ES2214276T3 - Nuevos derivados de isoquinolina o sus sales. - Google Patents

Nuevos derivados de isoquinolina o sus sales.

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ES2214276T3
ES2214276T3 ES00931652T ES00931652T ES2214276T3 ES 2214276 T3 ES2214276 T3 ES 2214276T3 ES 00931652 T ES00931652 T ES 00931652T ES 00931652 T ES00931652 T ES 00931652T ES 2214276 T3 ES2214276 T3 ES 2214276T3
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acid
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Toshihiro Yamanouchi Pharma. Co. Ltd. Watanabe
Akio Yamanouchi Pharma. Co. Ltd. Kakefuda
Toshio Yamanouchi Pharma. Co. Ltd. Okazaki
Noriyuki Yamanouchi Pharma. Co. Ltd. Masuda
Koichi Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Wada
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un derivado de isoquinolina representado por la fórmula general siguiente (I) o una sal del mismo: **(fórmula)**(1) (en la fórmula, los símbolos tienen los significados siguientes: A: alquileno C1-C6; B: C(=O)NR5-0 NR5C(=0); R1 y R2: átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 o -O-alquilo C1-C6, que pueden ser los mismos o diferentes; R3, R4 y R5: átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6, que pueden ser los mismos o diferentes; anillo D: grupo arilo C6-C14 monocíclico o fusionado o grupo cicloalquilo saturado o insaturado o heterociclo que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y en donde los dos pueden incluir opcionalmente 1 a 5 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2C6, -OH, -SH, halógeno-alquilo C1-C6, -O-halógeno-alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -CO-O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6-CO-O-alquilo C1-C6, -COOH, -SO2-alquilo C1-C6, -SO-alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-C6, -CO-N(alquilo C1-C6)2, -NO2, -CN, -NH2, -NH-alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -O-alquileno C1-C6-O-, -NH-CO-alquilo C1-C6 y cetona (=O); m: 1, 2 ó 3; n: 0 ó 1; y

Description

Nuevos derivados de isoquinolina o sus sales.
La presente invención se refiere a fármacos, particularmente a sales o derivados de isoquinolina nuevos, que tienen un efecto inhibidor de corriente I_{f} sin efectos secundarios graves tales como convulsión, y también a fármacos, particularmente agentes que disminuyen el ritmo cardíaco, que contienen estos compuestos como ingrediente
activo.
Con respecto a fármacos que tienen un efecto reductor del ritmo cardíaco, han habido receptores de neurotransmisores y fármacos conocidos que actúan sobre canales iónicos, y ejemplos representativos de los primeros son agonistas de receptores de adenosina, agonistas de receptores muscarínicos M_{2} y antagonistas de receptores \beta-adrenérgicos, mientras que los de los últimos son bloqueantes de canales de calcio. Tales fármacos que disminuyen el ritmo cardíaco se han confirmado que son útiles como agentes preventivos y terapéuticos para diversos síntomas clínicos causados por desequilibrio entre suministro y demanda de oxígeno en los músculos cardíacos, por ejemplo enfermedades cardíacas isquémicas tales como angina e infarto cardíaco y enfermedades circulatorias tales como arritmia e insuficiencia cardíaca. Sin embargo, estos fármacos tienen no solamente un efecto reductor del ritmo cardíaco, sino también un efecto supresor excesivo para la conducción atrioventricular y función sistólica o un efecto hipotensor. En algunos casos, pueden expresar una acción que da por resultado un paro cardíaco completo y, por tanto, ha preocupado su uso especialmente para pacientes cuya función cardíaca se reduce.
Por otra parte, se sabe que se produce espontáneamente excitación eléctrica en el nodo sinoatrial que tiene una acción fisiológica de marcapasos cardíaco, constituyendo el nodo atrioventricular el sistema de conducción y células tales como el haz de His y la fibra de Purkinje. En las células que tienen una acción de marcapasos cardíaco, se ha confirmado la presencia de una corriente iónica que no tiene selectividad en la permeabilidad para cationes tales como el ion sodio e ion potasio, siendo activada por hiperpolarización del potencial de membrana y siendo activada por estimulación con un receptor \beta, que se llama corriente I_{f} (Difrancesco, D., et al., J. Physiol., 377:61-68, 1986; Irisawa, H., et al., Physiol. Rev., 73:197-227, 1993; y Difracesco, D., Annu. Rev. Physiol., 55: 455-472, 1993). Se cree que, en el corazón, la corriente I_{f} es una corriente que contribuye a la formación de despolarización diastólica de las células que tienen un efecto de marcapasos y realiza un ajuste del ritmo cardíaco.
Por consiguiente, se ha esperado un efecto de reducción del ritmo cardíaco inhibiendo la corriente I_{f} que regula la inclinación de la despolarización diastólica. En efecto, recientemente se han descrito productos farmacéuticos de un nuevo tipo que expresan el efecto reductor del ritmo cardíaco inhibiendo la corriente I_{f}. Tales inhibidores de la corriente I_{f} son capaces de reducir selectivamente el ritmo cardíaco sin supresión excesiva de la conducción atrioventricular y la función sistólica, y también son capaces de reducir el consumo de oxígeno del músculo cardíaco. Por consiguiente, los inhibidores de la corriente I_{f} se distinguen de la actividad de los diversos agonistas convencionales de receptores y de bloqueantes de canales de calcio debido a la ausencia de un excesivo efecto supresor para la conducción atrioventricular y función sistólica o de un efecto de paro cardíaco. Por tanto, se espera que los inhibidores de la corriente I_{f} sean capaces de ser agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades isquémicas (tales como angina e infarto cardíaco) y enfermedades circulatorias (tales como arritmia e insuficiencia cardíaca) con pocos efectos secundarios. Son también útiles para suprimir un ritmo cardíaco excesivamente elevado para controlar el ritmo cardíaco a un estado predeterminado en operaciones bajo anestesia, etc.
