ES2478042T3 - Derivado de amida y composición farmacéutica que contiene el mismo - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (1): donde Ar es un grupo de fórmula (Ar-1) o (Ar-2): donde R1 es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es hidrógeno, alquilo o alcanoílo, R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, X es nitrógeno o CH, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada hidrógeno o alquilo, y h es 1, 2 ó 3; 1 es 1, 2 ó 3; m es 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; o es un número entero de 0 a 3, con la condición de que n y o no sean simultáneamente 0; A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en (1) a (6):

Description

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04-07-2014

DESCRIPCIÓN

Derivado de amida y composición farmacéutica que contiene el mismo

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de amida que es útil como un agente para promover la enterocinesis, etc. y que tiene una actividad agonista frente al receptor de serotonina 4, que también se cita como un receptor 5-HT4 en lo sucesivo en el presente documento, y una composición farmacéutica que comprende el mismo.

Antecedentes de la técnica

Se ha descubierto un receptor 5-HT4 que era un subtipo de receptor de serotonina en un estudio del mecanismo de acción de metoclopramida [4-amino-5-chloro-N-(2-dietilaminoetil)-2-metoxibenzamida] que era un agente para

15 promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo en uso clínico generalizado. Posteriormente, se esclareció que una actividad promotora de la enterocinesis de los derivados de benzamida tales como metoclopramida o cisaprida {cis-4-amino-5-cloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-metoxi-4-piperidinil]-2metoxibenzamida} estaba causada por la estimulación de los receptores 5-HT4 (véanse los Documentos No de Patente 1 y 2). Además, un agonista del receptor 5-HT4, tegaserod [2-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetileno)-Npentilhidrazinacarboximidamida] se aprobó para las indicaciones para el estreñimiento crónico y el síndrome del intestino irritable del tipo estreñimiento en los Estados Unidos y Europa, y se han verificado las actividades de mejora de la defecación por medio de la estimulación de los receptores 5-HT4.

Sin embargo, la metoclopramida tiene una acción agonista del receptor 5-HT4, mientras que también tiene un

25 antagonismo del receptor de dopamina D2 que contribuye a los efectos adversos que causan depresión central, lo que ha sido uno de los problemas clínicos. De manera adicional, la venta de cisaprida se detuvo debido a sus efectos adversos para el corazón, por ejemplo, arritmia ventricular grave y extensión de QT así como su acción depresora central basada en un antagonismo del receptor de dopamina D2. Tegaserod se ha retirado temporalmente del mercado de los Estados Unidos debido a su mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares isquémicos graves.

Dado que los pacientes que padecen dolencias indefinidas del aparato digestivo tienden a aumentar, se aspira a desarrollar agentes para promover la enterocinesis excelentes o agentes para mejorar la función del tracto digestivo con menos efectos adversos en la práctica clínica.

35 Se ha descubierto que los derivados de la morfolina, etc. con un grupo bencilo etc. en un átomo de nitrógeno en la posición 4 dentro del anillo de morfolina o compuestos con anillos de 1,4-hexahidroxazepina tienen efectos agonistas selectivos en los receptores 5-HT4, y son útiles como un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo (véase el Documento de Patente1).

De manera adicional, se ha descubierto que los derivados de N-carboxialquilmorfolina tienen un efecto procinético en la función del tracto digestivo y una acción antiemética y son útiles como un agente terapéutico para las enfermedades del aparato digestivo (véase el Documento de Patente 2).

45 Además, se ha descubierto que los derivados de morfolina con sustituciones de N etc. tienen propiedades estimuladoras de la enterocinesis y aceleran el vaciado gástrico (véase el Documento de Patente 3).

El Documento No de patente 3 se refiere al desarrollo de antagonistas del receptor de serotonina-3 (5-HT3) patentados.

Sin embargo, no se ha informado de un compuesto donde un heterociclo saturado que contiene nitrógeno se una a nitrógeno en la posición 4 del anillo de morfolina o del anillo de 1,4-hexahidroxazepina por medio de un grupo metileno.

55 Documento No de patente 1: J. Pharmacol. Exp. Then, (1990) 252, p 1378. Documento No de patente 2: J. Pharmacol. Exp. Then, (1991) 257, p 781. Documento No de patente 3: Chem. Pharm. Bull., (1995) 43(8), p 1364-1378. Documento de Patente 1: Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº: 243959. Documento de Patente 2: WO92/14705. Documento de Patente 3: WO96/37486.

Divulgación de la invención

Problemas a resolver por la invención

65 El problema a resolver por la invención es proporcionar un agonista del receptor de serotonina 4 útil como un agente

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para promover la enterocinesis, etc.

Medios de resolución de problemas

5 Según estudios extensos, los presentes inventores han descubierto que los derivados de benzamida donde un resto de amina es un anillo de morfolina o un anillo de 1,4-hexahidroxazepina y un heterociclo saturado que contiene nitrógeno se sustituye en la posición 4 de cada anillo por medio de una cadena de metileno muestran excelentes actividades agonistas frente a los receptores 5-HT4 y son útiles como un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo con fuertes actividades de mejora de la defecación, y han

10 alcanzado la presente invención.

Específicamente, la presente invención es como se indica a continuación.

imagen1

imagen2

donde Ar es un grupo de fórmula (Ar-1) o (Ar-2):

1 es 1, 2 ó 3; m es 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2;

25 o es un número entero de 0 a 3, con la condición de que n y o no sean simultáneamente 0; A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en (1) a (6):

(1) hidrógeno, ciano o formilo;

(2) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente 30 sustituido;

(3) -COR7, -CSR7, -COOR7, -SO2R7o -CO-COR7 donde R7 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no

35 aromático insaturado opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se une a través de cualquier átomo de carbono en el heterociclo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo está unido a través de cualquier átomo de carbono en el heterociclo;

(4) -CO-COOR8 donde R8 es alquilo;

(5) -CONR9-OR10 40 donde R9 y R10 son iguales o diferentes y cada hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; y

(6) -CONR12R13, -CSNR12R13 o -SO2NR12R13 donde R12 es hidrógeno o uno cualquiera de los grupos en R7, R13 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; o tanto R12 como R13 pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado opcionalmente

45 sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre; con la condición de que si el alquilo, alquenilo o alquinilo en A o R7 está sustituido, entonces el alquilo, alquenilo y alquinilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a) a (d):

50 (a) halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo o trifluorometilo;

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(b)

-OR14, -SR14, -COR14, -COOR14, -O-COR14, -NR15-COR14, -NR15-COOR14, -NR15-SO2R14, -NR15R16 o -CONR15R16 donde R14 es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en el siguiente grupo: (b') halógeno, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo, -OR17, -COOR17, -NR18-COR17, -NR18-COOR17, NR18-SO2R17, -NR18R19 o -CONR18R19 en las que R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R18 es hidrógeno

o alquilo, R19 es alquilo, alquenilo o alquinilo, o tanto R18 como R19 pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre, R15 es hidrógeno, o alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los anteriores (b'),

R16

es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los anteriores (b'), o tanto R15 como R16 pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre;

(c) -R20, -OR20 o -NR15-COR20

R15 R20

donde tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, es cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido; y

(d)

-R21, -OR21, -COR21, -SR21, -SO2R21 o -NR15-COR21 donde R15 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R21 está opcionalmente sustituido arilo o opcionalmente con la condición de que si el cicloalquilo o cicloalquenilo está sustituido, entonces el cicloalquilo y cicloalquenilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los siguientes (e):

(e)

halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi u oxo; con la condición de que si cualquier átomo de carbono en el anillo está sustituido en el heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado, el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado, o el heterociclilo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado, entonces los átomos de carbono estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los anteriores (e), con la condición de que si cualquier átomo de nitrógeno en el anillo está sustituido, entonces los átomos de nitrógeno estén opcionalmente sustituidos con los siguientes (f):

(f)

alquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo o alquilsulfonilo; con la condición de que si el arilo o heteroarilo está sustituido, entonces el arilo y heteroarilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en los siguientes (g) a (i):

(g)

halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carbamoílo, -(CH2)2-O-o -OCH2-O-;

(h)

-R14, -OR14, -SR14, -COR14, -COOR14, -O-COR14, -NR15-COR14, -NR15-COOR14, -NR15-SO2R14, -NR15R16 o -CONR15R16 donde R14, R15 y R16 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; y

(i)

fenilo o fenoxi que están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[2] El compuesto del punto [1], donde R1 es cloro, bromo o yodo, R4 es alquilo; R5 y R6 son iguales o diferentes y cada hidrógeno o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[3] El compuesto del punto [2], donde R4 es metilo, etilo, propilo o isopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[4] El compuesto del punto [1] a [3], donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[5] El compuesto del punto [4], donde R2 y R3 son hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[6] El compuesto del punto [1] a [5], donde 1 es 1 ó 2, m es 1 ó 2, n es 1 ó 2, o es 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[7] El compuesto del punto [1], donde R1 es cloro o bromo, R2 y R3 son hidrógeno, R4 es metilo o etilo, R5 y R6 son hidrógeno, b es 1, 1 es 1, m es 1, n es 2, o es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[8] El compuesto del punto [1] a [7], donde A es

(1-1) hidrógeno, ciano o formilo; o (2-1) alquilo, o alquilo fenilo-sustituido, donde fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alcanoílo, haloalquilo, haloalcoxi, amino y carboxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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[9] El compuesto del punto [1] a [7], donde A es

(3-1) -COR7a, -COOR7a, -SO2R7a o -CO-COR7a

donde R7a es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido; con la condición de que si el alquilo, alquenilo o alquinilo en R7a está sustituido, entonces el alquilo, alquenilo y alquinilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a-1) a (d-1):

(a-1) halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, amino o carbamoílo; (b-1) -OR14a, -COR14a, -COOR14a, -O-COR14a, -NR15a-COR14a, -NR15a-COOR14a, -NR15aR16a o -CONR15aR16a

donde R14a es alquilo, R158 es hidrógeno o alquilo, R16a es alquilo, o tanto R15a como R16a pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre, y el átomo de nitrógeno en el heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo;

(c-1) cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi, heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado donde el átomo de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi y el átomo de nitrógeno en el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoilo o alcoxicarbonilo; y (d-1) -R21a o -NR15a-COR21a

donde R15a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R21a es arilo o heteroarilo, y el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carbamoílo, ciano, -R14a, -OR14a , -COR14a, -NR15a-COR14a o -NR15aR16a donde R14a, R15a y R16a tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; con la condición de que si el cicloalquilo o cicloalquenilo en R7a está sustituido, entonces el cicloalquilo y cicloalquenilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los siguientes (e-1):

(e-1) halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; con la condición de que si cualquier átomo de carbono en el anillo está sustituido en el heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido, y el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido en R7a, entonces los átomos de carbono estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los anteriores (e-1), y si cualquier átomo de nitrógeno en el anillo está sustituido, entonces los átomos de nitrógeno estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los siguientes (f-1): (f-1) alquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo o alquilsulfonilo; con la condición de que si el arilo o heteroarilo en R7a está sustituido, entonces el arilo y heteroarilo estén opcionalmente sustituidos con los mismos o diferentes 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en los siguientes grupos: (g-1) halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo, haloalquilo, haloalcoxi o ciano;

o -NR15aR16a

(h-1) -R14a, -OR14a, -COR14a, -COOR14a, -O-COR14a, -NR15a-COR14a, -NR15a-COOR14a donde R14a, R15a y R16a tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; y (i-1) fenilo o fenoxi que están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[10] El compuesto del punto [9], donde A es

(3-2) -SO2R7b donde R7b es alquilo, alquilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido, con la condición de que si el fenilo está sustituido, entonces el fenilo esté opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carbamoílo, -R14b, -OR14b, -COR14b, -COOR14b y -O-COR14b, donde R14b es alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[11] El compuesto del punto [10], donde R7b es alquilo C1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[12] El compuesto del punto [9], donde A es

(3-3) -COR7c o -CO-COR7c

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donde R7c es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido; con la condición de que si alquilo o alquenilo en R7c está sustituido, entonces el alquilo y alquenilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a-2) a (d-2): (a-2) hidroxi, halógeno, carbamoílo o ciano; (b-2) -OR14c, -COR14c, -COOR14c, -O-COR14c, -NR15c-COR14c, -NR15R16c o -CONR15R16c donde R14c y R16c son el mismo o diferente alquilo y R15c es hidrógeno o alquilo; (c-2) cicloalquilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado donde el átomo de nitrógeno en el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo; y (d-2) -R21c o -NR15c-COR21c donde R15c tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R21c es arilo o heteroarilo, y el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi,

, -OR14c

amino, carbamoílo, ciano, -R14c y -COR14c donde R14c tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[13] El compuesto del punto [12], donde R7c es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes (a-3) y (b-3):

(a-3) hidroxi, carbamoílo o ciano; y , -NR15dR16d

(b-3) -OR14d, -COR14d, -COOR14d, -O-COR14d, -NR15d-COR14d o -CONR15dR16d donde R14d y R16d son el mismo o diferente alquilo C1-3, y R15d es hidrógeno o C1-3 alquilo; o alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los anteriores (a-3) y (b-3), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[14] El compuesto del punto [9], donde A es

(3-4) -COR7d donde R7d es cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático opcionalmente sustituido, o heterociclilo monocíclico saturado opcionalmente sustituido; con la condición de que si cualquier átomo de carbono en el anillo está sustituido, entonces los átomos de carbono estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi, y si los átomos de nitrógeno en el anillo están sustituidos, entonces los átomos de nitrógeno estén opcionalmente sustituidos con alquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo o alquilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[15] El compuesto del punto [9], donde A es

(3-5) -COR7e donde R7e está opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que si el arilo o heteroarilo está sustituido, entonces el arilo y heteroarilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en los siguientes (g-2) a (i-2): (g-2) halógeno, amino, carbamoílo o ciano; (h-2) -R14e, -OR14e, -O-COR14e, -NR15e-COR14e, -NR15e-COOR14e o -NR15eR16e donde R14e y R16e son iguales o diferentes y cada alquilo, R15e es hidrógeno o alquilo; y (i-2) fenilo o fenoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[16] El compuesto del punto [9], donde A es

(3-6) -COOR7f donde R7f es alquilo, alquenilo o fenilo opcionalmente sustituido; con la condición de que si fenilo está sustituido, entonces el fenilo esté opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi, -R14f, -OR14f y -COR14f donde R14f es alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[17] El compuesto del punto [16], donde R7f es alquilo C1-3 o alquenilo C2-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[18] El compuesto del punto [1] a [7], donde A es

(6-1) -CONR12aR13a, -CSNR12aR13a o -SO2NR12aR13a donde R12a es hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquilo C1-3 sustituido con alcoxicarbonilo C2-3, alquilo C13 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido, con la condición de que si fenilo está sustituido, entonces el fenilo esté opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, haloalquilo,

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haloalcoxi, amino, carbamoílo, -R14a, -OR14a, -COR14a, -COOR14a y -O-COR14a, donde R14a es alquilo;

R13a

es hidrógeno o alquilo, o tanto R12a como R13a pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido de 4 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno y 1 azufre, y el átomo de nitrógeno en el heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[19] El compuesto del punto [18], donde R12a y R13a son iguales o diferentes y cada C1-3 alquilo;

R12a

está opcionalmente sustituido fenilo donde fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 halógeno,

hidroxi, carboxi, haloalquilo, amino, carbamoílo, -R14a, -OR14a, -COR14a, -COOR14a o -O-COR14a donde R14a es

alquilo, y R13a es hidrógeno; o

tanto R12a como R13a se combinan entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar pirrolidinilo,

piperidinilo, morfolinilo o imidazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[20] El compuesto del punto [1] a [7], donde A es

(5-1) -CONR9a-OR10a donde R9a y R10a son iguales o diferentes y cada alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[21] El compuesto del punto [1], seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos:

4-amino-N-[{4-[(1-(1-azetidinacarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-pirrolidinacarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(1-pirrolidinacarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetiltiocarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilsulfamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilsulfamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-isopropoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dietilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-diisopropilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 6-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxipiridin-3-carboxamida; N-[{4-[(1-alilmetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(1-pirrolidinacarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan7-carboxamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-metilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-etilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-fenilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-metoxifenil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(3-trifluorometilfenil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]benzamida; N-[{4-[(1-(3-acetilfenil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(3,5-dimetilfenil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(3,4-diclorofenil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-bencilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-metilbencil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-metoxibencil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(2,4-diclorobencil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-fenetil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-metoxicarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-metanosulfonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-metanosulfonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(1-propoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; N-[{4-[(1-aliloxicarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-isobutoxicarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-fenoxicarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-metoxifenoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; N-[{4-[(1-acetoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(1-ciclopentenocarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(2-ciclopropilvinilcarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2-etoxibenzamida;

5

15

25

35

45

55

65

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4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-[2-(furan-2-il)vinilcarbonil]-4-piperidinil])metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-[2-(tiofen-2-il)vinilcarbonil]-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-(3-butenocarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(5-hexenocarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-(1,3-butadienocarbonil)-4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(1,5-hexadienocarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-[1-(1-propine)carbonil]-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-metoxicarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida; N-[{4-[(1-acetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-metanosulfonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida; 4-amino-N-[{4-[(1-benzoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(3-fluorobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(3-fluorobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(4-clorobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(4-clorobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-(3-bromobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-metilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(3-metilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-metilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(4-metilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(4-etilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(3-hidroxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(4-hidroxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; N-[{4-[(1-(2-acetoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[{4-[(1-(2-acetoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-etoxibenzamida; N-[{4-[(1-(3-acetoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[{4-[(1-(4-acetoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(3-metoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-metoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(4-metoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-fenoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(3-dimetilaminobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxi-benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(4-dimetilaminobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxi-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-metoxicarbonilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-fenilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-(4-amino-3-clorofenilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2metboxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(2-furancarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(1-imidazolcarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-[(1,2-dihidrobenzofuran-7-il)carbonil]-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-[(5-metiltiofen-2-il)carbonil]-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-[(S)-2-tetrahidrofurilcarbonil]-4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-metoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-metoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-piperidinilmetilcarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; N-[{4-[(1-acetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-benzoilaminoacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-cianoacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-{[4-{[1-(3-metoxipropionil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]metil}-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-{[4-{[1-((S)-2-metoxipropionil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]metil}-2-metoxi-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-{[4-{[1-(3-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]metil}benzamida; 4-amino-5-cloro-N-{[4-{[1-(1,2-dioxopropil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]metil}-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-{[4-{[1-(4-oxazolilcarbonil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]-metil}benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-{[4-{[1-(3-triazolilcarbonil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]-metil}benzamida; 4-amino-5-cloro-N-{[4-{[1-(4-cianobenzoil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]metil}-2-metoxibenzamida; N-[{4-[(1-acetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b] furan-7-carboxamida; 4-amino-5-cloro-N-{[4-{[1-(3-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]-metil}-2,3

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dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; y 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-hidroxiacetil--4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5 [22] El compuesto del punto [21], donde un átomo de carbono en la posición 2 de morfolinilo está en la configuración S.

[23] Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de [1] a [22] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[24] el compuesto de [1] a [22] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como agonista del receptor de serotonina 4.

[25] el compuesto de [1] a [22] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como agente para promover la enterocinesis o agente para mejorar la función del tracto digestivo.

Efectos ventajosos de lainvención

15 La presente invención permite proporcionar nuevos derivados de amidas que tienen una actividad agonista frente un receptor de serotonina 4 que son útiles como agentes para promover la enterocinesis o agentes para mejorar la función del tracto digestivo con actividades acelerantes de la defecación etc., y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.

Mejor modo de realizar la invención

Las expresiones usadas en el presente documento se exponen como se indica a continuación.

25 El "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo.

El "alquilo" incluye alquilo C1-10 de cadena lineal o ramificada, específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo, etc.

El "alquenilo" incluye alquenilo C2-10 de cadena lineal o ramificada, que incluye preferiblemente, pero sin limitación, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, específicamente etenilo, 1-propenilo, 1-metilvinilo, 2-propenilo, 1butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4pentenilo, 2-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5hexenilo, 2-metil-1-pentenilo, 2-propil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-2-propenilo, 1-metil-3-metil-3-butenilo, 4-metil-4

35 pentenilo, 1,3-butadienilo, 1,5-hexadienilo, etc.

El "alquinilo" incluye alquinilo C2-10 de cadena lineal o ramificada, que incluye preferiblemente, pero sin limitación, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, más preferiblemente 1 triple enlace, específicamente etinilo, 1propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 1-etil-2-propinilo, 4-pentinilo, 3pentinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, etc.

El "alcoxi" incluye alcoxi C1-10 de cadena lineal o ramificada, específicamente metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi, etc.

45 El "alcanoílo" incluye alcanoílo C2-10 de cadena lineal o ramificada, específicamente acetilo, propanoílo, butanoílo, 2metilpropanoílo, pentanoílo, 3-metilbutanoílo, 2-metilbutanoílo, hexanoílo, etc.

El "alcoxicarbonilo" incluye alcoxicarbonilo C2-10 de cadena lineal o ramificada, específicamente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo, etc.

El "alquilsulfonilo" incluye alquilsulfonilo C1-10 de cadena lineal o ramificada, específicamente metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo, etc.

55 El "haloalquilo" incluye haloalquilo C1-3 sustituido con los mismos o diferentes 1 a 5 átomos de halógeno, específicamente fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, etc.

El "haloalcoxi" incluye haloalcoxi C1-3 sustituido con los mismos o diferentes 1 a 5 átomos de halógeno, específicamente fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, etc.

El "cicloalquilo" incluye cicloalquilo de 3 a 7 miembros, específicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.

65 El "cicloalquenilo" incluye cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, específicamente 1-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 4ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 4-ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo, 4-cicloheptenilo, 5

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cicloheptenilo, etc.

El "arilo" incluye arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros, específicamente fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.

5 El "heteroarilo" incluye heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre. Específicamente, el heteroarilo monocíclico incluye pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, etc. El heteroarilo bicíclico incluye indolilo, benzofurilo, benzotienilo, quinolinilo, benzoisoxazolilo, etc. El heteroarilo puede unirse en cualquier átomo de carbono o nitrógeno para que sea químicamente estable sin limitación.

El "heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado" incluye un heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre.

15 El heterociclilo monocíclico no aromático insaturado incluye un heterociclilo no aromático insaturado de 5 miembros que contiene 1 doble enlace, o uno de 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 dobles enlaces, específicamente pirrolinilo

o 2,5-dihidrofurilo, etc.

El heterociclilo bicíclico no aromático insaturado incluye un heterociclilo no aromático insaturado de 8 a 10 miembros donde 1 o múltiples dobles enlaces de heteroarilo bicíclico se reemplazan por un enlace sencillo, específicamente 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, etc.

El heterociclilo no aromático insaturado puede unirse en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno para que sea 25 químicamente estable sin limitación.

El "heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado" incluye heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre. El heterociclilo monocíclico saturado incluye heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros, específicamente azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, hexahidroazepinilo, 1,4-hexahidroxazepinilo y 1,4-hexahidrodiazepinilo, etc. El heterociclilo bicíclico saturado incluye heterociclilo saturado de 8 a 10 miembros, específicamente quinuclidinilo, etc.

Cualquier átomo de carbono en el heterociclilo saturado puede sustituirse opcionalmente con oxo, y el heterociclilo 35 saturado oxo-sustituido, específicamente, incluye 2-oxopirrolidinilo, 2-oxotetrahidrofurilo, etc.

El heterociclilo saturado puede unirse en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno para que sea químicamente estable sin limitación.

El "heterociclilo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado" que incluye R12 y R13, R15 y R16, R18 y R19, R12a y R13a, y R15a y R16a respectivamente se combinan entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar heterociclilo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos que contienen al menos un átomo de nitrógeno seleccionados entre 1 a 3 átomos de nitrógeno, 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre. El heterociclilo que contiene nitrógeno monocíclico saturado específicamente

45 incluye azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, perhidroazepinilo, etc. El heterociclilo que contiene nitrógeno monocíclico insaturado específicamente incluye imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, etc.

En caso de que alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido y alquinilo opcionalmente sustituido estén sustituidos, el sustituyente como se usa en el presente documento, incluye los grupos anteriores de

(a) a (d).

En caso de que R14, R15 y R16 sean alquilo, alquenilo o alquinilo en el anterior (b), se prefieren alquilo C1-3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3. El alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes 55 seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo, -OR17, -COOR17, -NR18-

R17 R18 R19

COR17, -NR18-COOR17, -NR18-SO2R17, -NR18R19, y -CONR18R19, donde , y se definen como anteriormente. El alquilo, alquenilo y alquinilo en R17, R18 y R19 incluyen preferiblemente alquilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3.

El cicloalquilo en el punto (c) anterior incluye preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El cicloalquenilo en (c) incluye ciclopentenilo o ciclohexenilo, específicamente 1-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo. El heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado en (c) incluye pirrolinilo, 2,5-dihidrofurilo. El heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado en (c) incluye pirrolidinilo, piperidinilo, específicamente 4-piperidinilo.

