter submetido a refluxo durante 1 hora, evaporou-se sob vazio a mistura reaccional. Adicionou-se metanol (20 ml) ao resíduo e submeteu-se a mistura a refluxo durante 1,5 horas. Evaporou-se sob vazio a mistura reaccional e adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo em uma mistura de 2-propanol e etanol para se obter N-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (0,19 g).
RMN (DMSO-d6,ó) : 0,93-1,79 (10H, m), 1,98-2,14 (2H, m largo), 2,19-2,38 (1H, m), 3,06 (2H, t, J=6,0Hz), 3,43 (2H, s), 3,46-3,76 (2H, m), 5,28 (1H, s),
-955,56 (1Η, s), 7,17-7,42 (3H, m) , 7,53-7,71 (2H, m) , 7,97 (1H, t, J=5,9Hz), 8,80-9,09 (1H, m largo)
Massa : 328 (M+), 216, 189
Exemplo 70
Durante 1 hora submeteu-se a refluxo uma mistura de ácido 2-alil-2,2-difenilacético (0,92 g) e cloreto de tionilo (0,67 g) em benzeno (2 ml). Após o arrefecimento, removeu-se o excesso de cloreto de tionilo sob pressão reduzida e co-evaporou-se diversas vezes com benzeno. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (10 ml) e tratou-se a solução com uma solução de 4-dimetilamino-2-butinilamina (0,49 g) em cloreto de metileno ( 5 ml) a uma temperatura compreendida entre 4°C e 7°C. Depois de se ter agitado durante 24 horas à temperatura ambiente, verteu-se a solução em água (20 ml) e extraiu-se com cloreto de metileno, lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Recristalizou-se o sólido residual em éter diisopropílico para se obter N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-alil-2,2-difenilacetamida (0,84 g).
p.f. : 107°-109°C
IV (Nujol) : 3320, 1645 cm'1
RMN (CDC13,6) : 2,22 (6H, s), 3,12-3,30 (4H, m),
4,05 (2H, dt, J=5Hz e 2Hz), 4,90-5,12 (2H, m), 5,64-5,93 (2H, m) , 7,18-7,45 (10H, m)
Exemplo 71
A uma solução de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-alil-2,2-difenilacetamida (0,70 g) em clorofórmio (5 ml) adicionou-se ácido clorídrico metanólico (0,15 g/ml; 0,4 ml) e evaporou-se a solução sob vazio. Cristalizou-se o resíduo em uma mistura de éter dietílico e acetato de etilo e recristalizou-se em etanol para se obter cloridrato de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-alil-2,2-difenilacetamida (0,65 g).
p.f . : 199°-201°C
IV (Nujol) : 3220, 2750-2100, , 1655 cm 1
RMN (DMSO-d6,$) : 2,69 (6H, s), 3,08- 3,20 (2H, m) ,
3,34 (2H, s), 3,85-4,00 (2H, m), 4,83 -5,00 (2H, m),
5,40-5,70 (IH, m) , 7,16-7,20 (10H, m), 7,92 (IH, t, J=5,5Hz), 10,94 (IH, s largo)
Exemplo 72
A uma solução de 4,4-difenil-5-oxo-2-trifluorometil-4,5-di-hidroxazol (0,75 g) em acetonitrilo (2,5 ml) adicionou-se 4-dietilamino-2-butinilamina (0,45 g) e agitou-se durante 1 hora ã temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol para se obter N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-2,2-difenilacetamida (0,69 g).
^97IV (nítido) : 3330, 1735, 1680 cm'1
RMN (CDC13, 6 ) : 1,03 (6H, t, J=8Hz), 2,45 (4H, q, J=8Hz), 3,33 (2H, t, J=2Hz), 3,95-4,10 (2H, m) , 5,60 (IH, s largo), 7,23-7,46 (10H, m), 8,63 (IH, s largo)
Exemplo 73
Durante 24 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-2,2-difenilacetamida (0,11 g) em acetona (2 mi) e ácido clorídrico aquoso 6N (1,0 ml). Após o arrefecimento, evaporou-se o dissolvente sob vazio. Ajustou-se a solução resultante para pH 12 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo o óleo separado. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol para se obter N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-amino-2,2-difenilacetamida (0,05 g).
IV (CHC13) : 3430, 3390, 1670 cm-1
RMN (CDCl3,é) : 1,03 (6H, t, J=8Hz), 2,26 (2H, s),
2,50 (4H, q, J=8Hz), 3,35 (2H, t, J=2Hz),
4,02 (2H, dt, J=5Hz e 2Hz), 7,10-7,46 (11H, m)
Os compostos seguintes (Exemplos 74 a 92) foram obtidos de acordo com um processo idêntico ao do Exemplo 19.