Se ha descrito además que una corriente iónica que tiene una propiedad similar a la corriente I_{f} (que no tiene selectividad en la permeabilidad para cationes, siendo activada por hiperpolarización y siendo activada por estimulación con un receptor \beta) está presente no solamente en las células que tienen un efecto de marcapasos, sino también en células inherentes al músculo cardíaco que normalmente no tienen efecto de marcapasos, tales como células del músculo atrial y del músculo ventricular (Hangang Yu, Circ. Res., 72:232-236, 1993). En algunos tipos de síntomas de insuficiencia cardíaca, hipertensión o similares, se origina espontáneamente excitación eléctrica incluso en las células intrínsecas del músculo cardíaco y, cuando se registra el potencial efectivo de estas células, se observa despolarización diastólica en donde el potencial de membrana se despolariza gradualmente durante la diástole eléctrica después de que el potencial efectivo se repolariza. En tal síntoma, se confirma un aumento en la corriente I_{f}, y se supone que la corriente I_{f} contribuye a la formación de esta despolarización diastólica que causa aceleración del automatismo ectópico o actividad desencadenada (Elizabetta, C., et al., Circulation, 94:1674-1681, 1996; y Elizabetta, C., et al., Circulation, 95:568-571, 1997). Por consiguiente, se ha creído que los inhibidores de la corriente I_{f} son útiles para la supresión de la aceleración del automatismo ectópico o actividad desencadenada en esos síntomas.
Se sabe que el efecto de la zatebradina, que se conoce como un compuesto que tiene un efecto reductor del ritmo cardíaco, está basado sobre el efecto inhibidor de la corriente I_{f}. Sin embargo, se ha descrito que la zatebradina expresa un efecto reductor del ritmo cardíaco y un desorden visual (William H. Frishman, J. Am. Coll. Cardiol., 26:305-312, 1995; y Stephen P. Glasser, et al., The American Journal of Cardiology, 79:1401-1405, 1997). Se sabe que otra corriente (corriente I_{h}) que tiene una propiedad similar a la corriente I_{f} está presente en células visuales (Shaul Hestrin, J. Physiol., 390:319-333, 1987). Pero, como la zatebradina inhibe la corriente I_{h} junto con la corriente I_{f}, se supone que con ello se expresa tal desorden visual. En el estudio de los inhibidores de la corriente I_{f}, la separación del efecto inhibidor de la corriente I_{h} es una de las propuestas.
Con respecto al compuesto que tiene un efecto de antitaquicardia o un efecto vasodilatador, se han descrito derivados amídicos de \beta-aminoácidos representados por la fórmula general siguiente (Patente Japonesa Depositada Abierta No. 138172/1990). Sin embargo, no hay ninguna descripción para el efecto inhibidor de la corriente I_{f}.
1
(En cuanto a los símbolos de la fórmula, dirigirse a la patente mencionada anteriormente.)
Además, los presentes inventores han descrito derivados de 2-(3-piperidil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, representados por la siguiente fórmula general, como los compuestos que tienen un efecto reductor del ritmo cardíaco (WO 98/13364).
2
(En cuanto a los símbolos de la fórmula, dirigirse a la patente mencionada anteriormente.)
Descripción de la invención
Los presentes inventores han realizado investigaciones intensivas para los fármacos que inhiben la corriente I_{f}. En consecuencia se ha encontrado que derivados de la isoquinolina representados por la siguiente fórmula general (I) inhiben la corriente I_{f} y tienen un efecto reductor del ritmo cardíaco en el corazón y se ha confirmado que los derivados no están acompañados por efectos secundarios graves tales como convulsión, conduciendo a la terminación de la presente invención.
Específicamente, la presente invención se refiere a un derivado de la isoquinolina representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo y también a fármacos, particularmente un inhibidor de la corriente I_{f} o, más concretamente, un agente reductor del ritmo cardíaco, un agente terapéutico para la insuficiencia cardíaca y un agente terapéutico para la arritmia, que contiene el derivado o su sal como un ingrediente eficaz.
3
(Los símbolos de la fórmula anterior tienen los significados siguientes:
A: alquileno C_{1}-C_{6};
B: -C(=O)-NR^{5}- o -NR^{5}-C(=O)-;
R^{1} y R^{2}: átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o -O-alquilo C_{1}-C_{6}, que pueden ser los mismos o diferentes;
R^{3}, R^{4} y R^{5}: átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, que pueden ser los mismos o diferentes;
anillo D: grupo arilo C_{6}-C_{14} monocíclico o fusionado o grupo cicloalquilo saturado o insaturado o heterociclo que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y en donde los dos pueden incluir opcionalmente 1 a 5 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -OH, -SH, halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquenilo C_{2}-C_{6}-CO-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -COOH, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-, -NH-CO-alquilo C_{1}-C_{6} y cetona (=O);
m: 1, 2 ó 3;
n: 0 ó 1; y
q: 1 ó 2).
Los compuestos de la presente invención tienen un rasgo característico de que un resto amida está disponible siempre en la fórmula estructural y tienen un perfil excelente de que muestran un fuerte efecto inhibidor de corriente I_{f} sin efectos secundarios tales como convulsión.
Más adelante, el compuesto (I) de la presente invención se ilustrará con detalle.
En la definición de la fórmula general de la presente invención, el término "C_{1}-C_{6}" significa una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se mencione de otro modo.
En cuanto al "alquilo C_{1}-C_{6}", el preferido es un alquilo C_{1}-C_{4} que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y más preferentemente metilo, etilo, propilo o isopropilo. En cuanto al "alquileno C_{1}-C_{6}", el preferido es metileno, etileno, propileno o metilmetileno.
En la fórmula, 4 es preferentemente
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5
Entre ellos, se prefieren particularmente los de seis miembros.
El anillo D es un grupo arilo C_{6}-C_{14} monocíclico o fusionado o un grupo cicloalquilo saturado o insaturado o un heterociclo que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno.