65 El arilo en el punto (d) anterior incluye fenilo. El heteroarilo en (d) incluye tienilo, furilo, piridilo.

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En caso de que el cicloalquilo opcionalmente sustituido y el cicloalquenilo estén sustituidos, el sustituyente como se usa en el presente documento incluye los grupos anteriores de (e).

En caso de que los átomos de carbono del anillo en el heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado 5 opcionalmente sustituido o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado estén sustituidos, el sustituyente como se usa en el presente documento incluye los grupos anteriores de (e).

En el punto anterior (e), el alquilo preferiblemente incluye alquilo C1-3, y el alcoxi preferiblemente incluye alcoxi C1-3.

En caso de que los átomos de nitrógeno del anillo en el heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido o el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado estén sustituidos, el sustituyente incluye los grupos anteriores de (f).

En el punto anterior (f), el alquilo preferiblemente incluye alquilo C1-4. El alcanoílo preferiblemente incluye alcanoílo

15 C2-4. El alcoxicarbonilo preferiblemente incluye alcoxicarbonilo C2-4. El alquilsulfonilo incluye preferiblemente alquilsulfonilo C1-4.

En caso de que el arilo opcionalmente sustituido o el heteroarilo esté sustituido, el sustituyente como se usa en el presente documento incluye los grupos anteriores de (g) a (i).

Las realizaciones preferibles de R14, R15 y R16 en el punto (h) anterior son iguales que en el punto (b) anterior.

En caso de que los átomos de carbono del anillo en el "heterociclilo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado" cuyos R12 y R13, R15 y R16, R18 y R19, R12a y R13a, y R15a y R16a respectivamente se combinan entre sí con

25 el átomo de nitrógeno adyacente para formar estén sustituidos, el sustituyente incluye los grupos anteriores de (e), preferiblemente alquilo C1-3, alcoxi C1-3 u oxo. En caso de que los átomos de nitrógeno del anillo en el "heterociclilo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado" estén sustituidos, el sustituyente incluye los grupos anteriores de (f), preferiblemente alquilo C1-4, alcanoílo C2-4 o alcoxicarbonilo C2-4.

Las realizaciones preferibles de un compuesto de fórmula (1) se describen en detalle como se indica a continuación.

R1 es preferiblemente halógeno, específicamente cloro, bromo o yodo. Más preferiblemente R1 incluye cloro o bromo, particularmente cloro.

35 R2 es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-3, más preferiblemente hidrógeno.

R3 es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-3, más preferiblemente hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno.

R4 es preferiblemente alquilo C1-4, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, particularmente metilo o etilo.

R5 y R6 son preferiblemente iguales o diferentes y cada hidrógeno o metilo, y más preferiblemente ambos son hidrógeno.

1 es preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1.

45 m es preferiblemente 1.

Una combinación de n y o incluye específicamente que o es de 1 a 3 si n es 0, que o es de 0 a 3 si n es 1, y que o es de 0 a 3 si n es 2, preferiblemente que o es de 0 a 2 si n es 1, y que o es de0 a 2 si n es 2, más preferiblemente que

o es 1 si n es 2.

Los compuestos preferibles entre un compuesto de fórmula (1) incluyen un compuesto donde R1 es halógeno, tanto R2 como R3 son hidrógeno y R4 es alquilo C1-3 en la fórmula (Ar-1), o un compuesto donde R1 es halógeno, tanto R2 como R3 son hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno o metilo y h es 1 en la fórmula (Ar-2).

55 Los compuestos más preferibles de fórmula (1) incluyen un compuesto donde R1 es cloro o bromo, R4 es metilo, etilo

o isopropilo en la fórmula (Ar-1), o un compuesto donde R1 es cloro o bromo, R5 y R6 son hidrógeno, h es 1 en la fórmula (Ar-2).

(1)

En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) es hidrógeno, ciano o formilo, A es preferiblemente hidrógeno o ciano.

(2)

En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, el alquilo incluye alquilo C1-4, el alquenilo incluye alquenilo C2-4, y el alquinilo incluye alquinilo C2-4. En caso de que estos grupos estén sustituidos, el sustituyente

65 incluye los grupos anteriores de (a) a (d). A es preferiblemente alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con fenilo donde fenilo puede estar adicionalmente opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes

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seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alcanoílo, haloalquilo, haloalcoxi, amino y carbamoílo.

(3). En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -COR7, -CSR7, -COOR7, -SO2R7 o -CO-COR7 donde R7

5 se define como anteriormente, alquilo, alquenilo y alquinilo en R7 son preferiblemente alquilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3, respectivamente, y los sustituyentes de alquilo, alquenilo y alquinilo son de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre los anteriores (a) a (d).

Los sustituyentes preferidos del punto anterior (a) pueden ser

(a-1) halógeno, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo o ciano.

Los sustituyentes preferidos del punto anterior (b) pueden ser

-NR15aR16a

15 (b-1) -OR14a, -COR14a, -COOR14a, -O-COR14a, -NR15a-COR14a, -NR15a-COOR14a, o -CONR15aR16a donde R14a, R15a y R16a son los mismos que se han definido anteriormente.

Los sustituyentes preferidos del punto anterior (c) pueden ser

(c-1) cicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi; o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado donde los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi, y los átomos de nitrógeno en el anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo.

25 Los sustituyentes preferidos del punto anterior (d) pueden ser

(d-1) -R21a o -NR15a-COR21a, donde R15a es igual que se ha definido anteriormente, R21a es arilo o heteroarilo, y el grupo de (d-1) puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carbamoílo, ciano, -R14a,

y -NR15aR16a

-OR14a, -COR14a, -NR15a-COR14a donde R14a, R15a y R16a son los mismos que se han definido anteriormente.

El cicloalquilo opcionalmente sustituido en R7 es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo

35 opcionalmente sustituidos. El cicloalquenilo opcionalmente sustituido en R7 es preferiblemente ciclopentenilo o ciclohexenilo opcionalmente sustituidos, específicamente 1-ciclopentenilo o 1-ciclohexenilo. En caso de que el cicloalquilo o el cicloalquenilo en R7 esté sustituido, el sustituyente incluye los grupos anteriores de (e), preferiblemente halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi.

El heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido en R7 donde el heterociclilo está unido a través de cualquier átomo de carbono en el anillo es preferiblemente tetrahidrofurilo, pirrolidinilo o piperidinilo. El heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido en R7, donde heterociclilo está unido a través de cualquier átomo de carbono en el anillo es preferiblemente 2,3-dihidrobenzofurilo o pirrolinilo. En caso de que el heterociclilo saturado monocíclico o bicíclico, o el heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático

45 insaturado esté sustituido en cualquier átomo de carbono en el anillo, el sustituyente incluye los grupos anteriores de (e), preferiblemente halógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4. En caso de que el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado, o el heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado está sustituido en cualquier átomo de nitrógeno en el anillo, el sustituyente incluye los grupos anteriores de (f), preferiblemente alquilo C1-4, alcanoílo C2-5, alcoxicarbonilo C2-5 o alquil C1-4-sulfonilo.

El arilo opcionalmente sustituido en R7 es preferiblemente fenilo. El heteroarilo opcionalmente sustituido en R7 es preferiblemente tienilo, furilo, piridilo o pirrolilo. En caso de que arilo o heteroarilo en R7 esté sustituido, el sustituyente incluye de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los grupos anteriores de (g) a (i). Uno preferible se selecciona entre el grupo que consiste en:

55 (g-1) halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; (h-1) -R14a, -OR14a, -COR14a, -COOR14a, -O-COR14a, -NR15a-COR14a, -NR15a-COOR14a o -NR15aR16a donde R14a, R15a y R16a son los mismos que se han definido anteriormente; y (i-1) fenilo o fenoxi, donde los grupos de (i-1) pueden estar adicionalmente opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi. (3-2) En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -SO2-R7b donde R7b es igual que se ha definido anteriormente, R7b es preferiblemente alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido. El fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoílo

65 C2-4, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, alcoxicarbonilo C2-4, carboxi, amino y carbamoílo. (3-3) En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -COR7c o -CO-COR7c, donde R7c es igual que se ha

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definido anteriormente, y R7c es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido, el alquilo es preferiblemente alquilo C1-3 y el alquenilo es preferiblemente alquenilo C2-3. El sustituyente de alquilo o alquenilo puede incluir los siguientes (a-2) a (d-2): (a-2) hidroxi, halógeno, carbamoílo o ciano;

5 (b-2) -OR14c, -COR14c, -COOR14c, -O-COR14c, -NR15c-COR14c, -NR15cR16c o -CONR15cR16c, donde R14c y R16c son el mismo o diferente alquilo, y R15c es hidrógeno o alquilo; (c-2) cicloalquilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado, donde cada átomo de nitrógeno del heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo; (d-2) -R21c o -NR15c-COR21c, donde R15e es igual que se ha definido anteriormente y R21c es arilo o heteroarilo, y los grupos de (d-2) están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carbamoílo, ciano, -R14c, -OR14c, -COR14c y -COOR14c donde R14c es igual que se ha definido anteriormente.

En (b-2), R14c y R16c son preferiblemente el mismo o diferente alquilo C1-3, y R15c es hidrógeno o alquilo C1-3.

15 En (c-2), cicloalquilo es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado es preferiblemente piperidinilo o pirrolidinilo donde cada átomo de nitrógeno del heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado puede estar preferiblemente opcionalmente sustituido con alquilo C1-3, alcanoílo C2-3 o alcoxicarbonilo C2-3.

En (d-2), arilo incluye fenilo, y heteroarilo es preferiblemente tienilo, furilo o piridilo. El sustituyente de arilo o heteroarilo es preferiblemente halógeno, hidroxi, carboxi, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, amino, carbamoílo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoílo C2-3 o alcoxicarbonilo C2-3.

25 En caso de que R7c sea alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido, el sustituyente de alquilo o alquenilo puede ser más preferiblemente los siguientes grupos:

(a-3) hidroxi, carbamoílo o ciano; (b-3) -OR14d, -COR14d, -COOR14d, -O-COR14d, -NR15d-COR14d, NR15dR16d o -CONR15dR16d, donde R14d y R16d son el mismo o diferente alquilo C1-3, R15d es hidrógeno o alquilo C1-3.

Particularmente, un A preferible es alquilo C1-3 o alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido con los grupos anteriores de (a-3) o (b-3) en cada R7c, específicamente metilo o etilo opcionalmente sustituido con los grupos anteriores de (a-3)

o (b-3).

35 En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -COR7c donde R7c es alquilo sustituido, R7c específicamente incluye hidroximetilo, 2-hidroxiisopropilo, acetoximetilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3dimetilaminopropilo, 3-aminopropilo, acetaminometilo, 3-(terc-butoxicarbonil)aminopropilo, 1-piperidinilmetilo, 2-(1piperidinil)etilo, 2-carboxietilo, 4-piperidinilmetilo, cianometilo, 1-cianoetilo o 2-cianoetilo.

R7c R7c

En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -COR7c donde es alquenilo sustituido, específicamente incluye 2-ciclopropilvinilo, 2-furilvinilo o 2-(2-tienil)vinilo.

45 En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -CO-COR7c donde R7c es igual que se ha definido anteriormente, R7c es preferiblemente alquilo, más preferiblemente alquilo C1-3.

(3-4) En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -COR7d donde R7d es igual que se ha definido anteriormente y es cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido, cicloalquilo es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y cicloalquenilo es preferiblemente ciclopentenilo o ciclohexenilo. El heterociclilo monocíclico no aromático insaturado incluye pirrolinilo o 2,5-dihidrofurilo. El heterociclilo bicíclico no aromático insaturado incluye 2,3-dihidrobenzofurilo. El heterociclilo monocíclico saturado incluye pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidrofurilo. El

55 sustituyente de cada átomo de carbono en el anillo es preferiblemente halógeno, hidroxi, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3. El sustituyente de cada átomo de nitrógeno en el anillo es preferiblemente alquilo C1-3, alcanoílo C2-4, alcoxicarbonilo C2-4 o alquilsulfonilo C1-3. (3-5) En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -COR7e donde R7e es igual que se ha definido anteriormente y está opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo es preferiblemente fenilo y heteroarilo es preferiblemente tienilo, furilo, pirrolilo o piridilo. Los sustituyentes de estos grupos son preferiblemente los siguientes grupos: (g-1) halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; (h-1) -R14a, -OR14a, -COR14a, -COOR14a, -O-COR14a, -NR15a-COR14a, -NR15a-COOR14a o -NR15aR16a, donde R14a, R15a y R16a son los mismos que se han definido anteriormente; o

65 (i-1) fenilo o fenoxi, donde los grupos de (i-1) puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi. Uno más preferible se selecciona

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entre los siguientes grupos: (g-2) halógeno, amino, carbamoílo o ciano; (h-2) -R14e, -OR14e, -O-COR14e, -NR15e-COR14e, -NR15e-COOR14e o -NR15eR16e, donde R14e, R15e y R16e es igual que se ha definido anteriormente; o

5 (i-2) fenilo o fenoxi.

En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -COR7e donde R7e está opcionalmente sustituido fenilo, R7e específicamente incluye fenilo, 2-, 3-ó 4-clorofenilo, 2-, 3-ó 4-bromofenilo, 2-, 3-ó 4-fluorofenilo, 2-, 3-ó 4metilfenilo, 2-, 3-ó 4-cianofenilo, 4-etilfenilo, 4-t-butilfenilo, 2-, 3-ó 4-acetoxifenilo, 2-, 3-ó 4-acetilaminofenilo, 2-, 3

10 ó 4-dimetilaminofenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-, 3-ó 4-fenoxifenilo, 2-, 3-ó 4-bifenilo o 3-cloro-4-aminofenilo.

(3-6) En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -COOR7f donde R7f es igual que se ha definido anteriormente, R7f es preferiblemente alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o fenilo opcionalmente sustituido donde el fenilo puede estar preferiblemente opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes 1 a 5, preferiblemente 1 a 3,

15 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoílo C2-4, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3. Más preferiblemente, R7f es alquilo C1-3 o alquenilo C2-3. X

(4) En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -CO-COOR8 donde R8 es igual que se ha definido anteriormente, R8 es preferiblemente alquilo C1-4, más preferiblemente alquilo C1-2. (5-1) En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -CONR9a-OR10a donde R9a y R10a son los mismos

20 que se han definido anteriormente, R9a y R10a son preferiblemente iguales o diferentes y cada hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3, y más preferiblemente, R9a y R10a son alquilo C1-3. o -SO2NR12aR13a

(6-1) En caso de que A en un compuesto de fórmula (1) sea -CONR12aR13a, -CSNR12aR13a donde R12a y R13a son los mismos que se han definido anteriormente, R12a es preferiblemente hidrógeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquilo C1-3 sustituido con alcoxicarbonilo C2-3, alquilo C1-3 sustituido con fenilo opcionalmente

25 sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido. El sustituyente de fenilo es preferiblemente halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, amino, carbamoílo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoílo C2-4, alcoxicarbonilo C2-4 o alcanoiloxi C2-4. R13a es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-3, o R12a y R13a se combinan entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido. El heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico

30 saturado incluye pirrolidina, piperidina o morfolina, y el heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico insaturado incluye imidazol o pirrolina.

Más preferiblemente, R12a y R13a son el mismo o diferente alquilo C1-3, o R12a es hidrógeno y R13a es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 halógenos, haloalquilo C1-3, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoílo C2-4,

35 alcanoiloxi C2-4, alcoxicarbonilo C2-4, carboxi, amino o carbamoílo. Como alternativa, R12a y R13a preferiblemente se combinan entre sí junto con los átomos de nitrógeno adyacentes para formar pirrolidina, piperidina, morfolina o imidazol.

Un compuesto de fórmula (1) puede incluir todos los tautómeros, isómeros geométricos, estereoisómeros y una 40 mezcla de los mismos dependiendo de los tipos de sustituyentes.

En otras palabras, un compuesto de fórmula (1) con uno o más átomos de carbono quirales existe en forma de un diastereómero o isómero óptico, y la presente invención incluye una mezcla o uno aislado del diastereómero o el isómero óptico.

45 Una sal farmacéuticamente aceptable incluye una sal de adición de ácidos y una sal de adición de bases. Por ejemplo, la sal de adición de ácidos incluye una sal de ácido inorgánico, tal como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, yodhidrato, nitrato o fosfato, o una sal de ácido orgánico, tal como citrato, oxalato, acetato, formiato, propionato, benzoato, trifluoroacetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartrato, lactato, malato, piruvato,

50 metanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato. La sal de adición de bases incluye una sal de base inorgánica, tal como sal sódica, sal potásica, sal cálcica, sal magnésica, sal de amonio, o una sal de base orgánica, tal como sal trietilamonio, sal trietanolamonio, sal de piridinio o diisopropilamonio. También puede incluirse una sal de aminoácido básico o una sal de aminoácido ácido, tal como alginato, aspartato o glutamato.

55 Un compuesto de fórmula (1) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser un solvato, tal como un hidrato o un etanolato, y el hidrato y/o el solvato pueden incluirse en el compuesto de la invención.

Un compuesto de fórmula (1) puede prepararse de acuerdo con los siguientes métodos. Cualquier material de partida que no se enumere a continuación puede prepararse de acuerdo con los siguientes métodos, o los métodos 60 convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica o cualquier método equivalente.

(Preparación 1)

Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse de acuerdo con el siguiente método.

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imagen3

En la fórmula anterior, A, Ar, l, m, n y o son los mismos que se han definido anteriormente, y L1 es un grupo saliente.

Específicamente, un compuesto de fórmula (1) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (15 1) con un derivado reactivo de fórmula (1-2) en presencia de un aditivo apropiado, tal como una base.

En caso de que A sea -COR7 donde R7 es igual que se ha definido anteriormente, el derivado reactivo pueden incluir un compuesto de fórmula de ácido carboxílico (1-3):

10 R7-COOH (1-3)

donde R7 es igual que se ha definido anteriormente; y un éster alquílico, particularmente éster metílico, un éster activo, un anhídrido de ácido, un haluro de ácido, particularmente un cloruro de ácido, del compuesto de ácido carboxílico.

15 Un compuesto de fórmula (1-3) puede hacerse reaccionar en presencia de un agente de condensación, tal como 1,3diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, N,N'-carbonildisuccinicimida, 1-etoxicarbonil-2etoxi-1,2-dihidroquinolina, difenilfosforil azida, o anhídrido propanofosfónico. En caso de que se use 1,3

20 diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida como agente de condensación, puede añadirse para que reaccione N-hidroxisuccinicimida, 1-hidroxibenzotriazol, 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)ona, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxiimida, etc.

El éster activo incluye p-nitrofenil éster, pentaclorofenil éster, pentafluorofenil éster, N-hidroxisuccinicimida éster, N

25 hidroxiftalimida éster, 1-hidroxibenzotriazol éster, 8-hidroxiquinolina éster, 2-hidroxi-fenil éster, etc. Puede usarse un anhídrido de ácido simétrico o anhídrido de ácido mixto como el anhídrido de ácido, y el anhídrido de ácido mixto incluye éster alquílico del ácido clorocarbónico, tal como clorocarbonato de etilo o clorocarbonato de isobutilo, aralquil éster del ácido clorocarbónico, tal como clorocarbonato de bencilo, aril éster del ácido clorocarbónico, tal como clorocarbonato de fenilo, y ácido alcanoico, tal como ácido isovalérico o ácido piválico.

30 Un compuesto de fórmula (1-1) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (1-2) en un disolvente o puro. El disolvente usado en el presente documento debe seleccionarse opcionalmente dependiendo de los tipos de compuestos de partida, etc. y, a modo de ejemplo, incluye un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno, éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o ciclopentilmetil éter, hidrocarburo halogenado, tal

35 como cloruro de metileno o cloroformo, cetona, tal como acetona o metiletilcetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,Ndimetilformamida, o dimetilsulfóxido, que se usa en solitario o en una mezcla de dos o más disolventes.

La reacción puede realizarse opcionalmente en presencia de una base que incluye hidróxido de álcali, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, carbonato alcalino, tal como carbonato sódico o carbonato potásico,

40 bicarbonato alcalino, tal como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico, o una base orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, y la base puede reemplazarse por exceso de cantidad de un compuesto de fórmula (1-1).

La temperatura de la reacción depende de los tipos de compuestos de partida usados en el presente documento, y

45 es normalmente de aproximadamente -30 ºC a aproximadamente 200 ºC, preferiblemente de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 150 ºC.

Un compuesto de fórmula (1-1) de la Preparación 1 corresponde a un compuesto donde A es hidrógeno en la fórmula (1), es decir un intermedio, y puede prepararse de acuerdo con la siguiente Preparación 2 ó 3.

50

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(Preparación 2)

imagen4

5 En el esquema anterior, A, Ar, 1, m, n y o son los mismos que se han definido anteriormente, L2, L3 y L4 son grupos protectores que pueden eliminarse a través de hidrólisis o hidrogenólisis, L2 y L3, y L2 y L4 pueden desprotegerse en diferentes condiciones de reacción entre sí, y L5 es -CH2-L6, donde L6 es un grupo saliente, formilo o carboxi.

(Preparación 3) 10

imagen5

En el esquema anterior, A, Ar, 1, m, n, o, L2, L3, L4 y L5 son los mismos que se han definido anteriormente.

15 Las etapas 1 a 10 en la Preparación 2 ó 3 anterior se ilustran como se indica a continuación.

1) Reacción de Desprotección

Las etapas 1, 3, 5, 6, 8 y 10 son una etapa de reacción de desprotección. En las Preparaciones 2 y 3, un grupo

20 protector que puede eliminarse a través de hidrólisis, entre los usados como L2, L3 y L4, incluye etoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, acetilo, benzoílo, trifluoroacetilo, benciloxicarbonilo, 3-ó 4-clorobenciloxicarbonilo, trifenilmetilo, metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, etc., y uno que puede eliminarse a través de hidrogenólisis incluye

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benciloxicarbonilo, 3-ó 4-clorobenciloxicarbonilo, bencilsulfonilo, etc.

Una desprotección a través de hidrólisis puede realizarse de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo entrando en contacto con agua en un disolvente apropiado en condiciones ácidas o básicas. El disolvente usado en

5 la desprotección incluye alcohol, tal como metanol, etanol o isopropanol, acetonitrilo, dioxano, agua, o una mezcla de los mismos. El ácido usado en la misma incluye un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico o ácido metanosulfónico. La base usada en la misma incluye hidróxido alcalino, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, o carbonato alcalino, tal como carbonato sódico o carbonato potásico. La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 0 ºC a 150 ºC.

También puede realizarse una desprotección a través de hidrogenólisis de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo mediante el tratamiento en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono o níquel Raney y en presencia de hidrógeno o un donante de hidrógeno, tal como formiato amónico o

15 ciclohexeno. El disolvente usado en la desprotección incluye, por ejemplo, alcohol, tal como etanol o metanol, agua, ácido acético, dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida. La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 80 ºC, y la reacción puede realizarse a presión normal o aumentada.

Un grupo protector L2 se desprotege en condiciones diferentes de las de L3 y L4. Por ejemplo, "L2HN-" es ftalimida, L3 es t-butoxicarbonilo, y L4 es acetilo.

2) Reacción de Alquilación

25 Cuando se usa un compuesto de fórmula (2-3), un intermedio de las Preparaciones 2 y 3, donde L5 es -CH2-L6 en la que L6 es un grupo saliente, las etapas 2 y 9 son una reacción de alquilación en un disolvente o puro. El disolvente usado en la misma debe seleccionarse opcionalmente dependiendo de los tipos de compuestos de partida, etc., pero incluye, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno, éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, ciclopentilmetiléter o dioxano, hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, alcohol, tal como etanol, isopropanol o etilenglicol, cetona, tal como acetona o metiletilcetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, o dimetilsulfóxido. El disolvente puede usarse en solitario o en una mezcla.

La reacción puede realizarse en presencia de una base según sea apropiado, y la base incluye hidróxido de álcali, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, carbonato de álcali, tal como carbonato sódico o carbonato potásico,

35 bicarbonato de álcali, tal como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico, o una base orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. También puede usarse como base una cantidad en exceso de una amina que es un sustrato de la alquilación.

L6 es un grupo saliente que incluye, por ejemplo, halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, alquilsulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, arilsulfoniloxi, tal como bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, preferiblemente halógeno, particularmente cloro y bromo, o metanosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi. La reacción en la que L6 es cloro o bromo puede continuar de forma uniforme mediante la adición de un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro sódico o yoduro potásico. La temperatura de la reacción depende de los tipos de compuestos de partida usados en la misma, pero normalmente, de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 200 ºC, preferiblemente de aproximadamente 20

45 ºC a aproximadamente 150 ºC.