98Exemplo 74
Cloridrato de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclopentil2-hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 154°-155°C
IV (Nujol) : 3430, 3310, 2400, 1650 cm-1
RMN (DMSO-d6,S) : 1,10-1,65 (8H, m), 2,64 (6H, s),
2,97 (1H, m), 3,89 (2H, d, J=5,5Hz), 3,97 (2H, s), 5,65 (1H, s), 7,15-7,38 (3H, m) , 7,50-7,64 (2H, m), 8,35 (1H, t, J=5,5Hz), 10,84 (1H, s)
Massa : 314, 175
Exemplo 75
Cloridrato de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-heptil2-hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 195°-196°C
IV (Nujol) : 3400, 3300, 2400, 1640 cm'1
RMN (DMSO-d6, δ ) : 1,06-1,74 (12H, m), 2,42-2,69 (IH, m),
2,64 (6H, s), 3,88 (2H, d, J= =5,6Hz), 3,96 (2H, s),
5,56 (IH, s), 7,15-7,38 (3H, m) , 7,52-7,64 (2H, m)
8,33 (IH, t, J=5,6Hz), 10,55 (IH, s largo)
Massa : 342, 203
Exemplo 76
Cloridrato de N-[4-(N-metiletilamino)-2-butinil]-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 144°-145°C
IV (Nujol) : 3350, 2350, 1640 cm1
RMN (DMSO-d6,6) : 0,87-1,79 (10H, m), 1,14 (3H, t,
J=7,2Hz), 2,21-2,39 (IH, m), 2,62 (3H, s), 2,89-3,10 (2H, m), 3,85-3,94 (2H, m), 3,98 (2H, s), 5,55 (IH, s), 7,19-7,39 (3H, m), 7,56 (2H, d, J=8,3Hz) 8,32 (IH, t, J=5,9Hz), 9,95-10,09 (IH, m largo)
Massa : 342, 327, 266, 189
Exemplo 77
Cloridrato de N-[2-(dietilamino)-etil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 184°-187°C
IV (Nujol) : 3300, 2550, 1640 cm1
(DMSO-d6, & ) : 0,73 -1,96 (16H, m) , 2, 00 -2,40 (IH, m) ,
2,73-3,17 (6H, m) , 3,17-3,57 (2H, m) 5,53 (IH, s) ,
7,07-7,40 (3H, m) , 7,47-7,63 (2H, m) » 8,23 (IH, t,
J=6Hz), 10 ,53 , (IH, s largo)
Massa : 332, 303, 260, 189
-100-
Exemplo 78
Cloridrato de N-Cl-etil-piperidin^-iOmetil^-ciclo-hexil2-hidroxi-2-fenil-acetamida
p.f. : 222°-223°C
IV (Nujol) : 3400, 3250, 2650, 2600, 2400, 1640 cm'1 RMN (DMSO-d6,$) : 0,85-1,84 (15H, m), 1,20 (3H, t,
J=7,2Hz), 2,12-2,35 (1H, m) , 2,58-3,15 (6H, m) , 3,27-3,49 (2H, m), 5,48 (1H, s), 7,13-7,38 (3H, m),
7.53- 7,65 (2H, m) , 7,90-8,05 (1H, m) , 9,75 (1H, s largo)
Massa : 358, 343, 329, 275, 189
Exemplo 79
Cloridrato de N-(l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 238°-240°C
IV (Nujol) : 3330, 2670, 2570, 2480, 1650, 1590 cm1 RMN (DMSO-d6,5) ·. 0,91-1,80 (10H, m) , 2,00-2,13 (2H, s largo), 2,20-2,40 (1H, s largo), 3,06 (2H, t, J=5,9Hz), 3,44 (2H, s), 3,50-3,77 (2H, m) ,
5,28 (1H, s), 5,56 (1H, s), 7,18-7,41 (3H, m),
7.53- 7,64 (2H, m), 7,98 (1H, t, J=6,4Hz), 8,95 (2H, s)
Massa : 328, 309, 216, 189
Exemplo 80
Cloridrato de N-(1-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)metil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 189°-190°C
IV (Nujol) : 3460, 3350, 3270, 2670, 2600, 1640 cm'1 RMN (DMSO-d6,S) : 0,84-1,83 (10H, m), 2,01-2,37 (3H, m) ,
2,71 (3H, s), 2,90-3,41 (2H, s largo), 3,43-3,78 (4H, m), 5,24 (IH, s), 5,58 (IH, s), 7,10-7,40 (3H, m) , 7,48-7,65 (2H, m), 8,02 (IH, t, J=5,9Hz), 10,57 (IH, s largo)
Massa : 342, 189
Exemplo 81
Cloridrato de N-(l-etil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)metil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 170°-172°C
IV (Nujol) : 3400, 2480, 1660 cm1
RMN (DMSO-dg.â) : 0,87-1,94 (10H, m), 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,94-2,44 (3H, m), 2,73-3,87 (8H, m), 5,27 (IH, m), 5,50 (IH, s), 7,13-7,45 (3H, m) , 7,45-7,76 (2H, m), 7,95 (IH, t, J=5Hz), 10,00-10,40 (IH, s largo)
Massa : 356, 189
Exemplo 82
Cloridrato de N-(1-benzil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)meti1-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
p.f. : 133°-136°C