El "grupo arilo" puede incluir un grupo dihidro, un grupo tetrahidro, un grupo hexahidro, etc., en donde se añaden átomos de hidrógeno a átomos de carbono arbitrarios del arilo. Más preferentemente, es fenilo o naftaleno.
El "heterociclo" significa un heteroarilo o un heterociclo saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos que comprenden átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos del heteroarilo son un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros (furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piracilo) y un heteroarilo bicíclico en el que están fusionados dos heteroarilos de 5 ó 6 miembros (naftilidinilo, bencilfuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxacinilo, benzotiazolilo, piridoindolilo) aunque no están limitados a esos ejemplos. En cuanto al heterociclo saturado, se prefieren anillos de 5 a 7 miembros, y se prefieren particularmente piperidilo y piperacinilo.
El "sustituyente opcional" se selecciona de átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} (por ejemplo vinilo), alquinilo C_{2}-C_{6} (por ejemplo etinilo), -OH, -SH, halógeno-alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo trifluorometilo), -O-halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquenilo C_{2}-C_{6}-CO-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -COOH, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-, -NH-CO-alquilo C_{1}-C_{6} y cetona (=O). La sustitución se puede hacer con 1 a 5, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes.
El compuesto (I) de la presente invención tiene al menos un átomo de carbono asimétrico y, a causa de ello, hay isómeros ópticos tales como compuestos-(R), compuestos-(S), racematos, distereoisómeros. Además, hay un isómero geométrico o un tautómero dependiendo del tipo del sustituyente. La presente invención incluye todos esos isómeros separados o una mezcla de ellos.
El compuesto (I) de la presente invención puede formar una sal con un ácido. Ejemplos de tal sal son sales de adición ácida con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico y con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido glutámico. La presente invención incluye además un hidrato, un solvato con etanol, etc. y una forma polimorfa del compuesto (I) de la presente invención.
El compuesto de la presente invención incluye más aún todos los denominados profármacos que se metabolizan in-vivo y se convierten en un compuesto que tiene la fórmula general (I) mencionada anteriormente o una sal del mismo. Con respecto a un grupo que forma el profármaco del compuesto de la presente invención, los grupos que se describen en Prog. Med., 5:2157-2161 (1985) y los grupos que se describen en las páginas 163-198, Vol. 7 "Molecular Design" en "Iyakuhin no Kaihatsu", publicados por Hirokawa Shoten en 1990 se pueden ejemplificar.
Método de preparación
El compuesto (I) de la presente invención se puede preparar utilizando diversos métodos de preparación. Más abajo se ilustrarán métodos de preparación representativos.
Primer método de preparación
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6 
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(En las fórmulas, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n, q y anillo D tienen los significados como ya se han definido).
Este método de preparación es un método en el que un compuesto amínico (II) se somete a una reacción de amidación usando ácido acrílico para dar un compuesto (III), que se somete después a una reacción de adición de Michael con un compuesto amínico cíclico (IV) para dar un compuesto (I) de la presente invención.
En la reacción de amidación es posible usar haluros de ácido, tales como cloruro de ácido y bromuro de ácido, azidas ácidas, ésteres activados con N-hidroxibenzotriazol (HOBT), p-nitrofenol y N-hidroxisuccinimida, etc., diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimidazol (CDI) y otros agentes de condensación. La reacción de adición de Michael se puede realizar, por ejemplo, con enfriamiento en hielo, a temperatura ambiente o bajo la condición de calentamiento en un disolvente tal como tolueno, benceno, tetrahidrofurano, dicloroetano, alcoholes o dioxano. También es posible añadir un aditivo tal como trietilamina, Triton B, hidróxido potásico, etc.
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Segundo método de preparación
7
(En las fórmulas, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, m, n, q y anillo D tienen los significados como se han definido ya; X es un grupo eliminable; e Y es un grupo protector.)
Este método de preparación es un método en el que un compuesto amínico cíclico (IV) se somete a una reacción de alquilación convencional usando un compuesto (V), seguida por separación del grupo protector del ácido carboxílico para dar un compuesto (VI), que después se somete con un compuesto amínico (II) a una reacción de amidación convencional, o el compuesto amínico cíclico (IV) se alquila con un compuesto (VII) sintetizado separadamente.
Tercer método de preparación
8
(En las fórmulas, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, m, n, q, anillo D y X tienen los significados como se han definido ya; y P es un grupo protector.)
Este método de preparación es un método en el que un compuesto amínico cíclico (IV) se somete a una reacción de alquilación convencional usando un compuesto (VIII), el grupo protector del grupo amino se separa para dar un compuesto (IX), que después se hace reaccionar con un ácido carboxílico (X) o un derivado del mismo, o un método en el que el compuesto amínico cíclico (IV) se alquila con un compuesto (XI) sintetizado separadamente.
Cuarto método de preparación
9
(En las fórmulas, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, P, m, n, q, anillo D y X tienen los significados como se han definido ya.)
Este método de preparación es un método en el que un compuesto amínico cíclico (IV) se somete a una reacción de alquilación reductora convencional usando un compuesto (XII), seguida por separación del grupo protector del grupo amino para dar un compuesto (XIII), que se hace reaccionar con un ácido carboxílico (X) o un derivado del mismo por una reacción de amidación convencional, o un método en el que el compuesto amínico cíclico (IV) se somete a una reacción de alquilación reductora convencional usando un compuesto (XIV) sintetizado separadamente. La reacción de alquilación reductora es un método en el que el compuesto amínico cíclico (IV) se hace reaccionar con el compuesto (XII) o el compuesto (XIV), y la base de Schiff resultante se reduce después de ser aislada o sin ser aislada. La reducción se puede realizar por reacción tras adición de un agente reductor tal como un complejo de hidruro metálico (borohidruro sódico, borohidruro de litio, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico) o borano, o por hidrogenación.