Un compuesto de fórmula (2-3) está disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos. Específicamente, el derivado de alcohol correspondiente de fórmula (2-3a) puede convertirse en un grupo saliente mediante un método convencional para dar un compuesto de fórmula (2-3b).

imagen6

Por ejemplo, un compuesto de fórmula (2-3a) puede hacerse reaccionar con tetracloruro de carbono o tetrabromuro

55 de carbono y trifenilfosfina para dar un compuesto donde L6 es un átomo de cloro o un átomo de bromo. Un compuesto de fórmula (2-3a) también puede hacerse reaccionar con un compuesto de cloruro de sulfonilo, tal como cloruro de bencenosulfonilo en presencia de una base para dar un compuesto donde L6 es arilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi.

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3) Reacción de Alquilación Reductora

Cuando se usa un compuesto de fórmula (2-3), un intermedio de las Preparaciones 2 y 3, donde L5 es formilo, las etapas 2 y 9 son una reacción de alquilación reductora que se realiza mediante una reducción catalítica usando

5 óxido de platino como catalizador en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, o en presencia de un complejo de borano, tal como piridina borano o trietil borano, borohidruro sódico, triacetoxihidroborato sódico o cianoborohidruro sódico. El disolvente usado en la misma incluye un disolvente usado en el punto 2) anterior. El ácido usado en la misma incluye ácido p-toluenosulfónico. La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 100 ºC, preferiblemente de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 80 ºC.

Un compuesto de fórmula (2-3) usado en el presente documento está disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos. Específicamente, el derivado de alcohol correspondiente de fórmula (2-3a) puede oxidarse mediante un método convencional para dar un derivado de formilo de fórmula (2-3c). Por ejemplo, un 15 compuesto de fórmula (2-3a) puede oxidarse por fosgeno, dimetilsulfóxido y trietilamina. Como alternativa, el ácido carboxílico correspondiente o un éster del mismo puede reducirse mediante un método convencional para dar un compuesto de fórmula (2-3c). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (2-3d) puede reducirse mediante DIBAH

imagen7

Un compuesto de fórmula (2-3d) usado en la etapa anterior está disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos.

25 4) Reacción de Amidación

Cuando se usa un compuesto de fórmula (2-3), un intermedio de las Preparaciones 2 y 3, donde L5 es carboxi, la etapa 2 es un proceso de amidación seguido de reducción. La reacción de amidación puede realizarse de acuerdo con el método descrito en la Preparación 1 anterior. La reacción reductora puede realizarse de acuerdo con el método descrito en el punto 5) siguiente.

La reacción de amidación en la etapa 4 de la Preparación 2 y la etapa 7 de la Preparación 3 también puede realizarse mediante el siguiente método. Específicamente, un compuesto de fórmula (2-7) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula (2-5) con un compuesto de fórmula (2-6) o un derivado reactivo del mismo. Un compuesto

35 de fórmula (3-2) puede prepararse tratando un compuesto de fórmula (3-1) con un compuesto de fórmula (2-6) o un derivado reactivo del mismo.

El derivado reactivo de un compuesto de fórmula (2-6) incluye, por ejemplo, un éster alquílico inferior, particularmente éster metílico, un éster activo, un anhídrido de ácido, o un haluro de ácido, particularmente cloruro de ácido. El éster activo incluye p-nitrofenil éster, pentaclorofenil éster, pentafluorofenil éster, N-hidroxisuccinicimida éster, N-hidroxiftalimida éster, 1-hidroxibenzotriazol éster, 8-hidroxiquinolina éster o 2-hidroxifenilo éster. El anhídrido de ácido incluye un anhídrido de ácido simétrico o un anhídrido de ácido mixto, y el anhídrido de ácido mixto incluye un anhídrido de ácido mixto con éster alquílico clorocarbónico, tal como clorocarbonato de etilo o clorocarbonato de isobutilo, un anhídrido de ácido mixto con aralquil éster clorocarbónico, tal como clorocarbonato de bencilo, un

45 anhídrido de ácido mixto con aril éster clorocarbónico, tal como clorocarbonato de fenilo, o un anhídrido de ácido mixto con ácido alcanoico, tal como un ácido isovalérico o ácido piválico.

Un ácido carboxílico de fórmula (2-6) puede hacerse reaccionar en presencia de un agente de condensación, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de benzo-triazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, N,N'-carbonildisuccinicimida, 1-etoxicarbonil-2etoxi-1,2-dihidroquinolina, difenilfosforil azida, o anhídrido del ácido propanofosfónico. Cuando se usa 1,3diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida como agente de condensación, puede añadirse N-hidroxisuccinicimida, 1-hidroxibenzotriazol, 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona o N-hidroxi-5norborneno-2,3-dicarboxiimida en la reacción.

55 Un ácido carboxílico de fórmula (2-6) o un derivado reactivo del mismo puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (2-5) o un compuesto de fórmula (3-1) en un disolvente o puro. El disolvente usado en la misma debe seleccionarse opcionalmente dependiendo de los tipos de compuestos de partida y, por ejemplo, incluye un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno, éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano,

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ciclopentilmetil éter o dioxano, hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, cetona, tal como acetona o metiletilcetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, o dimetilsulfóxido. El disolvente puede usarse en solitario o en una mezcla.

5 La reacción puede realizarse en presencia de una base según sea apropiado, y la base incluye un hidróxido de álcali, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, un carbonato de álcali, tal como carbonato sódico o carbonato potásico, un bicarbonato de álcali, tal como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico, o una base orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. También puede usarse una cantidad en exceso de un compuesto de fórmula (2-5) o un compuesto de fórmula (3-1) como base.

La temperatura de reacción depende de los tipos de compuestos de partida, normalmente de aproximadamente -30 ºC a aproximadamente 200 ºC, preferiblemente de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 150 ºC.

Un compuesto de fórmula (2-6) puede prepararse de acuerdo con, por ejemplo, los métodos descritos en los 15 documentos JP11-209347, JP11-217372 y JP11-228541.

5) Reacción Reductora

La reacción reductora tras la amidación en la etapa 2 de la Preparación 2 puede realizarse usando un agente reductor apropiado. Específicamente, el agente reductor usado en la misma incluye, por ejemplo, diborano, hidruro de litio y aluminio y un complejo de alcoxi o una sal de metal de transición del mismo, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, oxicloruro de fósforo, o borohidruro sódico con ácido carboxílico (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético). La reacción reductora puede realizarse en un disolvente, tal como éter, incluyendo éter dietílico, tetrahidrofurano, ciclopentilmetiléter, dimetoxietano, dioxano o diglima, tolueno, cloroformo, o cloruro de metileno, y

25 se selecciona opcionalmente dependiendo de los tipos de agentes reductores usados en la misma. La temperatura de la reacción depende de los tipos de agentes reductores, normalmente de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 160 ºC, preferiblemente de aproximadamente 10 ºC a 80 ºC.

Un compuesto de partida de fórmula (2-1) en las Preparaciones 2 y 3 anteriores está disponible en el mercado, o puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos.

(Preparación 4)

Un compuesto de fórmula (1) donde A es -CONR12R13, -CSNR12R13 o -SO2NR12R13 en las que R12 y R13 son los 35 mismos que se han definido anteriormente, puede prepararse mediante una reacción similar a la de la Preparación

1. Un derivado reactivo de fórmula (1-2) puede incluir un compuesto donde L1 es halógeno. El halógeno incluye un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, más preferiblemente un átomo de cloro.

La reacción de un compuesto de fórmula (1-1) con un compuesto de fórmula (1-2) se realiza en un disolvente o puro. El disolvente usado en la misma debe seleccionarse opcionalmente dependiendo de los tipos de compuestos de partida, y por ejemplo, incluye un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno, éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, ciclopentilmetil éter o dioxano, hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, cetona, tal como acetona o metiletilcetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, o dimetilsulfóxido. El disolvente puede usarse en solitario o en una mezcla.

45 La reacción se realiza en presencia de una base según sea apropiado, y la base incluye hidróxido de álcali, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, carbonato de álcali, tal como carbonato sódico o carbonato potásico, bicarbonato de álcali, tal como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico, o una base orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. También puede usarse una cantidad en exceso de un compuesto de fórmula (1-1) como la base. La temperatura de la reacción depende de los tipos de compuestos de partida usados en la misma, etc., normalmente de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 150 ºC, preferiblemente de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 80 ºC.

Un compuesto de fórmula (1), donde A es -CONR12R13, también puede prepararse tratando un compuesto de

55 carbamato de clorometilo, que puede obtenerse tratando clorocarbonato de clorometilo con A-H, con un compuesto de fórmula (1-1) en una condición similar de la Preparación anterior de acuerdo con Synth. Commun., 1996, 26, 4253. También puede usarse alcohol, tal como etanol como un disolvente en la reacción.

Un compuesto de fórmula (1-2) está disponible en el mercado, o puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos.

(Preparación 5)

Un compuesto de fórmula (1) donde A es -CONHR12 o -CSNHR12, en las que R12 es igual que se ha definido

65 anteriormente, puede prepararse tratando un compuesto de fórmula (1-1) con un compuesto de fórmula (1-5) o fórmula (1-6):

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O=C=N-R12 (1-5)

S=C=N-R12 (1-6)

5 donde R12 es igual que se ha definido anteriormente.

La reacción de un compuesto de fórmula (1-1) con un compuesto de fórmula (1-5) ó (1-6) puede realizarse en un disolvente o puro. El disolvente usado en la misma debe seleccionarse opcionalmente dependiendo de los tipos de compuestos de partida, etc., y puede usarse, por ejemplo, un disolvente de la Preparación 2 anterior. La temperatura

10 de la reacción depende de los tipos de compuestos de partida usados en la misma, etc., normalmente de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 250 ºC, preferiblemente de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 200 ºC.

Un compuesto de fórmula (1-5) ó (1-6) está disponible en el mercado, o puede prepararse de acuerdo con métodos 15 conocidos.

(Preparación 6)

Un compuesto de fórmula (1) donde A es -CONR12R13 o -CSNR12R13, en las que R12 y R13 son los mismos que se

imagen8

25 La reacción se realiza en un disolvente o puro. El disolvente usado en la misma debe seleccionarse opcionalmente dependiendo de los tipos de compuestos de partida, etc., y puede usarse, por ejemplo, un disolvente de la Preparación 2, 2) anterior. La temperatura de reacción depende de los tipos de compuestos de partida, etc., normalmente de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 250 ºC, preferiblemente de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 200 ºC.

30 Un compuesto de fórmula (1-7) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1-1) con N,N'carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, tiofosgeno, cloruro de sulfurilo, carbonato de di(2-piridilo), carbonato de N,N'-disuccinimidilo, carbonato de bis(4-nitrofenilo), carbonato de bis(triclorometilo), fenoxicarboniltetrazol, clorocarbonato de fenilo, cloroformiato de clorometilo, clorocarbonato de 2,4,5-triclorofenilo,

35 clorocarbonato de triclorometilo, clorocarbonato de 1-cloroetilo, clorocarbonato de 1,2,2,2-tetracloroetilo o clorocarbonato de norborn-5-eno-2,3-dicarboxiimidilo en presencia de una base usada en la Preparación 2, 2), y un grupo saliente L7 depende de cada reactivo. Por ejemplo, L7 es imidazol en el caso de que se use N,N'carbonildiimidazol, y L7 es un átomo de cloro en el caso de que se use fosgeno. La reacción puede realizarse en un disolvente y en condiciones de reacción de la Preparación 2, 2) anterior.

40 Un compuesto de fórmula (1-8) está disponible en el mercado, o puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos.

(Preparación 7)

45 Un compuesto de fórmula (1) donde A es -SO2R7, en la que R7 es igual que se ha definido anteriormente, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1-1) con un compuesto de fórmula (1-9):

L1-SO2-R7 (1-9) 50 donde L1 y R7 son los mismos que se han definido anteriormente.

La reacción de un compuesto de fórmula (1-1) con un compuesto de fórmula (1-9) se realiza en un disolvente o puro. El disolvente usado en la misma debe seleccionarse opcionalmente dependiendo de los tipos de compuestos de

55 partida, etc., y, por ejemplo, incluye un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno, éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, ciclopentilmetil éter o dioxano, hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, cetona, tal como acetona o metiletil cetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, o dimetilsulfóxido. El disolvente puede usarse en solitario o en una mezcla.

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La reacción puede realizarse en presencia de una base según sea apropiado, y la base incluye hidróxido de álcali, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, carbonato de álcali, tal como carbonato sódico o carbonato potásico, bicarbonato de álcali, tal como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico, o una base orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. También puede usarse una cantidad en exceso de un

5 compuesto de fórmula (1-1) como la base. La temperatura de reacción depende de los tipos de compuestos de partida, etc., normalmente de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 150 ºC, preferiblemente de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 80 ºC.

Un compuesto de fórmula (1-9) está disponible en el mercado, o puede prepararse de acuerdo con métodos 10 conocidos.

(Preparación 8)

Un compuesto de fórmula (1) donde A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o 15 alquinilo opcionalmente sustituido, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1-2) o fórmula (1-10):

OHC-A2 (1-10)

20 donde A2 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido.

La reacción de un compuesto de fórmula (1-1) con un compuesto de fórmula (1-2) puede realizarse mediante la reacción de alquilación de la Preparación 2, 2) anterior. La reacción de un compuesto de fórmula (1-1) con un 25 compuesto de fórmula (1-10) puede realizarse mediante la reacción de alquilación reductora de la Preparación 2, 3) anterior.

Un compuesto de fórmula (1-2) o fórmula (1-10) está disponible en el mercado, o puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos. 30 (Preparación 9)

Un compuesto de fórmula (1) donde A es ciano, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula (1-11): 35 L1-CN (1-11)

donde L1 es igual que se ha definido anteriormente.

40 La reacción de un compuesto de fórmula (1-1) con un compuesto de fórmula (1-11) puede realizarse en una condición similar a la de la reacción de alquilación de la siguiente Preparación 2, 2).

Un compuesto de fórmula (1-11) está disponible en el mercado, o puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos. 45 (Preparación 10)

Un compuesto de fórmula (1) también puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (2-6) o un derivado reactivo del mismo con un compuesto de fórmula (10-1): 50

imagen9

donde A, l, m, n y o son los mismos que se han definido anteriormente.

55 El derivado reactivo de un compuesto de fórmula (2-6) puede incluir el mismo derivado reactivo de un compuesto de fórmula (1-3). La reacción de un compuesto de fórmula de ácido carboxílico (2-6) o un derivado reactivo del mismo con un compuesto de fórmula (10-1) puede realizarse en una condición similar de la reacción de un compuesto de fórmula (1-3) con un compuesto de fórmula (1-1)

60

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(Preparación 11) Un compuesto de fórmula (10-1) puede prepararse por la siguiente etapa de preparación.

imagen10

La reacción de la etapa 2 anterior puede realizarse de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos en las Preparaciones 1 a 9 anteriores. Las reacciones de las etapas 1 y 3 anteriores puede realizarse usando una reacción 10 de desprotección de la Preparación 2, 1) anterior.

Los compuestos de fórmula (11-1) y fórmula (11-2) también pueden prepararse de acuerdo con métodos descritos en los siguientes Ejemplos de Referencia 12 a 19.

15 (Preparación 12)

imagen11

3) de la Preparación 3 anterior con un compuesto de fórmula (12-1). La reacción puede realizarse de una manera similar a la etapa 2 en la Preparación 2 anterior y la etapa 9 en la Preparación 3 anterior.

25 Un compuesto de fórmula (12-1) puede prepararse de acuerdo con la siguiente Preparación. Específicamente, un compuesto de fórmula (12-3) puede tratarse de acuerdo con métodos descritos en las Preparaciones 2 y 3 anteriores para dar un compuesto de fórmula (12-1) a través de un compuesto de fórmula (12-7).

imagen12

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En el esquema anterior, A, n, o y L4 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, y L8 es un grupo protector.

Un compuesto de fórmula (12-3) está disponible en el mercado, o puede prepararse de acuerdo con métodos

5 conocidos. Las reacciones de protección y desprotección de la etapa 1, 2 y 4 pueden realizarse de acuerdo con la Preparación 2, 1) anterior. Un grupo protector L4 debe seleccionarse para desprotegerse en condiciones diferentes de las de un grupo protector L8.

En la etapa 3, un compuesto de fórmula (12-5) se hace reaccionar en una condición similar a la que se ha descrito 10 en las Preparaciones 1 a 9 anteriores para dar un compuesto de fórmula (12-6).

Un compuesto de fórmula (12-7) puede tratarse de acuerdo con procedimientos descritos en las Preparaciones 2 y 3 anteriores para dar un compuesto de fórmula (12-1).

15 Un compuesto de fórmula (1) donde A es -CSR7, -COOR7 o -CO-COR7 puede prepararse de una manera similar a la Preparación 1.

Un compuesto de fórmula (1) donde A es -CO-COOR8 puede prepararse de una manera similar a la Preparación 1 o un método descrito en el Ejemplo 110.

20 Un compuesto de fórmula (1) donde A es -CONR9-OR10 puede prepararse de una manera similar a la Preparación 1

o un método descrito en el Ejemplo 205.

Un compuesto de fórmula (1) puede obtenerse en forma de una base libre o una sal de adición de ácidos

25 dependiendo de la selección o las condiciones de reacción o tratamiento de los compuestos de partida, etc. La sal de adición de ácidos puede convertirse en una base libre mediante un método convencional, por ejemplo tratamiento con una base, tal como carbonato alcalino o hidróxido alcalino. Por otro lado, la base libre puede convertirse en una sal de adición de ácidos mediante un método convencional, por ejemplo tratamiento con diversos ácidos.

30 Puede aplicarse una técnica de protección o desprotección a un compuesto de fórmula (1) o un intermedio del mismo que tiene un grupo funcional, tal como amino, carboxi, hidroxi u oxo, según sea necesario. Un grupo protector preferible y un método preferible para la protección y la desprotección pueden incluir un método descrito en la Preparación 2, 1) anterior, así como un método convencional en el campo de la química, particularmente la química de péptidos. Por ejemplo, véase "Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene, Wiley-Interscience, Nueva

35 York, 2ª edición, 1991", en detalle.

Un compuesto de fórmula (1) o un intermedio para preparar el mismo puede purificarse de acuerdo con un método conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede aislarse y/o purificarse por cromatografía en columna (por ejemplo, cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en columna de intermedio iónico),

40 recristalización o reprecipitación, etc.

Un compuesto de fórmula (1) que tiene uno o más centros asimétricos puede prepararse partiendo de cualquier compuesto de partida con los centros asimétricos correspondientes, o introduciendo centros asimétricos en etapas centrales de una serie de etapas de reacción de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, pueden 45 obtenerse isómeros ópticos partiendo de cualquier material de partida ópticamente activo, o por resolución óptica en una etapa apropiada de preparación. La resolución óptica puede realizarse mediante un método diastereomérico donde un compuesto de fórmula (1) o un intermedio del mismo con un grupo básico se trata con un ácido ópticamente activo, tal como ácido mandélico, N-benciloxialanina, ácido láctico, ácido tartárico, o-diisopropilideno ácido tartárico, ácido málico, ácido canforsulfónico o ácido bromocanforsulfónico para formar una sal en un

50 disolvente apropiado. La resolución óptica también puede realizarse tratando un compuesto de fórmula (1) o un intermedio del mismo con un grupo ácido con una base ópticamente activa, tal como -fenetilamina, quinina, quinidina, cinconidina, cinconina o estricnina para formar una sal. La sal ópticamente resuelta puede tratarse con un ácido o una base de manera convencional para dar un compuesto de fórmula (1).

55 Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestra un efecto agonista sobre los receptores de serotonina 4, y es útil como un ingrediente activo de una composición farmacéutica.

A continuación se muestran los resultados de las pruebas farmacológicas de los compuestos típicos en la presente invención.

60 Ejemplo de Ensayo 1: Ensayo de Unión al Receptor de Serotonina 4 (5-HT4)

El ensayo de unión al receptor 5-HT4 y las preparaciones de las preparaciones de receptor de membrana se llevaron a cabo según un método de Grossman et al. [Véase British J. Pharmacol., (1993) 109, 618].

65

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Se decapitó a cobayas Slc-Hartley (peso corporal de 300 a 400 g) para extirpar el cerebro rápidamente, y se aisló el cuerpo estriado. A los tejidos que se obtuvieron se les añadió quince veces su volumen de tampón Hepes (50 mM, pH 7,4, 4 °C), y se homogeneizó la mezcla por medio de un homogeneizador Teflon® y se centrifugó a 48.000 x g (4 °C) durante 15 minutos. Al precipitado resultante se le añadió tampón Hepes (1 ml) para 30 mg en peso húmedo de

5 tejidos, y se resuspendió la mezcla para dar preparaciones de receptores de membrana.

Se pusieron en un tubo de ensayo [3H]-GR113808 {nombre químico: [1-[2-(metilsulfonilamino)etil]-4-piperidinil]metil 1-metilindol-3-carboxilato} 0,1 nM, preparaciones de receptor de membrana, y tampón Hepes (50 mM, pH7,4, 4 °C, 1 ml) que contenían compuestos de ensayo o serotonina 30 M, y se incubaron a 37 °C durante 30 minutos. Al

10 interrumpir la reacción, la mezcla se filtró rápidamente en un filtro de whatman GF/B, que se empapó previamente en polietilenimina al 0,1 % durante 1 hora, mediante el uso del Recolector de células Brandel, y se lavó tres veces con Tris-HCl (pH7,7, 4 ml) 50 mM enfriado en hielo. Después del filtrado, se añadió centelleador ACS II al filtro, y después se determinó la radiactividad mediante un contador de centelleo líquido.

15 Las concentraciones de inhibición al 50 % (CI50) se determinaron a partir de las proporciones de inhibición de compuestos de ensayo para uniones específicas que se obtuvieron por medio de la sustracción de las uniones no específicas de las cantidades de unión totales de [3H]-GR113808. La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo de unión al receptor de serotonina 4 (5-HT4). La expresión "compuesto de ensayo" en la Tabla significa el número de Ejemplo siguiente.

20 [Tabla 1]

Compuesto de Ensayo

CI50 (nM) Compuesto de Ensayo CI50 (nM) Compuesto Ensayo de CI50 (nM)

47

8,04 118 1,70 172 0,87

52

1,94 119 2,05 174 8,52

53

1,46 120 2,63 175 6,13

54

5,91 121 0,23 176 0,72

56

2,90 122 0,87 177 1,62

57

1,82 123 2,11 178 1,24

58

1,97 124 1,95 194 10,14

59

2,83 125 3,51 198 25,85

60

1,86 126 2,32 201 4,45

61

3,70 131 6,96 202 4,52

62

2,51 134 1,50 206 10,63

63

8,60 135 6,04 208 4,79

72

9,04 136 4,26 220 25,85

89

7,33 138 2,80 221 45,2

90

6,98 140 2,84 222 17,2

93

9,36 157 5,54 223 18,6

94

11,85 158 2,80 224 14,5

98

962 159 3,53 225 20,2

102

6,79 162 7,90 226 21,2

106

612 163 6,58 227 62

107

3,43 164 7,50 228 13,1

112

301 166 6,93 229 18,1

113

223 167 6,36 230 0,64

114

222 168 5,17 231 9 18

115

2,48 169 6,09 232 7,34

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Compuesto de Ensayo

CI50 (nM) Compuesto Ensayo de CI50 (nM) Compuesto Ensayo de CI50 (nM)

116

0,68 170 5,65 233 12,1

117

0,04 171 2,16 Cisaprida 23,0

Ejemplo de Ensayo 2: Ensayo de Defecación en Ratón

Se usaron ratones macho Slc-ddy (peso corporal de 25 a 30 g) y se les permitió la ingesta de alimento y agua a 5 voluntad hasta el comienzo de los experimentos.

Un grupo de 25 ratones se dividió en 5 grupos, de los cuales 5 ratones por cada grupo se transfirieron respectivamente a jaulas de ayuno para ajustarse a nuevos ambientes durante aproximadamente 1 hora. Después, a cada ratón se le administraron por vía oral 3 mg/kg de suspensión de un compuesto de ensayo en 0,5 % de solución

10 de tragacanto para medir el peso de cada hez de cada grupo 30, 60 y 120 minutos después de la administración oral. Los resultados del ensayo de defecación en ratón se muestran en la Tabla 2. La expresión "compuesto de ensayo" en la tabla significa el número de Ejemplo siguiente.