IV (Nujol) : 3300, 2570, 1650 cm1
RMN (DMSO-d6,8) : 0,78-1,61 (10H, m), 1,73-2,17 (3H, m), 2,47-3,37 (6H, m), 4,28 (2H, s), 5,24 (IH, s largo), 5,55 (IH, s), 6,29-6,75 (10H, m), 8,00 (IH, s),
10,42 (IH, s),
Massa : 418,327, 282, 189, 172, 91
Exemplo 83
Cloridrato de N-(1-etil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)metil-2-cloro-2-ciclo-hexil-2-fenilacetamida
p.f. : 149°-150°C
IV (Nujol) : 3480, 3370, 2500, 1660 cm1
RMN (DMSO-d6,8) : 0,77-1,90 (10H, m), 1,22 (3H, t,
J=7Hz), 1,90-2,40 (2H, m), 2,40-2,80 (IH, m), 2,80-3,80 (6H, m), 3,04 (2H, q, J=7Hz), 5,23 (IH, s), 7,23-7,70 (5H, m) , 8,33 (IH, t, J=5Hz) , 10,73 (lH,s largo)
-,103-
Exemplo 84
Cloridrato de N-(4-ciclopropilamino-2-butinil)-2-hidroxi2,2-difenilacetamida
p.f. : 135°-136°C
IV (Nujol) : 3350, 2410, 1670 cm-1
RMN (DMSO-d6,5) : 0,58-0,76 (2H, m) , 0,76-0,92 (2H, m) , 2,56-2,73 (1H, m), 3,92 (2H, s), 4,01 (2H, d,
J=5,7Hz), 6,81 (1H, s), 7,18-7,44 (10H, m), 8,61 (1H, t, J=5,7Hz), 9,53 (2H, s)
Massa : 333, 319, 316, 183
Exemplo 85
Cloridrato de N-[4-(N-metiletilamino)-2-butinil]-2-hidroxi2,2-difenilacetamida
p.f. : 176°-177°C
IV (Nujol) : 3340, 3250, 2450, 1670, 1600 cm-1
RMN (DMSO-d6, 6 ) : 1,17 (3H, t, J=7,2Hz), 2,65 (3H, s),
3,03 (2H, q, J=7,2Hz), 4,01 (2H, d, J=5 Hz),
4,02 (2H, s), 6,81 (1H, s), 7,28-7,39 (10H,m),
8,69 (1H, t, J=5Hz), 10,74 (1H, s)
Massa : 336, 321, 183
Exemplo 86
Cloridrato de N-[4-(N-metil-2-hidroxietilamino)-2-butinilJ -2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
p.f. : 163°-164°C IV (Nujol) : 3320, 1650 cm1
RMN (DMSO-d6,S) : 2,71 (3H, s), 3,11 (2H, s largo),
3,69 (2H, s largo), 4,00 (2H, d, J=5,3Hz), 4,06 (2H, s) , 5,28-5,43 (1H, m largo), 6,82 (1H, s), 7,20-7,45 (10H, m), 8,69 (1H, t, J=5,3Hz), 10,30 (1H, s largo)
Massa : 352, 321, 260, 183
Exemplo 87
Cloridrato de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-bis(2-clorofenil)-acetamida
p.f. : 167°-168°C IV (Nujol) : 3270, 1680 cm1
RMN (DMSO-dg, 8) : 2,72 (6H, s), 4,05 (4H, s), 6,72 (1H, s), 7,25-7,49 (8H, m) , 8,59-8,72 (1H, m largo), 10,84 (1H, s largo)
Massa : 394, 392, 390, 251
-105-
Exemplo 88
Cloridrato de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2bis(4-metoxifenil)-acetamida
p.f. : 160°-161°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3400, 2400, 1680, 1600 cm1
RMN (DMSO-d6,$) : 2,65 (6H, s), 3,75 (6H, s), 3,98 (4H, m), 6,90 (4H, d, J=8,9Hz), 7,24 (4H, d, J=8,9Hz), 8,68 (1H, m), 10,48 (1H, m)
Massa : 364, 320, 285, 257, 243
Exemplo 89
Cloridrato de N-(1-etil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)metil-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
p.f. : 179°-180°C
IV (Nujol) : 3310, 3230, 2550, 1660 cm1
RMN (DMSO-d6,S) : 1,23 (3H, t, J=7,2Hz), 2,06-2,24 (2H, m), 3,07 (2H, q, J=7,2Hz), 3,26-3,81 (4H, m) , 3,73 (2H, d, J=6,0Hz), 5,39 (1H, s largo), 6,81 (1H, s largo), 7,20-7,44 (10H, m), 8,37 (1H, t, J=6,0Hz)
Massa : 350, 335, 302, 183
Exemplo 90
Cloridrato de N-(4-dimetilamino-2-butinil)-9-xantenocarboxamida
p.f. : 211°-212°C
IV (Nujol) : 3400, 3250, 2430, 1640, 1620 cm'1
RMN (DMSO-dg, § ) : 2,67 (6H, s), 3,96 (2H, d, J=5,4Hz),
4,01 (2H, s), 5,00 (1H, s), 7,04-7,22 (4H, m) , 7,24-7,38 (4H, m), 9,11 (1H, t, J=5,4Hz), 10,75 (1H, s)
Massa : 320, 181
Exemplo 91
Cloridrato de N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-(2,2,2-trifluoro acetilamino)-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3420, 3340, 2600-2000, 1730, 1680 cm'1 RMN (CDC13,6) : 1,38 (6H, t, J=8Hz), 2,70-3,23 (4H, m) ,
3,70-3,86 (2H, m) , 3,96-4,16 (2H, m), 6,20 (1H, s largo), 7,33 (10H, s), 8,43 (1H, s largo)