El producto de reacción preparado por cada uno de los métodos de preparación mencionados anteriormente se aísla y purifica como un compuesto liberado o una sal, o diversos solvatos tales como un hidrato del mismo. La sal se puede preparar por un tratamiento usual de preparación de sales.
La separación y purificación se realizan aplicando una operación química usual tal como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización y diversos medios cromatográficos.
Se pueden preparar diversos isómeros por métodos habituales aprovechando diferencias físico-químicas entre los isómeros, y se pueden preparar isómeros ópticos por una resolución usual de racémicos tal como cristalización fraccionada o cromatografía. También se puede sintetizar el isómero óptico a partir de un material de partida apropiado ópticamente activo.
Con respecto a la cristalización fraccionada, se puede realizar apropiadamente cristalización fraccionada usando un ácido orgánico ópticamente activo tal como derivados del ácido tartárico, derivados del ácido mandélico y derivados del ácido canforsulfónico. Como disolvente, se seleccionan apropiadamente aquellos con los que se realiza eficazmente la resolución óptica.
Aplicación industrial
Los compuestos de la presente invención tienen un efecto de inhibir la corriente I_{f} y presentar una actividad, fuerte y específica, de reducir selectivamente el ritmo cardíaco y reducir el consumo de oxígeno del músculo cardíaco, con lo cual son útiles como agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades isquémicas cardíacas tales como angina e infarto cardíaco y para enfermedades circulatorias tales como insuficiencia cardíaca congestiva y arritmia.
Los compuestos de la presente invención son particularmente muy útiles para la prevención y terapia de diversos síntomas clínicos causados por el desequilibrio entre suministro y consumo de oxígeno del músculo cardíaco, tales como angina de pecho, infarto cardíaco y arritmia asociados a ello, y para la prevención y terapia de arritmia, particularmente arritmia supraventricular.
Además, se espera que los compuestos de la presente invención tengan un efecto de reducir las complicaciones de aterosclerosis, particularmente aterosclerosis coronaria, restringiendo la compresión vascular hemodinámica. Además, los compuestos de la presente invención suprimen un ritmo cardíaco excesivamente elevado y son un fármaco útil en controlar el ritmo cardíaco a un estado constante durante la operación quirúrgica general.
Como los compuestos de la presente invención actúan directamente sobre la corriente I_{f} en el efecto reductor del ritmo cardíaco mencionado anteriormente, se ha confirmado que no tienen efecto supresor sobre la conducción atrioventricular y función sistólica y tienen una selectividad alta para un efecto reductor del ritmo cardíaco hasta impedimento visual. Con respecto a la corriente iónica que contribuye a la formación de potencial de acción en el corazón, se sabe que la corriente que permeabiliza el canal de Na, canal de K y canal de Ca está presente además de la corriente I_{f}. Sin embargo, como los compuestos de la presente invención no muestran un efecto inhibidor significativo en la corriente iónica mencionada anteriormente existente en el corazón aparte de la corriente I_{f} a una dosis con la que se inhibe la corriente I_{f}, se espera también que los compuestos tengan menos efectos secundarios causados por la inhibición de la corriente aparte de la corriente I_{f}. Además, los compuestos de la presente invención no están acompañados por efectos secundarios graves tales como convulsión. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para la prevención y terapia de las diversas enfermedades mencionadas anteriormente como un agente reductor del ritmo cardíaco que tiene menos efectos secundarios. Los compuestos de la presente invención son además útiles como un supresor para la aceleración de automatismo ectópico o actividad desencadenada causados por la corriente I_{f} en algunos síntomas tales como infarto cardíaco e hipertensión.
Como los compuestos de la presente invención reducen el ritmo cardíaco inhibiendo la corriente I_{f}, son también útiles como agentes terapéuticos para la insuficiencia cardíaca y para la arritmia.
Los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención se confirmaron de acuerdo con los métodos de prueba siguientes:
Métodos de prueba
1. Prueba de inhibición de corriente I_{f}
La prueba de inhibición de corriente I_{f} se realizó por un método de acuerdo con Robert, E., et al., Br. J. Pharmacol., 110:343-349, 1993.
Aislamiento de músculo cardíaco
Se hicieron desmayar, golpeando la cabeza, cobayos machos de una raza Hartley que tenían un peso corporal de alrededor de 200 a 400 g, y después se extirpó rápidamente un corazón bajo sangría cortando la arteria carótida. Se transfirió el corazón a una disolución de Tyrode que se aireó completamente con una mezcla gaseosa de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono y se cortó un sitio (alrededor de 3 x 5 mm) del nodo sinoatrial (marcapasos). El nodo sinoatrial cortado se sometió a un tratamiento enzimático a 37ºC durante alrededor de 30 minutos en una disolución de Tyrode libre de Ca^{2+} que contenía colagenasa (1,5 mg/ml) (fabricada por Yakult Honsha Co., Ltd.). Después se dejó estar a 4ºC durante 1 hora o más en una disolución rica en K^{+} (disolución de recuperación KB). El sitio del nodo sinoatrial se picó tras el tratamiento con una aguja de inyección y se sometió a pipeteo para dar células de músculo cardíaco aisladas.
Medida de corriente
El músculo cardíaco aislado resultante se dispersó en una cámara para uso exclusivo, y se aplicó un método "patch clamp" (o de potencial controlado) (un modo de célula global) a las células en forma de huso realizando una contracción espontánea. El potencial de mantenimiento se fijó en -40 mV y se aplicó sucesivamente un pulso de hiperpolarización (durante 1 segundo) desde este potencial a -10, -20, -30, .... y -80 mV, para inducir la corriente I_{f}. La corriente I_{f} en el pulso de hiperpolarización de -80 mV fue la mayor y, por tanto, con respecto a la evaluación del efecto farmacológico, se evaluó un efecto del compuesto de prueba en la corriente I_{f} inducida por el pulso de
-80 mV.