Las eficacias se evaluaron por medio del ensayo de Dunnett entre los compuestos del ensayo y el control. 15 -Sin efecto, +: Moderadamente mejorado (p<0,05), ++: Significativamente mejorado (p<0,01)

[Tabla 2]

Compuesto de Ensayo

Efecto Compuesto de Ensayo Efecto Compuesto de Ensayo Efecto

52

- 122 + 222 ++

54

+ 124 + 223 ++

58

+ 125 ++ 224 ++

72

++ 132 ++ 225 ++

80

+ 135 ++ 226 ++

88

++ 138 ++ 227 ++

89

+ 166 ++ 228 ++

92

+ 169 ++ 229 ++

94

++ 182 ++ 230 ++

100

++ 197 ++ 231 ++

115

+ 198 ++ 232 ++

116

+ 207 ++ 233 ++

119

+ 220 ++ Cisaprida -

121

++ 221 ++

20 Ejemplo de Ensayo 3: Ensayo Electrocardiográfico para Cobaya

Se anestesió a cobayas macho Slc-Hartley para determinar el electrocardiograma (derivación II) con respiración artificial. Se infundió una solución de fármaco continuamente y por vía intravenosa por medio de una cánula alojada en las venas cervicales a un caudal: 0,2 ml/kg/min durante 15 minutos. La Tabla 3 muestra dosis que se extienden al

25 5 % del QTc (DE5%). La expresión "compuesto de ensayo" en la tabla significa el número de Ejemplo siguiente.

[Tabla 3]

Compuesto de Ensayo

DE5% (mg/kg, i.v.) Compuesto Ensayo de DE5% (mg/kg, i.v.)

72

>30 169 >30

80

>30 182 >30

92

>30 197 >30

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Compuesto de Ensayo

DE5% (mg/kg, i.v.) Compuesto Ensayo de DE5% (mg/kg, i.v.)

94

>30 198 >30

100

>30 207 >30

116

>30 220 >30

119

>30 221 >30

121

>30 222 >30

122

>30 224 >30

124

>30 225 >30

125

>30 226 >30

132

>30 228 >30

135

>30 229 >30

166

>30 Cisaprida 0,3

Como es obvio a partir de los Ensayos anteriores, un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse como un agonista del receptor 5-HT4 de alta seguridad para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos que resultan de la falta de estímulos de los receptores 5-HT4, dado que

5 este muestra (1) una fuerte afinidad por los receptores 5-HT4, (2) una actividad gastrointestinal procinética tal como un fuerte efecto de mejora de la defecación con la administración oral, y (3) ningún efecto en el corazón (extensión de QTc).

Específicamente, dichas enfermedades o trastornos incluyen las siguientes afecciones de (i) a (v): 10

(i) enfermedades del aparato digestivo, incluyendo un síndrome del colon irritable, un estreñimiento atónico, un estreñimiento habitual, un estreñimiento crónico, un estreñimiento inducido por un fármaco tal como la morfina o un agente antipsicótico, un estreñimiento asociado con la enfermedad de Parkinson, un estreñimiento asociado con esclerosis múltiple, un estreñimiento asociado con diabetes, o un estreñimiento o trastorno de la defecación

15 por agentes de contraste (como un pretratamiento de endoscopia o examen de rayos X de enema de bario);

(ii) enfermedades del aparato digestivo, incluyendo dispepsia funcional, gastritis aguda-crónica, esofagitis de reflujo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, neurosis gástrica, íleo paralítico postoperatorio, íleo senil, enfermedad de reflujo gastroesofágico no-difuso, úlcera de AINE, gastroparesia diabética, síndrome postgastrectomía, o pseudo-obstrucción intestinal;

20 (iii) enfermedades del aparato digestivo, incluyendo las enfermedades del aparato digestivo descritas en los anteriores (i) y (ii), esclerodermia, diabetes, anorexia, enfermedades esofágicas-biliares, náuseas, vómitos, sensación de abdomen agrandado, molestias en el abdomen superior, dolores abdominales, acidez, o eructos;

(iv) enfermedades neuropsiquiátricas, incluyendo esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno de la memoria, o ansiedad; o

25 (v) enfermedades del aparato urinario asociadas con disuria por obstrucción urinaria o agrandamiento de la próstata.

El compuesto de la presente invención se puede usar para el tratamiento y la prevención de las diversas enfermedades anteriores, particularmente de enfermedades del aparato digestivo, o diversos trastornos funcionales

30 gastrointestinales asociados con el tratamiento de las diversas enfermedades anteriores. En otras palabras, el compuesto de la presente invención es útil como un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo con fuertes efectos de mejora de la defecación, en particular un agente terapéutico o preventivo para las enfermedades anteriores de (1), debido a su significativo efecto estimulante locomotor en el tracto gastrointestinal, en particular un tracto digestivo inferior del colon o del recto.

35 El “agente preventivo” que se usa en el presente documento se refiere a un agente para prevenir que los pacientes que no padecen enfermedades o no tienen mala salud en el momento de la administración se vean afectados por enfermedades, o para prevenir el empeoramiento de los síntomas de estas. En particular, se espera que “prevenir” sea apropiado para una persona que haya tenido enfermedades previas o que tenga un riesgo incrementado de

40 estar afectado por enfermedades.

Una vía de administración de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administración oral, parenteral o rectal, pero no se limita a las mismas. Una dosificación depende de los tipos de compuestos, métodos de administración, afecciones o edades de los pacientes, habitualmente en el intervalo de 45 0,01 a 30 mg/kg/día, preferentemente de 0,05 a 10 mg/kg/día. La frecuencia de administración es de una o más

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veces diarias, por ejemplo 1, 2 o 3 dosis cada vez.

Una preparación para la administración oral puede incluir comprimido, cápsula, granulado, polvo, jarabe, granulado sutil, líquido, suspensión, etc., y una preparación para administración parenteral puede incluir una formulación para

5 inyección, gota, supositorio (administración colorrectal), transnasal, sublingual, absorción subcutánea [loción, emulsión, ungüento, crema, gelatina, gel, parche incluyendo tirita, parche transdérmico o cataplasma, o polvo externo], etc.

Un vehículo farmacéutico incluye una sustancia que se usa convencionalmente en el campo farmacéutico y podría no reaccionar con un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Específicamente, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) o sal farmacéuticamente del mismo puede comprender un vehículo farmacéutico tal como un excipiente, aglutinante, lubricante, estabilizante, disgregante, tampón, agente solubilizante, agente de tonicidad, agente solubilizante, regulador del pH, tensioactivo, emulsión, suspensión, dispersante, agente anti sedimentación, espesante, modificador de la viscosidad, gelificante,

15 agente calmante, conservante, plastificante, agente potenciador transdérmico, antioxidante, humectante, antiséptico, perfume, y también pueden seleccionarse opcionalmente entre ellos dos o más vehículos farmacéuticos.

Un vehículo farmacéutico incluye específicamente lactosa, inositol, glucosa, sacarosa, fructosa, manitol, dextrano, sorbitol, ciclodextrina, almidón (almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, etc.), almidón parcialmente pregelatinizado, sacarosa, aluminometasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, alginato de sodio, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil almidón, carboximetilcelulosa de calcio, resina de intercambio de iones, metilcelulosa, gelatina, goma arábiga, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, gelatina, ácido algínico, alginato de sodio, ácido silícico anhidro ligero, estearato de magnesio, estearato 25 de calcio, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, cera, parafina, talco, goma de tragacanto, bentonita, VEEGUM ®, polímero de carboxivinilo, óxido de titanio, éster de ácido graso, éster de ácido graso de sorbitán, lauril sulfato de sodio, glicerina, éster de ácido graso de glicerina, lanolina purificada, glicerogelatina, polisorbato, macrogol, escualano, aceite de silicona, aceite vegetal (aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de algodón, aceite de ricino, etc.), parafina líquida, parafina blanda, vaselina blanca, vaselina amarilla, parafina, lanolina, cera (cera de abejas, cera de carnauba, cera blanqueada, etc.), agua, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol oleílico, alcohol cetílico, etanol, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido oleico, alcohol bencílico, ácido glutámico, glicina, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de propilo, éster de ácido p-hidroxibenzoico, éster de colesterol, éster de etilenglicol monoalquilo, éster de propilenglicol monoalquilo, monoestearato de glicerilo, éster de 35 ácido graso de sorbitán, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, carboxipolimetileno, sacarina, aroma de fresa, aroma de menta, manteca de cacao, poliisobutileno, copolímero de acetato de vinilo, copolímero acrílico, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, monoglicérido acetilado, dietilenglicol, dodecilpirrolidona, urea, laurato de etilo, azona, caolín, bentonita, óxido de zinc, agarosa, carragenano, goma arábiga, goma de xantano, laurato de potasio, palmitato de potasio, miristato de potasio, cetilsulfato de sodio, sulfóxido de aceite de ricino (aceite rojo turco), Span (estearato de sorbitán, monooleato sorbitán, sesquioleato de sorbitán, trioleato de sorbitán, etc.), Tween (polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 85, éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán, etc.), aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (llamado HCO), polioxietilén lauril éter, polioxietilén cetil éter, polioxietilén oleil éter, monolaurato de polietilenglicol, monoestearato de polietilenglicol, poloxámero (denominado Pluronic®), lecitina

45 (incluyendo un fosfolípido purificado aislado de lecitina tal como fosfatidilcolina o fosfatidilserina), un aditivo de hidrógeno de lecitina, etc.

Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso farmacéutico anterior puede administrarse habitualmente en la forma de una formulación que se prepara mezclando con un vehículo farmacéutico según un método convencional. Por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprender un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo en el intervalo del 0,01 al 99 % en peso, preferentemente del 0,05 al 80 % en peso, más preferentemente del 0,1 al 70 % en peso, más preferentemente del 0,1 al 50 % en peso. La formulación puede comprender además un aditivo terapéuticamente eficaz.

55 La presente invención incluye una terapia combinada para las enfermedades que se divulgan en el presente documento donde un compuesto de fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende al mismo se administra secuencialmente o simultáneamente en combinación con uno o más de otros agentes como a continuación.

Específicamente, los otros agentes para enfermedades del aparato digestivo asociadas con estreñimiento incluyen un purgante salino tal como sulfato de magnesio, óxido de magnesio o citrato de magnesio, un purgante invasivo tal como dioctil sulfosuccinato de sodio o casantranol, un purgante distensible como la carmelosa, un purgante irritante del colon tal como bisacodilo, picosulfato, Senna o senósido, un purgante irritante del intestino delgado tal como el

65 aceite de ricino, una solución de lavado intestinal como Magcorol® o Niflec®, etc.

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Los otros agentes para enfermedades del aparato digestivo tales como dispepsia funcional, gastritis aguda-crónica, esofagitis de reflujo, enfermedad de reflujo gastroesofágico no difuso, gastroparesia diabética, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera AINE, neurosis gástrica, íleo paralítico postoperatorio, íleo senil, síndrome postgastrectomía, o pseudo-obstrucción intestinal incluyen un inhibidor de la bomba de protones tal como omeprazol, rabeprazol o 5 lansoprazol, un antiácido tal como un inhibidor del receptor de histamina H2 incluyendo cimetidina, ranitidina o famotidina, un regulador de la función del tracto digestivo tal como mosaprida o domperidona, un agente protector de la mucosa gástrica, un antiflatulante, etc. Los otros agentes para la depresión o ansiedad incluyen un fármaco antidepresivo o ansiolítico incluyendo un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina (ISRS) tal como paroxetina o sertralina, un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) tal como venlafaxina o

10 duloxetina, un antidepresivo tricíclico tal como amitriptilina o imipramina, un antidepresivo tetracíclico tal como mianserina o maprotilina, etc. Los otros agentes para el trastorno de la memoria incluyen un inhibidor de la colinesterasa tal como donepezilo o rivastigmina, un agente para mejorar la pérdida de la cognición tal como memantina, etc. Los otros agentes para la disuria asociada con hiperplasia prostática incluyen un agente terapéutico para la disuria tal como tamsulosina o terazosina, etc.

15 La presente invención se ilustra específicamente por los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, pero no se limita a los mismos. Los compuestos obtenidos se identificaron por el ensayo de elementos, el espectro de masas, el espectro IR, la cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS), espectroscopia de resonancia magnética nuclear por hidrógeno (espectro 1H RMN), medición de difracción de polvo de rayos X (XRD), etc. Se realizó una

20 medición de la difracción de polvo de rayos X usando X'Pert Pro fabricado por Spectris Co., Ltd. en condiciones de rayos CuKal (longitud de onda: 1,54060 ángstrom) en el intervalo de ángulos de difracción de 2 4º a 65º, corriente de tubo de rayos X: 40 miliamperios, tensión: 45 kilovoltios, etapa: 0,01700º y tiempo de medición: 101,41770 segundos/etapa.

25 Las siguientes abreviaturas también pueden usarse para la simplificación en los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos.

Me: metilo, Et: etilo, Pr: propilo, iPr: isopropilo, Bu: butilo, iBu: isobutilo, tBu: terc-butilo, Ph: fenilo, Ac: acetilo, Boc: terc-butoxicarbonilo, THF: tetrahidrofurano, E: etanol, M: metanol, IP: isopropanol, A: acetona, H: hexano, DE: éter 30 dietílico, AE: acetato de etilo, DIP: éter diisopropílico, AN: acetonitrilo, DMF: N,N-dimetilformamida, TEA: trietilamina,

s: singlete, d: doblete, t: triplete, q: cuadruplete, quint.: quintuplete, dd: doblete de dobletes, td: triplete de dobletes, ddd: tetra dobletes, sext.: sextuplete, m: multiplete, s a: singlete ancho, d a: doblete ancho, t a: triplete ancho, c a: cuadruplete ancho, dd a: doblete de dobletes ancho, J: constante de acoplamiento.

35 Ejemplos

Ejemplo de Referencia 1:

Preparación de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-[(p-toluenosulfoniloxi)metil]azetidina: 40

imagen13

(1) A una solución de 1-difenilmetil-3-hidroxiazetidina (1,0 g) y TEA (1,11 ml) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,72 g) en cloruro de metileno (5 ml) durante 20 45 minutos en refrigeración con hielo. Después de la adición, la solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente., y se agitó durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó secuencialmente con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 7/3) para dar 1-difenilmetil-3-metanosulfoniloxiazetidina

50 (1,0 g) en forma de un polvo de color blanco.1H RMN (CDCl3,  ppm); 2,98 (3H, s), 3,14-3,25 (2H, m), 3,59-3,68 (2H, m), 4,40 (1H, s), 5,10 (1H, quint., J = 5,9 Hz), 7,15-7,3, 7,3-7,4 (10H, m). LC-MS, m/z; 318 (MH+).

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(2) Una mezcla del producto anterior (0,77 g), cianuro sódico (0,18 g) y DMF (7 ml) se calentó a 70 ºC durante 7 horas con agitación. A la solución de reacción se le añadió hielo-agua, y el sólido precipitado se filtró a presión reducida, se lavó con agua y se secó para dar 3-ciano-1-difenilmetilazetidina (0,48 g) en forma de un polvo de color amarillo.

5 1H RMN (CDCl3,  ppm); 3,2-3,33 (3H, m), 3,42-3,53 (2H, m), 4,36 (1H, s), 7,15-7,3, 7,3-7,45 (10H, m). LC-MS, m/z; 249 (MH+).

(3) Una mezcla del producto anterior (5,79 g), hidróxido sódico (2,57 g) y etanol acuoso al 50% (50 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas con agitación. Después del enfriamiento a 0 ºC, la mezcla se ajustó a un pH de 3 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó secuencialmente con agua y

10 salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar ácido 1difenilmetilazetidin-3-carboxílico (aproximadamente 6,5 g) en forma de un sólido amorfo de color amarillo. El sólido se usó en la siguiente etapa sin purificación alguna.

(4) A una solución del producto anterior (aproximadamente 6,5 g) en metanol (60 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (6 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora con agitación. Después del enfriamiento a

15 temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en cloroformo. La solución se lavó con agua, solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico, agua y salmuera en ese orden, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar éster metílico del ácido 1difenilmetilazetidin-3-carboxílico (4,9 g) en forma de un polvo de color pardo.1H RMN (CDCl3,  ppm); 3,2-3,4, 3,4-3,5 (5H, m), 3,69 (3H, s), 4,39 (1H, s), 7,2-7,3, 7,3-7,45 (10H, m). LC-MS,

20 m/z; 282 (MH+).

(5) A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,32 g) en THF anhidro (50 ml) se le añadió gota a gota una solución del producto anterior (4,9 g) en THF anhidro (20 ml) a 0 ºC de temperatura interna durante 15 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, a la solución de reacción se le añadió gradualmente gota a gota una solución acuosa de tartrato de potásico y sódico saturado, y se degradó una

25 cantidad en exceso de hidruro de litio y aluminio. El sobrenadante de THF se filtró, el producto insoluble se lavó con THF, después el THF combinado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 97/3) para dar 1-difenilmetil-3-azetidin-metanol (3,56 g) en forma de un aceite de color amarillo. El aceite se usó en la siguiente etapa sin purificación alguna.

30 (6) A una solución del producto anterior (3,74 g) en etanol (70 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (1,1 g), y la mezcla se hidrogenó a 50 ºC a presión normal. Después de la absorción de una cantidad teórica de hidrógeno, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® para retirar los catalizadores. Al filtrado se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,56 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y el

35 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 96/4) para dar 1-(terc-butoxicarbonil)-3-azetidin-metanol (2,66 g) en forma de un aceite de color blanco.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,44 (9H, s), 1,7 (1H, s a), 2,70 (1H, m), 3,69 (2H, dd, J = 5,1, 8,6 Hz), 3,78 (2H, t a, J = 5,1 Hz), 3,99 (2H, dd, J = 8,6, 8,6 Hz). LC-MS, m/z; 188 (MH+).

(7) Una mezcla del producto anterior (2,66 g), cloruro de p-toluenosulfonilo (2,40 g), TEA (2,98 ml), 4

40 dimetilaminopiridina (0,17 g) y cloruro de metileno (27 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y al residuo se le añadió acetato de etilo. Después, la mezcla se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa al 30% de bicarbonato sódico, una solución acuosa al 30% de ácido cítrico, agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (3,99 g) en forma de un aceite de color

45 amarillo. 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,42 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,59 (2H, dd a, J = 5,3, 8,7 Hz), 3,96 (2H, dd, J = 8,7, 8,7 Hz), 4,14 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,1 Hz). LC-MS, m/z; 242.

Ejemplo de Referencia 2:

50 Preparación de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(2-morfolinilmetil)benzamida:

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(1) A una suspensión de N-[(4-bencil-2-morfolinil)metil]ftalimida (S. Kato, y col., J. Med. Chem., (1990) 33, 14061413) (2,0 g) en ácido clorhídrico 3 N (48 ml), agua (10 ml) y etanol (15 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0,3 g), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente en 4 kgf/cm2 durante 18 horas. Después de afirmar la desaparición de un material de partida, la solución de reacción se filtró a través de Celite® para retirar

5 los catalizadores, y el filtrado se hizo alcalino mediante la adición de una cantidad en exceso de polvo de carbonato potásico. Después, el filtrado se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío para dar N-(2-morfolinilmetil)ftalimida (1,45 g) en forma de un sólido.1H RMN (CDCl3,  ppm); 2,66 (1H, dd, J = 9,5, 12,1 Hz), 2,77 (1H, d a, J = 12,3 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 3,3, 14,1 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 2,0, 12,5 Hz), 3,52 (1H, td, J = 2,9, 13,9 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 3,9, 16,8 Hz), 3,73-3,88 (4H,

10 m), 7,68-7,78 (2H, m), 7,82-7,92 (2H, m). LC-MS, m/z; 247 (MH+).

(2) A una solución del producto anterior (1,0 g) y TEA (0,41 g) en metanol (10 ml) se le añadió gradualmente una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (0,98 g) en metanol (5 ml), y después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara. El residuo se disolvió en cloroformo, después se lavó secuencialmente con agua y

15 salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para dar N-[{4-(tercbutoxicarbonil)-2-morfolinil}metil]ftalimida (1,4 g) en forma de un polvo de color blanco.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,46 (9H, s), 2,75 (1H, similar a d a), 3,0 (1H, similar a t a), 3,45 (1H, m), 3,6-4,1 (6H, m), 7,7-7,85 (2H, m), 7,85-8,0 (2H, m). LC-MS, m/z; 247.

20 (3) Una solución del producto anterior (1,4 g) e hidrazina monohidrato (0,18 g) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas con agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío, y al residuo se le añadió una solución acuosa al 30% de ácido cítrico. Después, el producto insoluble se retiró por filtración a presión reducida. El filtrado se lavó con cloroformo, se ajustó a pH 10 mediante una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó

25 sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se retiró al vacío para dar 2-aminometil-4-(tercbutoxicarbonil)morfolina (0,34 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,46 (9H, s), 1,8 (2H, s a), 2,55-2,85 (3H, m), 2,93 (1H, similar a d a), 3,37 (1H, m), 3,53 (1H, td, J = 2,8, 14,4 Hz), 3,7-3,95 (3H, m). LC-MS, m/z; 217 (MH+), 117.

(4) A una suspensión de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,32 g) y N,N'-carbonildiimidazol (0,30 g) en

30 THF (10 ml) se le añadió una solución del producto anterior (0,34 g) en THF (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la solución de reacción se le añadió agua, y la mezcla se concentró al vacío. El producto insoluble precipitado se filtró al vacío, después se lavó con agua y se secó para dar 4-aminoN-[{4-(terc-butoxicarbonil)-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida (0,5 g) en forma de un polvo de color blanco. LC-MS, m/z; 400 (MH+), 300.

35 (5) A una solución del producto anterior (8,0 g) en etanol (40 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (40 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró al vacío y se ajustó a pH 10 mediante una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico en refrigeración con hielo y después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (6,0 g) en forma de

40 un polvo de color blanco. LC-MS, m/z; 300 (MH+).

Ejemplo de Referencia 3:

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(1) A una solución mixta de 2-aminometil-4-bencil-1,4-hexahidroxazepina (H. Harada, y col., Chem. Pharm, Bull., (1995) 43, 1364-1378) (1,75 g) y bicarbonato sódico (2,0 g) en cloruro de metileno (10 ml) y agua (10 ml) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (1,73 ml) a 0 ºC. Después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, después con

5 salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 95/5) para dar 2acetilaminometil-4-bencil-1,4-hexahidroxazepina (1,66 g) en forma de un aceite de color amarillo.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,75-2,0 (2H, m), 1,94 (3H, s), 2,44 (1H, dd, J = 5,9, 13,6 Hz), 2,55-2,8 (3H, m), 3,0 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,64 (2H, similar a dd), 3,65-3,85 (2H, m), 3,9 (1H, m), 5,75 (1H, s a), 7,2-7,45 (5H, m). LC-MS,

10 m/z; 263 (MH+).

(2) A una solución mixta del producto anterior (1,66 g) en etanol (20 ml) y ácido acético (3 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0,5 g), y la mezcla se hidrogenó a 50 ºC a presión normal. Después de la absorción de una cantidad teórica de hidrógeno (aproximadamente 2 horas), la solución de reacción se filtró a través de Celite® para retirar los catalizadores. Al filtrado se le añadieron TEA (5 ml) y dicarbonato de di-terc

15 butilo (1,60 g), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara. El residuo se disolvió en cloroformo, después se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar 2acetilaminometil-4-(terc-butoxicarbonil)-1,4-hexahidroxazepina (1,68 g) en forma de un aceite de color amarillo.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,47 (9H, s), 1,75 (1H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,9-3,7 (6H, m), 3,76 (1H, dd, J

20 = 3,0, 14,4 Hz), 4,05 (1H, m), 5,85, 6,00 (1H, s a). LC-MS, m/z; 173.

(3) Una solución del producto anterior (1,68 g) e hidróxido sódico granulado (2,23 g) en etanol acuoso al 50% (16 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas con agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para

25 dar 2-aminometil-4-(terc-butoxicarbonil)-1,4-hexahidroxazepina (1,18 g) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,47 (9H, s), 1,7-2,1 (3H, m), 2,7 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,3 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,7 (2H, m), 4,1 (1H, m). LC-MS, m/z; 231 (MH+), 131.

(4) Una mezcla del producto anterior (1,18 g), ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (1,03 g), clorhidrato de 1etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,28 g) y cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente

30 durante una noche. La solución de reacción se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 99/1) para dar 4-amino-N-[[4-(terc-butoxicarbonil)-1,4-hexahidroxazepin-2-il]metil]-5-cloro-2metoxibenzamida (1,24 g) en forma de un sólido de color blanco amorfo.

35 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,45 (9H, s), 1,75-2,05 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,1-3,5, 3,5-4,0 (7H, m), 3,90 (3H, s), 4,1 (1H, m), 4,40 (2H, s a), 6,29 (1H, s), 8,05 (1H, similar a s a), 8,10 (1H, s). LC-MS, m/z; 414 (MH+). 314.

(5) En lugar de 4-amino-N-[{4-(terc-butoxicarbonil)-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida en Ejemplo de Referencia 2(5), el producto anterior se trató de forma similar al Ejemplo de Referencia 2(5) para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.

40 1H RMN (DMSO-d6,  ppm); 1,7-1,8 (2H, m), 2,7 (1H, m), 2,75-3,0 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,94 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,05 (1H, similar a t, J = 5,2 Hz). LC-MS, m/z; 314 (MH+).

Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 4 a 9 se prepararon de forma similar al Ejemplo de Referencia 2. 45 Cada producto era un polvo de color blanco.

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[Tabla 4]

Ejemplo de Referencia

Nombre del Compuesto R- LC-MS, m/z

4

4-amino-5-cloro-N-(2-morfolinilmetil)-2propoxibenzamida 328 (MH+)

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Ejemplo de Referencia

Nombre del Compuesto R- LC-MS, m/z

5

4-amino-5-cloro-2-isopropoxi-N-(2morfolinilmetil)benzamida 328 (MH+)

6

4-amino-5-cloro-N-(2-morfolinilmetil)-2,3dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida 312 (MH)

7

2-aliloxi-4-amino-5-cloro-N-(2morfolinilmetil)benzamida 326 (MH+)

8

6-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(2-morfolinilmetil)piridin3-carboxamida 301 (MH+)

9

4-amino-5-bromo-2-metoxi-N-(2morfolinilmetil)benzamida 346 (MH+)

Ejemplo de Referencia 9 (Método Alternativo): Preparación de 4-amino-5-bromo-2-metoxi-N-(2-morfolinilmetil)benzamida:

imagen17

(1) Se disolvió 4-amino-N-[(4-bencil-2-morfolinil)metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida (S. Kato, y col., J. Med. Chem., (1990) 33, 1406-1413) (45,0 g) en un disolvente mixto de etanol (650 ml), ácido acético (100 ml) y agua (50 ml), y 10 después a la misma se le añadió paladio al 10% sobre carbono (4 g). La mezcla se hidrogenó a aproximadamente 50 ºC a presión normal. Después de la absorción de una cantidad teórica de hidrógeno (aproximadamente 3 horas), la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® para retirar los catalizadores. El filtrado se concentró al vacío y se hizo alcalino con una solución acuosa al 30% de hidróxido potásico. Después, el polvo precipitado se filtró al vacío, se lavó con agua y se secó para dar

15 4-amino-2-metoxi-N-(2-morfolinilmetil)benzamida (23,2 g). LC-MS, m/z; 266 (MH+).

(2) A una suspensión del producto anterior (48,5 g) en metanol (400 ml) se le añadió anhídrido acético (52,8 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en agua, se hizo alcalino con una solución acuosa al 30% de hidróxido potásico en refrigeración con hielo y después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, después con salmuera y se secó sobre

20 sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar N-[(4-acetil-2-morfolinil)metil]-4-acetilamino2-metoxibenzamida (50,0 g) en forma de un sólido amorfo de color pardo claro. LC-MS, m/z; 350 (MH+).

(3) Una solución del producto anterior (50,0 g) y N-bromosuccinicimida (24,4 g) en DMF (300 ml) se agitó a 70 ºC

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durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y después al residuo se le añadió agua. El cristal precipitado se filtró al vacío para dar N[(4-acetil-2-morfolinil)metil]-4-acetilamino-5-bromo-2-metoxibenzamida de color blanco. El cristal se usó en la siguiente etapa sin sequedad. LC-MS, m/z; 430 (MH+).

5 (4) Al compuesto anterior se le añadió ácido clorhídrico al 10% (360 ml), y la suspensión se calentó a reflujo durante 3 horas con agitación. La solución de reacción se enfrió con hielo, después se hizo alcalina con una solución acuosa al 30% de hidróxido potásico y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (25,0 g) en forma de un polvo de color blanco.

10 Los siguientes compuestos de Ejemplos de Referencia 10 a 11 se prepararon de forma similar al Ejemplo de Referencia 9 (Método Alternativo). Cada producto era un polvo de color blanco.

imagen18

[Tabla 5]

Ejemplo de Referencia

Nombre del Compuesto R- LC-MS, m/z

10

6-amino-5-bromo-2-metoxi-N-(2-morfolinil-metil)piridin-3carboxamida 347 (MH+)

11

4-amino-5-bromo-2-etoxi-N-(2-morfolinilmetil)benzamida 360 (MH+)

Ejemplo de Referencia 12: 20 Preparación de 2-aminometil-4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetil]morfolina:

imagen19

(1) A una solución de 2-acetilaminometil-4-bencilmorfolina (S. Kato, y col., J. Med. Chem., (1990) 33, 1406-1413)

25 (56,2 g) en etanol (800 ml), ácido acético (80 ml) y agua (20 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (6 g), y la mezcla se hidrogenó a aproximadamente 50 ºC a presión normal. Después de la absorción de una cantidad teórica de hidrógeno, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® para retirar los catalizadores. El filtrado se retiró al vacío. Al residuo oleoso incoloro que contenía 2acetilaminometilmorfolina se le añadieron 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[(p-toluenosulfoniloxi)metil]piperidina (83,7 g),

30 carbonato potásico anhidro (156,6 g), yoduro potásico (5 g) y acetonitrilo (1500 ml), y la mezcla se calentó a

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reflujo con agitación durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y el residuo se disolvió en cloroformo. La solución se lavó con agua, después con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo con respecto a

5 acetato de etilo/metanol = 9/1) para dar 2-acetilaminometil-4-[{1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil}metil]morfolina (58,5 g) en forma de un aceite de color beige. LC-MS, m/z; 356 (MH+).

(2) A una solución del producto anterior (46,8 g) en etanol (300 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido potásico (hidróxido potásico (73,3 g)/agua (500 ml)), y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 62 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en

10 cloroformo. La solución se lavó con agua, después con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (39,3 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3,  ppm); 0,95-1,25 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,5-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,6-2,8 (6H, m), 3,45 (1H, m), 3,65 (1H, td, J = 2,4, 13,7 Hz), 3,86 (1H, similar a d, J = 9,7 Hz), 4,07 (2H, d a). LC-MS, m/z; 314 (MH+).

15 Ejemplo de Referencia 12 (Método Alternativo 1):

Preparación de 2-aminometil-4-[{1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil}metil]morfolina:

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(1) Una mezcla de N-(2-morfolinilmetil)ftalimida (Ejemplo de Referencia 2(2)) (1,5 g), 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[(ptoluenosulfoniloxi)metil]piperidina (2,15 g), carbonato potásico anhidro (2,52 g), yoduro potásico (0,91 g) y acetonitrilo (35 ml) se calentó a reflujo con agitación durante una noche. Después de enfriar a temperatura

25 ambiente, la solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, después con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]ftalimida (1,75 g) en forma de un sólido de color blanco.1H RMN (CDCl3,  ppm); 0,9-1,15 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,5-1,8 (3H, m), 1,98 (1H, t, J = 10,1 Hz), 2,16 (3H,

30 similar a d, J = 6,8 Hz), 2,5-2,85 (4H, m), 3,5-3,8 (2H, m), 3,8-4,9 (3H, m), 4,1 (2H, s a), 7,6-7,8 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m). LC-MS, m/z; 444 (MH+).

(2) En lugar de N-[{4-(terc-butoxicarbonil)-2-morfolinil}metil]ftalimida en Ejemplo de Referencia 2(3), el producto anterior se trató de forma similar al Ejemplo de Referencia 2(3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.

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Ejemplo de Referencia 12 (Método Alternativo 2): Preparación de 2-aminometil-4-[{1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil}metil]morfolina:

imagen21

(1) A una mezcla de una solución de 2-aminometil-4-(4-fluorobencil)morfolina (S. Kato, y col., J. Med. Chem., (1991) 34, 616-624) (22,9 g) en cloroformo (200 ml) y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloroformiato de bencilo (18,7 g) en cloroformo (20 ml) en refrigeración con

10 hielo con agitación vigorosa. Después de la finalización de la adición, la temperatura interna de la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 2 horas más. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró al vacío para dar 2-benciloxicarbonilaminometil-4-(4-fluorobencil)morfolina (34,0 g) en forma de un sólido amorfo de color pardo claro. LC-MS, m/z; 359 (MH+).

15 (2) A una solución del producto anterior (65,1 g) en cloruro de metileno (500 ml) se le añadió cloroformiato de cloroetilo al 98% (3,4 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en metanol (500 ml), y después se calentó a reflujo con agitación durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró de nuevo al vacío. El residuo se disolvió en hielo agua, y la solución enfriada con hielo se lavó tres veces con acetato de etilo, se hizo alcalina con una

20 solución acuosa al 30% de hidróxido potásico, y después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, después con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar 2-benciloxicarbonilamino metilmorfolina (43,6 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El aceite se usó en la siguiente etapa sin purificación alguna. LC-MS, m/z; 251 (MH+).

(3) Una mezcla del producto anterior (43,6 g), 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[(p-toluenosulfoniloxi)metil]piperidina (64,4

25 g), carbonato potásico anhidro (48,2 g), yoduro potásico (2 g) y acetonitrilo (500 ml) se calentó a reflujo con agitación durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y el residuo se disolvió en cloroformo. La solución se lavó con agua, después con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/1 a

30 acetato de etilo) para dar 2-benciloxicarbonilaminometil-4-[{1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil}metil]morfolina (45,7 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LC-MS, m/z; 448 (MH+).

(4) A una solución del producto anterior (5,0 g) en etanol (100 ml) se le añadió paladio acuoso al 10% sobre carbono (1,5 g), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a presión normal. Después de la absorción de una cantidad teórica de hidrógeno, la solución de reacción se filtró a través de Celite® para retirar los

35 catalizadores, y el filtrado se secó a presión reducida para que se solidificara. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (aproximadamente 3,8 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LC-MS, m/z; 314 (MH+).

40 Los compuestos ópticamente activos (T. Morie, y col., Heterocycles, (1994) 38, 1033-1040) se trataron como materiales de partida de forma similar al Ejemplo de Referencia 12 (Método Alternativo 2) para dar los siguientes compuestos de Ejemplos de Referencia 13 a 14. Cada producto era un aceite de color amarillo pálido.

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[Tabla 6]

Ejemplo de Referencia

Nombre del Compuesto LC-MS, m/z

13

(S)-2-aminometil-4-[{1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil}-metil]morfolina 314 (MH+)

14

(R)-2-aminometil-4-[{1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil}-metil]morfolina 314 (MH+)

Ejemplo de Referencia 15: Preparación de 4-[(1-acetil-4-piperidinil)metil]-2-(terc-butoxicarbonil)aminometil-morfolina:

imagen22

(1) A una solución de 2-aminometil-4-bencilmorfolina (S. Kato, y col., J. Med. Chem., (1990) 33, 1406-1413) (1,0

10 g) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,08 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1) para dar 4-bencil-2-(tercbutoxicarbonil)aminometilmorfolina (1,4 g) en forma de un aceite de color amarillo.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,42 (9H, s), 1,90 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,15 (1H, td, J = 3,4, 14,7 Hz), 2,68 (2H, dd, J =

15 11,3, 33,3 Hz), 3,05 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,49 (2H, s), 3,5-3,7 (2H, m), 3,83 (1H, m), 4,86 (1H, s a), 7,2-7,35 (5H, m). LC-MS, m/z; 307 (MH+).

(2) A una solución del producto anterior (1,4 g) en etanol (15 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (0,3 g), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a presión normal. Después de la absorción de una cantidad teórica de hidrógeno, la solución de reacción se filtró a través de Celite® para retirar los catalizadores, y el 20 filtrado se secó a presión reducida para que se solidificara. Al residuo que contenía 2-(tercbutoxicarbonil)aminometilmorfolina se le añadieron 1-acetil-4-(p-toluenosulfoniloxi)metilpiperidina (1,71 g), carbonato potásico anhidro (1,89 g), yoduro sódico (0,68 g) y acetonitrilo (30 ml), y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, después

25 con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1) para dar el compuesto del título (1,43 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3,  ppm); 0,95-1,15 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,52-1,9 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,16 (3H, similar a d, J = 6,8 Hz), 2,45-2,75 (3H, m), 2,95-3,13 (2H, m), 3,3 (1H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,82 (2H, similar a t, J = 12,1 Hz),

30 4,59 (1H, d a, J = 13,4 Hz), 4,88 (1H, s a). LC-MS, m/z; 356 (MH+).

Ejemplo de Referencia 16:

Preparación de 2-aminometil-4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]morfolina: 35

imagen23

(1) A una solución de 2-benciloxicarbonilaminometil-4-[{1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil}metil]morfolina (Ejemplo de Referencia 12 (Método Alternativo 2) (3)) (25,0 g) en metanol (50 ml) se le añadió ácido clorhídrico 6 N (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La temperatura interna de la solución de reacción se ajustó a 0 ºC o inferior, y después la solución de reacción se hizo alcalina con hidróxido sódico granulado y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con una pequeña cantidad de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío para dar 2-benciloxicarbonilaminometil-4-(4

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piperidinilmetil)morfolina (18,6 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,0-1,2 (2H, m), 1,5-1,8 (5H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,5-2,75 (4H, m), 3,0-3,25 (3H, m), 3,35 (1H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,73 (1H, similar a d), 5,1 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,25-7,9 (5H, m). LC-MS, m/z; 348 (MH+).

5 (2) A una solución del producto anterior (5,0 g) y TEA (3,0 ml) en cloruro de metileno (75 ml) se le añadió gota a gota cloruro de dimetilcarbamoílo (1,6 ml) en refrigeración con hielo. Después de la adición, la temperatura interna de la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y la solución se agitó durante una noche. La solución de reacción se lavó con agua dos veces y se lavó secuencialmente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al

10 vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1) para dar 2-benciloxicarbonilaminometil-4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]morfolina (4,1 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,0-1,25 (2H, m), 1,65-1,9 (4H, m), 2,0-2,25 (3H, m), 2,5-2,8 (4H, m), 2,81 (6H, s), 3,15 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 3,83 (1H, similar a d, J = 9,7 Hz), 5,1 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,25-7,5 (5H,

15 m). LC-MS, m/z; 419 (MH+).

(3) A una solución del producto anterior (10,7 g) en etanol (100 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (2,0 g), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente en 4 kgf/cm2. Después de la absorción de una cantidad teórica de hidrógeno, la solución de reacción se filtró a través de Celite® para retirar los catalizadores, y el filtrado se secó a presión reducida para que se solidificara. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con

20 salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título (aproximadamente 7,3 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,0-1,25 (2H, m), 1,55-1,7 (3H, m), 1,91 (1H, t, J = 10,4 Hz), 2,19 (3H, similar a d, J = 6,8 Hz), 2,55-2,7 (5H, m), 2,81 (6H, s), 2,85-3,15 (3H, m), 3,52 (2H, s a), 3,5-4,0 (3H, m). LC-MS, m/z; 285 (MH+).

25 Un compuesto ópticamente activo (S)-2-benciloxicarbonilaminometil-4-[{1-(terc-butoxicarbonil)-4piperidinil}metil]morfolina (un intermedio sintético del Ejemplo de Referencia 13) se trató como un material de partida de forma similar al Ejemplo de Referencia 16 para dar un compuesto del Ejemplo de Referencia 17. El material de partida se preparó con referencia a los métodos descritos en (1) a (3) del Ejemplo de Referencia 12 (Método Alternativo 2).

30 [Tabla 7]

Ejemplo de Referencia

Nombre del Compuesto Forma LC-MS, m/z

17

(S)-2-aminometil-4-[(1-dimetilcarbamoil-4piperidinil)metil]morfolina aceite de color amarillo pálido 285 (MH+)

Ejemplo de Referencia 18: 35 Preparación de 2-aminometil-4-[(1-metilcarbainoil-4-piperidinil)metil]morfolina:

imagen24

(1) A una solución de cloroformiato de triclorometilo (0,35 ml) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió gota a

40 gota 2-benciloxicarbonilaminometil-4-(4-piperidinilmetil)morfolina (Ejemplo de Referencia 16(1)) (2,0 g) en cloruro de metileno (20 ml) durante 20 minutos en refrigeración con hielo. La temperatura interna de la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y después se agitó durante 1,5 horas. La solución de reacción se enfrió de nuevo con hielo, y después a la misma se le añadieron gota a gota una solución 2 N de metilamina en THF (11,6 ml) y una solución de TEA (3,2 ml) en cloruro de metileno (10 ml) durante 15 minutos. Después de la

45 finalización de la adición, la temperatura interna de la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante una noche, y después se lavó con agua y después con salmuera. Después, la solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1) para dar 2benciloxicarbonilaminometil-4-[(1-metilcarbamoil-4-piperidinil)metil]morfolina (2,3 g) en forma de un aceite de

50 color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,0-1,2 (2H, m), 1,55-1,8 (4H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,55-2,8 (4H, m), 2,81 (3H, similar a d, J = 4,3 Hz), 3,15 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,25-4,0 (3H, m), 4,4 (1H, similar a d), 5,10 (2H, s), 5,1 (1H, m), 7,25-7,4 (5H, m). LC-MS, m/z; 405 (MH+).

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(2) En lugar de 2-benciloxicarbonilaminometil-4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]morfolina del Ejemplo de Referencia 16(3), el producto anterior se trató de forma similar al Ejemplo de Referencia 16(3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,1-1,3 (2H, m), 1,94 (2H, t a, J = 14,6 Hz), 2,16 (1H, s a), 2,77 (3H, s), 2,7-2,9 (2H, m),

5 2,9-3,3 (10H, m), 3,7 (1H, m), 3,99 (2H, d a, J = 13,0 Hz), 4,10 (1H, d a, J = 11,5 Hz), 4,31 (1H, t a, J = 12,2 Hz), 4,49 (1H, s a). LC-MS, m/z; 271 (MH+).

Ejemplo de Referencia 19:

10 Preparación de 2-aminometil-4-[(1-carbamoil-4-piperidinil)metil]morfolina:

imagen25

(1) A una solución de 2-benciloxicarbonilaminometil-4-(4-piperidinilmetil)morfolina (Ejemplo de Referencia 16(1))

15 (1,0 g) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió isocianato de trimetilsililo (0,40 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de reacción se lavó con agua, después con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1) para dar 2benciloxicarbonilaminometil-4-[(1-carbamoil-4-piperidinil)metil]morfolina (0,75 g) en forma de un aceite de color

20 amarillo pálido. 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,12 (2H, ddd, J = 3,9, 16,1, 40,2 Hz), 1,55-1,8 (4H, m), 2,05-2,2 (3H, m), 2,62 (1H, dd, J = 10,9, 35,5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 12,2 Hz), 3,15 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,83 (1H, similar a d, J = 11,4 Hz), 3,92 (2H, d a, J = 12,1 Hz), 4,45 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,15 (1H, m), 7,25-7,4 (5H, m). LC-MS, m/z; 391 (MH+).

25 (2) En lugar de 2-benciloxicarbonilaminometil-4-[(1-dimetilearbamoil-4-piperidinil)metil]-morfolina del Ejemplo de Referencia 16(3), el producto anterior se trató de forma similar al Ejemplo de Referencia 16(3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido. LC-MS, m/z; 257 (MH+).

Ejemplo 1:

30 Preparación de 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-5-cloro-2metoxibenzamida:

imagen26

35 A una suspensión de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (27,6 g) en cloroformo (200 ml) se le añadió gota a gota TEA (16,6 g) a temperatura ambiente con agitación. La temperatura interna de la solución de reacción se enfrió con hielo, y después a la misma se le añadió lentamente gota a gota cloroformiato de etilo (16,3 g) de manera que la temperatura interna no se eleve por encima de 5 ºC. Después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó a

40 temperatura interna de 0 ºC a 5 ºC durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió lentamente gota a gota una solución de 2-aminometil-4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinilmetil]morfolina (Ejemplo de Referencia 12) (42,9 g) en cloroformo (50 ml) de manera que la temperatura interna no se eleve por encima de 5 ºC, y después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó durante una noche sin un baño de hielo. La solución de reacción se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa al 5% de hidróxido potásico, agua, una solución acuosa al 5% de

45 ácido cítrico, agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (32,4 g) en forma de un sólido amorfo. 1H RMN (DMSO-d6,  ppm); 0,8-1,0 (2H, c a, J = 11,6 Hz), 1,38 (9H, s), 1,65 (2H, d a, J = 11,3 Hz), 1,74 (1H, t, J = 10,6 Hz), 1,95 (1H, m), 2,10 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,55-2,8 (4H, m), 3,2-3,6 (5H, m), 3,83 (3H, s), 3,75-4,0 (3H, m), 5,96 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,97

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(1H, t a, J = 5,6 Hz). LC-MS, m/z; 497 (MH+). Ejemplo 1 (Método Alternativo):

imagen27

Una mezcla de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(2-morfolinilmetil)benzamida (Ejemplo de Referencia 2) (16,2 g), 1-(tercbutoxicarbonil)-4-[(p-toluenosulfoniloxi)metil]piperidina (28,5 g), carbonato potásico anhidro (22,4 g), yoduro sódico (12,2 g) y acetonitrilo (220 ml) se calentó a reflujo durante una noche con agitación. Después de enfriar a

10 temperatura ambiente, la solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y al residuo se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (27,0 g) en forma de un sólido amorfo.

15 Los compuestos ópticamente activos (Ejemplo de Referencia 13, Ejemplo de Referencia 14) se trataron como materiales de partida de forma similar al Ejemplo 1 para dar los siguientes compuestos del Ejemplo 2 a 3.

[Tabla 8]

Ejemplo

Nombre del Compuesto Forma LC-MS, m/z

2

(S)-4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]5-cloro-2-metoxibenzamida sólido amorfo 497 (MH+)

3

(R)-4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]5-cloro-2-metoxibenzamida sólido amorfo 497 (MH+)

20 Ejemplo 4:

Preparación de 1,5 fumarato de 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-5-cloro2-etoxibenzamida:

imagen28

25 En lugar de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico del Ejemplo 1, se trato ácido 4-amino-5-cloro-2-etoxibenzoico de forma similar al Ejemplo 1 para dar un sólido amorfo que se trató secuencialmente con ácido fumárico para dar el compuesto del título en forma de un polvo. Punto de fusión 167-169 ºC (recristalizado en E/DE)

30 1H RMN (DMSO-d6,  ppm); 0,8-1,0 (2H, c a, J = 10,4 Hz), 1,3-1,5 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,65 (2H, d a, J = 10,6 Hz), 1,81 (1H, t, J = 10,6 Hz), 2,02 (1H, similar a t, J = 10,6 Hz), 2,13 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,5-2,75 (4H, m), 3,2 (1H, m), 3,35-3,6 (3H, m), 3,80 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,89 (2H, similar a d, J = 12,1 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,93 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,61 (3H, s), 7,70 (1H, s), 8,06 (1H, similar a t, J = 4,8 Hz). LC-MS, m/z; 511 (MH+).

35 Los compuestos ópticamente activos (Ejemplo de Referencia 13, Ejemplo de Referencia 14) se trataron como materiales de partida de forma similar al Ejemplo 4 para dar los siguientes compuestos de los Ejemplos 5 a 6.

[Tabla 9]

Ejemplo

Nombre del Compuesto Forma LC-MS, m/z

5

(S)-4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida sólido amorfo 511 (MH+)

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Ejemplo

Nombre del Compuesto Forma LC-MS, m/z

6

(R)-4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil}metil]-2morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida sólido amorfo 511 (MH+)

Ejemplo 7:

Preparación de 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-5-cloro-2,3dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida:

imagen29

En lugar de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico del Ejemplo 1, se trató ácido 4-amino-5-cloro-2,3

10 dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico de forma similar al Ejemplo 1 para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. 1H RMN (CDCl3,  ppm); 0,92-1,13 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,5-1,8 (4H, m), 1,87 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,05-2,2 (3H, m), 2,55-2,85 (4H, m), 3,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,35 (1H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,87 (1H, d a, J = 9,7 Hz), 3,95-4,2 (2H, d a), 4,2 (1H, m), 4,78 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, t a, J = 5,9 Hz), 7,86 (1H, s). LC-MS, m/z; 509 (MH+).

15 Ejemplo 7 (Método Alternativo):

En lugar de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(2-morfolinilmetil)benzamida del Ejemplo 1 (Método Alternativo), se trató 4amino-5-cloro-N-(2-morfolinilmetil)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida (Ejemplo de Referencia 6) de forma 20 similar al Ejemplo 1 (Método Alternativo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo.

Los compuestos ópticamente activos (Ejemplo de Referencia 13, Ejemplo de Referencia 14) se trataron como materiales de partida de forma similar al Ejemplo 7 para dar los siguientes compuestos de los Ejemplos 8 a 9.