Exemplo 92
Biscloridrato de N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-amino-2,2-difenilacetamida
IV (KBr) : 3000-2200, 1680, 1670 cm x
RMN (DMSO-d6,S) : 1,26 (6H, t, J=7Hz), 2,90-3,40 (4H, m), 3,90-4,20 (4H, m), 7,20-7,60 (10H, m),
8,40 (IH, s largo), 9,43 (3H, s largo)
Os compostos seguintes (Exemplos 93 a 115) foram obtidos de acordo com um processo idêntico ao do Exemplo 1.
Exemplo 93
Cloridrato de N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-cloro-2-ciclo
-hexil-2-fenilacetamida
IV (Nujol) : 3280, 2470, 2420, 1665 cm'1
Exemplo 94
N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (Nujol) : 3400, 1665 cm-1
Exemplo 95
N-[2-(dietilamino)-etil]-2-cloro-2-ciclo-hexil-2-fenilacetamida
IV (película) : 3380, 1660 cm
Exemplo 96
N-(l-etil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-cloro-2-ciclo-hexil-2-fenilacetamida
IV (película) : 3440, 3370, 1670, 1600 cin
Exemplo 97
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-cloro-2,2-bis(2-clorofenil)-acetamida
IV (CHC13) : 3430, 3350, 1670 cm'1
Exemplo 98
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-bis(4-metoxifenil)-acetamida
IV (CHC13) : 3410, 2050, 1670, 1610 cm1
Exemplo 99
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-9-xantenocarboxamida
IV (Nujol) : 3300, 1640 cm'1
Exemplo 100
Ν-[2-(dietilamino)-etil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil acetamida
IV (Nujol) : 3360, 1660 cm-1
Exemplo 101
N-(l-etil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclo -hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660, 1600 cm-1
Exemplo 102
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-bis(2-clorofenil)-acetamida
IV (CHC13) : 3550, 3400, 1680 cm-1
Exemplo 103
N-(4-dime ti lamino-2-butinil) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1650, 1600 cm
-/10Exemplo 104
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-heptil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (Nujol) : 3310, 1660 cm1
Exemplo 105
N-(1-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclohexil·-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (Nujol) : 3300, 3050, 1660, 1600 cm'1
Exemplo 106
N-(l-etilpiperidin-4-il)-metil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (Nujol) : 3400, 3300, 1650 cm1
Exemplo 107
N-(1-benzil-l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (Nujol) : 3410, 3270, 1660, 1600 cm
111
Exemplo 108
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-bis(4-metilfenil)-acetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660, 1610 cm1
Exemplo 109
N-d-etil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-hidroxi -2,2-difenilacetamida
IV (Nujol) : 3300 cm'1
Exemplo 110
Cloridrato de N-(4-piridilmetil)-2-bidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (Nujol) : 3320, 3250, 2400,1660, 1640, 1610 cm1
Exemplo 111
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2-metil-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660, 1600 cm
112-
Exemplo 112
Ν-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
Massa : 328 (M+) , 216, 189
Exemplo 113
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-alil-2,2-difenilacetamida
IV (Nujol) : 3320, 1645 cm'1
Exemplo 114
N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-2,2-difenilacetamida
IV (nítido) : 3330, 1735, 1680 cm-1
Exemplo 115
N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-amino-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3430, 3390, 1670 cm1
Os compostos seguintes (Exemplo 116 a 149) foram obtidos de acordo com um processo idêntico ao do Exemplos 43.