Evaluación del efecto farmacológico
Se comenzó a perfundirse una disolución extracelular (disolución de Tyrode) que contenía el compuesto de prueba y, con intervalos de 5 segundos cada uno, se indujo la corriente I_{f} por un pulso de hiperpolarización de -80 mV y se registró hasta alrededor del pulso 100 (durante alrededor de 8 minutos). Se confirmó que un efecto del fármaco llegaba a estar en un estado saturado en 90 pulsos o más. Con respecto al efecto inhibidor de la corriente I_{f} del compuesto de prueba, se midió cada una de las corrientes I_{f} obtenidas antes de la perfusión y tras el pulso 90, y se hizo la comparación en términos de la concentración (IC_{50}) de la sustancia que inhibía la corriente I_{f} en una medida de 50%.
El resultado fue que el valor IC_{50} de los compuestos de los Ejemplos de la presente invención era 10^{-8} M a 10^{-5} M.
2. Prueba sobre el efecto reductor del ritmo cardíaco
La prueba sobre el efecto reductor del ritmo cardíaco se realizó por un método de acuerdo con Walter, K., et al. Eur. J. Pharmacol., 104(1-2):9-18, 1984.
Se hicieron desmayar, golpeando la cabeza, cobayos machos de una raza Hartley que tenían un peso corporal de alrededor de 250 a 400 g y se sacrificaron sacando la sangre, y se extirpó el corazón. Se preparó una muestra del atrio adecuado en una disolución de Tyrode que se aireó completamente con gas de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. La muestra se aplicó a un garfio fabricado de acero inoxidable y se suspendió en una tensión de carga de 1,0 g en un tubo Magnus lleno con una disolución de Tyrode que se aireó bien con gas de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono, con lo cual se registró el ritmo cardíaco pulsante espontáneamente. Tras suspenderla, la muestra se dejó estar durante un período de estabilización de 1 hora o más, el compuesto de prueba se añadió acumuladamente al tubo Magnus cada 30 a 45 minutos y se determinó una concentración frente a la curva de efecto a partir de los datos después de 30 minutos desde la administración de la sustancia, con lo cual se juzgó el efecto. El efecto reductor del ritmo cardíaco se comparó en términos de la concentración (EC_{30}) de la sustancia que reducía el ritmo cardíaco espontáneo en una medida de 30% de los datos antes de la administración. El resultado fue que los compuestos de la presente invención mostraban un fuerte efecto reductor del ritmo cardíaco. El resultado de las pruebas se muestra en la Tabla A.
TABLA A
Compuesto de la presente invención Efecto reductor del ritmo cardíaco
(EC_{30} \muM)
Ejemplo 2 0,30
Ejemplo 4 0,57
Ejemplo 5 0,38
Ejemplo 6 0,32
Ejemplo 9 0,27
Ejemplo 10 0,27
Ejemplo 12 0,27
Ejemplo 14 0,47
Ejemplo 26 0,24
Ejemplo 27 0,41
Ejemplo 29 0,29
Ejemplo 37 0,30
Ejemplo 38 0,29
Ejemplo 40 0,33
Ejemplo 49 0,29
Ejemplo 50 0,31
3. Prueba sobre expresión de convulsión
Se fijaron en una jaula ratas macho de una raza Wister que tenían un peso corporal de 250 a 350 g bajo estado de despiertas, y el compuesto prueba se administró desde una vena trasera. El compuesto de prueba se administró a una dosis de, o bien 20 mg/kg (i.v.) o 40 mg/kg (i.v.) una vez para cada rata. Tras la administración del compuesto de prueba, se observó la conducta del animal durante alrededor de 1 hora sin restricción. La influencia del compuesto de prueba sobre la conducta espontánea de la rata se evaluó por el hecho de si se observó o no la convulsión dentro del período observado.
El resultado fue que había compuestos que no mostraban efecto inductor de convulsión alguno incluso por una administración intravenosa de 40 mg/kg, mientras que el compuesto del Ejemplo 8 de la Patente Japonesa Depositada Abierta No. 138172/1990 y los compuestos de los Ejemplos 24 y 33 de WO 98/13364 citados en los Antecedentes de la Invención mostraron un efecto inductor de convulsión a una dosis de 20 mg/kg que fue la mitad de la anterior 
\hbox{(Tabla B).}
TABLA B
10 
\newpage
Del resultado anterior es ahora evidente que, cuando se introduce un resto amídico que es una característica estructural de los compuestos de la presente invención, los compuestos de la presente invención no muestran un efecto inductor de convulsión, pero inhiben eficazmente la corriente I_{f} mostrando un efecto reductor del ritmo cardíaco.
Se preparó una composición farmacéutica que contenía uno, dos o más de los compuestos de la presente invención o sus sales usando un excipiente usual aceptable farmacéuticamente.
La administración de la composición farmacéutica de la presente invención puede ser cualquier ruta de administración oral y administración parenteral tales como por medio de agentes de inyección, supositorios, agentes percutáneos, agentes de inhalación o vesicoclisis (inyección de líquido en la vejiga).
La dosis se puede decidir apropiadamente para cada caso teniendo en consideración síntoma, edad y sexo del sujeto, etc., y en el caso de administración oral es normalmente alrededor de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg por día para un adulto. La administración se efectúa de una vez o dividiendo en 2 a 4 veces un día. En el caso de una inyección intravenosa que se realiza dependiendo del síntoma, es normalmente alrededor de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg por día para un adulto. La administración se efectúa de una vez o dividiendo en una a varias veces por día.
Con respecto al excipiente para la preparación farmacéutica, se pueden ejemplificar sustancias sólidas o líquidas no tóxicas para fármacos.