25 [Tabla 10]

Ejemplo

Nombre del Compuesto Forma LC-MS, m/z

8

(S)-4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida sólido amorfo 509 (MH+)

9

(R)-4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida sólido amorfo 509 (MH+)

Los siguientes compuestos de los Ejemplos 10 y 12 a 17 se prepararon de forma similar al Ejemplo 1 y Ejemplo 1 (Método Alternativo). Cada producto era un sólido amorfo.

imagen30

[Tabla 11]

Ejemplo

Nombre del Compuesto R- LC-MS, m/z

10

4-amino-5-bromo-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida 543 (MH+)

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Ejemplo

Nombre del Compuesto R- LC-MS, m/z

12

(S)-4-amino-5-bromo-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida 557 (MH+)

13

4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]-5-cloro-2-propoxibenzamida 525 (MH+)

14

4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]-5-cloro-2-isopropoxibenzamida 525 (MH+)

15

2-aliloxi-4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-clorobenzamida 523 (MH+)

16

6-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxipiridin-3-carboxamida 498 (MH+)

17

6-amino-5-bromo-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxipiridin-3carboxamida 544 (MH+)

Ejemplo 11:

Preparación de 1,5 fumarato de 4-amino-5-bromo-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]2-etoxibenzamida:

imagen31

En lugar de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico del Ejemplo 1, se trató ácido 4-amino-5-bromo-2-etoxibenzoico

10 de forma similar al Ejemplo 1 para dar un sólido amorfo que se trató secuencialmente con ácido fumárico para dar el compuesto del título en forma de un polvo. Punto de fusión 171-172 ºC (recristalizado en E)1H RMN (DMSO-d6,  ppm); 0,8-1,0 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,65 (3H, d a, J = 10,8 Hz), 1,81 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,01 (1H, t a), 2,12 (2H, similar a d, J = 6,4 Hz), 2,70 (4H, dd, J = 11,4, 29,3 Hz), 3,2 (1H, m), 3,4-3,6 (3H, m), 3,80 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,89 (2H, d a, J = 12,3 Hz), 4,06 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,87 (2H, s), 6,47 (1H,

15 s), 6,61 (3H, s), 7,85 (1H, s), 8,04 (1H, similar a t). LC-MS, m/z; 557 (MH+).

Ejemplo 18:

Preparación de 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-1,4-hexahidroxazepin-2-il}metil]-5-cloro-220 metoxibenzamida:

imagen32

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En lugar de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(2-morfolinilmetil)benzamida del Ejemplo 1 (Método Alternativo), se trató 4amino-5-cloro-N-[(1,4-hexahidroxazepin-2-il)metil]-2-metoxibenzamida (Ejemplo de Referencia 3) de forma similar al Ejemplo 1 (Método Alternativo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo.1H RMN (CDCl3,  ppm); 0,95-1,1 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,5-2,0 (5H, m), 2,32 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,45 (1H, m), 2,55

5 2,85 (5H, m), 3,15 (1H, m), 3,65-3,8 (3H, m), 3,89 (3H, s), 3,9 (1H, m), 4,0-4,15 (2H, m), 4,37 (2H, s), 6,29 (1H, s), 8,04 (1H, similar a t a), 8,10 (1H, s). LC-MS, m/z; 511 (MH+), 411.

Ejemplo 19:

10 Preparación de 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-3-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-5-cloro-2etoxibenzamida:

imagen33

15 En lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[(p-toluenosulfoniloxi)metil]piperidina del Ejemplo 1 (Método Alternativo), se trató 1-(terc-butoxicarbonil)-3-[(p-toluenosulfoniloxi)metil]piperidina de forma similar al Ejemplo 1 (Método Alternativo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco amorfo.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,1 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,5-2,2 (8H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,8-4,0 (3H, m), 4,08 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,35 (2H, s), 6,27 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,22 (1H,

20 similar a t). LC-MS, m/z; 511 (NH+).

Ejemplo 20:

Preparación de 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-3-azetidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida: 25

imagen34

En lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[(p-toluenosulfoniloxi)metil]piperidina del Ejemplo 1 (Método Alternativo), se trató 1-(terc-butoxicarbonil)-3-[(p-toluenosulfoniloxi)metil]azetidina (Ejemplo de Referencia 1) de forma similar al

30 Ejemplo 1 (Método Alternativo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco amorfo. 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,43 (9H, s), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,97 (1H, t a, J = 10,5 Hz), 2,17 (1H, td, J = 3,3, 11,2 Hz), 2,5-2,65, 2,65-2,8 (5H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,5-3,75 (6H, m), 3,87 (1H, m), 4,09 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,35 (2H, s), 6,27 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,21 (1H, similar a t). LC-MS, m/z; 314.

35 Ejemplo 21

imagen35

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En lugar de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[(p-toluenosulfoniloxi)metil]piperidina del Ejemplo 1 (Método Alternativo), se trató 1-(terc-butoxicarbonil)-3-[(p-toluenosulfoniloxi)metil]pirrolidina de forma similar al Ejemplo 1 (Método Alternativo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco amorfo.1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,46 (9H, s), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,8-2,0 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,2-2,45 (3H, m), 2,65

5 2,8 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,1-3,55 (5H, m), 3,67 (3H, s a), 3,86 (1H, d a, J = 10,3 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,34 (2H, s), 6,27 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,21 (1H, similar a t). LC-MS, m/z; 497 (MH+), 397.

Ejemplo 22:

10 Preparación de 2 fumarato de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[[4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil]metil]-benzamida:

imagen36

A una solución de 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2

15 etoxibenzamida (Ejemplo 4) (43,0 g) en metanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 6 N (100 ml) en refrigeración con hielo, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se hace alcalina añadiendo hidróxido sódico granulado en refrigeración con hielo, y después se diluyó con hielo agua. El sólido precipitado se filtró al vacío, se lavó con agua, y después se secó para dar una base del compuesto del título (35,6 g). El sólido se trató con ácido fumárico para dar el compuesto del título en forma de un sólido. Punto de fusión

20 138-140 ºC (recristalizado en E) 1H RMN (DMSO-d6,  ppm); 1,23 (2H, c a, J = 11,7 Hz), 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,71,95 (4H, d a), 2,01 (1H, t a, J = 9,8 Hz), 2,13 (2H, d a, J = 6,2 Hz), 2,65 (1H, similar a d, J = 11,2 Hz), 2,78 (3H, c a, J = 10,8 Hz), 3,23 (3H, d a, J = 12,3 Hz), 3,35-3,65 (3H, m), 3,81 (1H,b d, J = 11,2 Hz), 4,07 (2H, c, J = 6,9 Hz), 5,96 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,54 (4H, s), 7,71 (1H, s), 8,08 (1H, similar a t, J = 4,7 Hz). LC-MS, m/z; 411 (MH+).

25 Ejemplos 23-42:

En lugar de 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida del Ejemplo 22, los compuestos amida correspondientes se trataron de forma similar al Ejemplo 22 para dar los siguientes compuestos de los Ejemplos 23-42 en forma de un polvo o un sólido amorfo.

30

imagen37

Ejemplo

V *1) R1 Y l m n Q LC-MS m/z (M H+)

23

CH RS Me Cl 1 2 1 2F2) 397/

24

CH S Me Cl 1 2 1 - 397

25

CH R Me Cl 1 2 1 - 397

26

CH S Et Cl 1 2 1 - 411

27

CH R Et Cl 1 2 1 - 411

28

C- RS -CH2-CH2 Cl 1 2 1 - 409

29

C- S -CH2-CH2 Cl 1 2 1 - 409

30

C- R -CH2-CH2 Cl 1 2 1 - 409

31

CH RS Me Br 1 2 1 - 443

32

CH RS Et Br 1 2 1 - 457

33

CH S Et Br 1 2 1 - 457

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Ejemplo

V *1) R1 Y l m n Q LC-MS m/z (M H+)

34

CH RS Pr Cl 1 2 1 - 425

35

CH RS iPr Cl 1 2 1 - 425

36

CH RS CH2CH=CH2 Cl 1 2 1 - 423

37

N RS Me Cl 1 2 1 - 398

38

N RS Me Br 1 2 1 - 444

39

CH RS Me Cl 2 2 1 - 411

40

CH RS Et Cl 1 1 2 - 411

41

CH RS Et Cl 1 1 0 - 383

42

CH RS Et Cl 1 1 1 - 397

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones. 2) "F" se refiere a ácido fumárico. El punto de fusión de un compuesto del Ejemplo 23 era 104-107 ºC (disolvente de recristalización: E).

Ejemplo 43: Preparación de 4-amino-N-[{4-((1-carbamoil-4-piperidinil)metil)-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida:

imagen38

A una solución de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}-metil]benzamida (Ejemplo 22) (1,0 g) en cloruro de metileno (15 ml) se le añadió isocianato de trimetilsililo (0,34 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se

10 agitó durante 2,5 horas. El disolvente se retiró al vacío, y después al residuo se le añadió agua. El sólido precipitado se filtró al vacío, se lavó con etanol acuoso y se secó para dar el compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión 201-207 ºC (recristalizado en E/H)1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,12 (2H, ddd, J = 3,7, 12,0, 20,4 Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,64 (2H, s), 1,62-1,82 (2H, m), 1,92 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,08-2,22 (3H, m), 2,62 (1H, similar a d, J = 9,9 Hz), 2,78 (3H, c a, J = 12,2 Hz), 3,38

15 (1H, m), 3,58-3,77 (3H, m), 3,8-4,0 (3H, m), 4,05 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,24-4,44 (3H, m), 6,27 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,23 (1H, similar a t). LC-MS, m/z; 454 (MH+)

Ejemplo 43 (Método Alternativo):

imagen39

Una solución de ácido 4-amino-5-cloro-2-etoxibenzoico (0,36 g) y N,N'-carbonildiimidazol (0,30 g) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió 2-aminometil-4-(1-carbamoil-4piperidinilmetil)morfolina (Ejemplo de Referencia 19) (0,49 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante

25 una noche. La solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua, después con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1) para dar el compuesto del título (0,45 g) en forma de un sólido de color blanco.

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Ejemplos 44-66:

En lugar de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}metil]-benzamida del Ejemplo 43, los compuestos amida correspondiente y los isocianatos correspondientes se trataron de forma similar al Ejemplo 43 para dar los siguientes compuestos de la Tabla 4 en forma de un sólido amorfo o un polvo. Ciertos sólidos amorfos se trataron con ácido fumárico para formar una sal.

imagen40

10 [Tabla 13]

Ejemplo

*1) R1 B Q LC-MS m/z; (MH+)

44

S Et NH2 - 454

45

RS Me NHMe -2) 454

46-1

RS Et NHMe -3) 468

47

S Et NHMe - 468

48

R Et NHMe - 468

49

S Me NHEt - 468

50

RS Et NHEt 3/2F4) 482

51

S Me NH1Bu - 496

52

S Me NHPh - 516

53

s Me NH(2-MeOC6H4) - 546

54

S Me NH(3-CF3C6H4) - 584

55

S Me NH(4-CO2EtC6H4) - 588

56

S Me NH(3-COMeC6H4) - 558

57

S Me NH(3,5-Me2C6H3) - 544

58

S Me NH(3,4-Cl2C6H3) - 586

59

S Me NHCH2Ph - 530

60

S Me NHCH2(2-MeC6H4) - 544

61

S Me NHCH2(4-MeOC6H4) - 560

62

S Me NHCH2(2,4-Cl2C6H3) - 600

63

S Me NH(CH2)2Ph - 544

64

S Me NHCH2CO2Et -5) 526

65

S Me NH(CH2)2CO2Et -6) 540

66

S Me NH(CH2)3CO2Et -7) 554

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones. 2) El punto de fusión de un compuesto del Ejemplo 45 era 155-156 ºC (disolvente de recristalización: AE/DE). 3) El punto de fusión de un compuesto del Ejemplo 46-1 era 161-162 ºC (disolvente de recristalización: AE). 4) "F" se refiere a ácido fumárico. El punto de fusión de un compuesto del Ejemplo 50 era 176-178 ºC (disolvente de recristalización: E/DE). 5) El punto de fusión de un compuesto del Ejemplo 64 era 135-137 ºC (disolvente de recristalización: E/AE). 6) El punto de fusión de un compuesto del Ejemplo 65 era 47-149 ºC (disolvente de recristalización: E/AE). 7) El punto de fusión de un compuesto del Ejemplo 66 era 160-162 ºC (disolvente de recristalización: E/AE).

Ejemplo 46 (Método Alternativo): Preparación de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-metilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida: En lugar de 2-aminometil-4-(1-carbamoil-4-piperidinilmetil)morfolina del Ejemplo 43 (Método Alternativo), se trató 2

aminometil-4-[(1-metilcarbamoil-4-piperidinil)metil]morfolina (Ejemplo de Referencia 18) de forma similar al Ejemplo

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43 (Método Alternativo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido.1H RMN (CDCl3,  ppm); 0,8-1,2 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,5-1,8 (3H, m), 1,91 (1H, t, J = 10,4 Hz), 2,0-2,3 (3H, m), 2,3-3,0 (4H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,35 (1H, m), 3,5-3,8 (3H, m), 3,75-4,1 (3H, m), 4,09 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,35 (2H, s), 4,4 (1H, m), 6,27 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,22 (1H, similar a t).

Ejemplo 67:

Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida:

imagen41

A 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}metil]-benzamida (Ejemplo 23) (1,0 g) y una solución de TEA (0,53 ml) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió gota a gota cloruro de dimetilcarbamoílo (0,30 g) en refrigeración con hielo. Después de la finalización de la adición, la temperatura interna de la solución de reacción se

15 calentó a temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se lavó con agua, después con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1) para dar el compuesto del título (1,1 g) en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión 179-180 ºC (recristalizado en AE)

20 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,0-1,2 (2H, m), 1,55-1,8 (3H, m), 1,89 (1H, t, J = 10,4 Hz), 2,05-2,2 (3H, m), 2,55-2,8 (4H, m), 2,81 (6H, s), 3,33 (1H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,86 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,37 (2H, s a), 6,29 (1H, s), 8,00 (1H, t a), 8,09 (1H, s). LC-MS, m/z; 468 (MH+).

Ejemplos 68-133:

25 En lugar de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}metil]-benzamida del Ejemplo 67, los compuestos amida correspondiente y los cloruros de ácido correspondientes se trataron de forma similar al Ejemplo 67 para dar los siguientes compuesto de las Tablas 14 a 16 en forma de un sólido amorfo o un polvo. Ciertos sólidos amorfos se trataron con ácido fumárico o ácido clorhídrico para formar una sal.

30

imagen42

Ejemplo

*1) Y V R1 R l m n Q LC-MS: m/z (MH+)/p.f. (Disolvente de Recristalización)

68

S Cl CH Me CONMe2 1 2 1 - 468/196-197 ºC (AE)

69

R Cl CH Me CONMe2 1 2 1 - 468/169 ºC (E)

70

RS Br CH Me CONMe2 1 2 1 3/2F2) 514/182-183 ºC (E)

71

RS Cl CH Et CONMe2 1 2 1 - 482/180-181 ºC (E/DE)

72

S Cl CH Et CONMe2 1 2 1 - 482/157-158 ºC(AE)

73

R Cl CH Et CONMe2 1 2 1 - 482/153-154 ºC (AE/DE)

74

RS Br CH Et CONMe2 1 2 1 F2) 528/180-182 ºC2) (E)

75

RS Cl CH Me CONMe2 2 1 482/135-137 ºC (E)

76

RS Cl CH Et CONMe2 1 1 2 F2) 482/110 ºC (E/AE)

77

RS Cl CH Et CONMe2 1 1 0 4/5F2) 454/158 ºC (E)

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78

RS Cl CH Et CONMe2 1 1 1 3/2F2) 468/169 ºC2) (E)

79

RS Cl CH Et CSNMe2 1 2 1 - 498/169 ºC (E)

80

S Cl CH Me SO2NMe2 1 2 1 F2) 504/132-134 ºC (E)

81

RS Cl CH Et SO2NMe2 1 2 1 F2) 518/200 ºC2) (E)

82

RS Cl CH Pr CONMe2 1 2 1 - 496/148-150 ºC (AE)

83

RS Cl CH Pr CONMe2 1 2 1 2F2) 496/170-173 ºC (E)

84

RS Cl CH CH2CH=CH2 CONMe2 1 2 1 - 494/69-71 ºC (AE)

85

RS Cl N Me COMe2 1 2 1 - 469/149-151 ºC (AE/DE)

86

RS Br N Me CONMe2 1 2 1 3/2F2) 515/182-183 ºC (E)

87

RS Cl CH Et CONEt2 1 2 1 - 510/178-180 ºC (AE/DE)

88

S Cl CH Me CON'Pr2 1 2 1 HCl 524/211-213 ºC (AN)

89

S Cl CH Me 1 2 1 - 494/150-152 ºC (AE/H)

90

RS Cl CH Et 1 2 1 3/2F2) 508/201-202 ºC (E)

91

RS Cl CH Et 1 2 1 - 524/150-160 ºC (E/DE)

92

S Cl CH Me CO2Me 1 2 1 - 455

93

RS Cl CH Et CO2Me 1 2 1 469/175 ºC2)

94

S Cl CH Me SO2Me 1 2 1 - 475

95

RS Cl CH Et SO2Me 1 2 1 - 489/178-179 ºC (E)

96

S Cl CH Me CO2Et 1 2 1 - 469/

97

RS Cl CH Me SO2Et 1 2 1 - 489/

98

S Cl CH Me CO2Pr 1 2 1 - 483/

99

S Cl CH Me CO2 iPr 1 2 1 - 483/

100

S Cl CH Me CO2CH2CH=CH2 1 2 1 - 481/

101

S Cl CH Me CO2Bu 1 2 1 - 497/

102

S Cl CH Me CO2 iBu 1 2 1 - 497/

103

S Cl CH Me CO2CH2 tBu 1 2 1 - 511/

104

S Cl CH Me CO2(CH2)7Me 1 2 1 - 553/

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones. 2) "F" se refiere a ácido fumárico

[Tabla 15]

Ejemplo

*1) Y V R1 R l m n Q LC-MS: m/z (MH+)/p.f. (Disolvente de Recristalización)

105

S Cl CH Me CO2(CH2)9Me 1 2 1 - 581

106

S Cl CH Me CO2Ph 1 2 1 - 517

107

S Cl CH Me CO2(2-MeOC6H4) 1 2 1 - 547

108

S Cl CH Me CO2(4-NO2C6H4) 1 2 1 - 562

109

RS Cl CH Et SO2CH2Ph 1 2 1 3/2F2) 565/194-198 ºC (E)

110

S Cl CH Me COCO2Et 1 2 1 F2) 497/134-136 ºC (E)

111

RS Cl CH Me COMe 1 2 1 F2) 439/150-152 ºC (IP)

112

RS Cl CH Et COPh 1 2 1 - 515/198-200 ºC (E/AE)

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Ejemplo

*1) Y V R1 R l m n Q LC-MS: m/z (MH+)/p.f. (Disolvente de Recristalización)

113

S Cl CH Me CO(3-FC6H4) 1 2 1 - 519

114

RS Cl CH Et CO(3-FC6H4) 1 2 1 - 533/183-185 ºC (E/DE)

115

S Cl CH Me CO(4-ClC6H4) 1 2 1 - 537

116

S Cl CH Et CO(4-ClC6-H4) 1 2 1 - 551

117

S Cl CH Me CO(3-BrC6H4) 1 2 1 - 581

118

S Cl CH Me CO(2-MeC6H4) 1 2 1 - 515

119

S Cl CH Me CO(3-MeC6H4) 1 2 1 - 515

120

S Cl CH Me CO(4-MeC6H4) 1 2 1 - 515

121

S Cl CH Et CO(4-MeC6H4) 1 2 1 - 529

122

S Cl CH Me CO(4-EtC6H4) 1 2 1 - 529

123

S Cl CH Me CO(4tBuC6H4) 1 2 1 - 557

124

S Cl CH Me CO(3-MeOC6H4) 1 2 1 - 531

125

S Cl CH Me CO(4-MeOC6H4) 1 2 1 - 531

126

S Cl CH Et CO(4-MeOC6H4) 1 2 1 - 545

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones. 2) "F" se refiere a ácido fumárico.

[Tabla 16]

Ejemplo

*1) Y V R1 R l m n Q LC-MS: m/z (MH+)/p.f. (Disolvente de Recristalización)

127

S Cl CH Me COCH2OAc 1 2 1 - 497

128

RS Cl CH Et COCH2OAc 1 2 1 1/2F1) 511/182 ºC3) (E)

129

S Cl CH Et COCH2OAc 1 2 1 - 511

130

RS Cl CH Et COCMe2OAc 1 2 1 F1) 539/160 ºC (E)

131

S Cl CH Me 1 2 1 - 491

132

S Cl CH Me COCH2OMe 1 2 1 - 469

133

S Cl CH Et COCH2OMe 1 2 1 - 483

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones. 2) "F" se refiere a ácido fumárico. 3) Los valores se refieren a una temperatura de colapso.

Ejemplos 134-141:

5 En lugar de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}metil]-benzamida del Ejemplo 67, la 4amino-5-cloro-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida racémica u ópticamente activa y los cloruros de ácido correspondientes se trataron de forma similar al Ejemplo 67 para dar los siguientes compuestos de la Tabla 17 como una forma amorfa o un sólido. Ciertos sólidos amorfos se trataron con

10 ácido fumárico para formar una sal.

imagen43

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[Tabla 17]

Ejemplo

*1) R Q LC-MS m/z (MH+)/p.f. (Disolvente de Recristalización)

134

RS - 506

135

RS CONMe2 3/2F2) 480/183-184 ºC (E)

136

S CONMe2 - 480/145-148 ºC (AE/DE)

137

R CONMe2 - 480/142-146 ºC (AE/DE)

138

RS CO2Me - 467

139

RS COMe - 451

140

RS SO2Me - 487

141

RS COCH2OAc - 509

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones. 2) "F" se refiere a ácido fumárico.

Los compuestos del Ejemplo 70, Ejemplo 71, Ejemplo 82, Ejemplo 83, Ejemplo 84, Ejemplo 85 y el Ejemplo 86 se prepararon de acuerdo con el Método Alternativo (un método descrito en el Ejemplo 43 (Método Alternativo)) para dar un sólido. Los datos se muestran en la Tabla 18.

imagen44

[Tabla 18]

Ejemplo

Nombre del Compuesto R 1H RMN

(DMSO-d6,  ppm); 0,9-1,15 (2H, m), 1,65 (3H, d a, J = 10,8 Hz), 1,78 (1H,

1,5 fumarato de 4-amino-5-bromo

t, J = 10,7 Hz), 2,00 (1H, t a, J = 11,6

70

N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4- Hz), 2,14 (2H, d a, J = 6,6 Hz), 2,4

(Alternativo)

piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil] 2,9 (5H, m), 2,68 (6H, s), 3,0-4,0 (6H,

2-metoxibenzamida

m), 3,81 (3H, s), 5,89 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,61 (3H, s), 7,82 (1H, s), 7,96 (1H, similar a t, J = 5,3 Hz).

(CDCl3,  ppm); 1,0-1,25 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,55-1,8 (3H,

4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1

m), 1,91 (1H, t a, J = 10,5 Hz), 2,05

71

dimetilcarbamoil-4 2,25 (3H, m), 2,55-2,85 (4H, m), 2,81

(Alternativo)

piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil] (6H, s), 3,35 (1H, m), 3,55-3,8 (5H,

2-etoxibenzamida

m), 3,86 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,33 (2H, similar a d a), 6,27 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,22 (1H, similar a t).

(CDCl3,  ppm); 1,06 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,0-1,25 (2H, m), 1,5-1,8 (3H,

82 (Alternativo)

4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1dimetilcarbamoil-4piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]2-propoxibenzamida imagen45 m), 1,90 (2H, sext., J = 7,0 Hz), 2,052,25 (3H, m), 2,55-2,85 (5H, m), 2,81 (6H, s), 3,35 (1H, m), 3,55-3,75 (5H, m), 3,85 (1H, similar a d a, J = 11,5 Hz), 3,99 (2H, td, J = 1,8, 6,4 Hz), 4,34 (2H, similar a d a), 6,28 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,18 (1H, similar a t).

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Ejemplo

Nombre del Compuesto R 1H RMN

(DMSO-d6,  ppm); 0,95-1,15 (3H, m), 1,33 (6H, d, J = 5,7 Hz), 1,65 (3H, similar a d a, J = 10,4 Hz), 1,79 (1H,

2 fumarato de 4-amino-5-cloro-N

t, J = 10,0 Hz), 2,00 (2H, similar a t, J

83

[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4 = 9,8 Hz), 2,0-2,3 (2H, m), 2,5-2,8

(Alternativo)

piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil] (5H, m), 2,69 (6H, s), 2,8-4,0 (3H, m),

2-isopropoxibenzamida

3,80 (1H, d a, J = 9,9 Hz), 4,61 (1H, m), 5,89 (2H, s), 6,51 (1H, s), 6,61 (4H, s), 7,71 (1H, s), 8,12 (1H, similar a t a).

84 (Alternativo)

2-aliloxi-4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1dimetilcarbamoil-4piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]benzamida imagen46 (CDCl3,  ppm); 1,05-1,25 (2H, m), 1,6-1,75 (2H, m), 1,90 (1H, t, J = 10,4 Hz), 2,05-2,25 (3H, m), 2,6-2,85 (5H, m), 2,81 (6H, s), 3,35 (1H, m), 3,63,75 (5H, m), 3,86 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,36 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,45 (1H, d, J = 17,0 Hz), 6,1 (1H, m), 6,28 (1H, s), 8,10 (1H, similar a t a), 8,11 (1H, s).