113Exemplo 116
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1650 cm
Exemplo 117
N-(4-metilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm'1
Exemplo 118
N-(4-etilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1650 cm1
Exemplo 119
N-(4-butilamino-2-butinil) - 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1600 cm
ι.
-114Exemplo 120
N- (4-_t-butilamino-2-butinil) -2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1650 cm’1
Exemplo 121
N-(4-ciclo-hexilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13): 3400, 1600 cm1
Exemplo 122
N-[4-(2-hidroxietil)-amino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1650 cm1
Exemplo 123
N-[4-(etoxicarbonilmetil)-amino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3380, 1730, 1660 cm /-115Exemplo 124
N-[4-(N-metil)-fenilamino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1600 cm'1
Exemplo 125
N-[4-(N-etil)-benziiamino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1650 cm'1
Exemplo 126
N-[4-{2-(3,4-dimetoxifenil)-etiiamino}-2-butinil]-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) ·. 3420, 1660 cm'1
Exemplo 127
N-[4-{N-metil-1-metil-2-(4-metoxifenil)-etiiamino^-2butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660 cm1
-116Exemplo 128
N-(4-piperidino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm-1
Exemplo 129
N-[4-{3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ilj-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm-1
Exemplo 130
N-(4-morfolino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660 cm1
Exemplo 131
N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660 cm
Exemplo 132
Ν-[4-(4-hidroxipiperidino)-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida
RMN (CDC13,S) : 0,60-2,93 (21H, m), 3,20 (2H, m),
3,50-3,86 (IH, m), 3,86-4,09 (2H, m), 6,70-7,03 (IH, m), 7,10-7,45 (3H, m), 7,45-7,73 (2H, m).
Exemplo 133
N-[4-(2-hidroximetilpiperidino)-2-butinil]-2-ciclo-hexil2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm1
Exemplo 134
N-[4-£2-(cianoimino)-1-imidazolidinil}-2-butinil]-2-ciclohexil -2 -hidroxi-2-f enilacetamida
IV (Nujol) : 3300, 2170, 1650 cm'1
Exemplo 135
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm1
118Exemplo 136
N-(4-metilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 3300, 1660 cm1
Exemplo 137
N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (Nujol) : 3400, 1665 cm1
Exemplo 138
N- [ 4 - (N-me tile ti lamino) - 2-butinil} -2-ciclo-hexil-2-hidroxi2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 3070, 1660 cm1
Exemplo 139
N- (4-propilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (Nujol) : 3370, 3280, 1660 cm
Exemplo 140 /-119N- (4-ciclopropilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamída
IV (CHC13) : 3400, 3050, 3000, 1660, 1600 cm'1
Exemplo 141
N-[4-(N-metiletilamino)-2-butinil]-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660, 1600 cm1
Exemplo 142
N-[4-(N-metil-2-hidroxietilamino)-2-butinil]-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (Nujol) : 3350, 3170, 1630 cm'1
Exemplo 143
N-[2-(dietilamino)-etil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (Nujol) : 3360, 1660 cm1
120Exemplo 144
N-d-etil-1,2,3, 6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660, 1600 cm 1
Exemplo 145
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-bis(2-cloro-fenil)-acetamida
IV (CHC13) : 3550, 3400, 1680 cm1
Exemplo 146
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2-metil-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660, 1600 cm1
Exemplo 147
N-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
Massa: 328 (M+), 216, 189
Exemplo 148
N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-2,2-difenilacetamida
IV (nítido) : 3330, 1735, 1680 cm
Exemplo 149
N-(4-dietilamino-2-butinil)-2-amino-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3430, 3390, 1670 cm
Os compostos seguintes (Exemplos 150 a 179)foram obtidos de acordo com um processo idêntico ao do Exemplo 57.
Exemplo 150
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1650 cm'1
Exemplo 151
N-(4-metilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm1
122-τ'
Exemplo 152
Ν-(4-etilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1650 cm1
Exemplo 153
N-(4-butilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1600 cm1
Exemplo 154
N-(4-t-butilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1650 cm1
Exemplo 155
N- (4-ciclo-hexilamino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1600 cm'1
123Exemplo 156
Ν-[4-(2-hidroxietil)-amino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) ·. 3400, 1650 cm1
Exemplo 157
N-[4-(etoxicarbonilmetil)-amino-2-butinil]-2-ciclo-hexil2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3380, 1730, 1660 cm'1
Exemplo 158
N-[4-(N-metil)-fenilamino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida
IV(CHC13) : 3400, 1600 cm1
Exemplo 159
N-[4-(N-etil)-benzil-amino-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) ·. 3400, 1650 cm
4Exemplo 160
N-[4-{2-(3,4-dimetoxifenil) -etilamino} -2-but inil ] - 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3420, 1660 cm
Exemplo 161
N-[4-{N-metil-l-metil-2-(4-metoxifenil)-etilaminoJ-2butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660 cm-1
Exemplo 162
N-(4-piperidino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm'1
Exemplo 163
N-[4-£3-azabiciclo[3.2.2}nonan-3-il}-2-butinil]-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm-1
125Exemplo 164
N-(4-morfolino-2-butinil)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660 cm 1
Exemplo 165
N- [4-(4-metil-1-piperazinil)-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660 cm'1
Exemplo 166
N- [4- (4-hidroxipiperidino) -2-butinil] -2-ciclo-hexil-2hidroxi-2-fenilacetamida
RMN (CDC13,$) : 0,60-2,93 (21H, m), 3,20 (2H, m),
3,50-3,86 (IH, m) , 3,86-4,09 (2H, m) , 6,70-7,03 (IH, m), 7,10-7,45 (3H, m), 7,45-7,73 (2H, m),
Exemplo 167
N-[4-(2-hidroximetilpiperidino)-2-butinil]-2-ciclo-hexil2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm’1
-126Exemplo 168
N-[4-{2-(cianoimino)-1-imidazõlidinilj-2-butinil]-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
IV (Nujol) : 3300, 2170, 1650 cm-1
Exemplo 169
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660 cm'1
Exemplo 170
N-(4-metilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 3300, 1660 cm'1
Exemplo 171
N-[4-(N-metiletilamino)-2-butinil]-2-ciclo-hexil-2-hidroxi2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 3070, 1660 cm /-127Exemplo 172
N-(4-propilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (Nujol) : 3370, 3280, 1660 cm'1
Exemplo 173
N-(4-ciclopropilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 3050, 3000, 1660, 1600 cm'1
Exemplo 174
N-[4-(N-metiletilamino)-2-butinil]-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (CHC13) : 3400, 1660, 1600 cm-1
Exemplo 175
N-[4-(N-metil-2-hidroxietilamino)-2-butinil]-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (Nujol) : 3350, 3170, 1630 cm ,-128-
Exemplo 176
Ν-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-bis(4-metoxifenil)-acetamida
IV (CHC13) : 3410, 2050, 1670, 1610 cm1
Exemplo 177
N-(4-dimetilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2-metil-2-fenilacetamida
IV (película) : 3400, 1660, 1600 cm1
Exemplo 178
Ν-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-metil-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetamida
Massa : 328 (M+), 216, 189
Exemplo 179
Cloridrato de N-(4-etilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida
IV (Nujol) : 3400, 3300, 3220, 2650, 1650 cm
29Exemplo 180 cloridrato de N-(4-etilamino-2-butinil)-2-hidroxi-2,2-difenilacetamida foi obtido se acordo com um processo idêntico ao do Exemplo 43.
IV (Nujol) : 3400, 3300, 3220, 2650, 1650 cm1
P. L Ν° 93.138

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. - Processo para a preparação de um composto derivado da acetamida de formula geral
    R7-C-COHN-A-R4 na qual Rj representa um grupo fenilo que pode comportar 1 a 3 substituintes adequados escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo e grupos alquilo CpCg e alcoxi Cj-Cg.
    R-> representa um grupo fenilo que pode comportar 1 a 3 substituintes adequados escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo e grupos alquilo Cq-Cg e alcoxi CpCg: alquilo C^-C<5: ou cicloalquilo C3-C3.
    Rj representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi. alquenilo C7-C4. amino ou amino protegido.
    R4 representa um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a S membros contendo 1 a 4 átomos de azoto que podem comportar grupos alquilo Íq-Cg. um grupo protector do radical amino ou cianoimino: ou piperidilo com excepção de 1-piperidilo que pode comportar grupos alquilo Cj-Cg, hidroxi. hidroxi-alquilo C |-Cg. um grupo protector do radical amino ou cianoimino: e A representa um grupo alquileno Cq-Cg ou alquinileno Cq-Cg. na qual os radicais representados pelo símbolos R{ e Rg podem estar ligados através de um átomo de oxigénio.
    com a condição de se excluírem os compostos em cuja fórmula geral Rj e Rg representam, cada um, um grupo fenilo. R3 representa um átomo de halógeneo ou um grupo hidroxi. A representa um grupo alquileno Cj-Co e R4 representa um grupo X-etil-3-piperidilo;
    e dos seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, caracterizado peio facto
    i) de se fazer reagir um composto de fórmula geral Ri
    Ro-C-COOH na qual os símbolos R|. Rg e R3 têm os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal. com um composto de fórmula geral
    H2X-A-R4 na qual R4 e A têm os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sai. ou ii) se submeter um composto de fórmula geral R1
    I
    Ro-C-CONH-A-Rj
    I
    R3 a
    na qual os símbolos Rp Ro. Rg e A têm os significados definidos antes, e R-5 representa um átomo de haiogéneo.
    ou um seu sal. a uma reacção de conversão dos átomos de haiogéneo em grupos hidroxi. para se obter um composto de fórmula geral R1
    R2-C-COHX-A-R4 Rl na qual Rp Rg. R4 e A têm os significados definidos antes, e
    R3 representa um grupo hidroxi. b ou um seu sal. ou iii) de se fazer reagir um composto de fórmula geral:
    O
    H
    R} -C-C OXH-A-R4 na qual os símbolos Rp R4 eA têm os significados definidos antes, ou um seu sal. com um agente de alquilação C|-Cg. para se obter um composto de fórmula geral:
    R1 . I
    R-c-coHX-A-Rg a |
    R3 b
    na qual os símbolos Rp RA R4 e A tem os significados definidos antes e b
    R- representa um radical alquilo C^-Cg. a ou um seu sal. ou iv) de se submeter um composto de fómula geral
    L· na qual os símbolos Rp R2. R3 e A têm os significados definidos antes. Ry representa um grupo protector do radical amino. e um grupo de fórmula representa um grupo heteromonocíclico insaturado trigonal a octogonal comportando 1 a 4 átomos de azoto que podem comportar grupos alquilo Cq-Cg. hidroxi. hidroxi-alquilo CpC^. um grupo protector do radical amino ou cianoimino: ou piperidilo com excepção de 1-piperidilo que podem comportar grupos alquilo C|-Cg. hidroxi. hidroxi-alquilo C^-Cg. um grupo protector do radical amino ou cianoimino:
    ou um seu sal. a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical amino. para se obter um composto de fórmula geral na qual os símbolos Rp R£. R
    A e um grupo de fórmula:
    -X têm os significados definidos antes.
    ou um seu sal. ou
    v) de se fazer reagir um composto de fórmula geral 71 ί ί
    na qual os símbolos Rj e R? têm os significados definidos antes, e
    Rg representa um radical alquilo CpCg que pode ser substituído por halogêneo.
    ou um seu sal. com um composto de fórmula geral
    H2-X-A-R4 na qual os símbolos R4 e A tèm os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal. para se obter um composto de fórmula geral
    R-C-COXH-A-R4
    I
    XHCORg na qual Rp R2. R4. Rg c A têm os significados definidos antes, ou um seu sal. ou vi) de se submeter um composto de fórmula geral
    Ri r2-c-cohx-a-r4
    R3 na qual os símbolos Rp R2. R4 e A tèm os significados definidos antes, e Rc representa um grupo amino protegido.
    ou um seu sal. a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical amino. para se obter um composto de fórmula geral
    Ri
    RtC-COXH-A-R4
    R3 d
    na qual os símbolos Rp R^. Rq e .λ têm os significados definidos antes, e
    R^ representa um arupo amino. d ou um seu sal.