Con respecto a una composición sólida para administración oral de acuerdo con la presente invención, se usan tabletas, píldoras, cápsulas, polvo diluido, gránulos, etc. En tales composiciones sólidas, se mezclan uno o más ingredientes activos con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, poli(vinilpirrolidona), agar, pectina o aluminato metasilicato magnésico. La composición puede contener aditivos aparte del diluyente inerte, por ejemplo lubricantes tales como estearato magnésico, agentes desintegrantes tales como glicolato de celulosa y calcio, estabilizantes tales como lactosa y coadyuvantes de solubilización tales como ácido glutámico o ácido aspártico, de acuerdo con un método convencional. Si fuese necesario, las tabletas o píldoras se pueden revestir con revestivimientos azucarados tales como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o con películas que son solubles en el estómago o en el intestino.
La composición líquida para administración oral incluye una emulsión, disolución, suspensión, jarabe, elixir o similar aceptables farmacéuticamente, o un diluyente inerte normalmente usado tal como agua o etanol purificados. Además del diluyente inerte, la composición puede contener adicionalmente agentes auxiliares tales como agentes humectantes y suspensores, edulcorantes, aromas, fragancias o antisépticos.
La disolución de inyección para una administración parenteral incluye disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones asépticas. Las disoluciones y suspensiones acuosas contienen, por ejemplo, agua destilada para inyección y disolución salina fisiológica. Ejemplos de disoluciones y suspensiones no acuosas son etilenglicol, propilenglicol, poli(etilenglicol), aceites vegetales tales como manteca de cacao, aceite de oliva y aceite de sésamo, alcoholes tales como etanol, goma arábiga y Polysolvate 80 (nombre comercial). Tal composición puede contener además aditivos tales como agentes isotonizantes, antisépticos, humectantes, emulsificantes, agentes dispersantes, estabilizantes (tales como lactosa), y coadyuvantes de solubilización (tales como ácido glutámico o ácido aspártico). Ellos se pueden hacer asépticos, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, por combinación con un bactericida, o por irradiación. También se pueden usar de tal manera que se prepara una composición sólida aséptica, y después, antes de usar, la composición se disuelve en un agua aséptica o en un disolvente aséptico para inyección.
El mejor modo para realizar la invención
Más abajo los compuestos deseados de la presente invención y los métodos de preparación de ellos se ilustrarán además por la vía de los Ejemplos, aunque la presente invención no está limitada nunca por esos Ejemplos. Accidentalmente, se mencionarán en los Ejemplos de Referencia métodos para la preparación de los compuestos de partida para los compuestos de la presente invención.
Ejemplo de referencia 1
Se realizó una reacción convencional de acilación usando una disolución en tetrahidrofurano (30 ml) de 4,6 g de 3,4-dimetoxianilina, 5,0 ml de trietilamina y 2,68 ml de cloruro de acriloilo para dar 5,22 g de 3,4-dimetoxiacrilanilida como cristales blancos.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 1-1 a 1-9 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 (ver Tabla 1 mostrada más adelante).
Ejemplo de referencia 2
Se realizó una reacción de amidación convencional usando una disolución en diclorometano (40 ml) de 2,53 g de (\pm)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 3,0 g de ácido N-(terc-butiloxicarbonil)nipecótico, 3,0 g de hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida y 0,89 g de 1-hidroxibenzotriazol para dar 3,77 g de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-{[1-(terc-butiloxicarbonil)-3-piperidil]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. La desprotección de 3,77 g de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-{[1-(terc-butiloxicarbonil)-3-piperidil]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se realizó después usando 10 ml de una disolución de acetato de etilo que contenía ácido clorhídrico 4 N para dar 2,30 g de hidrocloruro de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-[(3-piperidil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como cristales incoloros.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 2-1 a 2-11 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2 (ver Tabla 1 mostrada más adelante).
Ejemplo de referencia 3
Se desaló hidrocloruro de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-[(3-piperidil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,19 g) por un método habitual, y se realizó una reacción convencional de alquilación usando una disolución (30 ml) del residuo en acetonitrilo, 2,85 g de N-(2-bromoetil)ftalimida y 1,55 g de carbonato potásico para dar 3,83 g de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-{[3-(2-ftalimidoetil)piperidil]carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Después se desprotegieron 3,83 g de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-{[3-(2-ftalimidoetil)piperidil]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina por un método habitual usando 45 ml de una disolución metanólica que contenía 40% de metilamina para dar 2,67 g de (\pm)-2-{[3-(2-aminoetil)piperidil]carbonil}-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como una sustancia espumosa amarilla.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 3-1 a 3-4 se sintetizaron de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3 (ver Tabla 1 mostrada más adelante).
Ejemplo de referencia 4
Se realizó una reacción convencional de alquilación usando una disolución en dimetilformamida (10 ml) de 1,77 g de 2-(3,4-dimetoxifenil)acetonitrilo, 1,00 g de hidruro sódico y 4,26 g de yoduro de metilo para dar 1,78 g de 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpropionitrilo. Se realizó una reacción convencional de hidrogenación catalítica usando una disolución etanólica (30 ml) de 1,75 g de 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpropionitrilo, 3,0 ml de una disolución acuosa de amoníaco al 28% y 4,3 g de níquel Raney para dar 1,59 g de 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpropilamina. Después se realizó una reacción convencional de ciclación usando una disolución (8 ml) en ácido fórmico de 1,58 g de 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpropilamina y 0,252 g de paraformaldehido para dar 1,34 g de 6,7-dimetoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como una sustancia aceitosa amarilla pálida. Se realizó una reacción convencional de alquilación usando una disolución (10 ml) de 1,77 g de 2-(3,4-dimetoxifenil)acetonitrilo en dimetilformamida, 1,00 g de hidruro sódico y 4,26 g de yoduro de metilo para dar 1,78 g de 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metilpropionitrilo.
Ejemplo 1
Una suspensión en tolueno (3 ml) de 0,268 g de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-[(3-piperidil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 0,166 g de 3,4-dimetilacrilanilida se agitó durante una noche bajo calentamiento a reflujo. La disolución de la reacción se separó en vacío, y se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N al residuo para hacerlo básico, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El agente desecante se separó por filtración, el filtrado se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100 : 4). A una disolución en acetato de etilo (8 ml) de la sustancia aceitosa resultante se añadió una disolución de acetato de etilo (0,227 ml) que contenía ácido clorhídrico 4N, y el disolvente se separó por evaporación a vacío. El residuo se cristalizó de acetato de etilo-etanol para dar 0,337 g de hidrocloruro de (\pm)-3-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-N-(3,4-dimetoxifenil)propanamida como cristales incoloros.
Ejemplo 2
Se realizó la misma operación que en el Ejemplo 1 usando 3,35 g de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-[(3-piperidil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 1,91 g de 3,4-metilendioxiacrilanilida, para dar 4,95 g de hidrocloruro de (\pm)-3-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-N-(3,4-metilendioxifenil)propanamida como cristales incoloros.
Ejemplo 3
Se realizó la misma operación que en el Ejemplo 1 usando 0,264 g de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-[(3-piperidil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 0,150 g de 3,5-dimetoxiacrilanilida, para dar 0,243 g de ½ oxalato de (\pm)-3-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-N-(3,5-dimetoxifenil)propanamida como cristales incoloros.
Ejemplo 4
Se realizó la misma operación que en el Ejemplo 1 usando 0,270 g de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-[(3-piperidil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 0,132 g de 4-metoxiacrilanilida, para dar 0,281 g de hidrocloruro de (\pm)-3-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-N-(4-metoxifenil)propanamida como cristales incoloros.
Ejemplo 5
Se realizó la misma operación que en el Ejemplo 1 usando 7,80 g de (R)-6,7-dimetoxi-2-[(3-piperidil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 3,66 g de 3,4-metilendioxiacrilanilida, para dar 11,2 g de L-tartrato de (-)-3-[(R)-3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-N-(3,4-metilendioxifenil)propanamida como cristales incoloros.
Ejemplo 6
Se realizó la misma operación que en el Ejemplo 1 usando 10,9 g de (S)-6,7-dimetoxi-2-[(3-piperidil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 5,24 g de 3,4-metilendioxiacrilanilida, para dar 15,6 g de D-tartrato de (+)-3-[(S)-3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-N-(3,4-metilendioxifenil)propanamida como cristales incoloros.
Ejemplo 7
A 0,65 g de hidrocloruro de (\pm)-6,7-dimetoxi-2-[(3-piperidil)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N para hacerlo básico, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, el disolvente se separó por evaporación a vacío y el residuo se disolvió en acetonitrilo (20 ml). A esto se añadieron 0,32 ml de 4-bromobutirato de etilo y 0,32 g de carbonato potásico, seguido por agitación a 80ºC durante 8 horas. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se separó por evaporación a vacío y el residuo fue extraído con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El agente desecante se separó por filtración, el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol = 97 : 3). Se añadieron 3,7 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N a una disolución en etanol (7 ml) de la sustancia aceitosa resultante (0,78 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras neutralizar con ácido clorhídrico 1 N la disolución de reacción se fraccionó por evaporación a vacío, y el residuo se sometió a azeotropía con tolueno dos veces. A una disolución mixta del residuo y 0,24 g de 3,4-metilendioxianilina en tetrahidrofurano (8 ml) y DMF (8 ml) se añadieron 0,37 g de hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida y 0,12 g de 1-hidroxibenzotriazol, seguido por agitación durante una noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se fraccionó por evaporación a vacío, se añadió al residuo una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N para hacerlo básico, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El agente desecante se separó por filtración, el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol = 93 : 7). A una disolución del residuo en metanol se añadieron 0,12 g de ácido oxálico para dar un oxalato, que se cristalizó después partiendo de un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol para dar 0,50 g de oxalato de (\pm)-4-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-piperidino]-N-(3,4-metilendioxifenil)butanamida como cristales incoloros.
Ejemplo 8
Usando 0,69 g de hidrocloruro de (\pm)-2-[(3-piperidil)carbonil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 0,27 ml de bromoacetato de etilo se realizó la misma operación que en el Ejemplo 7 para dar 0,04 g de oxalato de (\pm)-2-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-N-(3,4-metilendioxifenil)etanamida como cristales incoloros.
Ejemplo 9
A una disolución de 0,410 g de (\pm)-2-{[3-(2-aminoetil)piperidil]carbonil}-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en tetrahidrofurano (10 ml) se añadieron 0,220 g de ácido piperonílico, 0,300 g de hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida y 0,090 g de 1-hidroxibenzotriazol, seguido por agitación durante una noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se fraccionó por evaporación a vacío, y se añadió al residuo una disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico para hacerlo básico, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El agente desecante se separó por filtración, el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol = 50 : 1). Después se añadieron 0,40 ml de una disolución de acetato de etilo, que contenía ácido clorhídrico 4 N, a una disolución del residuo en etanol para dar un hidrocloruro. Este se cristalizó a partir de acetona para dar 0,240 g de hidrocloruro de (\pm)-N-{2-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]etil}-3,4-metilendioxibenzamida como cristales incoloros.
Ejemplo 10
Se realizó la misma operación que en el Ejemplo 9 usando 0,500 g de (\pm)-2-{[3-(2-aminoetil)-piperidil]carbonil}-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 0,330 g de ácido 3-metoxibenzoico, para dar 0,437 g de oxalato de (\pm)-N-{2-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-piperidino]etil}-3-metoxibenzamida como cristales incoloros.
Ejemplo 11
Se realizó la misma operación que en el Ejemplo 9 usando 0,720 g de (\pm)-2-{[3-(2-aminoetil)-piperidil]carbonil}-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina y 0,380 g de ácido 3,4-dimetoxibenzoico, para dar 0,520 g de hidrocloruro de (\pm)-N-{2-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]etil}-3,4-dimetoxibenzamida como cristales incoloros.
Los compuestos de los Ejemplos 12 a 25 se sintetizaron de manera similar como en el Ejemplo 1 (ver Tabla 2 mostrada más adelante).
Los compuestos de los Ejemplos 26 a 51 se sintetizaron de manera similar como en el Ejemplo 9 (ver Tabla 2 mostrada más adelante).
Ejemplo 52
A una disolución en tetrahidrofurano (10 ml) de 0,32 g de éster etílico de N-(3,4-metilendioxibenzoil)-N-metilglici-
na se añadieron gota a gota 2,8 ml de hidruro de diisobutilaluminio (0,95 M en disolución de hexano) a -78ºC, y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a -78ºC durante 2 horas. Se añadió una disolución acuosa (3 ml) de cloruro amónico 1 N a la disolución de reacción, y tras volver a la temperatura ambiente la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El agente desecante se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío para dar N-(3,4-metilendioxibenzoil)-N-metilglicinal no purificado. Se añadió trietilamina (0,14 ml) a una suspensión de 0,34 g de hidrocloruro de (\pm)-2-[(3-piperidil)carbonil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en tetrahidro-furano (5 ml) con enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó durante 10 minutos con enfriamiento en hielo. A la disolución de reacción se añadieron sucesivamente una disolución en tetrahidrofurano (5 ml) del N-(3,4-metilendioxibenzoil)-N-metilglicinal no purificado, ácido acético (0,057 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (0,25 g), seguido por agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N a la disolución de reacción para hacerla básica, seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El agente desecante se separó por filtración, el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol = 24 : 1). Después se añadieron 0,028 g de ácido oxálico a una disolución del residuo en metanol para dar un oxalato. Así, se obtuvieron 0,075 g de oxalato de (\pm)-N-{2-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-etil}-N-metil-(3,4-metilendioxi)benzamida como un sólido amorfo amarillo pálido.
Ejemplo 53
A una disolución en etanol de 9,32 g de (+)-3-[(S)-3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-N-(3,4-metilendioxifenil)-propanamida se añadieron 2,07 g de ácido fumárico, y la mezcla se evaporó a vacío. Así, se obtuvieron 9,38 g de fumarato de (+)-3-[(S)-3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-N-(3,4-metilendioxifenil)-propanamida como cristales incoloros a partir de etanol/2-butanona.
La Tabla 1 muestra las fórmulas químicas estructurales y propiedades físico-químicas de los Ejemplos de Referencia, y la Tabla 2 muestra las fórmulas químicas estructurales y propiedades físico-químicas de los Ejemplos. Los compuestos cuyas fórmulas químicas estructurales se describen en la Tabla 3 se pueden preparar fácilmente, sustancialmente de la misma manera que la descrita en los Ejemplos anteriores o Métodos de Preparación, o aplicando algunos métodos modificados obvios a las personas expertas en la técnica para ello.
Los símbolos de las Tablas tienen los significados siguientes. Rf.: Ejemplo de Referencia; Estructura: estructura; Datos: datos; Ej.: Ejemplos; Sal: sal; p. f. punto de fusión; NMR: resonancia magnética nuclear (siendo el TMS usado como un patrón interno); [\alpha]_{D}: ángulo de rotación; OMe: metoxi; OEt: etoxi; OiPr: isopropoxi; Me: metilo; L-TA: ácido (L)-tartárico; D-TA: ácido D-tartárico; y Fu: ácido fumárico.
TABLA 1
11
TABLA 1 (continuación)
12
13
TABLA 2
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15
TABLA 2 (continuación)
16
17
TABLA 2 (continuación)
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TABLA 2 (continuación)
20
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TABLA 3
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23
TABLA 3 (continuación)
24
25

Claims (6)

1. Un derivado de isoquinolina representado por la fórmula general siguiente (I) o una sal del mismo:
26
(en la fórmula, los símbolos tienen los significados siguientes:
A: alquileno C_{1}-C_{6};
B: -C(=O)-NR^{5}- o -NR^{5}-C(=O)-;
R^{1} y R^{2}: átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o -O-alquilo C_{1}-C_{6}, que pueden ser los mismos o diferentes;
R^{3}, R^{4} y R^{5}: átomo de hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, que pueden ser los mismos o diferentes;
anillo D: grupo arilo C_{6}-C_{14} monocíclico o fusionado o grupo cicloalquilo saturado o insaturado o heterociclo que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y en donde los dos pueden incluir opcionalmente 1 a 5 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -OH, -SH, halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6},-S-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquenilo C_{2}-C_{6}-CO-O-alquilo C_{1}-C_{6}, -COOH, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{6}, -N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -O-alquileno C_{1}-C_{6}-O-, -NH-CO-alquilo C_{1}-C_{6} y cetona (=O);
m: 1, 2 ó 3;
n: 0 ó 1; y
q: 1 ó 2.)
2. Un derivado de isoquinolina como se reivindica en la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula general (I'), o una sal del mismo:
27
en donde A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y D son como se han definido en la reivindicación 1.
3. Un derivado de isoquinolina como se reivindica en la Reivindicación 1, en donde el derivado se representa por N-{2-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]etil}-4-fluorobenzamida; N-{2-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]etil}-3,4-metilendioxibenzamida; 3-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]-N-(3,4-metilendioxifenil)propanamida; N-{2-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]etil}-4-metoxi-3-metilbenzamida; N-{2-[3-(6,7-dimetoxi-1,
2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)piperidino]etil}-3-metoxibenzamida; N-{2-[3-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahi-
droisoquinolina-2-carbonil)piperidino]etil}-3,4-difluorobenzamida, o sus sales.
4. Una composición farmacéutica que contiene el derivado de isoquinolina o su sal de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 como un ingrediente eficaz.
5. El uso de un derivado de isoquinolina como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento que tiene un efecto inhibidor de corriente I_{f}.
6. El uso de un derivado de isoquinolina como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento que tiene un efecto reductor del ritmo cardíaco.
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