85 (Alternativo)

6-amino-5-cloro-N-[{4-[(1dimetilcarbamoil-4piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]2-metoxipiridin-3-carboxamida imagen47 (CDCl3,  ppm); 1,0-1,25 (2H, m), 1,5-1,8 (5H, m), 1,88 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,0-2,25 (3H, m), 2,7 (1H, m), 2,81 (6H, s), 3,3 (1H, m), 3,5-3,8 (6H, m), 3,88 (1H, similar a d, J = 11,2 Hz), 3,98 (3H, s), 5,06 (2H, s a), 8,11 (1H, t a), 8,29 (1H, s).

(DMSO-d6,  ppm); 0,9-1,15 (2H, m), 1,65 (3H, d a, J = 10,8 Hz), 1,78 (1H,

86 (Alternativo)

1,5 fumarato de 6-amino-5-bromoN-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]2-metoxipiridin-3-carboxamida imagen48 t, J = 10,7 Hz), 2,00 (1H, similar a t a, J = 11,6 Hz), 2,14 (2H, d a, J = 6,6 Hz), 2,4-2,9 (5H, m), 2,68 (6H, s), 3,0-4,0 (6H, m), 3,81 (3H, s), 5,89 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,61 (3H, s), 7,82 (1H, s), 7,96 (1H, similar a t, J = 5,3 Hz).

Ejemplo 90 (Método Alternativo):

Preparación de 1,5 fumarato de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(1-pirrolidincarbonil)-4-piperidinil)-metil]-2morfolinil}metil]benzamida:

imagen49

(1) A un THF anhidro (1500 ml) se le añadieron cloruro cálcico (110,9 g), borohidruro sódico (75,6 g), y secuencialmente ácido de etil 1-fenoxicarbonil-4-piperidinacarboxílico (300 g), y después la temperatura interna de la mezcla se enfrió a 10 ºC o inferior. A la mezcla se le añadió lentamente gota a gota etanol (1000 ml), y después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó aproximadamente 20 horas en refrigeración con hielo.

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La solución de reacción que se elevó a temperatura ambiente se enfrió de nuevo con hielo, y a la misma se le añadió gota a gota gradualmente ácido clorhídrico enfriado al 18% de manera que la solución se volvió ácida. La solución de reacción en la que un producto insoluble se precipitó se filtró a través de Celite® para retirar el producto insoluble, y después el disolvente se retiró al vacío. Al residuo se le añadió agua, y la mezcla se extrajo

5 con cloroformo. El extracto se lavó secuencialmente con agua, una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico, agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar 1-fenoxicarbonil-4-piperidin-metanol (232 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El aceite se usó en la siguiente etapa sin purificación alguna. LC-MS, m/z; 236 (MH+).

(2) Una mezcla del producto anterior (232 g) y pirrolidina (1200 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas con

10 agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara. El residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua, ácido clorhídrico 2 N, una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico, agua, después salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar 1-pirrolidincarbonil-4-piperidinametanol (183,5 g) en forma de un aceite de color pardo claro. El aceite se usó en la siguiente etapa sin purificación alguna. LC-MS, m/z; 213 (MH+).

15 (3) A una solución del producto anterior (183,5 g), 4-dimetilaminopiridina (2,1 g) y TEA (131,1 g) en cloruro de metileno (1000 ml) se le añadió gradualmente cloruro de p-toluenosulfonilo (198 g) a temperatura ambiente, y después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó durante 2 días. La solución de reacción se lavó secuencialmente con agua, ácido clorhídrico 2 N, una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico, agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío para dar 1

20 pirrolidinacarbonil-4-(p-toluenosulfoniloximetil)piperidina (215 g) en forma de un sólido de color pardo claro. LC-MS, m/z; 367 (MH+).

(4) Una mezcla del producto anterior (2,34 g), 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-(2-morfolinilmetil)benzamida (S. Kato, y col., Chem. Pharm, Bull., (1995) 43, 699-702) (2,0 g), carbonato potásico anhidro (1,3 g), yoduro potásico (0,1 g) y acetonitrilo (80 ml) se calentó a reflujo durante 23 horas con agitación. Después de enfriar a temperatura

25 ambiente, la solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y al residuo se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 19/1 a 9/1) para dar un sólido amorfo que se trató adicionalmente con ácido fumárico para dar el compuesto del título (0,7 g) en forma de un polvo.

30 1H RMN (DMSO-d6,  ppm); 0,96-1,08 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,6-1,8 (7H, m), 1,8 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,04 (1H, similar a t), 2,16 (2H, similar a d, J = 6,4 Hz), 2,64-2,85 (4H, m), 3,2-3,3 (5H, m), 3,4-3,65 (5H, m), 3,81 (1H, d, J = 11 Hz), 4,07 (2H, c, J = 6,9 Hz), 5,95 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,62 (3H, s), 7,71 (1H, s), 8,07 (1H, t, J = 5,1 Hz).

35 Un compuesto del Ejemplo 135 se preparó de acuerdo con un Método Alternativo (un método descrito en el Ejemplo 43 (Método Alternativo)) en forma de un sólido. Los datos se muestran en la Tabla 19.

imagen50

40 [Tabla 19]

Ejemplo

Nombre del Compuesto R 1H RMN

135 (Alternativo)

1,5 fumarato de 4-amino-5cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]-2,3dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida imagen51 (DMSO-d6,  ppm); 0,9-1,15 (2H, m), 1,65 (3H, d a, J = 10,6 Hz), 1,76 (1H, t, J = 10,7 Hz), 1,99 (1H, t a, J = 9,9 Hz), 2,13 (2H, d a, J = 6,6 Hz), 2,5-2,75 (4H, m), 2,68 (6H, s), 3,02 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,2 (1H, m), 3,3-3,7 (5H, m), 3,78 (1H, d a, J = 11,2 Hz), 4,71 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,88 (2H, s), 6,61 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,50 (1H, similar a t, J = 5,6 Hz).

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Ejemplo 139 (Método Alternativo):

Preparación de N-[{4-(1-acetil-4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida:

imagen52

A una solución de 4-(1-acetil-4-piperidinilmetil)-2-(terc-butoxicarbonil)-aminometilmorfolina (Ejemplo de Referencia 15) (0,70 g) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura 10 ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y el residuo se disolvió en tolueno, y después se secó a presión reducida para que se solidificara de nuevo. Al residuo se le añadió agua, y la mezcla se hizo alcalina con hidróxido sódico 2 N y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, después con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío. Se añadió una solución del residuo oleoso en DMF (5 ml) que contenía 4-(1-acetil-4-piperidinilmetil)-215 aminometilmorfolina a una solución de reacción que se obtuvo agitando una solución de ácido 4-amino-5-cloro-2,3dihidrobenzo[b]furan-7-carboxílico (0,42 g) y N,N'-carbonildiimidazol (0,35 g) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y después el extracto se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío. El

20 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1) para dar el compuesto del título (0,85 g) en forma de un sólido de color blanco amorfo.1H RMN (CDCl3,  ppm); 0,95-1,2 (2H, m), 1,6-2,0 (5H, m), 2,08 (3H, s), 2,16 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,45-2,7 (2H, m), 2,75 (1H, m), 3,0 (1H, m), 3,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,35 (1H, m), 3,55-3,75 (3H, m), 3,79 (1H, d a, J = 13,5 Hz), 3,87 (1H, d a, J = 10,4 Hz), 4,29 (2H, s), 4,58 (1H, d a, J = 13,0 Hz), 4,78 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, similar a t a), 7,85

25 (1H, s).

Ejemplo 142:

Preparación de 1,5 fumarato de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-etoxiacetil-4-piperidinil)metil]-230 morfolinil}metil]benzamida:

imagen53

Una solución de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}metil]-benzamida (Ejemplo 22) (1,0 g),

35 ácido etoxiacético (0,25 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,56 g) en cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se lavó con agua, después con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para dar una base del compuesto del título (1,05 g) en forma de un sólido de color blanco amorfo. El sólido se trató con ácido fumárico

40 para dar el compuesto del título en forma de un polvo. Punto de fusión 149 ºC (degradación, recristalizado en E/AE) 1H RMN (DMSO-d6,  ppm); 0,8-1,2 (2H, m), 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,6-1,8 (4H, m), 2,03 (1H, dd, J = 8,2, 11,4 Hz), 2,14 (2H, similar a d, J = 6,6 Hz), 2,67 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,77 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,93 (1H, similar a t, J = 12,4 Hz), 3,25 (1H, m), 3,35-3,65 (6H, m), 3,80 (2H, t a, J = 11,8 Hz), 3,95-4,2 (4H, m), 4,29 (1H, t a, J = 11,2 Hz), 5,94 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,63 (3H, s), 7,71 (1H, s), 8,07 (1H, similar a t, J = 5,0 Hz). LC-MS, m/z;

45 497 (MH+).

Ejemplos 143-189:

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Los compuestos de partida correspondientes en lugar de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-(4-piperidinilinetil)-2morfolinil}metil]benzamida del Ejemplo 142 y los ácidos carboxílicos correspondientes en lugar de ácido etoxiacético se trataron de forma similar al Ejemplo 142 para dar los compuestos de las Tablas 20 a 23 en forma de un sólido amorfo o un polvo. Ciertos sólidos amorfos se trataron con ácido fumárico para formar una sal.

imagen54

[Tabla 20]

Ejemplo

*1) R1 B Q LC-MS: m/z (MH+)

143

S Et CH2OEt - 497

144

S Me CH2OEt - 483

145

S Me CH2NHAc - 496

146

S Et CH2NHAc - 510

147

S Me CH2NMe2 - 482

148

S Me (CH2)2CONH2 - 496

149

S Me (CH2)2CO2Me - 511

150

S Me (CH2)2CO2Et - 525

151

S Me (CH2)2NEt2 - 524

152

S Me - 536

153

S Me (CH2)3NHBoc - 582

154

S Me (CH2)3NMe2 - 510

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones.

[Tabla 21]

Ejemplo

*1) R1 B Q LC-MS: m/z (MH+)/p.f. (Disolvente de Recristalización)

155

RS Et - 505/169 ºC (E/AE)

156

RS Et CMe=CH2 3/2F2) 479/185-187 ºC2) (E/AE)

157

RS Et 3/2F2) 505/193 ºC2) (E)

158

RS Et 3/2F2) 531/181-183 ºC (E/A)

159

RS Et - 547/208 ºC (E)

160

RS Et CH2CH=CH2 6/5F2) 479/97-99 ºC (E/AE)

161

RS Et (CH2)2CH=CH2 F1) 493/92-95 ºC (E)

162

RS Et (CH2)4CH=CH2 3/2F2) 521/135 ºC (E/AE)

163

RS Et CH=CHCH=CH2 3/2F2) 491/175 ºC (E)

164

RS Et CH=CH(CH2)2CH=CH2 9/5F2) 519/145 ºC3) (E/AE)

165

RS Et F2) 477/120 ºC (E/AE)

166

S Me 2-AcOC6H4 - 559

167

S Et 2-AcOC6H4 - 573

168

S Me 3-AcOC6H4 - 559

169

S Me 4-AcOC6H4 - 559

170

S Me 2-PhOC6H4 - 593

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Ejemplo

*1) R1 B Q LC-MS: m/z (MH+)/p.f. (Disolvente de Recristalización)

171

S Me 3-Me2NC6H4 - 544

172

S Me 4-Me2NC6H4 - 544

173

S Me 4-AcNHC6H4 - 558

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones. 2) "F" se refiere a ácido fumárico. 3) Un valor se refiere a un punto de descomposición.

[Tabla 22]

Ejemplo

*1) R1 B Q LC-MS: m/z (MH+)/p.f. (Disolvente de Recristalización)

174

S Me 4-CO2MeC6H4 - 559

175

S Me 4-PhC6H4 - 577

176

S Me 3-Cl-4-NH2C6H3 - 552

177

S Me - 543

178

S Me - 521

179

S Me imagen55 - 504

180

S Me - 495

181

RS Et 3/2F2) 509/168 ºC3) (E/AE)

182

S Me - 495/185-187 ºC (AE/DIP)

183

RS Et 3/2F2) 509/169 ºC (E/AE)

184

S Me imagen56 - 594

185

S Me - 594

186

S Me - 594

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones. 2) "F" se refiere a ácido fumárico. 3) Un valor se refiere a un punto de descomposición.

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[Tabla 23]

Ejemplo

*1) R1 B Q LC-MS: m/z (MH+)

187

S Me - 608

188

S Me - 622

189

S Me - 522

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones.

Ejemplos 190-195:

En lugar de 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida del Ejemplo 22, los compuestos de partida correspondientes se trataron de forma similar al Ejemplo 22 para dar los siguientes compuestos de la Tabla 24 en forma de un sólido amorfo.

imagen57

[Tabla 24]

Ejemplo

B LC-MS: m/z (MH+)

190

494

191

imagen58 494

192

494

193

508

194

522

195

(CH2)3NH2 482

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Ejemplo 196:

Preparación de fumarato de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]benzamida:

imagen59

A una solución de N-[{4-[(1-acetoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-etoxibenzamida (Ejemplo 128) (1,0 g) en metanol (10 ml) se le añadió una solución al 28% de metóxido sódico metanol (0,19 ml) a 10 temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara. El residuo se disolvió en cloroformo, y después se lavó con agua, y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para dar una base del compuesto del título (0,82 g) en forma de un sólido de color blanco amorfo. El sólido se trató

15 con ácido fumárico para dar el compuesto del título en forma de un polvo. Punto de fusión 195 ºC (degradación, recristalizado en E)1H RMN (DMSO-d6,  ppm); 0,8-1,2 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,6-1,8 (4H, m), 2,01 (1H, td, J = 8,3, 2,9 Hz), 2,13 (2H, d a, J = 6,8 Hz), 2,64 (1H, t a, J = 13,0 Hz), 2,76 (1H, d a, J = 11,5 Hz), 2,90 (2H, t a, J = 12,5 Hz), 3,2 (1H, m), 3,35-3,7 (4H, m), 3,81 (1H, d a, J = 11,5 Hz), 3,95-4,1 (4H, m), 4,31 (1H, d a, J = 12,6 Hz), 4,4 (1H, s a), 5,94

20 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,63 (2H, s), 7,71 (1H, s), 8,07 (1H, similar a t, J = 5,1 Hz). LC-MS, m/z; 469 (MH+).

Ejemplos 197-202:

En lugar de N-[{4-[(1-acetoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-etoxibenzamida del

25 Ejemplo 196, los compuestos de partida correspondientes se trataron de forma similar al Ejemplo 196 para dar los siguientes compuestos de la Tabla 25 en forma de un sólido amorfo. Ciertos sólidos amorfos se trataron con ácido clorhídrico o ácido fumárico para formar una sal.

30 [Tabla 25]

Ejemplo

*1) R1 B Q LC-MS: m/z (MH+)/p.f. (Disolvente de Recristalización)

197

S Et CH2OH - 469

198

S Me CH2OH HCl 455/164-167 ºC (A)

199

RS Et CMe2OH F2) 497/142 ºC (E)

200

S Me (CH2)2CO2H - 497

201

S Me 3-HOC6H4 - 517

202

S Me 4-HOC6H4 - 517

1) Los símbolos se refieren a las configuraciones. 2) "F" se refiere a ácido fumárico.

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Ejemplo 198 (Método Alternativo):

Preparación de clorhidrato de 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2metoxibenzamida:

imagen60

A una solución de N-[{4-[(1-acetoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 127) (6,6 g) en metanol (25 ml) se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (6,7 ml) a 10 temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y el residuo se disolvió en cloroformo, y después se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para dar una base del compuesto del título (5,1 g) en forma de un sólido

15 de color blanco amorfo. El sólido se trató con HCl 4 N acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un polvo. Punto de fusión 164-167 ºC (degradación)1H RMN (DMSO-d6,  ppm); 0,97-1,20 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,13 (1H, m), 2,63 (1H, t a, J = 12,0 Hz), 2,77 (1H, c a, J = 11,2 Hz), 2,90-3,10 (4H, m), 3,27-3,62 (6H, m), 3,62 (1H, d a, J = 13,2 Hz), 3,84 (3H, s), 3,84-4,12 (3H, m), 4,06 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,31 (1H, d a, J = 11,5 Hz), 6,02 (2H, s), 6,49 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,09 (1H, similar a t, J = 7,7

20 Hz). LC-MS, m/z; 455 (MH+).

Ejemplo 203:

Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[(4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dlhidrobenzo[b]furan25 7-carboxamida

imagen61

En lugar de N-[{4-[(1-acetoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-etoxibenzamida del

30 Ejemplo 196, se trató N-[{4-[(1-acetoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2,3dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida (Ejemplo 141) de forma similar al Ejemplo 196 para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. 1H RMN (CDCl3,  ppm); 0,9-1,2 (2H, m), 1,55-2,0 (4H, m), 2,18 (3H, d a, J = 6,6 Hz), 2,55-2,85 (3H, m), 2,94 (1H, d a, J = 11,6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,35 (1H, m), 3,47 (1H, d a, J = 13,4 Hz), 3,5-3,8 (4H, m), 3,88 (1H, d a, J =

35 11,0 Hz), 4,13 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,54 (1H, d a, J = 13,2 Hz), 4,76 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, similar a t), 7,80 (1H, s). LC-MS, m/z; 467 (MH+).

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Ejemplo 204:

Preparación de 1,5 fumarato de N-[{4-[(1-(N-alil-N-metilcarbamoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-4-amino-5cloro-2-etoxibenzamida:

imagen62

A una solución de cloroformiato de triclorometilo (0,29 g) en cloruro de metileno (3 ml) se le añadió gota a gota una solución de N-metilalilamina (0,21 g) en cloruro de metileno (2 ml) en refrigeración con hielo. La mezcla se agitó 10 durante 10 minutos en refrigeración con hielo, y después a la misma se le añadió gota a gota una solución de 4amino-5-cloro-2-etoxi-N-[[4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil]metil]benzamida (Ejemplo 22) (1,0 g) y TEA (0,44 ml) en cloruro de metileno (5 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La solución de reacción se lavó con agua, después con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel 15 de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 99/1 a 95/1) para dar una base del compuesto del título (0,47 g) en forma de un sólido de color blanco amorfo. El sólido se trató con ácido fumárico para dar el compuesto del título en forma de un polvo. Punto de fusión 170 ºC (recristalizado en E) 1H RMN (DMSO-d5,  ppm); 0,95-1,0 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,67 (3H, similar a d, J = 9,9 Hz), 1,82 (1H, t, J = 10,4 Hz), 2,03 (1H, similar a t, J = 9,7 Hz), 2,15 (2H, similar a d, J = 6,1 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,76 (1H, d a, J = 11,0 Hz), 3,2 (1H, m), 3,35-3,65 (6H, m),

20 3,66 (2H, similar a d, J = 5,5 Hz), 3,81 (1H, d a, J = 11,0 Hz), 4,07 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,14 (1H, similar a s), 5,18 (1H, similar a d, J = 5,3 Hz), 5,82 (1H, m), 5,94 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,63 (3H, s), 7,71 (1H, s), 8,09 (1H, t, J = 5,2 Hz). LC-MS, m/z; 508 (MH+).

Ejemplo 205:

25 Preparación de (S)-4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)-4-piperidinil)metil]-2morfolinil}metil]benzamida:

imagen63

30 A una suspensión de cloroformiato de triclorometilo (0,15 ml) y clorhidrato de O,N-dimetilhidroxiamina (0,24 g) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió TEA (1,02 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La suspensión se añadió gota a gota a una solución de (S)-4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[[4-(4-piperidinilmetil)-2morfolinil]metil]benzamida (Ejemplo 26) (1,0 g) en cloruro de metileno (10 ml) en refrigeración con hielo. Después de

35 la finalización de la adición, la temperatura interna de la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se lavó con agua, después con salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título (0,8 g) en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión 127-129 ºC (recristalizado en AE/H)

40 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,01-1,22 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62-1,85 (3H, m), 1,92 (1H, t a, J = 10,4 Hz), 2,05-2,25 (3H, m), 2,62 (1H, d a, J = 11,3 Hz), 2,78 (3H, c a, J = 11,7 Hz), 2,84 (3H, s), 3,37 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,61-3,76 (3H, m), 3,87 (1H, d a, J = 10,1 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,0-4,3 (2H, m), 4,33 (2H, s), 6,27 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,22 (1H, t a). LC-MS, m/z; 498 (MH+).

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Ejemplo 206:

Preparación de (S)-4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-imidazolcarbonil-4-piperidinil)-metil]-2morfolinil}metil]benzamida:

Una solución de (S)-4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}-metil]benzamida (Ejemplo 26) (1,0 g) y N,N'-carbonildiimidazol (0,43 g) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo, después se lavó con agua, después con salmuera y se secó

10 sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título (1,07 g) en forma de un sólido amorfo. 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,1-1,3 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,7-2,0 (3H, m), 2,1-2,3 (4H, m), 2,62 (1H, d a, J = 10,6 Hz), 2,74 (1H, d a, J = 11,2 Hz), 3,02 (2H, similar a t, J = 11,9 Hz), 3,4 (1H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,87 (1H, d a, J

15 = 9,7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,0-4,25 (2H, m), 4,36 (2H, s), 6,27 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,22 (1H, similar a t). LC-MS, m/z; 505 (MH+).

Ejemplo 207:

20 Preparación de (S)-4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-imidazolcarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2metoxibenzamida:

imagen64

25 Se trató (S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}metil]-benzamida (Ejemplo 24) de forma similar al Ejemplo 206 para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo. LC-MS, m/z; 491 (MH+).

Ejemplo 208:

30 Preparación de (S)-4-amino-N-[{4-[(1-(1-azetidinacarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2etoxibenzamida:

imagen65

35 Una solución de (S)-4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-imidazolcarbonil-4-piperidinil)-metil]-2morfolinil}metil]benzamida (Ejemplo 206) (1,07 g) y azetidina (0,25 g) en THF (15 ml) se calentó a reflujo durante 19 horas con agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título (0,43 g) en forma de un sólido de color blanco. Punto de

40 fusión 166-168 ºC (recristalizado en AE/H)

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1H RMN (CDCl3,  ppm); 0,98-1,17 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57-1,8 (3H, m), 1,91 (1H, t a, J = 10,4 Hz), 2,22,3 (3H, m), 2,21 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57-2,7 (2H, m), 2,73 (2H, d a, J = 12,6 Hz), 3,35 (1H, m), 3,58-3,78 (3H, m), 3,78-3,92 (3H, m), 3,98 (4H, t, J = 7,7 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,34 (2H, s), 6,27 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,22 (1H, similar a t). LC-MS, m/z; 494 (MH+).

Ejemplo 209:

Preparación de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-etil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida:

imagen66

A una solución de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}-metil]benzamida (Ejemplo 22) (1,0 g) y TEA (0,49 g) en metanol (10 ml) se le añadió acetaldehído (0,21 g) en refrigeración con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, y a la misma se le añadió gradualmente borohidruro sódico (92 mg). Después 15 de la finalización de la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se calentó a temperatura ambiente en agitación durante una noche. La solución de reacción se secó a presión reducida para que se solidificara, y el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó con agua, después con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título (1,2 g) en forma de un

20 sólido de color blanco amorfo. 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,09 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,27 (2H, c a, J = 11,5 Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,5 (1H, m), 1,6-2,3 (9H, m), 2,43 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,62 (1H, d a, J = 10,8 Hz), 2,74 (1H, d a, J = 10,8 Hz), 2,98 (2H, d a, J = 11,0 Hz), 3,3 (1H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,86 (1H, d a, J = 11,3 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,33 (1H, d a, J = 6,8 Hz), 6,27 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,23 (1H, t a). LC-MS, m/z; 439 (MH+), 314.

25 Ejemplo 210:

Preparación de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(3-fluorobencil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida:

imagen67

A una solución de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}metil]benzamida (Ejemplo 22) (0,75 g) y 4-fluorobenzaldehído (0,27 g) en metanol (20 ml) se le añadió gradualmente triacetoxihidroborato sódico (0,77 g) a temperatura ambiente. Después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se

35 lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1 a 10/1) para dar el compuesto del título (0,3 g) en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión 172-174 ºC (recristalizado en E/DE)1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,12-1,33 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,85 (4H, m), 1,85-2,04 (3H, m), 2,05-2,2

40 (3H, m), 2,62 (1H, d a, J = 11,7 Hz), 2,74 (1H, d a, J = 11,3 Hz), 2,85 (2H, d a, J = 11,5 Hz), 3,35 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,6-3,75 (3H, m), 3,85 (1H, m), 4,08 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,32 (1H, d a, J = 6,8 Hz), 6,26 (1H, s), 6,92 (1H, m), 7,02-7,12 (2H, m), 7,26 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,23 (1H, similar a t). LC-MS, m/z; 519 (MH+).