  2. 2. - Proc esso de acordo com a reivindicação 1. caracterizado pelo facto de: R} representar um grupo fenilo que pode comportar 1 a 3 substituintes adequados seleccionados de entre um grupo constituído por átomos dc halogéneo ou grupos alquilo Cj-Cg e alcoxi CpCg.
    R2 representar um grupo fenilo o qual pode possuir entre 1 a 3 substituintes adequados seleccionados de entre um grupo constituído por átomos de halogéneo ou grupos alquilo Cj-Cg e alcoxi CpCg: alquilo CpCg·. ou cicloalquilo C3-C3.
    R3 representar átomos de hidrogéneo ou de halogéneo ou grupos alquenilo C->-Cq. amino ou amino protegido.
    Rq representar um grupo piridiio que pode comportar como substituintes grupos alquilo C .-Cg. hidroxi. hidroxi-alquilo C j-Cg. um grupo protector do radical amino ou cianoimino: tetranidropiridiio. que pode comportar como substituintes grupos alquilo C[-Cg. hidroxi. hidroxi-alquilo C|-Cg. um grupo protector do radical amino ou cianoimino: e piperidilo com excepção de 1-piperidilo que pode comportar corno substituintes grupos alquilo Cj-Cg. hidroxi. hidroxi-alquilo C1-C5. um grupo protector do radical amino ou cianoimino: e A representar um grupo alquileno CpCg ou alquinileno Co-Cg. podendo os radicais representados pelos símbolos R^ e R^ estar ligados através de um átomo de oxigénio, com a condição de se excluírem os compostos em cuja fórmula geral os símbolos R^ e R2 representam, cada um. um grupo fenilo. R3 representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi: A representa um grupo alquileno Cq-C7 e Rq representa um grupo \-etil-3-piperidilo.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado pelo facto de:
    Rj representar um grupo fenilo.
    R2 representar um grupo fenilo ou cicloalquilo Cq-Cg.
    R3 representar um grupo hidroxi,
    R4 representar um grupo piridilo que pode ser substituído por grupos alquilo (CpCg); tetrahidropiridilo o qual pode possuir como substituintes grupos alquilo Cq-Cg, piperidilo com excepção de 1-piperidilo 0 qual pode possuir como substituintes grupos alquilo C|-Cg, e
    A representar um grupo alquileno C|-Cg, com a condição de se excluírem os compostos em cuja fórmula geral os símbolos Rj e R2 representam, cada um. um grupo fenilo. 0 símbolo R3 representa um grupo hidroxi. 0 símbolo A representa um grupo alquileno C }-C2 e o símbolo R4 representa um grupo X-etil-3-piperidilo.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3. caracterizado pelo facto de: Rl representar um grupo fenilo.
    R2 representar um grupo fenilo ou cicloalquilo C3-C3.
    R3 representar um grupo hidroxi.
    R4 representar um grupo piridilo que pode comportar como substituinte um grupo alquilo C pCg, tetrahidropiridilo 0 qual pode possuir como substituinte um grupo alquilo CpCg, e A representar um grupo alquileno C pCg.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 4. caracterizado peio facto de: R[ representar um grupo fenilo.
    R2 representar um grupo fenilo.
    R3 representar um grupo hidroxi.
    Rq representar um grupo tetrahidropiridilo que pode comportar como substituinte um grupo alquilo Cj-Cg. e
    A representar um grupo alquileno Ci-Cg.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de: Rl representar um grupo fenilo.
    R2 representar um grupo fenilo ou cicloalquilo C3-Cg,
    R3 representar um grupo hidroxi.
    Rq representar um grupo piperidilo com excepção de 1 -piperidilo que pode comportar como substituinte um grupo alquilo CpCg. e A representar um grupo alquileno C j-Cg.
    com a condição de se excluírem os compostos em cuja fórmula geral os símbolos Rq e Rg representam, cada um. um grupo fenilo. o símbolo Rg representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi e 0 símbolo R4 representa um grupo X-etil-3-piperidilo.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6. caracterizado pelo facto de:
    Rj representar um grupo fenilo.
    Rg representar um grupo fendo.
    Rg representar um grupo hidroxi.
    Rq representar um grupo piperidilo com excepção de 1-piperidilo 0 qual pode possuir substituintes alquilo Cj-Cg. e A representar um grupo alquileno C;-Cg.
    com a condição de se excluírem os compostos em cuia fórmula geral Rj e Rg representam, cada um. um grupo fenilo. Rg representa um grupo hidroxi.
    A representar um grupo alquileno Ci-Cge R4 representa um grupo X-eiil-3-piperidilo.
  8. 8. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar, como ingrediente activo. um composto preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1. ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com veículos aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.
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