E09711609

04-07-2014

Ejemplo 211: Preparación de 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-ciano-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2-etoxibenzamida:

imagen68

A una solución de 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}-metil]benzamida (Ejemplo 22) (1,0 g) y TEA (0,41 ml) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadió bromuro cianógeno (0,27 g) a temperatura ambiente, después la mezcla se agitó durante 4 horas, se lavó con agua, después con salmuera y se secó sobre sulfato de 10 magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título (0,7 g) en forma de un sólido de color blanco. Punto de fusión 197 ºC (degradación, recristalizado en E) 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,15-1,4 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,6 (1H, m), 1,78 (2H, t, J = 16,1 Hz), 1,91 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,0-2,2 (3H, m), 2,59 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,71 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,99 (2H, td, J = 2,8, 12,5 Hz), 3,25-3,5 (3H, m), 3,58-3,76 (3H, m),

15 3,86 (1H, similar a d, J = 6,4 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,37 (2H, s), 6,27 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,22 (1H, similar a t). LC-MS, m/z; 436 (MH+).

Ejemplos 212-219:

20 Los compuestos de partida correspondientes en lugar de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2morfolinil}metil]benzamida del Ejemplo 142 y los ácido carboxílicos correspondientes en lugar de ácido etoxiacético se trataron de forma similar al Ejemplo 142 para dar los siguientes compuesto de las Tablas 26 y 27 en forma de un sólido amorfo o un polvo.

imagen69

[Tabla 26]

Ejemplo

* R1 -B LC-MS: m/z (MH+)

212

S Me 502

213

S Me 509

214

S Me 509

215

S Me 508

216

S Me 508

imagen70

[Tabla 27]

Ejemplo

* -R LC-MS: m/z (MH+)

217

S imagen71 579

218

S -CO2CH2CCl3 571

219

S 567

Ejemplo 220:

Preparación de bromhidrato de (S)-4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2metoxibenzamida 2 hidrato:

imagen72

En lugar de N-[{4-[(1-acetoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida del Ejemplo 198 (Método Alternativo), se trató (S)-N-[{4-[(1-acetoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5cloro-2-metoxibenzamida de forma similar para dar una forma libre del compuesto del título en forma de un sólido de 15 color blanco amorfo. El sólido se disolvió en acetona acuosa, y al mismo se le añadió gota a gota 1 equivalente de HBr agua. Después, al mismo se le añadieron cristales inyectados, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (sal HBr) en forma de un sólido de color blanco. Los cristales inyectados usados en este procedimiento se obtuvieron dejando en reposo las sales que pueden obtenerse tratando una forma libre del compuesto del título con ácido bromhídrico en una condición de humedad al 93%. Punto de fusión; 215-216 ºC

20 (degradación)1H RMN (DMSO-d6,  ppm); 0,95-1,22 (2H, m), 1,67-1,80 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,63 (1H, t a, J = 12,7 Hz), 2,81 (1H, m), 2,90-3,12 (4H, m), 3,25-3,55 (6H, m), 3,64-3,82 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,93 (1H, m), 4,00-4,13 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,02 (2H, s a); 6,49 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,10 (1H, similar a t, J = 6,0 Hz), 9,37 (1H, s a). LC-MS, m/z; 455 (MH+). XRD; 2 = 9,5, 17,7, 20,4, 24,4, 25,5º.

25 Ejemplos 221-230:

Se trataron (S)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2-morfolinil}metil]-benzamida y los compuestos de ácido carboxílico correspondientes de forma similar al Ejemplo 142 para dar los siguientes compuestos de la Tabla 30 28 en forma de un sólido amorfo o un polvo.

imagen73

[Tabla 28]

Ejemplo

-B LC-MS: m/z (MH+) 1H RMN

221

Me 439 (CDCl3,  ppm); 0,98-1,16 (2H, m), 1,66-1,94 (4H, m), 2,05-2,20 (3H, m), 2,08 (3H, m), 2,48-2,68 (2H, m), 2,75 (1H, m), 3,02 (1H, dt, J = 12,8, 2,6 Hz), 3,34 (1H, m), 3,62-3,90 (5H, m), 3,88 (3H, s), 4,48 (2H, s a), 4,59 (1H, d a, J = 13,4 Hz), 6,30 (1H, s), 8,01 (1H, t a), 8,08 (1H, s).

222

CH2NHCOPh 558 (CDCl3,  ppm); 1,03-1,18 (2H, m), 1,70-1,95 (4H, m), 2,09-2,24 (3H, m), 2,48-2,80 (3H, m), 3,04 (1H, t a), 3,35 (1H, m), 3,64-3,74 (3H, m), 3,78 (1H, d a, J = 13,7 Hz), 3,88 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,18-4,31 (2H, m), 4,42 (2H, s), 4,59 (1H, d a, J = 12,9 Hz), 6,30 (1H, s), 7,38-7,53 (4H, m), 7,84 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,01 (1H, t a), 8,09 (1H, s).

223

CH2CN 464 (CDCl3,  ppm); 1,03-1,26 (2H, m), 1,68-1,98 (4H, m), 2,10-2,27 (3H, m), 2,56-2,68 (2H, m), 2,76 (1H, t a), 3,14 (1H, t a), 3,35 (1H, m), 3,48 (2H, d, J = 2,9 Hz), 3,64-3,76 (4H, m), 3,90 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,55 (1H, d a, J = 13,2 Hz), 6,30 (1H, s), 8,01 (1H, s a), 8,09 (1H, s).

224

CH2CH2OMe 483 (CDCl3,  ppm); 0,97-1,12 (2H, m), 1,68-1,95 (4H, m), 2,07-2,22 (3H, m), 2,50-2,66 (4H, m), 2,75 (1H, t a, J = 9,5 Hz), 2,98 (1H, t a), 3,35 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,63-3,75 (5H, m), 3,83-3,94 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,43 (2H, s a), 4,61 (1H, d a, J = 13,4 Hz), 6,30 (1H, s), 8,00 (1H, s a), 8,09 (1H, s).

225

imagen74 483 (CDCl3,  ppm); 1,00-1,15 (2H, m), 1,35-1,43 (3H, m), 1,65-1,96 (4H, m), 2,07-2,24 (3H, m), 2,53-2,67 (2H, m), 2,76 (1H, t a, J = 9,3 Hz), 2,97 (1H, t a), 3,35 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,63-3,73 (3H, m), 3,90 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,12-4,23 (2H, m), 4,40 (2H, s a), 4,60 (1H, d a, J = 11,4 Hz), 6,30 (1H, s), 8,01 (1H, s a), 8,10 (1H, s).

226

imagen75 495 (CDCl3,  ppm); 0,96-1,15 (2H, m), 1,65-1,95 (4H, m), 2,02-2,29 (5H, m), 2,53-2,67 (2H, m), 2,76 (1H, t a, J = 11,2 Hz), 3,04 (1H, m), 3,19-3,42 (2H, m), 3,64-3,75 (3H, m), 3,83-3,96 (5H, m), 3,89 (3H, s), 4,01 (1H, t a, J = 4,3 Hz), 4,40 (2H, s a), 4,61 (1H, d a, J = 12,4 Hz), 6,30 (1H, s), 8,01 (1H, s a), 8,10 (1H, s).

227

COMe 467 (CDCl3,  ppm); 1,05-1,22 (2H, m), 1,68-1,92 (4H, m), 2,09-2,20 (3H, m), 2,41 (3H, s), 2,57-2,78 (3H, m), 3,02 (1H, m), 3,34 (1H, m), 3,63-3,78 (4H, m), 3,90 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,39 (2H, s a), 4,48 (1H, d a, J = 13,4 Hz), 6,30 (1H, s), 8,00 (1H, t a), 8,10 (1H, s).

228

492 (CDCl3,  ppm); 1,13-1,28 (2H, m), 1,75-1,98 (4H, m), 2,09-2,26 (3H, m), 2,58-2,84 (3H, m), 3,09 (1H, t a), 3,35 (1H, m), 3,64-3,80 (3H, m), 3,87 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,39 (2H, s a), 4,72 (2H, dd a, J = 43,3, 11,0 Hz), 6,30 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,00 (1H t a), 8,10 (1H, s), 8,16 (1H, s).

229

492 (DMSO-d6,  ppm); 0,97-1,13 (2H, m), 1,64-2,24 (7H, m), 2,56-2,85 (3H, m), 3,08 (1H, t a), 3,20-3,64 (5H, m), 3,81 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,46 (1H, d a, J = 12,7 Hz), 5,98 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,99 (1H, t a), 8,43 (1H, s a), 14,5 (1H, s a).

230

imagen76 526 (CDCl3,  ppm); 0,97-1,30 (2H, m), 1,69-1,97 (4H, m), 2,09-2,24 (3H, m), 2,61 (1H, d a, J = 9,8 Hz), 2,73-2,86 (2H, m), 3,01 (1H, t a, J = 13,2 Hz), 3,34 (1H, m), 3,54-3,73 (4H, m), 3,87 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,41 (2H, s), 4,69 (1H, d a, J = 12,0 Hz), 6,30 (1H, s), 7,46-7,51 (2H, m), 7,68-7,73(2H, m), 8,01 (1H, t a), 8,09 (1H, s).

5 Ejemplos 231-232:

Se trataron (S)-4-amino-5-cloro-N-[{4-(4-piperidinilmetil)-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida y los compuestos de ácido carboxílico correspondientes de forma similar al Ejemplo 142 para dar los siguientes compuestos de la Tabla 29 en forma de un sólido amorfo o un polvo.

10

imagen77

[Tabla 29]

Ejemplo

-B LC-MS: m/z (MH+) 1H RMN

231

Me 451 (CDCl3,  ppm); 0,99-1,08 (2H, m), 1,59-1,96 (4H, m), 2,08-2,12 (3H, m), 2,08 (3H, s), 2,48-2,64 (2H, m), 2,75 (1H, t a, J = 10 Hz), 3,04 (1H, m), 3,06 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,34 (1H, m), 3,62-3,74 (3H, m), 3,75-3,92 (2H, m), 4,28 (2H, s), 4,59 (1H, d a, J = 13,4 Hz), 4,78 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s a), 7,86 (1H, s).

232

imagen78 507 (CDCl3,  ppm); 0,94-1,12 (2H, m), 1,68-1,94 (4H, m), 2,02-2,29 (5H, m), 2,53-2,65 (2H, m), 2,76 (1H, t a, J = 11,0 Hz), 3,03 (1H, m), 3,06 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,19-3,40 (2H, m), 3,62-3,73 (3H, m), 3,82-3,95 (5H, m), 4,01 (1H, t a), 4,27 (2H, s), 4,61 (1H, d a, J = 12,2 Hz), 4,78 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s a), 7,86 (1H, s).

Ejemplo 233:

Preparación de (S)-4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida:

imagen79

En lugar de N-[{4-[(1-acetoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida del Ejemplo 203, los compuestos de partida ópticamente activos correspondientes se trataron de forma similar al Ejemplo 203 para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo.

15 1H RMN (CDCl3,  ppm); 1,00-1,15 (2H, m), 1,70-1,92 (4H, m), 2,08-2,21 (3H, m), 2,55-2,83 (3H, m), 2,94 (1H, m), 3,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 3,34 (1H, m), 3,47 (1H, d a, J = 13,4 Hz), 3,62-3,76 (4H, m), 3,87 (1H, d a, J = 11,7 Hz), 4,13-4,20 (2H, m), 4,27 (2H, s), 4,57 (1H, d a, J = 13,2 Hz), 4,78 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s a), 7,86 (1H, s).

Formulación 1: Preparación de comprimidos

20 Se mezclaron 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2-etoxibenzamida (5 g), lactosa (80 g), almidón de maíz (30 g), celulosa cristalina (25 g), hidroxipropilcelulosa (3 g), ácido silícico anhidro ligero (0,7 g) y estearato de magnesio (1,3 g) de la forma convencional, granulados y comprimidos para dar 1000 comprimidos en 145 mg/comprimido.

25 Formulación 2: Preparación de polvos

Se mezclaron 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2-etoxibenzamida (10 g), lactosa (960 g), hidroxipropilcelulosa (25 g) y ácido silícico anhidro ligero (5 g) de la forma convencional para dar

30 polvos.

Aplicabilidad industrial

El compuesto de la invención muestra fuerte afinidad para el receptor 5-HT4, puede utilizarse en el tratamiento o

35 prevención de diversas enfermedades tales como las enfermedades del aparato digestivo, incluyendo un síndrome del intestino irritable, un estreñimiento atónico, un estreñimiento habitual, un estreñimiento crónico, un estreñimiento inducido por un fármaco tal como la morfina o un agente antipsicótico, un estreñimiento o disquecia por agentes de contraste, dispepsia funcional, gastritis aguda-crónica, esofagitis de reflujo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, neurosis gástrica, íleo paralítico postoperatorio, íleo senil, síndrome postgastrectomía o pseudo-obstrucción intestinal, enfermedades neuropsiquiátricas, incluyendo esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno de memoria o ansiedad, enfermedades del aparato urinario, incluyendo disuria por obstrucción urinaria o agrandamiento de la próstata, y diversas aberraciones funcionales en el aparato digestivo asociadas al tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo anorexia, náuseas, emesis o sensación de abdomen distendido, y pueden ser particularmente útiles como un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (1):

   imagen1

   5 donde Ar es un grupo de fórmula (Ar-1) o (Ar-2): imagen2

   donde R1 es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es hidrógeno, alquilo o alcanoílo, R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, X es nitrógeno o CH, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada hidrógeno o alquilo, y h es 1, 2 ó 3;

   10 1 es 1, 2 ó 3; m es 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2;

   o es un número entero de 0 a 3, con la condición de que n y o no sean simultáneamente 0; 15 A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en (1) a (6):

   (1)

   hidrógeno, ciano o formilo;

   (2)

   alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;

   (3)

   -COR7, -CSR7, -COOR7, -SO2R7 o -CO-COR7

   20 donde R7 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se une a través de cualquier átomo de carbono en el heterociclo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo

   25 está unido a través de cualquier átomo de carbono en el heterociclo;

   (4)

   -CO-COOR8 donde R8 es alquilo;

   (5)

   -CONR9-OR10 donde R9 y R10 son iguales o diferentes y cada hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; y

   30 (6) -CONR12R13, -CSNR12R13 o -SO2NR12R13 donde R12 es hidrógeno o uno cualquiera de los grupos en R7, R13 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;

   o tanto R12 como R13 pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre;

   35 con la condición de que si el alquilo, alquenilo o alquinilo en A o R7 está sustituido, entonces el alquilo, alquenilo y alquinilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a) a (d):

   (a) halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo o trifluorometilo;

   40 (b) -OR14, -SR14, -COR14, -COOR14, -O-COR14, -NR15-COR14 -NR15-COOR14 -NR15-SO2R14,-NR15R16 o -CONR15SR16 donde R14 es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en el siguiente grupo: (b') halógeno, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo, -OR17, -COOR17, -NR18-COR17, -NR18-COOR17, -NR18

   45 SO2R17, -NR18R19 o -CONR18R19 en las que R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R18 es hidrógeno o alquilo, R19 es alquilo, alquenilo o alquinilo, o tanto R18 como R19 pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre, R15 es hidrógeno, o alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido

   50 con los mismos o diferentes 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los anteriores (b'), R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los anteriores (b'), o tanto R15 como R16 pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre;

   (c)

   -R20, -OR20 o NR15-COR20 donde R15 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R20 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido; y

   (d)

   -R21, -OR21, -COR21, -SR21, -SO2R21 o -NR15-COR21 donde R15 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R21 está opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; con la condición de que si el cicloalquilo o cicloalquenilo está sustituido, entonces el cicloalquilo y cicloalquenilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los siguientes (e):

   (e)

   halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi u oxo; con la condición de que si cualquier átomo de carbono en el anillo está sustituido en el heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado, el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado, o el heterociclilo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado, entonces los átomos de carbono estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los anteriores (e), con la condición de que si cualquier átomo de nitrógeno en el anillo está sustituido, entonces los átomos de nitrógeno estén opcionalmente sustituidos con los siguientes (f):

   (f)

   alquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo o alquilsulfonilo; con la condición de que si el arilo o heteroarilo está sustituido, entonces el arilo y heteroarilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en los siguientes (g) a (i):

   (g)

   halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carbamoílo, -(CH2)2-O-o -OCH2-O-;

   (h)

   -R14, -OR14, -SR14, -COR14, -COOR14, -O-COR14, -NR15-COR14, -NR15-COOR14, -NR15-SO2R14,-NR15R16 o -CONR15R16 donde R14, R15 y R16 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; y

   (i)

   fenilo o fenoxi que están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. 2.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es cloro, bromo o yodo, R4 es alquilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada hidrógeno o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. 3.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R4 es metilo, etilo, propilo o isopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. 4.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. 5.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde R2 y R3 son hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. 6.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde 1 es 1 ó 2, m es 1 ó 2, n es 1 ó 2, o es 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. 7.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es cloro o bromo, R2 y R3 son hidrógeno, R4 es metilo

   o etilo, R5 y R6 son hidrógeno, h es 1, 1 es 1, m es 1, n es 2, o es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde A es (3-1) -COR7a, -COOR7a, -SO2R7a o -CO-COR7a

   R7a

   donde es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido; con la condición de que si el alquilo, alquenilo o alquinilo en R7a está sustituido, entonces el alquilo, alquenilo y alquinilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a-1) a (d-1): (a-1) halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, amino o carbamoílo; (b-1) -OR14a, -COR14a, COO14a, -O-COR14a, -NR15a-COR14a, -NR15a-COOR14a-NR15aR16a o -CONR15aR16a donde R14a es alquilo, R15a es hidrógeno o alquilo, R16a es alquilo, o tanto R15a como R16a pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre, y el átomo de nitrógeno en el heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo; (c-1) cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi, heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado donde el átomo de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi y el átomo de nitrógeno en el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo; y (d-1) -R21a o -NR15a-COR21a donde R15a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R21a es arilo o heteroarilo, y el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carbamoílo, ciano, -R14a, -OR14a, -COR14a, NR15a-COR14a o -NR15aR16a donde R14a, R15a y R16a tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; con la condición de que si el cicloalquilo o cicloalquenilo en R7a está sustituido, entonces el cicloalquilo y cicloalquenilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los siguientes (e-1): (e-1) halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi; con la condición de que si cualquier átomo de carbono en el anillo está sustituido en el heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido, y el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido en R7a, entonces los átomos de carbono estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los anteriores (e-1), y si cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo está sustituido, entonces los átomos de nitrógeno estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los siguientes (f-1): (f-1) alquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo o alquilsulfonilo; con la condición de que si el arilo o heteroarilo en R7a está sustituido, entonces el arilo y heteroarilo estén opcionalmente sustituidos con los mismos o diferentes 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en los siguientes grupos: (g-1) halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; (h-1) -R14a, -OR14a, -COR14a, -COOR14a, -O-COR14a, -NR15a-COR14a, -NR15a-COOR14a o -NR15aR16a donde R14a, R15a y R16a tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; y (i-1) fenilo o fenoxi que están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde A es (3-3) -COR7c o -CO-COR7c donde R7c es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido;

   R7c

   con la condición de que si alquilo o alquenilo en está sustituido, entonces el alquilo y alquenilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a-2) a (d-2):

   (a-2) hidroxi, halógeno, carbamoílo o ciano; (b-2) -OR14c, -COR14c, -COOR14c, -O-COR14c, -NR15c-COR14c, -NR15cR16c o -CONR15cR16c donde R14c y R16c son el mismo o diferente alquilo y R15c es hidrógeno o alquilo; (c-2) cicloalquilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado donde el átomo de nitrógeno en el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo; y (d-2) -R21c o -NR15c-COR21c donde R15c tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R21c es arilo

   o heteroarilo, y el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino,

   -R14c -OR14c R14c

   carbamoílo, ciano, , y -COR14c donde tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. 10.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde R7c es alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes (a-3) y (b-3):

    (a-3) hidroxi, carbamoílo o ciano; y (b-3) -OR14d, -COR14d, -COOR14d, -O-COR14d, -NR15d-COR14d, -NR15dR16d o -CONR15dR16d donde R14d y R16d son el mismo o diferente alquilo C1-3, y R15d es hidrógeno o C1-3 alquilo; o alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los anteriores (a-3) y (b-3), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. 11.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos:

    4-amino-N-[{4-[(1-(1-azetidinacarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-pirrolidinacarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(1-pirrolidinacarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetiltiocarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilsulfamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilsulfamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-isopropoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dietilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-diisopropilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 6-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxipiridin-3-carboxamida; N-[{4-[(1-alilmetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(1-pirrolidinacarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-metilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-etilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-fenilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-metoxifenil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(3-trifluorometilfenil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; N-[{4-[(1-(3-acetilfenil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(3,5-dimetilfenil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(3,4-diclorofenil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-bencilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-metilbencil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-metoxibencil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(2,4-diclorobencil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-fenetil)carbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-metoxicarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-metanosulfonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-metanosulfonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(1-propoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; N-[{4-[(1-aliloxicarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-isobutoxicarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-fenoxicarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-metoxifenoxicarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; N-[{4-[(1-acetoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(1-ciclopentenocarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(2-ciclopropilvinilcarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-[2-(furan-2-il)vinilcarbonil]-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-[2-(tiofen-2-il)vinilcarbonil]-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-(3-butenocarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(5-hexenocarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-(1,3-butadienocarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(1,5-hexadienocarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-[1-(1-propine)carbonil]-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-metoxicarbonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida; N-[{4-[(1-acetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-metanosulfonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida; 4-amino-N-[{4-[(1-benzoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-etoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(3-fluorobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(3-fluorobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(4-clorobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(4-clorobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-(3-bromobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-metilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(3-metilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-metilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(4-metilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(4-etilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-(terc-butilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(3-hidroxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(4-hidroxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; N-[{4-[(1-(2-acetoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[{4-[(1-(2-acetoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-etoxibenzamida; N-[{4-[(1-(3-acetoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida; N-[{4-[(1-(4-acetoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(3-metoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-metoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(4-metoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(2-fenoxibenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(3-dimetilaminobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxi-benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(4-dimetilaminobenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxi-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-metoxicarbonilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-fenilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}-metil]benzamida; 4-amino-N-[{4-[(1-(4-amino-3-clorofenilbenzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(2-furancarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-(1-imidazolcarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-[(1,2-dihidrobenzofuran-7-il)carbonil]-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-[(5-metiltiofen-2-il)carbonil]-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-[(S)-2-tetrahidrofurilcarbonil]-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-metoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-metoxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-[{4-[(1-(4-piperidinilmetilcarbonil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]benzamida; N-[{4-[(1-acetil-4-piperidinil)metil)-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida, 4-amino-N-[{4-[(1-benzoilaminoacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-5-cloro-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-cianoacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-{[4-{[1-(3-metoxipropionil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]metil}-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-N-{[4-{[1-((S)-2-metoxipropionil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]metil}-2-metoxi-benzamida, 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-{[4-{[1-(3-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]metil}benzamida, 4-amino-5-cloro-N-{[4-{[1-(1,2-dioxopropil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]metil}-2-metoxibenzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-{[4-{[1-(4-oxazolilcarbonil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]-metil}benzamida; 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-{[4-{[1-(3-triazolilcarbonil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]-metil}benzamida; 4-amino-5-cloro-N-{[4-{[1-(4-cianobenzoil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]metil}-2-metoxibenzamida; N-[{4-[(1-acetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-4-amino-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7-carboxamida; 4-amino-5-cloro-N-{[4-{[1-(3-tetrahidrofurilcarbonil)-4-piperidinil]metil}-2-morfolinil]-metil}-2,3-dihidrobenzo[b]furan7-carboxamida; y 4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2,3-dihidrobenzo[b]furan-7carboxamida;

    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. 12.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, donde un átomo de carbono en la posición 2 de morfolinilo está en la configuración S.

13. 13.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es (S)-4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1dimetilcarbamoil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-etoxibenzamida.

14. 14.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es (S)-4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1metanosulfonil-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida.

15. 15.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es (S)-4-amino-5-cloro-2-etoxi-N-[{4-[(1-(4metil-benzoil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-benzamida.

16. 16.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es bromhidrato de (S)-4-amino-5-cloro-N[{4-[(1-hidroxiacetil-4-piperidinil)-metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida 2-hidrato.

17. 17.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es (S)-4-amino-5-cloro-N-[{4-[(1-((S)-2metoxipropionil)-4-piperidinil)metil]-2-morfolinil}metil]-2-metoxibenzamida.

18. 18.

    Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. 19.

    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un agonista del receptor de serotonina 4.

20. 20.

    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente

    5 aceptable del mismo para uso como un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo.
21. 21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente

    aceptable del mismo para la preparación de un medicamento como un agonista del receptor de serotonina 4. 10
22. 22. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento como un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo.