CN102015697A - 酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物 - Google Patents

酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102015697A
CN102015697A CN2009801146968A CN200980114696A CN102015697A CN 102015697 A CN102015697 A CN 102015697A CN 2009801146968 A CN2009801146968 A CN 2009801146968A CN 200980114696 A CN200980114696 A CN 200980114696A CN 102015697 A CN102015697 A CN 102015697A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
morpholinyl
chloro
piperidyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801146968A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102015697B (zh
Inventor
贺登志朗
原田博史
山崎宏
菅阳子
广川美视
中村高典
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Publication of CN102015697A publication Critical patent/CN102015697A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102015697B publication Critical patent/CN102015697B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供对血清素-4受体显示出强亲和性，作为消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂有用的化合物。本发明涉及式(1)的化合物或其药学上允许的盐。本发明还涉及含有式(1)的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物。[式(1)中，Ar是指式(Ar-1)或式(Ar-2)表示的基团]

Description

酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及新型的酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物，所述酰胺衍生物作为消化道蠕动促进剂等有用，且具有对血清素4受体(以下有时也称为5-HT4受体)的激动作用。
背景技术
在临床广泛使用的消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂即甲氧氯普胺[4-氨基-5-氯-N-(2-二乙基氨基乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺]的作用机制研究中发现了血清素受体的亚型即5-HT4受体。之后明确了，甲氧氯普胺或西沙必利{顺-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基(piperidinyl)]-2-甲氧基苯甲酰胺}等的苯甲酰胺衍生物的消化道蠕动促进作用是由刺激5-HT4受体所引起的(参照非专利文献1和2)。另外，作为5-HT4受体激动剂的替加色罗(tegaserod)[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-N-戊基肼羧基亚氨酰胺(imidamide)]在欧美被承认用于慢性便秘和便秘型肠易激综合征的适应症，而且还确认了由于5-HT4受体的刺激引起的排便促进作用。
然而，甲氧氯普胺除了具有5-HT4受体激动作用之外，还具有成为副作用的原因之一的多巴胺D2受体拮抗作用，基于该作用出现中枢抑制，在临床上成为问题。另外，西沙必利由于除了基于多巴胺D2受体拮抗作用的中枢抑制作用之外，还对心脏具有副作用(严重室性心律失常、QT延长等)，所以被终止销售。另外，替加色罗由于严重缺血性心血管类副作用的风险增加，所以在美国暂时从市场撤离。
近年来，苦于消化系统未确定主诉的患者趋于增加，因此在临床实践上强烈需要副作用更少的优异的消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂的开发。
已知在具有吗啉环或1，4-六羟氮杂(hexahydroxazepine)环的化合物中，在4位氮原子上键合了苄基等的吗啉衍生物等，具有对5-HT4受体的选择性激动作用，作为消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂有用(参照专利文献1)。
另外已知，N-羧基烷基吗啉衍生物等具有消化道功能亢进作用和止吐作用，作为消化系统疾病治疗剂有用。(参照专利文献2)。
进一步已知，N-取代吗啉衍生物等具有消化道蠕动刺激性，促进胃排空(参照专利文献3)。
但是，尚未报道在吗啉环或1，4-六羟氮杂
Figure BPA00001249966400021
环的4位氮原子上通过亚甲基键合了饱和含氮杂环的化合物。
非专利文献1：J.Pharmacol.Exp.Ther.、(1990)252、p 1378
非专利文献2：J.Pharmacol.Exp.Ther.、(1991)257、p 781
专利文献1：欧洲专利申请公开No.：243959
专利文献2：WO92/14705
专利文献3：WO96/37486
发明内容
本发明要解决的问题是提供作为消化道蠕动促进剂等有用的血清素4受体激动剂。
本发明人等进行了深入的研究，结果发现胺部分为吗啉环或1，4-六羟氮杂
Figure BPA00001249966400022
环，在各环的4位通过亚甲基链而具有饱和含氮杂环的苯甲酰胺衍生物组显示出对5-HT4受体的优良的激动活性，而且排便促进作用强，作为消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂有用。从而完成了本发明。
具体地，本发明如下。
[1]式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[其中Ar为下式(Ar-1)或(Ar-2)：
Figure BPA00001249966400024
(其中R1为氢或卤素，R2为氢或烷基，R3为氢、烷基或烷酰基，R4为氢、烷基、烯基或炔基，X为氮或CH，R5和R6相同或不同且分别为氢或烷基，h为1、2或3)，
l为1、2或3，
m为1或2，
n为0、1或2，
o为0～3的整数，条件是n和o不同时为0，
A是选自以下(1)～(6)的基团：
(1)氢、氰基或甲酰基；
(2)任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
(3)-COR7、-CSR7、-COOR7、-SO2R7或-CO-COR7
(其中R7为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基(该杂环基通过杂环上的任意碳原子键合)、或任选取代的单环或双环的饱和杂环基(monocyclic or bicyclic saturated heterocyclyl)(该杂环基通过杂环上的任意碳原子键合))；
(4)-CO-COOR8
(其中R8为烷基)；
(5)-CONR9-OR10
(其中R9和R10相同或不同且分别为氢、烷基、烯基或炔基)；以及
(6)-CONR12R13、-CSNR12R13或-SO2NR12R13
(其中R12为氢或上述R7中的任意基团，R13为氢、烷基、烯基或炔基；或者R12和R13可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1～3个氮、1个氧或1个硫的1～3个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的单环含氮杂环基)；
条件是A或R7中的烷基、烯基或炔基被取代时，该烷基、烯基和炔基任选被选自以下的(a)～(d)基团的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(a)卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基或三氟甲基；
(b)-OR14、-SR14、-COR14、-COOR14、-O-COR14、-NR15-COR14、-NR15-COOR14、-NR15-SO2R14、-NR15R16或-CONR15R16
(其中R14分别为任选被选自以下基团的相同或不同的1～5个取代基所取代的烷基、烯基或炔基：
(b’)卤素、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、-OR17、-COOR17、-NR18-COR17、-NR18-COOR17、-NR18-SO2R17、-NR18R19或-CONR18R19(其中R17为烷基、烯基或炔基，R18为氢或烷基，R19为烷基、烯基或炔基，或者R18和R19可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1～3个氮、1个氧或1个硫的1～3个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的单环含氮杂环基)，
R15分别为氢，或者任选被选自上述(b’)的相同或不同的1～5个取代基所取代的烷基、烯基或炔基，
R16分别为任选被选自上述(b’)的相同或不同的1～5个取代基所取代的烷基、烯基或炔基，或者R15和R16可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1～3个氮、1个氧或1个硫的1～3个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的单环含氮杂环基)；
(c)-R20、-OR20或-NR15-COR20
(其中R15与前述含义相同，R20为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、任选取代的单环或双环的饱和杂环基)；以及
(d)-R21、-OR21、-COR21、-SR21、-SO2R21或-NR15-COR21
(其中R15与前述含义相同，R21为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)；
条件是环烷基或环烯基被取代时，该环烷基和环烯基任选被选自以下(e)的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(e)卤素、羟基、烷基、烷氧基或氧代；
条件是单环或双环的非芳族不饱和杂环基、单环或双环的饱和杂环基，或者饱和或不饱和的单环含氮杂环基中，环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自上述(e)的相同或不同的1～5个取代基所取代，
条件是环上的氮原子被取代时，该氮原子任选被选自以下(f)的基团所取代：
(f)烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；
条件是芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下(g)～(i)的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(g)卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、-(CH2)2-O-或-O-CH2-O-；
(h)-R14、-OR14、-SR14、-COR14、-COOR14、-O-COR14、-NR15-COR14、-NR15-COOR14、-NR15-SO2R14、-NR15R16或-CONR15R16
(其中R14、R15和R16与前述含义相同)；以及
(i)苯基或苯氧基(该苯基或苯氧基任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的1～5个取代基所取代)]。
[2][1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氯、溴或碘，R4为烷基，R5和R6相同或不同且分别为氢或甲基。
[3][2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。
[4][1]～[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢，R3为氢或甲基。
[5][4]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3为氢。
[6][1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，l为1或2，m为1或2，n为1或2，o为1或2。
[7][1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氯或溴，R2和R3为氢，R4为甲基或乙基，R5和R6为氢，h为1，l为1，m为1，n为2，o为1。
[8][1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(1-1)氢、氰基或甲酰基；或
(2-1)烷基、或被苯基取代的烷基(其中苯基任选被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和羧基的相同或不同的1～5个取代基所取代)。
[9][1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-1)-COR7a、-COOR7a、-SO2R7a或-CO-COR7a
[其中R7a为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、或任选取代的单环或双环的饱和杂环基；
条件是R7a中的烷基、烯基或炔基被取代时，该烷基、烯基和炔基任选被选自以下的(a-1)～(d-1)的基团的1～5个取代基所取代：
(a-1)卤素、氰基、羟基、羧基、氨基或氨基甲酰基；
(b-1)-OR14a、-COR14a、-COOR14a、-O-COR14a、-NR15a-COR14a、-NR15a-COOR14a、-NR15aR16a或-CONR15aR16a
(其中R14a为烷基，R15a为氢或烷基，R16a为烷基，或者R15a和R16a可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1～3个氮、1个氧或1个硫的1～3个杂原子的饱和的单环含氮杂环基，该单环含氮杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代)；
(c-1)环烷基(该环烷基任选被选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的相同或不同的1～5个取代基所取代)、单环或双环的饱和杂环基(该饱和杂环基上的碳原子任选被选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的相同或不同的1～5个取代基所取代，该饱和杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代)；以及
(d-1)-R21a或-NR15a-COR21a
(其中R15a与前述含义相同，R21a为芳基或杂芳基，该芳基和杂芳基任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、-R14a、-OR14a、-COR14a、-NR15a-COR14a或-NR15aR16a(R14a、R15a和R16a与前述含义相同)的相同或不同的1～5个取代基所取代)；
条件是R7a中的环烷基或环烯基被取代时，该环烷基和环烯基任选被选自以下(e-1)的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(e-1)卤素、羟基、烷基或烷氧基；
条件是R7a中的任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、及任选取代的单环或双环的饱和杂环基中，环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自上述(e-1)的相同或不同的1～5个取代基所取代，环上的氮原子被取代时，该氮原子任选被选自以下(f-1)的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(f-1)烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；
条件是R7a中的芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下基团的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(g-1)卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
(h-1)-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a、-O-COR14a、-NR15a-COR14a、-NR15a-COOR14a或-NR15aR16a
(其中R14a、R15a和R16a与前述含义相同)；以及
(i-1)苯基或苯氧基(该苯基或苯氧基任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的1～5个取代基所取代)]。
[10][9]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-2)-SO2R7b
[其中R7b为烷基、被任选取代的苯基所取代的烷基、或任选取代的苯基，条件是苯基被取代时，该苯基任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、-R14b、-OR14b、-COR14b、-COOR14b和-O-COR14b(其中R14b为烷基)的相同或不同的1～5个取代基所取代]。
[11][10]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7b为C1-3烷基。
[12][9]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-3)-COR7c或-CO-COR7c
[其中R7c为任选取代的烷基或任选取代的烯基；
条件是R7c中的烷基或烯基被取代时，该烷基和烯基任选被选自以下(a-2)～(d-2)的1～5个取代基所取代：
(a-2)羟基、卤素、氨基甲酰基或氰基；
(b-2)-OR14c、-COR14c、-COOR14c、-O-COR14c、-NR15c-COR14c、-NR15cR16c或-CONR15cR16c(其中R14c和R16c相同或不同且为烷基，R15c为氢或烷基)；
(c-2)环烷基、或单环或双环的饱和杂环基(其中该单环或双环的饱和杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代)；以及
(d-2)-R21c或-NR15c-COR21c(其中R15c与前述含义相同，R21c为芳基或杂芳基，该芳基和杂芳基任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、-R14c、-OR14c和-COR14c(其中R14c与前述含义相同)的相同或不同的1～5个取代基所取代)]。
[13][12]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7c为任选被选自以下(a-3)和(b-3)的基团所取代的C1-3烷基：
(a-3)羟基、氨基甲酰基或氰基；以及
(b-3)-OR14d、-COR14d、-COOR14d、-O-COR14d、-NR15d-COR14d、-NR15dR16d或-CONR15dR16d(其中R14d和R16d相同或不同且为C1-3烷基，R15d为氢或C1-3烷基)；或者
R7c为任选被选自上述(a-3)和(b-3)的基团所取代的C2-3烯基。
[14][9]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-4)-COR7d
[其中R7d为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、或任选取代的单环饱和杂环基；
条件是这些基团的环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的相同或不同的1～5个取代基所取代，这些基团的环上的氮原子被取代时，该氮原子任选被烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基所取代]。
[15][9]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-5)-COR7e
[其中R7e为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
条件是芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下(g-2)至(i-2)的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(g-2)卤素、氨基、氨基甲酰基或氰基；
(h-2)-R14e、-OR14e、-O-COR14e、-NR15e-COR14e、-NR15e-COOR14e或-NR15eR16e(其中R14e和R16e相同或不同且分别为烷基，R15e为氢或烷基)；以及
(i-2)苯基或苯氧基]。
[16][9]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-6)-COOR7f
[其中R7f为烷基、烯基或任选取代的苯基；
条件是苯基被取代时，该苯基任选被选自卤素、硝基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、-R14f、-OR14f和-COR14f(其中R14f为烷基)的相同或不同的1～5个取代基所取代]。
[17][16]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7f为C1-3烷基或C2-3烯基。
[18][1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(6-1)-CONR12aR13a、-CSNR12aR13a或-SO2NR12aR13a
[其中R12a为氢、C1-3烷基、C2-3烯基、被C2-3烷氧基羰基所取代的C1-3烷基、被任选取代的苯基所取代的C1-3烷基、或任选取代的苯基，其中苯基被取代时，该苯基任选被选自卤素、硝基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a和-O-COR14a(其中R14a为烷基)的相同或不同的1～5个取代基所取代；
R13a为氢或烷基，或者R12a和R13a可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1～3个氮、1个氧和1个硫的1～3个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的4～6元的单环含氮杂环基，该单环含氮杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代]。
[19][18]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R12a和R13a相同或不同且分别为C1-3烷基；
R12a为任选取代的苯基(其中苯基任选被1～2个卤素、羟基、羧基、卤代烷基、氨基、氨基甲酰基、-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a或-O-COR14a(其中R14a为烷基)所取代)，R13a为氢；或者
R12a和R13a键合而与相邻的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或咪唑基。
[20][1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(5-1)-CONR9a-OR10a
[其中R9a和R10a相同或不同且分别为烷基]。
[21][1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
4-氨基-N-[{4-[(1-(1-氮杂环丁烷羰基)-4-哌啶基)甲基)]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-吡咯烷羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨磺酰-4-哌啶基)甲基)-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨磺酰-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-异丙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二乙基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二异丙基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
6-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(carboxamide)；
N-[{4-[(1-烯丙基甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-乙基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-苯基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-(3-乙酰基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(3，4-二氯苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-苄基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-甲基苄基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(2，4-二氯苄基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-苯乙基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-甲磺酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-甲磺酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(1-丙氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-异丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-苯氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-甲氧基苯氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(1-环戊烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(2-环丙基乙烯基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-[2-(呋喃-2-基)乙烯基羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-[2-(噻吩-2-基)乙烯基羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-(3-丁烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(5-己烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-(1，3-丁二烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(1，5-己二烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-[1-(1-丙炔)羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
N-[{4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-甲磺酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(3-氟苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(3-氟苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-(3-溴苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(3-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(4-乙基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(3-羟基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(4-羟基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-(2-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-(2-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-(3-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-(4-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-苯氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(3-二甲基氨基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(4-二甲基氨基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-苯基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[1(-(4-氨基-3-氯苯基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(2-呋喃羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(1-咪唑羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-[(1，2-二氢苯并呋喃-7-基)羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-[(S)-2-四氢呋喃基羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-甲氧基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-甲氧基乙酰基-4-哌啶基)甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-哌啶基甲基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-苯甲酰基氨基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-氰基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-{[1-(3-甲氧基丙酰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-{[1-((S)-2-甲氧基丙酰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-{[4-{[1-(3-四氢呋喃基羰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-{[-(1，2-二氧代丙基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-{[4-{[1-(4-
Figure BPA00001249966400151
唑基羰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-{[4-{[1-(3-三唑基羰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-{[1-(4-氰基苯甲酰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-{[1-(3-四氢呋喃基羰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；以及
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺。
[22][21]所述的化合物，其中，吗啉基的2位碳原子的立体构型为S。
[23]药物组合物，其含有[1]～[22]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[24]血清素4受体激动剂，其含有[1]～[22]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[25]消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂，其含有[1]～[22]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
根据本发明，可以提供作为具有排便促进作用的消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂有用的、具有对血清素4受体的激动作用的新型酰胺衍生物，以及含有该酰胺衍生物的药物组合物。
具体实施方式
以下说明本说明书中的术语。
“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
“烷基”包括直链或支链状的C1-10烷基，具体为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等。
“烯基”包括直链或支链状的C2-10烯基，对双键的数目没有特别的限制，但优选包括含有1至2个双键的烯基，具体为乙烯基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-丙基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-3-甲基-3-丁烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，3-丁二烯基、1，5-己二烯基等。
“炔基”包括直链或支链状的C2-10炔基，对三键的数目的没有特别的限定，但优选包括含有1～2个三键、更优选1个三键的炔基。具体为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、1-乙基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
“烷氧基”包括直链或支链状的C1-10烷氧基，具体为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基等。
“烷酰基”包括直链或支链状的C2-10烷酰基，具体为乙酰基、丙酰基(propanoyl)、丁酰基(butanoyl)、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、己酰基等。
“烷氧基羰基”包括直链或支链状的C2-10烷氧基羰基，具体为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基和己基氧基羰基等。
“烷基磺酰基”包括直链或支链状的C1-10烷基磺酰基，具体为甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基等。
“卤代烷基”包括被相同或不同的1～5个卤原子取代的C1-3卤代烷基，具体为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基等。
“卤代烷氧基”包括被相同或不同的1～5个卤原子取代的C1-3卤代烷氧基，具体为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2--二氟乙氧基等。
“环烷基”包括3～7元的环烷基，具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“环烯基”包括5～7元的环烯基，具体为1-环戊烯基、3-环戊烯基、4-环戊烯基、1-环己烯基、3-环己烯基、4-环己烯基、1-环庚烯基、3-环庚烯基、4-环庚烯基、5-环庚烯基等。
“芳基”包括6～10元的单环或双环的芳基，具体为苯基、1-萘基、2-萘基等。
“杂芳基”包括：含有选自1～4个氮原子、1个氧原子和1个硫原子中的1～4个杂原子的5～10元的单环或双环的杂芳基。具体地，单环的杂芳基包括吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure BPA00001249966400171
唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基等。双环的杂芳基包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基(quinolinyl)、苯并异
Figure BPA00001249966400172
唑基等。杂芳基的键合位置，只要化学稳定就没有特别的限制，可以在任意的碳原子上或氮原子上键合。
“单环或双环的非芳族不饱和杂环基”包括：含有选自1～4个氮原子、1个氧原子和1个硫原子中的1～4个杂原子的5～10元的单环或双环的非芳族不饱和杂环基。
单环的非芳族不饱和杂环基包括：含有1个双键的5元的非芳族不饱和杂环基、或者含有1或2个双键的6或7元的非芳族不饱和杂环基，具体为吡咯啉基或2，5-二氢呋喃基等。
双环的非芳族不饱和杂环基包括：通过将双环的杂芳基的1个或复数个双键置换成单键而得到的8～10元的非芳族不饱和杂环基，具体为2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基等。
非芳族不饱和杂环基的键合位置，只要化学稳定就没有特别的限制，可以在任意的碳原子上或氮原子上键合。
“单环或双环的饱和杂环基”包括：含有选自1～4个氮原子、1个氧原子和1个硫原子中的1～4个杂原子的5～10元的单环或双环的饱和杂环基。单环的饱和杂环基包括4～7元的饱和杂环基，具体为氮杂环丁基(azetidinyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、六氢氮杂基、1，4-六羟氮杂
Figure BPA00001249966400182
基和1，4-六氢二氮杂
Figure BPA00001249966400183
基等。双环的饱和杂环基包括8～10元的饱和杂环基，具体为奎宁环基等。
该饱和杂环基上的任意碳原子任选被桥氧基取代，被桥氧基取代的饱和杂环基具体包括2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基等。
饱和杂环基的键合位置，只要化学稳定就没有特别的限制，可以在任意的碳原子上或氮原子上键合。
R12和R13、R15和R16、R18和R19、R12a和R13a、以及R15a和R16a分别键合而与相邻的氮原子一起形成的“饱和或不饱和单环含氮杂环基”包括：含有1～3个杂原子的4～7元的饱和或不饱和单环含氮杂环基，所述杂原子选自1～3个氮原子、1个氧原子、1个硫原子且含有至少1个氮原子。饱和单环含氮杂环基具体包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢氮杂
Figure BPA00001249966400184
等。不饱和单环含氮杂环基具体包括咪唑基、
Figure BPA00001249966400185
唑基、噻唑基、三唑基等。
本说明书中，在任选取代的烷基、任选取代的烯基及任选取代的炔基被取代的情况下，所述取代基包括上述的(a)～(d)的基团。
上述(b)中，R14、R15和R16表示烷基、烯基或炔基时，优选表示C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基。该烷基、烯基和炔基被取代时，任选被选自以下组的1～5个取代基所取代，所述组为：
卤素、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、-OR17、-COOR17、-NR18-COR17、-NR18-COOR17、-NR18-SO2R17、-NR18R19、-CONR18R19
(其中R17、R18和R19如上所述)。
R17、R18和R19中的烷基、烯基和炔基优选包括C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基。
上述(c)中，环烷基优选包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。(c)中，环烯基包括环戊烯基或环己烯基，具体为1-环戊烯基、1-环己烯基等。(c)中，单环或双环的非芳族不饱和杂环基包括吡咯啉基、2，5-二氢呋喃基。(c)中，单环或双环的饱和杂环基包括吡咯烷基、哌啶基，具体为4-哌啶基等。
上述(d)中，芳基包括苯基。(d)中，杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡啶基。
本说明书中，各任选取代的环烷基和环烯基被取代的情况下，所用的取代基包括上述(e)中记载的基团。
本说明书中，在各任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基以及单环或双环的饱和杂环基中，环上的碳原子被取代的情况下，该取代基包括上述(e)中记载的基团。
上述(e)中，烷基优选包括C1-3烷基，烷氧基优选包括C1-3烷氧基。
在各任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基以及单环或双环的饱和杂环基中，环上的氮原子被取代的情况下，该取代基包括上述(f)中记载的基团。
上述(f)中，烷基优选包括C1-4烷基。烷酰基优选包括C2-4烷酰基。烷氧基羰基优选包括C2-4烷氧基羰基。烷基磺酰基优选包括C1-4烷基磺酰基。
本说明书中，各任选取代的芳基或杂芳基被取代的情况下，该取代基包括上述(g)～(i)中记载的基团。
上述(h)中的R14、R15和R16的优选实施方式与上述(b)相同。
R12和R13、R15和R16、R18和R19、R12a和R13a、以及R15a和R16a分别键合而与氮原子一起形成的“饱和或不饱和单环含氮杂环基”的环上的碳原子被取代的情况下，该取代基包括上述(e)中记载的基团，优选为C1-3烷基、C1-3烷氧基或氧代等。上述“饱和或不饱和单环含氮杂环基”的环上的氮原子被取代的情况下，该取代基包括上述(f)中记载的基团，优选为C1-4烷基、C2-4烷酰基或C2-4烷氧基羰基等。
以下对于式(1)的化合物的优选实施方式进行详细的说明。
R1优选为卤素，具体为氯、溴或碘。更优选地，R1包括氯或溴。尤其优选包括氯。
R2优选为氢或C1-3烷基，更优选为氢。
R3优选为氢或C1-3烷基，更优选为氢或甲基，特别优选为氢。
R4优选为C1-4烷基，更优选为甲基、乙基或异丙基，特别优选为甲基或乙基。
R5和R6优选相同或不同且各自为氢或甲基，更优选均为氢。
l优选为1或2，更优选为1。
m优选为1。
n和o的组合具体包括：n为0时o为1～3、n为1时o为0～3、以及n为2时o为0～3，优选的是n为1时o为0～2、n为2时o为0～2，更优选的是n为2时o为1。
式(1)的化合物中优选的化合物包括：式(Ar-1)中R1为卤素、R2和R3均为氢、R4为C1-3烷基的化合物；或者式(Ar-2)中R1为卤素、R2和R3均为氢、R5为氢、R6为氢或甲基、h为1的化合物。
更优选的式(1)的化合物包括：式(Ar-1)中R1为氯或溴，R4为甲基、乙基或异丙基的化合物；或者式(Ar-2)中R1为氯或溴、R5和R6为氢、h为1的化合物。
(1)式(1)中A为氢、氰基或甲酰基时，A优选为氢或氰基。
(2)式(1)中A为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基时，该烷基包括C1-4烷基，该烯基包括C2-4烯基，该炔基包括C2-4炔基。这些基团被取代时的取代基包括上述(a)～(d)中记载的基团。A优选为C1-4烷基、或被苯基取代的C1-4烷基，其中所述苯基任选被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和氨基甲酰基中的相同或不同的1～5个取代基所取代。
(3)式(1)中A为-COR7、-CSR7、-COOR7、-SO2R7或-CO-COR7(R7如上述)时，R7中的烷基、烯基和炔基优选为C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，分别地，该烷基、烯基和炔基的取代基为选自上述(a)～(d)中记载的基团中的1～5个、优选1～3个取代基。
上述(a)中的优选取代基可以是：
(a-1)卤素、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基或氰基。
上述(b)中的优选取代基可以是：
(b-1)-OR14a、-COR14a、-COOR14a、-O-COR14a、-NR15a-COR14a、-NR15a-COOR14a、-NR15aR16a或-CONR15aR16a
(R14a、R15a和R16a与上述同义)。
上述(c)中的优选取代基可以是：
(c-1)环烷基(该环烷基任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的相同或不同的1～5个取代基所取代)；单环或双环的饱和杂环基(该饱和杂环基上的碳原子任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的相同或不同的1～5个取代基所取代，该饱和杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代)。
上述(d)中的优选取代基可以是：
(d-1)-R21a、-NR15a-COR21a
(R15a与上述同义，R21a为芳基、杂芳基，该(d-1)组的基团任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、-R14a、-OR14a、-COR14a、-NR15a-COR14a和-NR15aR16a(R14a、R15a和R16a与上述同义)的相同或不同的1～5个取代基所取代)。
R7中的任选取代的环烷基各自优选为任选取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。R7中的任选取代的环烯基各自优选为任选取代的环戊烯基或环己烯基，具体为1-环戊烯基或1-环己烯基。R7中的环烷基或环烯基被取代的情况下，该取代基包括上述(e)中记载的基团，优选为卤素、羟基、烷基或烷氧基。
R7中的任选取代的单环或双环的饱和杂环基(该杂环基通过任意环上的碳原子结合)优选为四氢呋喃基、吡咯烷基或哌啶基。R7中的任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基(该杂环基通过任意环上的碳原子结合)优选为2，3-二氢苯并呋喃基或吡咯啉基。该单环或双环的饱和杂环基、以及该单环或双环的非芳族不饱和杂环基在任意碳原子上被取代时，该取代基包括上述(e)中记载的取代基，优选为卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。该单环或双环的饱和杂环基、该单环或双环的非芳族不饱和杂环基在任意氮原子上被取代时，该取代基包括上述(f)中记载的基团，优选为C1-4烷基、C2-5烷酰基、C2-5烷氧基羰基或C1-4烷基磺酰基。
R7中的任选取代的芳基优选为苯基。R7中的任选取代的杂芳基优选为噻吩基、呋喃基、吡啶基或吡咯基。R7中的芳基或杂芳基被取代时，该取代基包括选自上述(g)～(i)记载的基团中的1～5个取代基，优选为选自以下组的基团：
(g-1)卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
(h-1)-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a、-O-COR14a、-NR15a-COR14a、-NR15a-COOR14a或-NR15aR16a
(R14a、R15a和R16a与上述同义)；以及
(i-1)苯基或苯氧基(其中该(i-1)组中的基团任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的1～5个取代基所取代)。
(3-2)式(1)中A为-SO2-R7b(R7b与上述同义)时，R7b优选为C1-4烷基、被任选取代的苯基所取代的C1-4烷基、或任选取代的苯基。苯基被取代时，任选被选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烷酰基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烷氧基羰基、羧基、氨基和氨基甲酰基的1～5个取代基、优选1～3个取代基所取代。
(3-3)式(1)中A为-COR7c或-CO-COR7c(R7c与上述同义)，R7c为任选取代的烷基或任选取代的烯基时，上述烷基优选为C1-3烷基，上述烯基优选为C2-3烯基。该烷基或烯基的取代基可以包括以下的(a-2)～(d-2)：
(a-2)羟基、卤素、氨基甲酰基或氰基；
(b-2)-OR14c、-COR14c、-COOR14c、-O-COR14c、-NR15c-COR14c、-NR15cR16c或-CONR15cR16c
(R14c和R16c为相同或不同的烷基，R15c为氢或烷基)；
(c-2)环烷基、单环或双环的饱和杂环基(该单环或双环的饱和杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代)；
(d-2)-R21c或-NR15c-COR21c
(R15c与前述同义，R21c为芳基或杂芳基，该(d-2)组的基团任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、-R14c、-OR14c、-COR14c和-COOR14c(R14c与前述同义)的相同或不同的1～5个取代基所取代)。
(b-2)中，优选的是R14c和R16c为相同或不同的C1-3烷基，R15c为氢或C1-3烷基。
(c-2)中，环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，单环或双环的饱和杂环基优选为哌啶基或吡咯烷基，该单环或双环的饱和杂环基上的氮原子优选任选被C1-3烷基、C2-3烷酰基或C2-3烷氧基羰基所取代。
(d-2)中，芳基包括苯基，杂芳基优选为噻吩基、呋喃基或吡啶基。该芳基或杂芳基的取代基优选为卤素、羟基、羧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烷酰基或C2-3烷氧基羰基。
R7c为任选取代的烷基或任选取代的烯基时，该烷基或烯基的取代基可更优选为选自以下组的基团：
(a-3)羟基、氨基甲酰基或氰基；
(b-3)-OR14d、-COR14d、-COOR14d、-O-COR14d、-NR15d-COR14d、-NR15dR16d或-CONR15dR16d
(R14d和R16d为相同或不同的C1-3烷基，R15d为氢或C1-3烷基)。
A特别优选为：R7c分别任选被上述(a-3)或(b-3)的基团所取代的C1-3烷基或C2-3烯基，具体分别为任选被上述(a-3)或(b-3)的基团所取代的甲基或乙基。
式(1)中A为-COR7c，其中R7c为取代的烷基时，R7c具体包括羟基甲基、2-羟基异丙基、乙酸基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、3-氨基丙基、乙酰氨基甲基、3-(叔丁氧基羰基)氨基丙基、1-哌啶基甲基、2-(1-哌啶基)乙基、2-羧基乙基、4-哌啶基甲基、氰基甲基、1-氰基乙基或2-氰基乙基。
式(1)中A为-COR7c，其中R7c为取代的烯基时，R7c具体包括2-环丙基乙烯基、2-呋喃基乙烯基或2-(2-噻吩基)乙烯基。
式(1)中A为-CO-COR7c，其中R7c与前述同义时，R7c优选为烷基、更优选为C1-3烷基。
(3-4)式(1)中A为-COR7d，其中R7d与前述同义且R7d为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、任选取代的单环或双环的饱和杂环基时，上述环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，上述环烯基优选为环戊烯基或环己烯基。上述单环的非芳族不饱和杂环基包括吡咯啉基或2，5-二氢呋喃基。上述双环的非芳族不饱和杂环基包括2，3-二氢苯并呋喃基。上述单环的饱和杂环基包括吡咯烷基、哌啶基或四氢呋喃基。这些基团的环上的碳原子的取代基优选为卤素、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。这些基团的环上的氮原子的取代基优选为C1-3烷基、C2-4烷酰基、C2-4烷氧基羰基或C1-3烷基磺酰基。
(3-5)式(1)中A为-COR7e，其中R7e与前述同义且R7e为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时，该芳基优选为苯基，该杂芳基优选为噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基。这些基团的取代基优选为选自以下组的基团：
(g-1)卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
(h-1)-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a、-O-COR14a、-NR15a-COR14a、-NR15a-COOR14a或-NR15aR16a
(R14a、R15a和R16a与前述同义)；或
(i-1)苯基或苯氧基(该(i-1)组的基团任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的1～5个取代基所取代)。更优选为选自以下组的基团：
(g-2)卤素、氨基、氨基甲酰基或氰基；
(h-2)-R14e、-OR14e、-O-COR14e、-NR15e-COR14e、-NR15e-COOR14e或-NR15eR16e
(R14e、R15e和R16e与前述同义)；或
(i-2)苯基或苯氧基。
式(1)中A为-COR7e，其中R7e为任选取代的苯基时，R7e具体包括苯基、2-、3-或4-氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-氰基苯基、4-乙基苯基、4-t-丁基苯基、2-、3-或4-乙酸基苯基、2-、3-或4-乙酰基氨基苯基、2-、3-或4-二甲基氨基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-、3-或4-苯氧基苯基、2-、3-或4-联苯基、3-氯-4-氨基苯基。
(3-6)式(1)中A为-COOR7f，其中R7f与前述同义时，R7f优选为C1-4烷基、C2-4烯基、或任选取代的苯基(优选的是，该苯基任选被选自卤素、硝基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烷酰基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷基的相同或不同的1～5个、优选1～3个取代基所取代)。更优选的是，R7f为C1-3烷基或C2-3烯基。
(4)式(1)中A为-CO-COOR8，其中R8与前述同义时，R8优选为C1-4烷基、更优选为C1-2烷基。
(5-1)式(1)中A为-CONR9a-OR10a，其中R9a和R10a与前述同义时，优选的是R9a和R10a相同或不同地为氢、C1-3烷基、C2-3烯基或C2-3炔基，更优选的是R9a和R10a为C1-3烷基。
(6-1)式(1)中A为-CONR12aR13a、-CSNR12aR13a或-SO2NR12aR13a，其中R12a和R13a与前述同义时，R12a优选为氢、C1-3烷基、C2-3烯基、被C2-3烷氧基羰基取代的C1-3烷基、被任选取代的苯基所取代的C1-3烷基、或任选取代的苯基。苯基的取代基优选为卤素、硝基、羟基、羧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烷酰基、C2-4烷氧基羰基或C2-4烷酰基氧基。R13a优选为氢或C1-3烷基，或者R12a和R13a键合而与相邻的氮原子一起形成任选取代的饱和或不饱和单环的含氮杂环。该饱和单环的含氮杂环包括吡咯烷、哌啶或吗啉，该不饱和单环的含氮杂环包括咪唑或吡咯啉。
更优选的是，R12a和R13a相同或不同地为C1-3烷基，或者R12a为氢且R13a为苯基(该苯基任选被1～2个卤素、C1-3卤代烷基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烷酰基、C2-4烷酰基氧基、C2-4烷氧基羰基、羧基、氨基或氨基甲酰基所取代)。或者，R12a和R13a优选键合而与相邻的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或咪唑。
式(1)的化合物，根据取代基的种类，是包括所有的互变异构体、几何异构体、立体异构体的概念，也可以是它们的混合物。
即，式(1)的化合物中存在一个以上的手性碳原子时，以非对映异构体或光学异构体的形式存在，而且本发明包含这些非对映异构体或光学异构体的混合物或分离的物质。
药学上允许的盐包括酸加成盐和碱加成盐。例如，酸加成盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或磷酸盐等无机酸盐；柠檬酸盐、草酸盐、乙酸盐、蚁酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等有机酸盐。碱加成盐包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等无机碱盐；三乙基铵盐、三乙醇铵盐、吡啶
Figure BPA00001249966400251
或二异丙基铵盐等有机碱盐。还包括海藻酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐等碱性氨基酸盐或酸性氨基酸盐。
式(1)表示的化合物及其药学上允许的盐也可以是水合物或乙醇合物等溶剂合物，这些水合物和/或溶剂合物也包含在本发明的化合物中。
式(1)表示的化合物可以用以下的方法制备。应予说明，以下未记载的起始原料，可以基于以下的方法，或者本领域技术人员公知的方法或任何同等的方法制备。
(制备方法1)
例如，式(1)的化合物可以通过以下的方法来制备。
Figure BPA00001249966400261
式中，A、Ar、l、m、n和o与前述同义，L1为离去基团。
即，通过使式(1-1)的化合物在碱等适当添加剂的存在下与式(1-2)表示的反应性衍生物进行反应，可以制备式(1)的化合物。
A为-COR7(式中，R7与前述同义)时，反应性衍生物可包括式(1-3)：
R7-COOH    (1-3)
(式中，R7与前述同义)
表示的羧酸化合物、该羧酸化合物的烷基酯(尤其是甲基酯)、活性酯、酸酐、酰基卤(尤其是酰基氯)。
使用式(1-3)的化合物时，可以在1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N’-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷
Figure BPA00001249966400262
六氟磷酸盐、N，N’-羰基二琥珀酰亚胺(succinic imide)、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、二苯基磷酰基叠氮化物、或丙基膦酸酐(propanephosphonic anhydride)等缩合剂的存在下进行反应。在使用1，3-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂时，可添加N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺(carboxyimide)等而进行反应。
活性酯包括对硝基苯基酯、五氯苯基酯、五氟苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、8-羟基喹啉酯、2-羟基苯基酯等。可使用对称酸酐或混合酸酐作为酸酐，混合酸酐包括：与氯碳酸乙酯或氯碳酸异丁酯之类的氯碳酸烷基酯的混合酸酐；与氯碳酸苄基酯之类的氯碳酸芳烷基酯的混合酸酐；与氯碳酸苯基酯之类的氯碳酸芳基酯的混合酸酐；以及，与异戊酸或新戊酸之类的链烷酸的混合酸酐。
式(1-1)的化合物与式(1-2)的化合物的反应，在溶剂中或在无溶剂下进行。所使用的溶剂可以根据原料化合物的种类等而适当选择，例如包括：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、四氢呋喃、二
Figure BPA00001249966400271
烷或环戊基甲基醚等醚类；二氯甲烷或氯仿等卤化烃类；丙酮或甲基乙基酮等酮类；乙酸乙酯；乙腈；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜，这些溶剂可以分别单独使用或2种以上混合使用。
本反应根据需要在碱的存在下进行，碱包括：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐(
Figure BPA00001249966400272
アルカリ)；碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；或者三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等有机碱，式(1-1)化合物的过剩量也可以兼作为上述碱。
反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为约-30℃～约200℃、优选为约-10℃～约150℃。
制备方法1中记载的式(1-1)的化合物，相当于式(1)中A为氢的化合物(中间体)，可利用以下的制备方法2或制备方法3中所示的方法来制备。
(制备方法2)
Figure BPA00001249966400273
式中，A、Ar、l、m、n和o与前述同义，L2、L3和L4为通过水解或氢解而可以脱离的保护基团，L2和L3、L2和L4各自在不同的反应条件下可以脱保护，L5为-CH2-L6(其中L6为离去基团)、甲酰基或羧基。
(制备方法3)
Figure BPA00001249966400281
式中，A、Ar、l、m、n、o、L2、L3、L4和L5与前述同义。
以下对于上述制备方法2或3中的工序1～10进行说明。
1)脱保护反应
工序1、3、5、6、8和10是进行脱保护反应的工序。在制备方法2和3中，作为L2、L3和L4使用的保护基团中，通过水解而可以脱离的保护基团包括：乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、苄基氧基羰基、3-或4-氯苄基氧基羰基、三苯基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等；通过氢解而可以脱离的保护基团包括苄基氧基羰基、3-或4-氯苄基氧基羰基、苄基磺酰基等。
通过水解而脱保护可以根据常规方法进行，例如通过在适当的溶剂中在酸性或碱性条件下与水接触而进行。脱保护中使用的溶剂包括：甲醇、乙醇或异丙醇等醇类；乙腈；二
Figure BPA00001249966400282
烷；水；或者它们的混合液。所用的酸包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸或硫酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸等有机酸。所用的碱包括：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐。反应温度通常为约0℃～150℃。
通过氢解而脱保护可以根据常规方法进行，例如通过在适当的溶剂中在钯碳、拉尼镍等催化剂的存在下，在氢、甲酸铵或环己烯等氢供体存在下使其反应而进行。脱保护中所用的溶剂例如包括：乙醇或甲醇等醇类、水、乙酸、二
Figure BPA00001249966400291
烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺。反应温度通常为约0℃～约80℃，反应可在常压或加压下进行。
保护基团L2在与L3和L4不同的条件下进行脱保护。例如，“L2HN-”为邻苯二甲酰亚胺，L3为叔丁氧基羰基，L4为乙酰基的情形。
2)烷基化反应
在作为制备方法2和3的中间体的式(2-3)化合物中，L5为-CH2-L6(L6为离去基团)时，工序2和9是烷基化反应，在溶剂中或无溶剂下进行。所使用的溶剂可以根据原料化合物的种类等而适当选择，例如包括：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二乙基醚、四氢呋喃、环戊基甲基醚或二烷等醚类；二氯甲烷或氯仿等卤化烃类；乙醇、异丙醇或乙二醇等醇类；丙酮或甲基乙基酮等酮类；乙酸乙酯；乙腈；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜。这些溶剂可以分别单独使用或2种以上混合使用。
本反应根据需要在碱的存在下进行，碱包括：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；或者三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱，成为烷基化的基质的胺的过剩量也可以兼作为上述碱。
L6为离去基团，其例如包括：氯、溴或碘等卤素；甲磺酰基氧基等烷基磺酰基氧基；苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基等芳基磺酰基氧基，优选卤素，尤其是氯和溴，或者甲磺酰基氧基和对甲苯磺酰基氧基。当L6为氯或溴时，若添加碘化钠、碘化钾等碱金属碘化物，则反应可以顺利地进行。反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为约0℃～约200℃、优选为约20℃～约150℃。
式(2-3)的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。即，可以利用常规方法将对应的式(2-3a)的醇衍生物变换成离去基团而制备式(2-3b)的化合物。
Figure BPA00001249966400293
式中，n、o、L4和L6与前述同义。
例如，通过使式(2-3a)的化合物与四氯化碳或四溴化碳以及三苯基膦进行反应，可以制备其中L6为氯原子或溴原子的化合物。通过使式(2-3a)的化合物在碱的存在下与苯磺酰氯等磺酰氯化合物进行反应，可以制备其中L6为芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基的化合物。
3)还原烷基化反应
在作为制备方法2和3的中间体的式(2-3)化合物中，L5为甲酰基时，工序2和9是还原烷基化反应，在催化剂量的酸的存在下，以氧化铂为催化剂进行催化还原而进行，或者，在吡啶硼烷或三乙基硼烷等硼烷络合物、硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠、氰基硼氢化钠的存在下进行。所用的溶剂可以使用上述2)中所用的溶剂。所用的酸包括对甲苯磺酸。反应温度通常为约0℃～约100℃、优选为约20℃～约80℃。
此处所用的式(2-3)的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。即，可以利用常规方法将对应的式(2-3a)的醇衍生物氧化而制备式(2-3c)的甲酰基衍生物。例如，可以将式(2-3a)的化合物用碳酰氯、二甲基亚砜和三乙胺氧化。或者，也可以通过将对应的羧酸或其酯利用常规方法还原来制备式(2-3c)的化合物。例如，可以将式(2-3d)的化合物用DIBAH(二异丁基氢铝)还原。
Figure BPA00001249966400301
式中，n、o、L4和L6与前述同义。
上述工序中所用的式(2-3d)的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
4)酰胺化反应
作为制备方法2和3的中间体的式(2-3)的化合物中，L5为羧基时，工序2是在酰胺化反应后进行还原反应的工序。该酰胺化反应可以根据上述制备方法1中记载的方法进行。对于还原反应，可以根据下述5)中记载的方法进行。
制备方法2中的工序4、以及制备方法3中的工序7中的酰胺化反应，可以通过以下的方法进行。即，式(2-7)的化合物可以通过使式(2-5)与式(2-6)的化合物或其反应性衍生物进行反应来制备。式(3-2)的化合物可以通过使式(3-1)的化合物与式(2-6)的化合物或其反应性衍生物进行反应来制备。
式(2-6)化合物的反应性衍生物包括：例如，低级烷基酯(尤其是甲基酯)、活性酯、酸酐、酰基卤(尤其是酰基氯)。活性酯包括：对硝基苯基酯、五氯苯基酯、五氟苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、8-羟基喹啉酯或2-羟基苯基酯。酸酐包括对称酸酐或混合酸酐，混合酸酐包括：与氯碳酸乙酯或氯碳酸异丁酯之类的氯碳酸烷基酯的混合酸酐；与氯碳酸苄基酯之类的氯碳酸芳烷基酯的混合酸酐；与氯碳酸苯基酯之类的氯碳酸芳基酯的混合酸酐；以及与异戊酸或新戊酸之类的链烷酸的混合酸酐。
使用式(2-6)的羧酸时，可以在1，3-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N’-羰基二咪唑、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷
Figure BPA00001249966400311
六氟磷酸盐、N，N’-羰基二琥珀酰亚胺、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、二苯基磷酰基叠氮化物、或丙基膦酸酐等缩合剂的存在下进行反应。在使用1，3-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂时，可添加N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺等来进行反应。
式(2-6)的羧酸或其反应性衍生物与式(2-5)的化合物或式(3-1)的化合物的反应，可以在溶剂中或无溶剂下进行。所使用的溶剂可以根据原料化合物的种类等而适当选择，例如包括：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、四氢呋喃、环戊基甲基醚、二
Figure BPA00001249966400312
烷等醚类；二氯甲烷或氯仿等卤化烃类；丙酮或甲基乙基酮等酮类；乙酸乙酯；乙腈；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜，这些溶剂可以分别单独使用或2种以上混合使用。
本反应根据需要在碱的存在下进行，碱包括：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；或者三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等有机碱，式(2-5)的化合物或式(3-1)的化合物的过剩量也可以兼作为上述碱。
反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为约-30℃～约200℃、优选为约-10℃～约150℃。
式(2-6)的化合物例如可以根据JP11-209347、JP11-217372和JP11-228541中记载的方法来制备。
5)还原反应
制备方法2的工序2中，酰胺化反应之后进行的还原反应使用适当的还原剂在溶剂中进行。即，本反应中使用的还原剂包括：例如，二硼烷、氢化锂铝及其烷氧基络合物或过渡金属盐、氯化铝、三氟化硼、三氯氧化磷、或者添加了羧酸(如乙酸、三氟乙酸)的硼氢化钠。本还原反应可以在二乙基醚、四氢呋喃、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、二
Figure BPA00001249966400321
烷或二乙二醇二甲醚等醚类、甲苯、氯仿、二氯甲烷等溶剂中进行，可根据所用的还原剂的种类而适当选择。反应温度根据还原剂的种类等而不同，通常为约0℃～约160℃、优选为约10℃～80℃。
上述制备方法2和3中的式(2-1)的原料化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
(制备方法4)
式(1)的化合物中，A为-CONR12R13、-CSNR12R13或-SO2NR12R13(式中R12和R13与前述同义)时，可以根据与制备方法1同样的方法来制备。上述式(1-2)表示的反应性衍生物可以使用其中L 1为卤素的化合物。该卤素包括氯原子、溴原子或碘原子，更优选为氯原子。
式(1-1)的化合物与式(1-2)的化合物的反应可以在溶剂中或无溶剂下进行。所使用的溶剂可以根据原料化合物的种类等而适当选择，例如包括：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二乙基醚、四氢呋喃、环戊基甲基醚或二烷等醚类；二氯甲烷或氯仿等卤化烃类；丙酮或甲基乙基酮等酮类；乙酸乙酯；乙腈；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜。这些溶剂可以分别单独使用或2种以上混合使用。
本反应根据需要在碱的存在下进行，碱包括：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；或者三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等有机碱，式(1-1)的化合物的过剩量也可以兼作为上述碱。反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为约-20℃～约150℃、优选为约-10℃～约80℃。
式(1)中A为-CONR12R13的化合物，可以根据Synth.Commun.、1996、26、4253中记载的方法，通过使氯甲基氯碳酸酯和A-H反应所得到的氯甲基氨基甲酸酯化合物，与式(1-1)的化合物在与上述制备方法相同的条件下反应而得到。该反应中，作为溶剂可以使用乙醇等醇类。
式(1-2)的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
(制备方法5)
A为-CONHR12或-CSNHR12(式中R12与前述同义)时，式(1)的化合物可以通过使上述式(1-1)的化合物与下述式(1-5)或式(1-6)的化合物反应来制备：
O＝C＝N-R12    (1-5)
S＝C＝N-R12    (1-6)
其中R12与前述同义。
式(1-1)的化合物与式(1-5)或(1-6)的化合物的反应可以在溶剂中或无溶剂下进行。所用的溶剂应该根据原料化合物的种类等而适当选择，例如可以使用上述制备方法2中所述的溶剂。反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为约0℃～约250℃、优选为约25℃～约200℃。
式(1-5)或(1-6)的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
(制备方法6)
A为-CONR12R13或-CSNR12R13(式中R12和R13与前述同义)时，式(1)的化合物还可以通过下述制备方法来制备：
Figure BPA00001249966400331
其中Z1为-CO-或-CS-，L7为离去基团，Ar、l、m、n和o与前述同义。
该反应可以在溶剂中或无溶剂下进行。所用的溶剂应该根据原料化合物的种类等而适当选择，例如可以使用上述制备方法2、2)中所述的溶剂。反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为约0℃～约250℃、优选为约25℃～约200℃。
式(1-7)的化合物，可以通过使式(1-1)的化合物在如制备方法2、2)中所用的碱的存在下，与N，N’-羰基二咪唑、碳酰氯、二碳酰氯、三碳酰氯、硫代碳酰氯、磺酰氯、二(2-吡啶基)碳酸酯、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidyl carbonate)、双(4-硝基苯基)碳酸酯、双(三氯甲基)碳酸酯、苯氧基羰基四唑、氯碳酸苯酯、氯碳酸氯甲基酯、2，4，5-三氯苯基氯碳酸酯、三氯甲基氯碳酸酯、1-氯乙基氯碳酸酯、1，2，2，2-四氯乙基氯碳酸酯或降冰片-5-烯-2，3-二羧基酰亚胺基氯碳酸酯等进行反应来制备，离去基团L7取决于上述记载的试剂。例如，如果使用N，N’-羰基二咪唑则L7为咪唑，如果使用碳酰氯则L7为氯原子。本反应可以在上述制备方法2、2)中所述的溶剂和反应条件下进行。
式(1-8)的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
(制备方法7)
式(1)中A为-SO2R7(R7与前述同义)的化合物，可以通过使上述式(1-1)的化合物与下述式(1-9)的化合物进行反应来制备：
L1-SO2-R7    (1-9)
其中L1和R7与前述同义。
式(1-1)的化合物与式(1-9)的化合物的反应可以在溶剂中或无溶剂下进行。所使用的溶剂应该根据原料化合物的种类等而适当选择，例如包括：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二乙基醚、四氢呋喃、环戊基甲基醚或二
Figure BPA00001249966400341
烷等醚类；二氯甲烷或氯仿等卤化烃类；丙酮或甲基乙基酮等酮类；乙酸乙酯；乙腈；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜。这些溶剂可以分别单独使用或2种以上混合使用。
本反应根据需要在碱的存在下进行，碱包括：氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属类氢氧化物；碳酸钠或碳酸钾等碱金属类碳酸盐；碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属类碳酸氢盐；或者三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱，式(1-1)的化合物的过剩量也可以兼作为上述碱。反应温度根据所用的原料化合物的种类等而不同，通常为约-20℃～约150℃、优选为约-10℃～约80℃。
式(1-9)的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
(制备方法8)
式(1)中A为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基的化合物，可以通过使上述式(1-2)或式(1-10)的化合物反应而制备：
OHC-A2    (1-10)
其中A2为任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。
式(1-1)的化合物与式(1-2)的化合物的反应，可以通过上述制备方法2、2)中的烷基化反应来进行。式(1-1)的化合物与式(1-10)的化合物的反应可以通过上述制备方法2、3)中的还原烷基化反应来进行。
式(1-2)或式(1-10)的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
(制备方法9)
式(1)中A为氰基的化合物可以通过使上述式(1-1)的化合物与下述式(1-11)的化合物进行反应来制备：
L1-CN    (1-11)
其中L1与前述同义。
式(1-1)的化合物与式(1-11)的化合物的反应可以在与下述制备方法2、2)中记载的烷基化反应相同条件下进行。
式(1-11)的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。
(制备方法10)
式(1)的化合物也可以通过使式(2-6)的化合物或其反应性衍生物与式(10-1)的化合物反应来制备：
Figure BPA00001249966400351
其中A、l、m、n和o与前述同义。
式(2-6)化合物的反应性衍生物可包括与前述式(1-3)的化合物的反应性衍生物相同的物质。式(2-6)的羧酸化合物或其反应性衍生物与式(10-1)的化合物的反应，可以在同上述式(1-3)的化合物与式(1-1)的化合物的反应相同的反应条件下进行。
(制备方法11)
式(10-1)的化合物可以通过下述制备工序来制备。
Figure BPA00001249966400361
式中，L2、L4、A、l、m、n和o与前述同义。
上述工序2可以根据上述制备方法1～9中任一项记载的方法来进行。上述工序1和3可以采用上述制备方法2、1)的脱保护反应来进行。
式(11-1)和式(11-2)的化合物也可以通过下述参考例12～19中记载的方法来制备。
(制备方法12)
式(1)的化合物可以根据以下的制备方法来制备。
式中，Ar、A、l、m、n、o和L5与前述同义。
即，通过使上述制备方法3中记载的式(3-3)的化合物与式(12-1)的化合物进行反应可以制备式(1)的化合物。反应条件等可以参照上述制备方法2的工序2和制备方法3的工序9。
式(12-1)的化合物例如可以根据下述的制备方法来制备。即，可以从式(12-3)的化合物根据上述制备方法2和3中记载的方法经由式(12-7)的化合物而制备。
Figure BPA00001249966400371
式中，A、n、o和L4与前述含义相同，L8为保护基团。
式(12-3)的化合物可以是市售的，或者可以根据公知的方法而制备。工序1、2和4的保护/脱保护反应可以参照上述制备方法2、1)。但是，保护基团L2必须选择在与保护基团L8不同的条件下进行脱保护的保护基团。
工序3中，通过使式(12-5)的化合物在与上述制备方法1～9中记载的反应相同的条件下进行反应来制备式(12-6)的化合物。
可以根据上述制备方法2和3中记载的方法对式(12-7)的化合物进行处理来提供式(12-1)的化合物。
式(1)中A为-CSR7、-COOR7或-CO-COR7的化合物可以通过与制备方法1相同的方法来制备。
式(1)中A为-CO-COOR8的化合物可以通过与制备方法1相同的方法、或者实施例110中记载的方法来制备。
式(1)中A为-CONR9-OR10的化合物可以通过与制备方法1相同的方法、或者实施例205中记载的方法来制备。
式(1)的化合物，根据原料化合物的选定、反应或处理条件等，以游离碱或酸加成盐的形式得到。酸加成盐通过常规方法，例如用碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物等碱处理可以转变为游离碱。另一方面，游离碱按照常规方法例如通过用各种酸处理可以转变为酸加成盐。
式(1)的化合物或其中间体具有氨基、羧基、羟基或桥氧基等官能团时，可以根据需要使用保护、脱保护的技术。合适的保护基团、保护方法以及脱保护的方法可包括上述制备方法2、1)，以及化学领域、尤其是肽化学领域中常用的方法。例如“Protective Groups in Organic Chemistry、T.W.Greene、Wiley-Interscience、New York、2nd edition、1991”等中详细的记载。被保护基团保护的式(1)的化合物或者被保护基团保护的其中间体也包含在本发明中。
本发明的式(1)的化合物或用于制备该化合物的中间体可以采用本领域技术人员公知的方法进行纯化。例如，可以采用柱色谱法(如硅胶柱色谱法或者离子交换柱色谱法)、重结晶或再沉淀等进行分离、纯化。
本发明的式(1)的化合物中具有1个以上的不对称中心时，可以按照通常的方法，通过使用具有该不对称中心的原料、或者在中间的工序中导入不对称中心来制备。例如，光学异构体的情况下，可以通过使用光学活性的原料、或者在制备工序的适当阶段中进行旋光拆开等来获得。旋光拆开法可以通过非对映体法来进行，所述非对映体法为：例如式(1)的化合物或其中间体具有碱性基团时，在适当溶剂中，使其与扁桃酸、N-苄基氧基丙氨酸、乳酸、酒石酸、o-二异亚丙基酒石酸、苹果酸、樟脑磺酸或溴樟脑磺酸等光学活性的酸形成盐。式(1)的化合物或其中间体具有酸性基团时，例如通过使其与α-苯乙基胺、奎宁、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁或士的宁等光学活性的碱形成盐来进行。旋光拆开的盐以通常的方法用酸或碱处理而可以得到式(1)的化合物。
式(1)的化合物或其药学上允许的盐对血清素4受体具有激动作用，作为药物组合物的有效成分有用。
以下表示对于本发明的代表性化合物的药理作用的试验结果。
试验例1：血清素4(5-HT4)受体结合试验
5-HT4受体结合试验以及受体膜制品的调制按照Grossman等的方法[参照British J.Pharmacol.、(1993).109、618]来进行。
将Slc-Hartley豚鼠(体重300～400g)断头后，迅速取出脑，分离纹状体。向所得的组织中加入15倍量的Hepes缓冲液(50mM、pH7.4、4℃)，用
Figure BPA00001249966400381
均质器进行均质化，以48,000xg(4℃)离心分离15分钟。向所得的残渣中相对于组织的湿重30mg加入Hepes缓冲液1ml，并进行混悬，得到受体膜制品。
在试管中加入0.1nM[3H]-GR113808{化学名：[1-[2-(甲基磺酰基氨基)乙基]-4-哌啶基]甲基1-甲基吲哚-3-羧基酯}、受体膜制品、以及含有试验化合物或30μM血清素的Hepes缓冲液(50mM、pH7.4、4℃、1ml)，在37℃孵化30分钟。反应的停止通过以下方式进行：采用布朗代尔细胞采集器(Brandel cell Harvester)，在于0.1％聚乙烯亚胺中浸渍了1小时的沃特曼GF/B滤器上进行快速过滤，用经冰冷却的50mMTris-HCl(pH7.7、4ml)洗涤3次。向过滤后的滤器上加入ACS II闪烁体之后，用液体闪烁计数器测定放射活性。
由试验化合物对于特异性结合的抑制率算出50％抑制浓度(IC50)，所述特异性结合是从[3H]-GR113808的总结合量中减去非特异性结合而得的。血清素4(5-HT4)受体结合试验的结果示于表1。表中“试验化合物”是指下述的实施例号。
[表1]
  试验化合物   IC50(nM)   试验化合物   IC50(nM)   试验化合物   IC50(nM)
  47   8.04   118   1.70   172   0.87
  52   1.94   119   2.05   174   8.52
  53   1.46   120   2.63   175   6.13
  54   5.91   121   0.23   176   0.72
  56   2.90   122   0.87   177   1.62
  57   1.82   123   2.11   178   1.24
  58   1.97   124   1.95   194   10.14
  59   2.83   125   3.51   198   25.85
  60   1.86   126   2.32   201   4.45
  61   3.70   131   6.96   202   4.52
  62   2.51   134   1.50   206   10.63
  63   8.60   135   6.04   208   4.79
  72   9.04   136   4.26   220   25.85
  89   7.33   138   2.80   221   45.2
  90   6.98   140   2.84   222   17.2
  93   9.36   157   5.54   223   18.6
  94   11.85   158   2.80   224   14.5
  98   9.62   159   3.53   225   20.2
  102   6.79   162   7.90   226   21.2
  106   6.12   163   6.58   227   6.2
  107   3.43   164   7.50   228   13.1
  112   3.01   166   6.93   229   18.1
  113   2.23   167   6.36   230   0.64
  114   2.22   168   5.17   231   9.18
  115   2.48   169   6.09   232   7.34
  116   0.68   170   5.65   233   12.1
  117   0.04   171   2.16   西沙必利   23.0
试验例2：小鼠排便试验
使用Slc-ddy雄性小鼠(体重25～30g)，在试验开始之前自由摄取食物和水。
将一群小鼠25只分成5组，将每组5只的小鼠分别移至禁食笼，适应新环境约1小时。然后，口服给予混悬于0.5％黄芪胶液中的试验化合物3mg/kg，在30、60、120分钟后测定各组的粪便的重量。小鼠排便试验的结果示于表2。表中“试验化合物”是指下述的实施例号。
效力判定通过对照组和试验化合物之间的Dunnett检验来求算。
-：无作用、+：中等程度促进(p＜0.05)、++：显著促进(p＜0.01)
[表2]
Figure BPA00001249966400401
试验例3：豚鼠心电图试验
将Slc-Hartley雄性豚鼠麻醉，在人工呼吸下计测心电图(第II诱导)。药液通过留置于颈静脉的套管以流速0.2ml/kg/min静脉内持续注入15分钟。表3中示出使QTc延长5％的用量(ED5％)。表中“试验化合物”是指下述的实施例号。
[表3]
  试验化合物   ED5％(mg/kg，i.v.)   试验化合物   ED5％(mg/kg，i.v.)
  72   ＞30   169   ＞30
  80   ＞30   182   ＞30
  92   ＞30   197   ＞30
  94   ＞30   198   ＞30
  100   ＞30   207   ＞30
  116   ＞30   220   ＞30
  119   ＞30   221   ＞30
  121   ＞30   222   ＞30
  122   ＞30   224   ＞30
  124   ＞30   225   ＞30
  125   ＞30   226   ＞30
  132   ＞30   228   ＞30
  135   ＞30   229   ＞30
  166   ＞30   西沙必利   0.3
由上述试验可以明确，式(1)的化合物或其药学上允许的盐，由于(1)显示出对5-HT4受体的强亲和性、(2)口服给药则具有强排便促进作用等消化道蠕动促进作用、(3)对心脏没有影响(QTc延长)，因此作为安全性高的5-HT4受体激动剂，可以用于由于缺乏5-HT4受体的刺激而导致的疾病或障碍的治疗和预防。
具体包括以下(i)～(v)的疾病或症状：
(i)消化系统疾病，包括：肠易激综合征、无力性便秘、习惯性便秘、慢性便秘、由吗啡或抗精神病药等药剂诱发的便秘、伴随帕金森病的便秘、伴随多发性硬化的便秘、伴随糖尿病的便秘、或造影剂引起的便秘或排便障碍(作为内镜检查术或钡灌肠X射线检查时的前处理)；
(ii)消化系统疾病，包括：功能性消化不良、急性-慢性胃炎、反流性食管炎(reflux esophagitis)、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃神经症、术后麻痹性肠梗阻、老年性肠梗阻、非弥漫性胃食管反流病、NSAID溃疡、糖尿病性胃轻瘫、胃切除术后综合征、或假性肠梗阻(pseudo-bowel obstruction)；
(iii)消化系统症状，包括：上述(i)和(ii)中记载的消化系统疾病、硬皮病、糖尿病、食管-胆道疾病中的厌食症、恶心、呕吐、腹部膨胀感(abdomen enlarged feeling)、上腹部不适感(upper abdominal discomfort)、腹痛、胃灼热、或嗳气；
(iv)神经精神系统疾病，包括：精神分裂症、阿尔茨海默病、抑郁症、记忆障碍(memory disorder)或焦虑；
(v)伴随由尿路梗阻或前列腺肥大等导致的排尿困难的泌尿系统疾病。
这样，本发明的化合物可以用于治疗或预防上述的各种疾病、特别是消化系统疾病，或者上述各种疾病的治疗等所伴随的各种消化系统功能异常。即，本发明的化合物对消化系统(特别是结肠、直肠的下消化道)具有优异的蠕动促进作用，因此作为具有强排便促进作用的消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂、尤其是上述(i)记载的疾病的治疗或预防药有用。
本说明书中“预防剂”是指，对于在给药时还未患病或健康状态未恶化的患者，为了防止其患病或防止症状恶化而给予的药物。“预防”被期待对于尤其是以前有过疾病症状的人、或认为患病风险增大的人是适合的。
对于式(1)的化合物或其药学上允许的盐的给药形式没有特别的限定，可以是口服给药、胃肠外给药或直肠内给药的任一种。给药量，根据化合物的种类、给药方法、患者的症状/年龄等而不同，通常为0.01～30mg/kg/天、优选为0.05～10mg/kg/天的范围。1天的给药次数，可以是1天1次或多次，例如每次1、2或3剂量。
口服给药用的制剂包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、微粒剂(subtle granule)、液体制剂、混悬剂等；胃肠外给药的制剂包括：注射剂、滴剂、栓剂(直肠内给药剂)、经鼻剂、舌下剂、透皮吸收剂[洗剂、乳剂、软膏剂、乳膏剂、胶冻剂、凝胶剂、贴剂(带剂(tape)、透皮贴剂、泥敷剂等)、外用散剂]等。
制剂用的载体包括制剂领域中常用的、且不与式(1)的化合物或其药学上允许的盐反应的物质。即，含有式(1)的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物可以含有赋形剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂、缓冲剂、增溶剂、等渗剂、增溶剂、pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、悬浮剂、分散剂、抗沉降剂、增粘剂、粘度调节剂、凝胶化剂、安慰剂、防腐剂、增塑剂、透皮吸收促进剂、防老化剂、保湿剂、抗菌剂、香料等制剂用载体，可以适当选择使用两种以上的制剂用载体。
制剂用载体具体包括：乳糖、肌醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇、葡聚糖、山梨醇、环糊精、淀粉(马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉等)、部分预糊化淀粉、蔗糖、正硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)、合成硅酸铝、海藻酸钠、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、普鲁兰、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醇、明胶、海藻酸、海藻酸钠、轻质硅酸酐、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、蜡、石蜡、滑石、黄芪胶、膨润土、
Figure BPA00001249966400431
羧基乙烯基聚合物、氧化钛、脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、纯羊毛脂、甘油明胶、聚山梨醇酯、聚乙二醇、角鲨烷、硅油、植物油(麻油、橄榄油、豆油、棉籽油、蓖麻油等)、液体石蜡、软石蜡、白凡士林、黄凡士林、石蜡、羊毛脂、蜡(蜂蜡、巴西棕榈蜡、白蜡等)、水、丙二醇、聚乙二醇、甘油、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇、乙醇、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、苄醇、谷氨酸、甘氨酸、对羟基苯甲酸甲基酯(methyl paraoxybenzoate)、对羟基苯甲酸丙基酯、对羟基苯甲酸酯类、胆固醇酯、乙二醇单烷基酯、丙二醇单烷基酯、甘油单硬脂酸酯、山梨醇脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、羧聚乙烯、糖精、草莓香精、薄荷香精(peppermint flavor)、可可脂、聚异丁烯、乙酸乙烯基酯共聚物、丙烯酸类共聚物、柠檬酸三乙基酯、柠檬酸乙酰基三乙基酯、邻苯二甲酸二乙基酯、癸二酸二乙基、癸二酸二丁基酯、乙酰单酸甘油乙酯、一缩二乙二醇、十二烷基吡咯烷酮、尿素、月桂酸乙酯、氮酮、白陶土、膨润土、氧化锌、琼脂糖、角叉菜胶(carrageenan)、金合欢胶、黄原胶、月桂酸钾皂、棕榈酸钾皂、肉豆蔻酸钾皂、十六烷基硫酸钠、蓖麻油硫酸化物(castor oil sulfoxide)(土耳其红油)、司盘(山梨醇硬脂酸酯、山梨醇单油酸酯、倍半油酸山梨坦、三油酸山梨坦等)、吐温(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(所谓HCO)、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯油烯基醚、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、泊洛沙姆(所谓
Figure BPA00001249966400432
)、卵磷脂(包括从磷脂酰胆碱或磷脂酰丝氨酸等卵磷脂中分离的纯化磷脂)、卵磷脂的氢添加物等。
式(1)的化合物或其药学上允许的盐在如上述的医药用途中使用时，通常以与制剂用载体混合而调制成的制剂的形式给药，制剂根据通常的方法进行调制。例如，药物组合物可以含有式(1)的化合物或其药学上允许的盐0.01～99重量％、优选0.05～80重量％、更优选0.1～70重量％、进一步优选0.1～50重量％作为有效成分。这些制剂还可以含有治疗上有价值的其它成分。
本发明包括用于治疗本说明书中记载的疾病的联合疗法，其中将式(1)的化合物、其药学上允许的盐、或含有其的药物组合物逐次或同时、与一种或多种下述的其它药剂组合给药。
具体地，用于伴有便秘的消化系统疾病的其它药剂包括：例如硫酸镁、氧化镁、柠檬酸镁等盐类泻药；例如磺琥辛酯钠或鼠李蒽酚等侵入性泻药；例如羧甲纤维素等膨胀性泻药；例如比沙可定、匹可硫酸盐(picosulfate)、番泻叶或番泻苷等大肠刺激性泻药；例如蓖麻油等小肠刺激性泻药；例如
Figure BPA00001249966400441
或
Figure BPA00001249966400442
等肠道清洗剂等。
用于功能性消化不良、急性-慢性胃炎、反流性食管炎、非弥漫性胃食管反流病、糖尿病性胃轻瘫、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID溃疡、胃神经症、术后麻痹性肠梗阻、老年性肠梗阻、胃切除术后综合征或假性肠梗阻等消化系统疾病的其它药剂包括：例如奥美拉唑、雷贝拉唑、达克普隆等质子泵抑制剂；例如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等组胺H2受体抑制剂的解酸剂；例如莫沙必利或多潘立酮等消化道功能调节剂；胃粘膜保护剂；抗胃肠气胀药等。用于抑郁症或焦虑的其它药剂包括以下抗抑郁药或抗焦虑药：例如帕罗克赛或珊特拉林等选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)；例如万拉法新或度洛西汀等5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)；例如阿米替林或丙咪嗪等三环类抗抑郁药；例如米安舍林或马普替林等四环类抗抑郁药。用于记忆障碍的其它药剂包括：例如杜尼匹次或雷司替明等胆碱酯酶抑制剂；例如美金刚胺等认知障碍改善药。用于伴随前列腺肥大症的排尿困难的其它药剂包括：例如他索罗辛或特拉唑嗪等排尿困难治疗药等。
以下列举参考例和实施例来更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。化合物的鉴定通过使用元素分析值、质谱、IR光谱、液相色谱-质谱分析(LC-MS)、氢核磁共振波谱法(1H-NMR波谱)、粉末X-射线衍射测定(XRD)等来进行。粉末X-射线衍射装置使用SpectrisCo.、Ltd.制的X’Pert Pro，在衍射角2θ4°～65°的范围以CuKα1射线(波长：1.54060埃)、X-射线管电流：40毫安、电压：45千伏、步(step)：0.01700°、测定时间：101.41770秒/步的条件下进行测定。
以下的参考例和实施例中，为了记载的简略化也采用以下的简略符号。
Me：甲基、Et：乙基、Pr：丙基、1Pr：异丙基、Bu：丁基、1Bu：异丁基、tBu：叔丁基、Ph：苯基、Ac：乙酰基、Boc：叔丁氧基羰基、THF：四氢呋喃、E：乙醇、M：甲醇、IP：异丙醇、A：丙酮、H：己烷、DE：二乙基醚、EA：乙酸乙酯、DIP：二异丙基醚、AN：乙腈、DMF：N，N-二甲基甲酰胺、TEA：三乙胺、s：单线、d：双重线、t：三重线、q：四重线、quint：五重线、dd：两个双重线、td：三个双重线、ddd：四个双重线、sex：六重线、m：多重线、br s：宽幅单线、br d：宽幅双重线、br t：宽幅三重线、br q：宽幅四重线、br dd：宽幅两个双重线、J：耦合常数。
实施例
参考例1：
1-(叔丁氧基羰基)-3-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]氮杂环丁烷的制备：
(1)向1-二苯基甲基-3-羟基氮杂环丁烷(1.0g)和TEA(1.11ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，在冰冷却下，花费20分钟滴加甲磺酰氯(0.72g)的二氯甲烷(5ml)溶液。结束后，将反应液的内温升温至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷～己烷/乙酸乙酯＝7/3)纯化，作为白色粉状物得到1-二苯基甲基-3-甲磺酰基氧基氮杂环丁烷(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；2.98(3H、s)、3.14-3.25(2H、m)、3.59-3.68(2H、m)、4.40(1H、s)、5.10(1H、quint、J＝5.9Hz)、7.15-7.3、7.3-7.4(10H、m).LC-MS、m/z；318(MH+).
(2)将上述生成物(0.77g)、氰化钠(0.18g)和DMF(7ml)的混合物于搅拌下在70℃加热7小时。向反应液中加入冰水，减压过滤所析出的固体，水洗后干燥，作为黄色粉状物得到3-氰基-1-二苯基甲基氮杂环丁烷(0.48g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；3.2-3.33(3H、m)、3.42-3.53(2H、m)、4.36(1H、s)、7.15-7.3、7.3-7.45(10H、m).LC-MS、m/z；249(MH+).
(3)将上述生成物(5.79g)、氢氧化钠(2.57g)和50％含水乙醇(50ml)的混合物在搅拌下加热回流6小时。冷却至0℃后，用浓盐酸调节至pH3，用氯仿萃取。将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，作为黄色无定形固体得到1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(约6.5g)。
(4)向上述生成物(约6.5g)的甲醇(60ml)溶液中加入浓硫酸(6ml)，在搅拌下加热回流1小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在氯仿中。将该溶液依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，作为褐色粉末得到1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(4.9g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；3.2-3.4、3.4-3.5(5H、m)、3.69(3H、s)、4.39(1H、s)、7.2-7.3、7.3-7.45(10H、m).LC-MS、m/z；282(MH+).
(5)向氢化锂铝(1.32g)的无水THF(50ml)混悬液中，在内温0℃下，花费15分钟滴加上述生成物(4.9g)的无水THF(20ml)溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，向反应液中逐次少量滴加饱和酒石酸钾钠水溶液来分解过剩的氢化锂铝。过滤上清液THF，将不溶物用THF洗涤后，将合并的THF用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝97/3)纯化，作为黄色油状物得到1-二苯基甲基-3-氮杂环丁烷-甲醇(3.56g)。该油状物不经纯化而用于下一工序。
(6)向上述生成物(3.74g)的乙醇(70ml)溶液中加入10％钯碳(1.1g)，常压下，在50℃进行加氢处理。吸收理论量的氢后，将反应液冷却至室温，通过
Figure BPA00001249966400461
来除去催化剂，向滤液中加入二叔丁基二碳酸酯(3.56g)，室温下搅拌2小时。减压下使反应液干固，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝96/4)纯化，作为白色油状物得到1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂环丁烷-甲醇(2.66g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.44(9H、s)、1.7(1H、br s)、2.70(1H、m)、3.69(2H、dd、J＝5.1、8.6Hz)、3.78(2H、br t、J＝5.1Hz)、3.99(2H、dd、J＝8.6、8.6Hz).LC-MS、m/z；188(MH+).
(7)将上述生成物(2.66g)、对甲苯磺酰氯(2.40g)、TEA(2.98ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.17g)和二氯甲烷(27ml)的混合物在室温下搅拌1天。减压下使反应液干固，向残渣中加入乙酸乙酯后，依次用水、30％碳酸氢钠水溶液、30％柠檬酸水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，作为黄色油状物得到标题化合物(3.99g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.42(9H、s)、2.46(3H、s)、2.85(1H、m)、3.59(2H、br dd、J＝5.3、8.7Hz)、3.96(2H、dd、J＝8.7、8.7Hz)、4.14(2H、d、J＝7.0Hz)、7.37(2H、d、J＝8.1Hz)、7.80(2H、d、J＝8.1Hz).LC-MS、m/z；242.
参考例2：
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(2-吗啉基甲基)苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400471
(1)向N-[(4-苄基-2-吗啉基)甲基]邻苯二甲酰亚胺(S.Kato、et al.、J.Med.Chem.、(1990)33、1406-1413)(2.0g)的3N盐酸(48ml)、水(10ml)和乙醇(15ml)的混悬液中加入10％钯碳(0.3g)，在室温4kgf/cm2下进行18小时加氢处理。确认原料的消失后，将反应液利用通过
Figure BPA00001249966400472
来除去催化剂，向滤液中加入过剩的粉末碳酸钾而成为碱性后，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂后作为固体得到N-(2-吗啉基甲基)邻苯二甲酰亚胺(1.45g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；2.66(1H、dd、J＝9.5、12.1Hz)、2.77(1H、br d、J＝12.3Hz)、2.86(1H、dd、J＝3.3、14.1Hz)、2.96(1H、dd、J＝2.0、12.5Hz)、3.52(1H、td、J＝2.9、13.9Hz)、3.63(1H、dd、J＝3.9、16.8Hz)、3.73-3.88(4H、m)、7.68-7.78(2H、m)、7.82-7.92(2H、m).LC-MS、m/z；247(MH+).
(2)向上述生成物(1.0g)和TEA(0.41g)的甲醇(10ml)溶液中逐次少量加入二叔丁基二碳酸酯(0.98g)的甲醇(5ml)溶液，结束后，在室温下搅拌4小时。减压下使反应液干固，将残渣溶解在氯仿中后，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)纯化而作为白色粉状物得到N-[{4-(叔丁氧基羰基)-2-吗啉基}甲基]邻苯二甲酰亚胺(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.46(9H、s)、2.75(1H、br d like)、3.0(1H、br t like)、3.45(1H、m)、3.6-4.1(6H、m)、7.7-7.85(2H、m)、7.85-8.0(2H、m).LC-MS、m/z；247.
(3)将上述生成物(1.4g)和肼一水合物(0.18g)的乙醇(10ml)溶液在搅拌下加热回流1.5小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入30％柠檬酸水溶液后，减压过滤除去不溶物。将滤液用氯仿洗涤，用2N氢氧化钠水溶液调节至pH10之后，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色油状物得到2-氨基甲基-4-(叔丁氧基羰基)吗啉(0.34g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.46(9H、s)、1.8(2H、br s)、2.55-2.85(3H、m)、2.93(1H、br d like)、3.37(1H、m)、3.53(1H、td、J＝2.8、14.4Hz)、3.7-3.95(3H、m).LC-MS、m/z；217(MH+)、117.
(4)向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.32g)和N，N’-羰基二咪唑(0.30g)的THF(10ml)混悬液中加入上述生成物(0.34g)的THF(2ml)溶液，室温下搅拌3天。向反应液中加入水，减压浓缩而析出不溶物，减压下滤取该不溶物之后，水洗、干燥，作为白色粉状物得到4-氨基-N-[{4-(叔丁氧基羰基)-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(0.5g)。
LC-MS、m/z；400(MH+)、300.
(5)向上述生成物(8.0g)的乙醇(40ml)溶液中加入浓盐酸(40ml)，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，冰冷却下，用2N氢氧化钠水溶液调节至pH10后，用氯仿萃取。将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为白色粉状物得到标题化合物(6.0g)。
LC-MS、m/z；300(MH+).
参考例3：
4-氨基-5-氯-N-[(1，4-六羟氮杂
Figure BPA00001249966400481
-2-基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400491
(1)0℃下向2-氨基甲基-4-苄基-1，4-六羟氮杂(H.Harada、et al.、Chem.Pharm、Bull.、(1995)43、1364-1378)(1.75g)和碳酸氢钠(2.0g)的二氯甲烷(10ml)和水(10ml)混合溶液中滴加乙酰氯(1.73ml)。结束后，在相同温度下搅拌0.5小时。分取有机层，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝95/5)纯化，作为黄色油状物得到2-乙酰基氨基甲基-4-苄基-1，4-六羟氮杂(1.66g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.75-2.0(2H、m)、1.94(3H、s)、2.44(1H、dd、J＝5.9、13.6Hz)、2.55-2.8(3H、m)、3.0(1H、m)、3.45(1H、m)、3.64(2H、dd like)、3.65-3.85(2H、m)、3.9(1H、m)、5.75(1H、br s)、7.2-7.45(5H、m).LC-MS、m/z；263(MH+).
(2)向上述生成物(1.66g)的乙醇(20ml)和乙酸(3ml)混合溶液中加入10％钯碳(0.5g)，在50℃常压下进行加氢处理。吸收理论量的氢后(约2小时)，将反应液通过
Figure BPA00001249966400494
来除去催化剂，向滤液中加入TEA(5ml)和二叔丁基二碳酸酯(1.60g)，将溶液在室温下搅拌1天。减压下使反应液干固，将残渣溶解在氯仿中之后，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为黄色油状物得到2-乙酰基氨基甲基-4-(叔丁氧基羰基)-1，4-六羟氮杂
Figure BPA00001249966400495
(1.68g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.47(9H、s)、1.75(1H、m)、1.8-2.0(2H、m)、2.00(3H、s)、2.9-3.7(6H、m)、3.76(1H、dd、J＝3.0、14.4Hz)、4.05(1H、m)、5.85、6.00(1H、br s).LC-MS、m/z；173.
(3)将上述生成物(1.68g)和粒状氢氧化钠(2.23g)的50％含水乙醇(16ml)溶液在搅拌下加热回流4小时。冷却至室温后，减压下使反应溶液干固，将残渣溶解在氯仿中，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为黄色油状物得到2-氨基甲基-4-(叔丁氧基羰基)-1，4-六羟氮杂
Figure BPA00001249966400501
(1.18g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.47(9H、s)、1.7-2.1(3H、m)、2.7(1H、m)、2.95(1H、m)、3.3(1H、m)、3.45(2H、m)、3.7(2H、m)、4.1(1H、m).LC-MS、m/z；231(MH+)、131.
(4)将上述生成物(1.18g)、4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.03g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.28g)和二氯甲烷(10ml)的混合物在室温下搅拌一夜。将反应液用水、1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝99/1)纯化，作为白色无定形固体得到4-氨基-N-[[4-(叔丁氧基羰基)-1，4-六羟氮杂
Figure BPA00001249966400502
-2-基]甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(1.24g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.45(9H、s)、1.75-2.05(2H、m)、3.05(1H、m)、3.1-3.5、3.5-4.0(7H、m)、3.90(3H、s)、4.1(1H、m)、4.40(2H、br s)、6.29(1H、s)、8.05(1H、br s like)、8.10(1H、s).LC-MS、m/z；414(MH+)、314.
(5)使用上述生成物来代替参考例2(5)中的4-氨基-N-[{4-(叔丁氧基羰基)-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，与参考例2(5)同样进行反应、处理，作为白色粉状物得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；1.7-1.8(2H、m)、2.7(1H、m)、2.75-3.0(1H、m)、3.10(1H、m)、3.35(1H、m)、3.5-3.7(2H、m)、3.8-4.0(2H、m)、3.83(3H、s)、5.94(2H、s)、6.48(1H、s)、7.70(1H、s)、8.05(1H、t like、J＝5.2Hz).LC-MS、m/z；314(MH+).
用与参考例2相同的方法制备以下的参考例4～9的化合物。生成物均为白色粉状物。
Figure BPA00001249966400511
[表4]
Figure BPA00001249966400512
参考例9(其它方法)：
4-氨基-5-溴-2-甲氧基-N-(2-吗啉基甲基)苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400513
(1)将4-氨基-N-[(4-苄基-2-吗啉基)甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(S.Kato、et al.、J.Med.Chem.、(1990)33、1406-1413)(45.0g)溶解在乙醇(650ml)、乙酸(100ml)和水(50ml)的混合溶剂中之后，加入10％钯碳(4g)，常压下在约50℃进行加氢处理。吸收理论量的氢之后(约3小时)，将反应液冷却至室温，将反应液通过
Figure BPA00001249966400521
来除去催化剂。减压浓缩滤液，用30％氢氧化钾水溶液调节为碱性之后，减压滤取所析出的粉状物，水洗、干燥，得到4-氨基-2-甲氧基-N-(2-吗啉基甲基)苯甲酰胺(23.2g)。
LC-MS、m/z；266(MH+).
(2)向上述生成物(48.5g)的甲醇(400ml)混悬液中加入乙酸酐(52.8g)，室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在水中，冰冷却下用30％氢氧化钾水溶液调节为碱性后，用氯仿萃取，将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为淡褐色无定形固体得到N-[(4-乙酰基-2-吗啉基)甲基]-4-乙酰基氨基-2-甲氧基苯甲酰胺(50.0g)。
LC-MS、m/z；350(MH+).
(3)将上述生成物(50.0g)和N-溴琥珀酰亚胺(24.4g)的DMF(300ml)溶液在70℃下搅拌1小时。冷却至室温后，减压下使反应溶液干固，向残渣中加入水，减压下滤取所析出的结晶，得到白色的N-[(4-乙酰基-2-吗啉基)甲基]-4-乙酰基氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酰胺。将该结晶不经干燥而进入下一工序。
LC-MS、m/z；430(MH+).
(4)向上述化合物中加入10％盐酸(360ml)，将该混悬液在搅拌下加热回流3小时。将反应液冰冷却后，用30％氢氧化钾水溶液调节为碱性后，用氯仿萃取。将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为白色粉状物得到标题化合物(25.0g)。
采用与参考例9(其它方法)同样的方法来制备以下的参考例10～11的化合物。生成物均为白色粉状物。
Figure BPA00001249966400531
[表5]
Figure BPA00001249966400532
参考例12：
2-氨基甲基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]吗啉的制备：
Figure BPA00001249966400533
(1)向2-乙酰基氨基甲基-4-苄基吗啉(S.Kato、et al.、J.Med.Chem.、(1990)33、1406-1413)(56.2g)的乙醇(800ml)、乙酸(80ml)和水(20ml)的溶液中加入10％钯碳(6g)，将该混合物在约50℃常压下进行加氢处理。吸收理论量的氢之后，将冷却至室温的反应液通过
Figure BPA00001249966400534
来除去催化剂。减压蒸馏除去滤液。在含有2-乙酰基氨基甲基吗啉的无色油状残渣中加入1-(叔丁氧基羰基)-4-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]哌啶(83.7g)、无水碳酸钾(156.6g)、碘化钾(5g)和乙腈(1500ml)，将混合物在搅拌下加热回流1天。冷却至室温后，使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中。用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝9/1)纯化，作为淡黄褐色油状物得到2-乙酰基氨基甲基-4-[{1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基}甲基]吗啉(58.5g)。
LC-MS、m/z；356(MH+).
(2)向上述生成物(46.8g)的乙醇(300ml)溶液中加入氢氧化钾水溶液(氢氧化钾(73.3g)/水(500ml))，搅拌下加热回流62小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在氯仿中。用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色油状物得到标题化合物(39.3g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；0.95-1.25(3H、m)、1.46(9H、s)、1.5-1.8(5H、m)、2.0-2.2(3H、m)、2.6-2.8(6H，m)、3.45(1H、m)、3.65(1H、td、J＝2.4、13.7Hz)、3.86(1H、d like、J＝9.7Hz)、4.07(2H、br d).LC-MS、m/z；314(MH+).
参考例12(其它方法1)：
2-氨基甲基-4-[{1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基}甲基]吗啉的制备：
(1)将N-(2-吗啉基甲基)邻苯二甲酰亚胺(参考例2(2))(1.5g)、1-(叔丁氧基羰基)-4-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]哌啶(2.15g)、无水碳酸钾(2.52g)、碘化钾(0.91g)和乙腈(35ml)的混合物在搅拌下加热回流一夜。冷却至室温后，使反应液在减压下干固，将残渣溶解在乙酸乙酯中。用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为白色固体得到N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]邻苯二甲酰亚胺(1.75g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；0.9-1.15(2H、m)、1.45(9H、s)、1.5-1.8(3H、m)、1.98(1H、t、J＝10.1Hz)、2.16(3H、d like、J＝6.8Hz)、2.5-2.85(4H、m)、3.5-3.8(2H，m)、3.8-4.9(3H、m)、4.1(2H、br s)、7.6-7.8(2H、m)、7.8-7.9(2H、m).LC-MS、m/z；444(MH+).
(2)使用上述生成物来代替参考例2(3)中的N-[{4-(叔丁氧基羰基)-2-吗啉基}甲基]邻苯二甲酰亚胺，与参考例2(3)同样地反应、处理，作为淡黄色油状物得到标题化合物。
参考例12(其它方法2)：
2-氨基甲基-4-[{1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基}甲基]吗啉的制备：
Figure BPA00001249966400551
(1)在冰冷却下，向激烈搅拌中的2-氨基甲基-4-(4-氟苄基)吗啉(S.Kato、et al.、J.Med.Chem.、(1991)34、616-624)(22.9g)的氯仿(200ml)和1N氢氧化钠水溶液(100ml)的混合溶液中，滴加氯甲酸苄基酯(18.7g)的氯仿(20ml)溶液。结束后，将反应液的内温升温至室温，继续搅拌2小时。分取有机层，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为淡褐色无定形固体得到2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-(4-氟苄基)吗啉(34.0g)。
LC-MS、m/z；359(MH+).
(2)向上述生成物(65.1g)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入98％α-氯乙基氯甲酸酯(3.4g)，在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在甲醇(500ml)中之后，搅拌下加热回流1小时。冷却至室温后，再次减压蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在冰水中，将冷水溶液用乙酸乙酯洗涤3次，用30％氢氧化钾水溶液调节为碱性后，用氯仿萃取。将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色油状物得到2-苄基氧基羰基氨基甲基吗啉(43.6g)。将该油状物不经纯化而用于下一工序。
LC-MS、m/z；251(MH+).
(3)将上述生成物(43.6g)、1-(叔丁氧基羰基)-4-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]哌啶(64.4g)、无水碳酸钾(48.2g)、碘化钾(2g)和乙腈(500ml)的混合物在搅拌下加热回流一夜。冷却至室温后，使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中。用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1～乙酸乙酯)纯化，作为淡黄色油状物得到2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-[{1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基}甲基]吗啉(45.7g)。
LC-MS、m/z；448(MH+).
(4)向上述生成物(5.0g)的乙醇(100ml)溶液中加入10％含水钯碳(1.5g)，在常压下室温进行氢化处理。吸收理论量的氢后，将反应液通过
Figure BPA00001249966400561
来除去催化剂，减压下使反应液干固。将残渣溶解在氯仿中，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色油状物得到标题化合物(约3.8g)。
LC-MS、m/z；314(MH+).
采用与参考例12(其它方法2)相同的方法，作为原料使用光学活性化合物(T.Morie、et al.、Heterocycles、(1994)38、1033-1040)来制备以下的参考例13～14的化合物。生成物均为淡黄色油状物。
[表6]
Figure BPA00001249966400562
参考例15：
4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-(叔丁氧基羰基)氨基甲基吗啉的制备：
Figure BPA00001249966400563
(1)向2-氨基甲基-4-苄基吗啉(S.Kato、et al.、J.Med.Chem.、(1990)33、1406-1413)(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(1.08g)，室温下搅拌一夜。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝30/1)纯化，作为黄色油状物得到4-苄基-2-(叔丁氧基羰基)氨基甲基吗啉(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.42(9H、s)、1.90(1H、t、J＝10.5Hz)、2.15(1H、td、J＝3.4、14.7Hz)、2.68(2H、dd、J＝11.3、33.3Hz)、3.05(1H、m)、3.28(1H、m)、3.49(2H、s)、3.5-3.7(2H、m)、3.83(1H、m)、4.86(1H、br s)、7.2-7.35(5H、m).LC-MS、m/z；307(MH+).
(2)向上述生成物(1.4g)的乙醇(15ml)溶液中加入10％钯碳(0.3g)，常压下室温下进行加氢处理。吸收理论量的氢后，将反应液通过
Figure BPA00001249966400571
来除去催化剂，减压下使反应液干固。向含有2-(叔丁氧基羰基)氨基甲基吗啉的残渣中加入1-乙酰基-4-(对甲苯磺酰基氧基)甲基哌啶(1.71g)、无水碳酸钾(1.89g)、碘化钠(0.68g)和乙腈(30ml)，搅拌下加热回流一夜。冷却至室温后，将反应液在减压下干固，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝30/1)纯化，作为淡黄色油状物得到标题化合物(1.43g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；0.95-1.15(2H、m)、1.45(9H、s)、1.52-1.9(4H、m)、2.08(3H、s)、2.16(3H、d like、J＝6.8Hz)、2.45-2.75(3H、m)、2.95-3.13(2H、m)、3.3(1H、m)、3.5-3.7(2H、m)、3.82(2H、t like、J＝12.1Hz)、4.59(1H、br d、J＝13.4Hz)、4.88(1H、br s).LC-MS、m/z；356(MH+).
参考例16：
2-氨基甲基-4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]吗啉的制备：
Figure BPA00001249966400572
(1)向2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-[{1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基}甲基]吗啉(参考例12(其它方法2)(3))(25.0g)的甲醇(50ml)溶液中加入6N盐酸(100ml)，在室温下搅拌3小时。使反应液的内温为0℃以下之后，用粒状的氢氧化钠调节为碱性，用氯仿萃取。将萃取液用少量的饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色油状物得到2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-(4-哌啶基甲基)吗啉(18.6g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.0-1.2(2H、m)、1.5-1.8(5H、m)、2.0-2.2(3H、m)、2.5-2.75(4H、m)、3.0-3.25(3H、m)、3.35(1H、m)、3.5-3.7(2H、m)、3.73(1H、d like)、5.1(1H、m)、5.11(2H、s)、7.25-7.9(5H、m).LC-MS、m/z；348(MH+).
(2)向上述生成物(5.0g)和TEA(3.0ml)的二氯甲烷(75ml)溶液中在冰冷却下滴加二甲基氨基甲酰氯(1.6ml)。结束后，将反应液的内温升温至室温，搅拌一夜。将反应液用水洗涤2次，依次用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝40/1)纯化，作为淡黄色油状物得到2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]吗啉(4.1g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.0-1.25(2H、m)、1.65-1.9(4H、m)、2.0-2.25(3H、m)、2.5-2.8(4H、m)、2.81(6H、s)、3.15(1H、m)、3.4(1H、m)、3.5-3.8(4H、m)、3.83(1H、d like、J＝9.7Hz)、5.1(1H、m)、5.11(2H、s)、7.25-7.5(5H、m).LC-MS、m/z；419(MH+).
(3)向上述生成物(10.7g)的乙醇(100ml)溶液中加入10％钯碳(2.0g)，室温4kgf/cm2下进行加氢处理。吸收理论量的氢后，将反应液通过
Figure BPA00001249966400581
来除去催化剂，减压下使滤液干固。将残渣溶解在氯仿中，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色油状物得到标题化合物(约7.3g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.0-1.25(2H、m)、1.55-1.7(3H、m)、1.91(1H、t、J＝10.4Hz)、2.19(3H、d like、J＝6.8Hz)、2.55-2.7(5H、m)、2.81(6H、s)、2.85-3.15(3H、m)、3.52(2H、br s)、3.5-4.0(3H、m).LC-MS、m/z；285(MH+).
采用与参考例16同样的方法，作为原料使用光学活性化合物(S)-2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-[{1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基}甲基]吗啉(参考例13的合成中间体)，来制备以下的参考例17的化合物。该原料参照参考例12(其它方法2)的(1)～(3)中记载的方法进行制备。
[表7]
参考例18：
2-氨基甲基-4-[(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]吗啉的制备：
Figure BPA00001249966400592
(1)在冰冷却下用20分钟向三氯甲基氯甲酸酯(0.35ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-(4-哌啶基甲基)吗啉(参考例16(1))(2.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液。将反应液的内温升温至室温后，搅拌1.5小时。再次将反应液冰冷却后，用15分钟滴加2N甲胺的THF溶液(11.6ml)和TEA(3.2ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。结束后，将反应液的内温升温至室温。将搅拌了一夜的反应液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝30/1)纯化，作为淡黄色油状物得到2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-[(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]吗啉(2.3g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.0-1.2(2H、m)、1.55-1.8(4H、m)、2.0-2.2(3H、m)、2.55-2.8(4H、m)、2.81(3H、d like、J＝4.3Hz)、3.15(1H、m)、3.38(1H、m)、3.5-3.7(2H、m)、3.25-4.0(3H、m)、4.4(1H、d like)、5.10(2H、s)、5.1(1H、m)、7.25-7.4(5H、m).LC-MS、m/z；405(MH+).
(2)使用上述生成物来代替参考例16(3)中的2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]吗啉，与参考例16(3)同样进行反应、处理，作为淡黄色油状物得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.1-1.3(2H、m)、1.94(2H、br t、J＝14.6Hz)、2.16(1H、br s)、2.77(3H、s)、2.7-2.9(2H、m)、2.9-3.3(10H、m)、3.7(1H、m)、3.99(2H、br d、J＝13.0Hz)、4.10(1H、br d、J＝11.5Hz)、4.31(1H、br t、J＝12.2Hz)、4.49(1H、br s).LC-MS、m/z；271(MH+).
参考例19：
2-氨基甲基-4-[(1-氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]吗啉的制备：
Figure BPA00001249966400601
(1)室温下向2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-(4-哌啶基甲基)吗啉(参考例16(1))(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三甲硅基异氰酸酯(0.40g)，搅拌一夜。将反应液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝30/1)纯化，作为淡黄色油状物得到2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-[(1-氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]吗啉(0.75g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.12(2H、ddd、J＝3.9、16.1、40.2Hz)、1.55-1.8(4H、m)、2.05-2.2(3H、m)、2.62(1H、dd、J＝10.9、35.5Hz)、2.80(2H、t、J＝12.2Hz)、3.15(1H、m)、3.4(1H、m)、3.5-3.7(2H，m)、3.83(1H、d like、J＝11.4Hz)、3.92(2H、br d、J＝12.1Hz)、4.45(2H、s)、5.11(2H、s)、5.15(1H、m)、7.25-7.4(5H，m).LC-MS、m/z；391(MH+).
(2)使用上述生成物来代替参考例16(3)中的2-苄基氧基羰基氨基甲基-4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]吗啉，与参考例16(3)同样进行反应、处理，作为淡黄色油状物得到标题化合物。
LC-MS、m/z；257(MH+).
实施例1：
4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400602
在室温、搅拌下，向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(27.6g)的氯仿(200ml)混悬液中滴加TEA(16.6g)。将反应液的内温冰冷却后，缓慢滴加氯甲酸乙基酯(16.3g)使得内温不会为5℃以上。结束后，在内温0～5℃下搅拌1小时。向该反应液中缓慢滴加2-氨基甲基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基甲基]吗啉(参考例12)(42.9g)的氯仿(50ml)溶液使得内温不会上升到5℃以上，结束后，移除冰浴，搅拌一夜。将反应液用水、5％氢氧化钾水溶液、水、5％柠檬酸水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，作为无定形固体得到标题化合物(32.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；0.8-1.0(2H、br q、J＝11.6Hz)、1.38(9H、s)、1.65(2H、br d、J＝11.3Hz)、1.74(1H、t、J＝10.6Hz)、1.95(1H、m)、2.10(2H、d、J＝7.7Hz)、2.55-2.8(4H、m)、3.2-3.6(5H，m)、3.83(3H、s)、3.75-4.0(3H，m)、5.96(2H、s)、6.48(1H、s)、7.68(1H、s)、7.97(1H、br t、J＝5.6Hz).LC-MS、m/z；497(MH+).
实施例1(其它方法)：
Figure BPA00001249966400611
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(2-吗啉基甲基)苯甲酰胺(参考例2)(16.2g)、1-(叔丁氧基羰基)-4-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]哌啶(28.5g)、无水碳酸钾(22.4g)、碘化钠(12.2g)和乙腈(220ml)的混合物在搅拌下加热回流一夜。冷却至室温后，使反应液在减压下干固，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用(洗脱液：乙酸乙酯)纯化，作为无定形固体得到标题化合物(27.0g)。
采用与实施例1同样的方法，在原料中使用光学活性化合物(参考例13、参考例14)，来制备以下的实施例2～3的化合物。
[表8]
Figure BPA00001249966400612
实施例4：
4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺1.5富马酸盐的制备：
使用4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸来代替实施例1的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸，与实施例1同样进行反应、处理而得到无定形固体，将该无定形固体用富马酸处理，作为粉状物得到标题化合物。熔点167-169℃(从E/DE重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；0.8-1.0(2H、br q、J＝10.4Hz)、1.3-1.5(4H、m)、1.37(9H、s)、1.40(3H、t、J＝7.0Hz)、1.65(2H、br d、J＝10.6Hz)、1.81(1H、t、J＝10.6Hz)、2.02(1H、t like、J＝10.6Hz)、2.13(2H、d、J＝6.0Hz)、2.5-2.75(4H、m)、3.2(1H，m)、3.35-3.6(3H，m)、3.80(1H、d、J＝11.3Hz)、3.89(2H、d like、J＝12.1Hz)、4.06(2H、q、J＝7.0Hz)、5.93(2H、s)、6.46(1H、s)、6.61(3H、s)、7.70(1H、s)、8.06(1H、t like、J＝4.8Hz).LC-MS、m/z；511(MH+).
采用与实施例4同样的方法，在原料中使用光学活性化合物(参考例13、参考例14)，来制备以下的实施例5～6的化合物。
[表9]
Figure BPA00001249966400622
实施例7：
4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400623
使用4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸来代替实施例1的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸，与实施例1同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；0.92-1.13(2H、m)、1.45(9H、s)、1.5-1.8(4H、m)、1.87(1H、d、J＝10.3Hz)、2.05-2.2(3H、m)、2.55-2.85(4H，m)、3.06(2H、t、J＝8.8Hz)、3.35(1H、m)、3.6-3.75(3H、m)、3.87(1H、br d、J＝9.7Hz)、3.95-4.2(2H、br d)、4.2(1H、m)、4.78(2H、t、J＝8.8Hz)、7.61(1H、br t、J＝5.9Hz)、7.86(1H、s).LC-MS、m/z；509(MH+).
实施例7(其它方法)：
使用4-氨基-5-氯-N-(2-吗啉基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺(参考例6)来代替实施例1(其它方法)的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(2-吗啉基甲基)苯甲酰胺，与实施例1(其它方法)同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题化合物。
采用与实施例7同样的方法，在原料中使用光学活性化合物(参考例13、参考例14)，来制备以下的实施例8～9的化合物。
[表10]
Figure BPA00001249966400631
采用与实施例1和实施例1(其它方法)同样的方法，制备以下的实施例10和实施例12～17的化合物。生成物均为无定形固体。
Figure BPA00001249966400632
[表11]
Figure BPA00001249966400641
实施例11：
4-氨基-5-溴-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺1.5富马酸盐的制备：
Figure BPA00001249966400642
使用4-氨基-5-溴-2-乙氧基苯甲酸来代替实施例1的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸，与实施例1同样进行反应、处理而得到无定形固体，将该无定形固体用富马酸处理，作为粉状物得到标题化合物。熔点171-172℃(从E重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；0.8-1.0(2H、m)、1.37(9H、s)、1.40(3H、t、J＝7.1Hz)、1.65(3H、br d、J＝10.8Hz)、1.81(1H、t、J＝10.5Hz)、2.01(1H、br t)、2.12(2H、d like、J＝6.4Hz)、2.70(4H、dd、J＝11.4、29.3Hz)、3.2(1H，m)、3.4-3.6(3H，m)、3.80(1H、d、J＝10.6Hz)、3.89(2H、br d、J＝12.3Hz)、4.06(2H、q、J＝7.1Hz)、5.87(2H、s)、6.47(1H、s)、6.61(3H、s)、7.85(1H、s)、8.04(1H、t like).LC-MS、m/z；557(MH+).
实施例18：
4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-1，4-六羟氮杂
Figure BPA00001249966400651
-2-基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400652
使用4-氨基-5-氯-N-[(1，4-六羟氮杂
Figure BPA00001249966400653
-2-基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(参考例3)来代替实施例1(其它方法)的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(2-吗啉基甲基)苯甲酰胺，与实施例1(其它方法)同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；0.95-1.1(2H、m)、1.44(9H、s)、1.5-2.0(5H、m)、2.32(2H、d、J＝7.1Hz)、2.45(1H、m)、2.55-2.85(5H、m)、3.15(1H、m)、3.65-3.8(3H、m)、3.89(3H、s)、3.9(1H、m)、4.0-4.15(2H、m)、4.37(2H、s)、6.29(1H、s)、8.04(1H、br t like)、8.10(1H、s).LC-MS、m/z；511(MH+)、411.
实施例19：
4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400654
使用1-(叔丁氧基羰基)-3-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]哌啶来代替实施例1(其它方法)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]哌啶，与实施例1(其它方法)同样进行反应、处理，作为白色无定形固体得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.1(1H、m)、1.45(9H、s)、1.50(3H、t、J＝7.0Hz)、1.5-2.2(8H、m)、2.6-2.8(4H、m)、3.35(1H、m)、3.6-3.75(3H、m)、3.8-4.0(3H、m)、4.08(2H、q、J＝7.0Hz)、4.35(2H、s)、6.27(1H，s)、8.11(1H、s)、8.22(1H、t like).LC-MS、m/z；511(MH+).
实施例20：
4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂环丁基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲醇胺的制备：
使用1-(叔丁氧基羰基)-3-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]氮杂环丁烷(参考例1)来代替实施例1(其它方法)的1-(叔丁氧基羰基)-4-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]哌啶，与实施例1(其它方法)同样进行反应、处理，作为白色无定形固体得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.43(9H、s)、1.50(3H、t、J＝7.0Hz)、1.97(1H、br t、J＝10.5Hz)、2.17(1H、td、J＝3.3、11.2Hz)、2.5-2.65、2.65-2.8(5H、m)、3.2-3.4(2H、m)、3.5-3.75(6H、m)、3.87(1H、m)、4.09(2H、q、J＝7.0Hz)、4.35(2H、s)、6.27(1H，s)、8.11(1H、s)、8.21(1H、t like).LC-MS、m/z；314.
实施例21：
4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400662
使用1-(叔丁氧基羰基)-3-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]吡咯烷来代替实施例1(其它方法)的1-(叔丁氧基羰基)-4-[(对甲苯磺酰基氧基)甲基]哌啶，与实施例1(其它方法)同样进行反应、处理，作为白色无定形固体得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.46(9H、s)、1.50(3H、t、J＝7.0Hz)、1.8-2.0(2H、m)、2.15(1H、m)、2.2-2.45(3H、m)、2.65-2.8(2H、m)、3.0(1H、m)、3.1-3.55(5H、m)、3.67(3H、br s)、3.86(1H、br d、J＝10.3Hz)、4.09(2H、q、J＝7.0Hz)、4.34(2H、s)、6.27(1H，s)、8.11(1H、s)、8.21(1H、t like).LC-MS、m/z；497(MH+)、397.
实施例22：
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺2富马酸盐的制备：
Figure BPA00001249966400671
在冰冷下，向4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺(实施例4)(43.0g)的甲醇(20ml)溶液中加入6N盐酸(100ml)后，室温下搅拌一夜。冰冷却下，向反应液中加入粒状的氢氧化钠使成为碱性后，用冰水稀释。减压滤取所析出的固体，水洗后，干燥而得到标记化合物的碱(35.6g)。将该固体用富马酸处理，作为固体得到标题化合物。熔点138-140℃(从E重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；1.23(2H、br q、J＝11.7Hz)、1.41(3H、t、J＝6.9Hz)、1.7-1.95(4H、br d)、2.01(1H、br t、J＝9.8Hz)、2.13(2H、br d、J＝6.2Hz)、2.65(1H、d like、J＝11.2Hz)、2.78(3H、br q、J＝10.8Hz)、3.23(3H、br d、J＝12.3Hz)、3.35-3.65(3H、m)、3.81(1H，br d、J＝11.2Hz)、4.07(2H、q、J＝6.9Hz)、5.96(2H、s)、6.47(1H、s)、6.54(4H、s)、7.71(1H、s)、8.08(1H、t like、J＝4.7Hz).LC-MS、m/z；411(MH+).
实施例23-42：
使用对应的酰胺化合物来代替实施例22中的4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺，与实施例22同样进行反应、处理，作为粉状或无定形固体得到下述的实施例23-42的化合物。
Figure BPA00001249966400681
[表12]
1)表示立体构型标记。
2)“F”表示富马酸。实施例23的化合物的熔点为104-107℃(重结晶溶剂：E)。
实施例43：
4-氨基-N-[{4-((1-氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基)-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400691
室温下，向4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}-甲基]苯甲酰胺(实施例22)(1.0g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三甲硅基异氰酸酯(0.34g)，搅拌2.5小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入水，减压滤取所析出的固体。用含水乙醇洗涤，干燥后作为白色固体得到标题化合物(1.0g)。熔点201-207℃(从E/H重结晶)
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.12(2H、ddd、J＝3.7、12.0、20.4Hz)、1.50(3H、t、J＝7.0Hz)、1.64(2H、s)、1.62-1.82(2H、m)、1.92(1H、t、J＝10.5Hz)、2.08-2.22(3H、m)、2.62(1H、d like、J＝9.9Hz)、2.78(3H、br q、J＝12.2Hz)、3.38(1H、m)、3.58-3.77(3H，m)、3.8-4.0(3H、m)、4.05(2H、q、J＝7.0Hz)、4.24-4.44(3H、m)、6.27(1H、s)、8.11(1H、s)、8.23(1H、t like).LC-MS、m/z；454(MH+).
实施例43(其它方法)：
室温下将4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸(0.36g)和N，N’-羰基二咪唑(0.30g)的DMF(15ml)溶液搅拌1小时。向该反应液中加入2-氨基甲基-4-(1-氨基甲酰基-4-哌啶基甲基)吗啉(参考例19)(0.49g)，室温下搅拌一夜。使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中，用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝30/1)纯化，作为白色固体得到标题化合物(0.45g)。
实施例44-66：
使用对应的酰胺化合物和对应的异氰酸酯来代替实施例43中的4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺，与实施例43同样进行反应、处理，作为无定形固体或粉末状物得到下述表4的化合物。一部分的无定形固体通过用富马酸处理而形成盐。
Figure BPA00001249966400701
[表13]
Figure BPA00001249966400702
1)表示立体构型的标记。
2)实施例45的化合物的熔点为155-156℃(重结晶溶剂：EA/DE)。
3)实施例46-1的化合物的熔点为161-162℃(重结晶溶剂：EA)。
4)“F”表示富马酸。实施例50的化合物的熔点为176-178℃(重结晶溶剂：E/DE)。
5)实施例64的化合物的熔点为135-137℃(重结晶溶剂：E/EA)。
6)实施例65的化合物的熔点为47-149℃(重结晶溶剂：E/EA)。
7)实施例66的化合物的熔点为160-162℃(重结晶溶剂：E/EA)。
实施例46(其它方法)：
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺的制备：
使用2-氨基甲基-4-[(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]吗啉(参考例18)来代替实施例43(其它方法)中的2-氨基甲基-4-(1-氨基甲酰基-4-哌啶基甲基)吗啉，与实施例43(其它方法)同样进行反应、处理，作为固体得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；0.8-1.2(2H、m)、1.50(3H、t、J＝7.0Hz)、1.5-1.8(3H、m)、1.91(1H、t、J＝10.4Hz)、2.0-2.3(3H、m)、2.3-3.0(4H、m)、2.81(3H、d、J＝4.6Hz)、3.35(1H、m)、3.5-3.8(3H，m)、3.75-4.1(3H、m)、4.09(2H、q、J＝7.0Hz)、4.35(2H、s)、4.4(1H、m)、6.27(1H、s)、8.11(1H、s)、8.22(1H、t like).
实施例67：
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400711
在冰冷却下，向4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺(实施例23)(1.0g)和TEA(0.53ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加二甲基氨基甲酰氯(0.30g)。结束后，使内温升温至室温并搅拌3小时。将反应液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝30/1)纯化，作为白色固体得到标题化合物(1.1g)。熔点179-180℃(从EA重结晶)
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.0-1.2(2H、m)、1.55-1.8(3H、m)、1.89(1H、t、J＝10.4Hz)、2.05-2.2(3H、m)、2.55-2.8(4H，m)、2.81(6H、s)、3.33(1H、m)、3.55-3.75(5H、m)、3.86(1H、m)、3.89(3H、s)、4.37(2H、br s)、6.29(1H、s)、8.00(1H、br t)、8.09(1H、s).LC-MS、m/z；468(MH+).
实施例68-133：
使用对应的酰胺化合物和对应的酰基氯来代替实施例67中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺，与实施例67同样进行反应、处理，作为无定形固体或粉状物得到下述表14～16的化合物。部分的无定形固体通过用富马酸或盐酸处理而形成盐。
Figure BPA00001249966400721
[表14]
Figure BPA00001249966400722
Figure BPA00001249966400731
1)表示立体构型的标记。
2)“F”表示富马酸。
[表15]
Figure BPA00001249966400741
1)表示立体构型的标记。
2)“F”表示富马酸。
[表16]
Figure BPA00001249966400751
1)表示立体构型的标记。
2)“F”表示富马酸。
3)表示分解温度。
实施例134-141：
使用消旋的或光学活性的4-氨基-5-氯-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺和对应的酰基氯来代替实施例67中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺，与实施例67同样进行反应、处理，作为无定形状物或固体得到表17的化合物。部分的无定形固体通过用富马酸处理而形成盐。
[表17]
Figure BPA00001249966400753
1)表示立体构型的标记。
2)“F”表示富马酸。
用其它方法(实施例43(其它方法)中记载的方法)来制备实施例70、实施例71、实施例82、实施例83、实施例84、实施例85和实施例86的化合物，分别得到固体。数据示于表18。
Figure BPA00001249966400761
[表18]
Figure BPA00001249966400771
实施例90(其它方法)：
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺1.5富马酸盐的制备：
Figure BPA00001249966400772
(1)向无水THF(1500ml)中加入氯化钙(110.9g)、硼氢化钠(75.6g)，接着加入1-苯氧基羰基-4-哌啶羧酸乙基酯(ethyl1-phenoxycarbonyl-4-piperidinecarboxylic acid)(300g)之后，将内温冷却至10℃以下。向该混合物中缓慢滴加乙醇(1000ml)，结束后，在冰冷却下搅拌约20小时。将升温至室温的反应液再次冰冷却，向反应液中逐次少量滴加经冷却的18％盐酸。成为酸性溶液，将析出了不溶物的反应液通过
Figure BPA00001249966400781
来滤除不溶物之后，减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入水，用氯仿萃取，将萃取液用水、2N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为淡黄色油状物得到1-苯氧基羰基-4-哌啶-甲醇(232g)。该油状物未经纯化而用于下一工序。
LC-MS、m/z；236(MH+).
(2)将上述生成物(232g)和吡咯烷(1200ml)的混合物在搅拌下加热回流6小时。冷却至室温后，使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中，用水、2N盐酸、2N氢氧化钠水溶液、水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为淡褐色油状物得到1-吡咯烷羰基-4-哌啶甲醇(183.5g)。该油状物未经纯化而用于下一工序。
LC-MS、m/z；213(MH+).
(3)室温下向上述生成物(183.5g)、4-二甲基氨基吡啶(2.1g)和TEA(131.1g)的二氯甲烷(1000ml)溶液中逐次少量加入对甲苯磺酰氯(198g)，结束后，搅拌2天。将反应液用水、2N盐酸、2N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为淡褐色固体得到1-吡咯烷羰基-4-(对甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶(215g)。
LC-MS、m/z；367(MH+).
(4)将上述生成物(2.34g)、4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(2-吗啉基甲基)苯甲酰胺(S.Kato、et al.、Chem.Pharm、Bull.、(1995)43、699-702)(2.0g)、无水碳酸钾(1.3g)、碘化钾(0.1g)和乙腈(80ml)的混合物在搅拌下加热回流23小时。冷却至室温后，使反应液在减压下干固，向残渣中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝19/1～9/1)纯化得到无定形固体，将该无定形固体用富马酸处理后，作为粉状物得到标题化合物(0.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；0.96-1.08(2H、m)、1.41(3H、t、J＝6.9Hz)、1.6-1.8(7H、m)、1.8(1H、t、J＝10.5Hz)、2.04(1H、t like)、2.16(2H、d like、J＝6.4Hz)、2.64-2.85(4H、m)、3.2-3.3(5H、m)、3.4-3.65(5H、m)、3.81(1H、d、J＝11Hz)、4.07(2H、q、J＝6.9Hz)、5.95(2H、s)、6.47(1H、s)、6.62(3H，s)、7.71(1H、s)、8.07(1H、t、J＝5.1Hz).
用其它方法(实施例43(其它方法)中记载的方法)来制备实施例135，得到固体。数据示于以下的表19。
Figure BPA00001249966400791
[表19]
实施例139(其它方法)：
N-[{4-(1-乙酰基-4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺的制备：
向4-(1-乙酰基-4-哌啶基甲基)-2-(叔丁氧基羰基)氨基甲基吗啉(参考例15)(0.70g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，室温下搅拌2小时。使反应液在减压下干固，将残渣溶解在甲苯中之后，再次在减压下干固。向残渣中加入水，用2N氢氧化钠使成为碱性，用氯仿萃取。将萃取液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将含有4-(1-乙酰基-4-哌啶基甲基)-2-氨基甲基吗啉的油状残渣的DMF(5ml)溶液加入到下述反应液中，所述反应液是将4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-羧酸(0.42g)和N，N’-羰基二咪唑(0.35g)的DMF(10ml)溶液在室温下搅拌1小时后所得的反应液。将该混合物在室温下进一步搅拌一夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取后，将萃取液用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝30/1)纯化后，作为白色无定形固体得到标题化合物(0.85g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；0.95-1.2(2H、m)、1.6-2.0(5H、m)、2.08(3H、s)、2.16(2H、d、J＝6.8Hz)、2.45-2.7(2H、m)、2.75(1H、m)、3.0(1H、m)、3.06(2H、t、J＝8.8Hz)、3.35(1H、m)、3.55-3.75(3H、m)、3.79(1H、br d、J＝13.5Hz)、3.87(1H，br d、J＝10.4Hz)、4.29(2H、s)、4.58(1H、br d、J＝13.0Hz)、4.78(2H、t、J＝8.8Hz)、7.62(1H、br t like)、7.85(1H、s).
实施例142：
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-乙氧基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺1.5富马酸盐的制备：
将4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺(实施例22)(1.0g)、乙氧基乙酸(0.25g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.56g)的二氯甲烷(10ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)纯化后，作为白色无定形固体得到标题化合物的碱(1.05g)。将该固体用富马酸处理后作为粉状物得到标题化合物，熔点149℃(分解，从E/EA重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；0.8-1.2(2H、m)、1.11(3H、t、J＝7.0Hz)、1.41(3H、t、J＝6.9Hz)、1.6-1.8(4H、m)、2.03(1H、dd、J＝8.2、11.4Hz)、2.14(2H、d like、J＝6.6Hz)、2.67(1H、d、J＝10.9Hz)、2.77(1H、d、J＝10.9Hz)、2.93(1H、t like、J＝12.4Hz)、3.25(1H、m)、3.35-3.65(6H、m)、3.80(2H、br t、J＝11.8Hz)、3.95-4.2(4H，m)、4.29(1H、br t、J＝11.2Hz)、5.94(2H、s)、6.47(1H、s)、6.63(3H、s)、7.71(1H、s)、8.07(1H、t like、J＝5.0Hz).LC-MS、m/z；497(MH+).
实施例143-189：
使用对应的原料化合物来代替实施例142中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺，以及使用对应的羧酸来代替乙氧基乙酸，与实施例142同样进行反应、处理，作为无定形固体或粉状物得到表20～23的化合物。部分无定形固体用富马酸处理而形成盐。
Figure BPA00001249966400811
[表20]
Figure BPA00001249966400812
1)表示立体构型的标记。
[表21]
Figure BPA00001249966400821
1)表示立体构型的标记。
2)“F”表示富马酸。
3)表示分解点。
[表22]
Figure BPA00001249966400831
1)表示立体构型的标记。
2)“F”表示富马酸。
3)表示分解点。
[表23]
Figure BPA00001249966400832
1)表示立体构型的标记。
实施例190-195：
使用对应的原料化合物来代替实施例22中的4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺，与实施例22同样进行反应，作为无定形固体得到下述表24的化合物。
Figure BPA00001249966400841
[表24]
Figure BPA00001249966400842
实施例196：
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺富马酸盐的制备：
室温下向N-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺(实施例128)(1.0g)的甲醇(10ml)溶液中加入28％甲醇钠甲醇溶液(0.19ml)，室温下搅拌3小时。使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中之后，用水、接着用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)纯化后，作为白色无定形固体得到标题化合物的碱(0.82g)。将该固体用富马酸处理后作为粉状物得到标题化合物。熔点195℃(分解，从E重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；0.8-1.2(2H、m)、1.41(3H、t、J＝7.0Hz)、1.6-1.8(4H、m)、2.01(1H、td、J＝8.3、2.9Hz)、2.13(2H、br d、J＝6.8Hz)、2.64(1H、br t、J＝13.0Hz)、2.76(1H、br d、J＝11.5Hz)、2.90(2H、br t、J＝12.5Hz)、3.2(1H、m)、3.35-3.7(4H、m)、3.81(1H、br d、J＝11.5Hz)、3.95-4.1(4H，m)、4.31(1H、br d、J＝12.6Hz)、4.4(1H、br s)、5.94(2H、s)、6.47(1H、s)、6.63(2H、s)、7.71(1H、s)、8.07(1H、t like、J＝5.1Hz).LC-MS、m/z；469(MH+).
实施例197-202：
使用对应的原料化合物来代替实施例196中的N-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺，与实施例196同样进行反应、处理，作为无定形固体得到下述表25的化合物。部分的无定形固体用盐酸或富马酸处理而形成盐。
Figure BPA00001249966400851
[表25]
Figure BPA00001249966400852
1)表示立体构型的标记。
2)“F”表示富马酸。
实施例198(其它方法)：
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐的制备：
Figure BPA00001249966400861
室温下向N-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(实施例127)(6.6g)的甲醇(25ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(6.7ml)，室温下搅拌30分钟。使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中之后，用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用水洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)纯化，作为白色无定形固体得到标题化合物的碱(5.1g)。将该固体用4N HCl乙酸乙酯处理后作为粉状物得到标题化合物。熔点164-167℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；0.97-1.20(2H、m)、2.01(2H、m)、2.13(1H、m)、2.63(1H、br t、J＝12.0Hz)、2.77(1H、br q、J＝11.2Hz)、2.90-3.10(4H、m)、3.27-3.62(6H、m)、3.62(1H、br d、J＝13.2Hz)、3.84(3H、s)、3.84-4.12(3H、m)、4.06(2H、d、J＝7.1Hz)、4.31(1H、br d、J＝11.5Hz)、6.02(2H、s)、6.49(1H、s)、7.70(1H、s)、8.09(1H、t like、J＝7.7Hz).LC-MS、m/z；455(MH+).
实施例203：
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400862
使用N-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺(实施例141)来代替实施例196中的N-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺，与实施例196同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；0.9-1.2(2H、m)、1.55-2.0(4H、m)、2.18(3H、br d、J＝6.6Hz)、2.55-2.85(3H、m)、2.94(1H、br d、J＝11.6Hz)、3.04(2H、t、J＝8.7Hz)、3.35(1H、m)、3.47(1H、br d、J＝13.4Hz)、3.5-3.8(4H、m)、3.88(1H、br d、J＝11.0Hz)、4.13(2H、s)、4.43(2H、s)、4.54(1H、br d、J＝13.2Hz)、4.76(2H、t、J＝8.7Hz)、7.61(1H、t like)、7.80(1H、s).LC-MS、m/z；467(MH+).
实施例204：
N-[{4-[(1-(N-烯丙基-N-甲基氨基甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺1.5富马酸盐的制备：
Figure BPA00001249966400871
在冰冷却下，向三氯甲基氯甲酸酯(0.29g)的二氯甲烷(3ml)溶液中滴加N-甲基烯丙基胺(0.21g)的二氯甲烷(2ml)溶液。冰冷却下搅拌10分钟后，滴加4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(实施例22)(1.0g)和TEA(0.44ml)的二氯甲烷(5ml)溶液。结束后，在相同温度下搅拌3小时。将反应液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝99/1～95/1)纯化，作为白色无定形固体得到标题化合物(0.47g)的碱。将该固体用富马酸处理后作为粉状物得到标题化合物。熔点170℃(从E重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；0.95-1.0(2H、m)、1.41(3H、t、J＝7.0Hz)、1.67(3H、d like、J＝9.9Hz)、1.82(1H、t、J＝10.4Hz)、2.03(1H、t like、J＝9.7Hz)、2.15(2H、d like、J＝6.1Hz)、2.55-2.75(2H、m)、2.66(3H、s)、2.76(1H、br d、J＝11.0Hz)、3.2(1H、m)、3.35-3.65(6H，m)、3.66(2H、d like、J＝5.5Hz)、3.81(1H、br d、J＝11.0Hz)、4.07(2H、q、J＝7.0Hz)、5.14(1H、s like)、5.18(1H、d like、J＝5.3Hz)、5.82(1H、m)、5.94(2H、s)、6.47(1H、s)、6.63(3H、s)、7.71(1H、s)、8.09(1H、t、J＝5.2Hz).LC-MS、m/z；508(MH+).
实施例205：
(S)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400881
室温下，向三氯甲基氯甲酸酯(0.15ml)和O，N-二甲基羟基胺盐酸盐(0.24g)的二氯甲烷(10ml)混悬液中加入TEA(1.02ml)，搅拌1小时。将该混悬液在冰冷却下滴加到(S)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(实施例26)(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。结束后，将反应液的内温升温至室温，搅拌2小时。将反应液用水、接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)纯化后，作为白色固体得到标题化合物(0.8g)。熔点127-129℃(从EA/H重结晶)
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.01-1.22(2H、m)、1.51(3H、t、J＝7.0Hz)、1.62-1.85(3H、m)、1.92(1H、br t、J＝10.4Hz)、2.05-2.25(3H、m)、2.62(1H、br d、J＝11.3Hz)、2.78(3H，br q、J＝11.7Hz)、2.84(3H、s)、3.37(1H、m)、3.58(3H、s)、3.61-3.76(3H、m)、3.87(1H、br d、J＝10.1Hz)、4.09(2H、q、J＝7.0Hz)、4.0-4.3(2H、m)、4.33(2H、s)、6.27(1H、s)、8.11(1H、s)、8.22(1H、br t).LC-MS、m/z；498(MH+).
实施例206：
(S)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-咪唑羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400882
将(S)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺(实施例26)(1.0g)和N，N’-羰基二咪唑(0.43g)的DMF(15ml)溶液在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在氯仿中之后，用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)纯化，作为无定形固体得到标题化合物(1.07g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.1-1.3(2H、m)、1.50(3H、t、J＝7.0Hz)、1.7-2.0(3H、m)、2.1-2.3(4H、m)、2.62(1H、br d、J＝10.6Hz)、2.74(1H、br d、J＝11.2Hz)、3.02(2H、t like、J＝11.9Hz)、3.4(1H、m)、3.6-3.8(3H、m)、3.87(1H、br d、J＝9.7Hz)、4.09(2H、q、J＝7.0Hz)、4.0-4.25(2H、m)、4.36(2H、s)、6.27(1H、s)、7.09(1H、s)、7.19(1H、s)、7.85(1H、s)、8.11(1H、s)、8.22(1H、t like).LC-MS、m/z；505(MH+).
实施例207：
(S)-4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-咪唑羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400891
使用(S)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺(实施例24)，与实施例206同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题化合物。
LC-MS、m/z；491(MH+).
实施例208：
(S)-4-氨基-N-[{4-[(1-(1-氮杂环丁烷羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400892
将(S)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-咪唑羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺(实施例206)(1.07g)和氮杂环丁烷(0.25g)的THF(15ml)溶液在搅拌下加热回流19小时。冷却至室温后，使反应液在减压下干固，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)纯化，作为白色固体得到标题化合物(0.43g)。熔点166-168℃(从EA/H重结晶)
1H-NMR(CDCl3、δppm)；0.98-1.17(2H、m)、1.50(3H、t、J＝7.0Hz)、1.57-1.8(3H、m)、1.91(1H、br t、J＝10.4Hz)、2.2-2.3(3H、m)、2.21(2H、t、J＝7.7Hz)、2.57-2.7(2H、m)、2.73(2H，br d、J＝12.6Hz)、3.35(1H、m)、3.58-3.78(3H、m)、3.78-3.92(3H、m)、3.98(4H、t、J＝7.7Hz)、4.09(2H、q、J＝7.0Hz)、4.34(2H、s)、6.27(1H、s)、8.11(1H、s)、8.22(1H、t like).LC-MS、m/z；494(MH+).
实施例209：
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400901
冰冷却下，向4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺(实施例22)(1.0g)和TEA(0.49g)的甲醇(10ml)溶液中加入乙醛(0.21g)。在相同温度下搅拌2小时后，逐次少量加入硼氢化钠(92mg)。结束后，在相同温度下搅拌1小时，进一步在升温至室温后搅拌一夜。使反应液在减压下干固，将残渣溶解在氯仿中。用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)纯化，作为无定形固体得到标题化合物(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.09(3H、t、J＝7.2Hz)、1.27(2H、br q、J＝11.5Hz)、1.50(3H、t、J＝7.0Hz)、1.5(1H、m)、1.6-2.3(9H、m)、2.43(2H、q、J＝7.2Hz)、2.62(1H、br d、J＝10.8Hz)、2.74(1H、br d、J＝10.8Hz)、2.98(2H、br d、J＝11.0Hz)、3.3(1H、m)、3.6-3.75(3H、m)、3.86(1H、br d、J＝11.3Hz)、4.08(2H、q、J＝7.0Hz)、4.33(1H、br d、J＝6.8Hz)、6.27(1H、s)、8.11(1H、s)、8.23(1H、br t).LC-MS、m/z；439(MH+)、314.
实施例210：
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(3-氟苄基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400911
室温下向4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺(实施例22)(0.75g)和4-氟苯甲醛(0.27g)的甲醇(20ml)溶液中逐次少量加入三乙酸基硼氢化钠(0.77g)，结束后，搅拌一夜。用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝30/1～10/1)纯化后，作为白色固体得到标题化合物(0.3g)。熔点172-174℃(从E/DE重结晶)
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.12-1.33(2H、m)、1.50(3H、t、J＝7.0Hz)、1.55-1.85(4H、m)、1.85-2.04(3H、m)、2.05-2.2(3H、m)、2.62(1H、br d、J＝11.7Hz)、2.74(1H、br d、J＝11.3Hz)、2.85(2H、br d、J＝11.5Hz)、3.35(1H、m)、3.48(2H、s)、3.6-3.75(3H、m)、3.85(1H，m)、4.08(2H、q、J＝7.0Hz)、4.32(1H、br d、J＝6.8Hz)、6.26(1H、s)、6.92(1H、m)、7.02-7.12(2H、m)、7.26(1H、m)、8.11(1H、s)、8.23(1H、t like).LC-MS、m/z；519(MH+).
实施例211：
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-氰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺的制备：
Figure BPA00001249966400912
室温下向4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺(实施例22)(1.0g)和TEA(0.41ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入溴化氰(0.27g)之后，搅拌4小时。用水、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)纯化后，作为白色固体得到标题化合物(0.7g)。熔点197℃(分解、从E重结晶)
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.15-1.4(2H、m)、1.50(3H、t、J＝7.0Hz)、1.6(1H、m)、1.78(2H、t、J＝16.1Hz)、1.91(1H、t、J＝10.5Hz)、2.0-2.2(3H、m)、2.59(1H、d、J＝11.2Hz)、2.71(1H、d、J＝11.0Hz)、2.99(2H、td、J＝2.8、12.5Hz)、3.25-3.5(3H、m)、3.58-3.76(3H、m)、3.86(1H、d like、J＝6.4Hz)、4.08(2H、q、J＝7.0Hz)、4.37(2H、s)、6.27(1H、s)、8.10(1H、s)、8.22(1H、t like).LC-MS、m/z；436(MH+).
实施例212-219：
使用对应的原料化合物来代替实施例142中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺，以及使用对应的羧酸来代替乙氧基乙酸，与实施例142同样进行反应、处理，作为无定形固体或粉状物得到表26和27的化合物。
[表26]
Figure BPA00001249966400922
Figure BPA00001249966400923
[表27]
实施例220：
(S)-4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺氢溴酸盐2水合物的制备：
Figure BPA00001249966400932
使用(S)-N-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺来代替实施例198(其它方法)中的N-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，用同样的制备方法作为白色无定形固体得到标题化合物的游离体。将该固体溶解在含水丙酮中，滴加1当量的HBr水之后，接种籽晶并在室温下搅拌，由此作为白色固体得到标题化合物(HBr盐)(所用的籽晶是，将通过用氢溴酸处理标题化合物的游离体而得到的盐，在93％湿度条件下静置而得到的)。熔点：215-216℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6、δppm)；0.95-1.22(2H、m)、1.67-1.80(2H、m)、2.07(1H、m)、2.63(1H、br t、J＝12.7Hz)、2.81(1H、m)、2.90-3.12(4H、m)、3.25-3.55(6H、m)、3.64-3.82(2H、m)、3.84(3H，s)、3.93(1H、m)、4.00-4.13(3H、m)、4.33(1H、d、J＝11.7Hz)、6.02(2H、br s)、6.49(1H、s)、7.70(1H、s)、8.10(1H、t like、J＝6.0Hz)、9.37(1H、br s).LC-MS、m/z；455(MH+).XRD；2θ＝9.5、17.7、20.4、24.4、25.5°.
实施例221-230：
使用(S)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺和对应的羧酸化合物，采用与实施例142同样的制备方法，作为无定形固体或粉状物得到表28的化合物。
Figure BPA00001249966400941
[表28]
Figure BPA00001249966400942
实施例231-232：
使用(S)-4-氨基-5-氯-N-[{4-(4-哌啶基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺和对应的羧酸化合物，采用与实施例142同样的制备方法，作为无定形固体或粉状物得到表29的化合物。
Figure BPA00001249966400952
[表29]
实施例233：
(S)-4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺的制备：
使用对应的光学活性的原料化合物来代替实施例203中的N-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺，与实施例203同样进行反应、处理，作为无定形固体得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)；1.00-1.15(2H、m)、1.70-1.92(4H、m)、2.08-2.21(3H、m)、2.55-2.83(3H、m)、2.94(1H、m)、3.06(2H、t、J＝8.8Hz)、3.34(1H、m)、3.47(1H、br d、J＝13.4Hz)、3.62-3.76(4H、m)、3.87(1H、br d、J＝11.7Hz)、4.13-4.20(2H、m)、4.27(2H、s)、4.57(1H、br d、J＝13.2Hz)、4.78(2H、t、J＝9.0Hz)、7.62(1H、br s)、7.86(1H、s).
制剂例1：片剂的制备
将4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺(5g)、乳糖(80g)、玉米淀粉(30g)、结晶纤维素(25g)、羟丙基纤维素(3g)、轻质硅酸酐(0.7g)和硬脂酸镁(1.3g)利用常规方法混合，造粒，以145mg/片进行压片，制备1000个片剂。
制剂例2：散剂的制备
将4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺(10g)、乳糖(960g)、羟丙基纤维素(25g)和轻质硅酸酐(5g)利用常规方法混合后，制成散剂。
产业上的可利用性
本发明的化合物对5-HT4受体具有强亲和性，可用于以下各种疾病的治疗和预防，尤其作为消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂有用，所述疾病为：消化系统疾病(肠易激综合征、无力性便秘、习惯性便秘、慢性便秘、由吗啡或抗精神病药等药剂诱发的便秘、由造影剂导致的便秘或排便困难、功能性消化不良、急性-慢性胃炎、反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃神经症、术后麻痹性肠梗阻、老年性肠梗阻、胃切除术后综合征或假性肠梗阻等消化系统的疾病等)、神经精神系统疾病(精神分裂症、阿尔茨海默病、抑郁症、记忆障碍或焦虑等)、泌尿系统疾病(由尿路梗阻或前列腺肥大等导致的排尿困难)之类的各种疾病、各种疾病的治疗等所伴随的各种消化系统功能异常(例如厌食症、恶心、呕吐、腹部膨胀感等)。

Claims (25)

1.式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FPA00001249966300011
式中Ar为下述式(Ar-1)或(Ar-2)：
Figure FPA00001249966300012
式中R1为氢或卤素，R2为氢或烷基，R3为氢、烷基或烷酰基，R4为氢、烷基、烯基或炔基，X为氮或CH，R5和R6相同或不同且分别为氢或烷基，h为1、2或3；
l为1、2或3；
m为1或2；
n为0、1或2；
o为0～3的整数，条件是n和o不同时为0；
A是选自以下(1)～(6)的基团：
(1)氢、氰基或甲酰基；
(2)任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基；
(3)-COR7、-CSR7、-COOR7、-SO2R7或-CO-COR7
其中R7为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、或任选取代的单环或双环的饱和杂环基，其中所述任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基通过杂环上的任意碳原子键合，所述任选取代的单环或双环的饱和杂环基通过杂环上的任意碳原子键合；
(4)-CO-COOR8
其中R8为烷基；
(5)-CONR9-OR10
其中R9和R10相同或不同且分别为氢、烷基、烯基或炔基；以及
(6)-CONR12R13、-CSNR12R13或-SO2NR12R13
其中R12为氢或上述R7中的任意基团，R13为氢、烷基、烯基或炔基；或者R12和R13可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1～3个氮、1个氧或1个硫的1～3个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的单环含氮杂环基；
条件是A或R7中的烷基、烯基或炔基被取代时，该烷基、烯基和炔基任选被选自以下的(a)～(d)基团的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(a)卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基或三氟甲基；
(b)-OR14、-SR14、-COR14、-COOR14、-O-COR14、-NR15-COR14、-NR15-COOR14、-NR15-SO2R14、-NR15R16或-CONR15R16
其中R14各自为任选被选自以下基团的相同或不同的1～5个取代基所取代的烷基、烯基或炔基：
(b’)卤素、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、-OR17、-COOR17、-NR18-COR17、-NR18-COOR17、-NR18-SO2R17、-NR18R19或-CONR18R19，其中R17为烷基、烯基或炔基，R18为氢或烷基，R19为烷基、烯基或炔基，或者R18和R19可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1～3个氮、1个氧或1个硫的1～3个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的单环含氮杂环基，
R15各自为氢、或者任选被选自上述(b’)的相同或不同的1～5个取代基所取代的烷基、烯基或炔基，
R16各自为任选被选自上述(b’)的相同或不同的1～5个取代基所取代的烷基、烯基或炔基，或者R15和R16可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1～3个氮、1个氧或1个硫的1～3个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的单环含氮杂环基；
(c)-R20、-OR20或-NR15-COR20
其中R15与前述含义相同，R20为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、任选取代的单环或双环的饱和杂环基；以及
(d)-R21、-OR21、-COR21、-SR21、-SO2R21或-NR15-COR21
其中R15与前述含义相同，R21为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
条件是环烷基或环烯基被取代时，该环烷基和环烯基任选被选自以下(e)的基团的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(e)卤素、羟基、烷基、烷氧基或氧代；
条件是单环或双环的非芳族不饱和杂环基、单环或双环的饱和杂环基、或者饱和或不饱和的单环含氮杂环基中，环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自上述(e)的相同或不同的1～5个取代基所取代，
条件是环上的氮原子被取代时，该氮原子任选被选自以下(f)的基团所取代：
(f)烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；
条件是芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下(g)～(i)基团的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(g)卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、-(CH2)2-O-或-O-CH2-O-；
(h)-R14、-OR14、-SR14、-COR14、-COOR14、-O-COR14、-NR15-COR14、-NR15-COOR14、-NR15-SO2R14、-NR15R16或-CONR15R16
其中R14、R15和R16与前述含义相同；以及
(i)苯基或苯氧基，该苯基或苯氧基任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的1～5个取代基所取代。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氯、溴或碘，R4为烷基，R5和R6相同或不同且分别为氢或甲基。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。
4.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢，R3为氢或甲基。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3为氢。
6.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，l为1或2，m为1或2，n为1或2，o为1或2。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氯或溴，R2和R3为氢，R4为甲基或乙基，R5和R6为氢，h为1，l为1，m为1，n为2，o为1。
8.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(1-1)氢、氰基或甲酰基；或
(2-1)烷基、或被苯基取代的烷基，其中苯基任选被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和羧基的相同或不同的1～5个取代基所取代。
9.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-1)-COR7a、-COOR7a、-SO2R7a或-CO-COR7a
其中R7a为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、或任选取代的单环或双环的饱和杂环基；
条件是R7a中的烷基、烯基或炔基被取代时，该烷基、烯基和炔基任选被选自以下的(a-1)～(d-1)的基团的1～5个取代基所取代：
(a-1)卤素、氰基、羟基、羧基、氨基或氨基甲酰基；
(b-1)-OR14a、-COR14a、-COOR14a、-O-COR14a、-NR15a-COR14a、-NR15a-COOR14a、-NR15aR16a或-CONR15aR16a
其中R14a为烷基，R15a为氢或烷基，R16a为烷基，或者R15a和R16a可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1～3个氮、1个氧或1个硫的1～3个杂原子的饱和的单环含氮杂环基，该单环含氮杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代；
(c-1)环烷基、单环或双环的饱和杂环基，其中所述环烷基任选被选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的相同或不同的1～5个取代基所取代，所述单环或双环的饱和杂环基上的碳原子任选被选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的相同或不同的1～5个取代基所取代，该饱和杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代；以及
(d-1)-R21a或-NR15a-COR21a
其中R15a与前述含义相同，R21a为芳基或杂芳基，该芳基和杂芳基任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、-R14a、-OR14a、-COR14a、-NR15a-COR14a或-NR15aR16a的相同或不同的1～5个取代基所取代，其中R14a、R15a和R16a与前述含义相同；
条件是R7a中的环烷基或环烯基被取代时，该环烷基和环烯基任选被选自以下(e-1)的基团的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(e-1)卤素、羟基、烷基或烷氧基；
条件是R7a中的任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、及任选取代的单环或双环的饱和杂环基中，环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自上述(e-1)的相同或不同的1～5个取代基所取代，环上的氮原子被取代时，该氮原子任选被选自以下(f-1)的基团的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(f-1)烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；
条件是R7a中的芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下基团的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(g-1)卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
(h-1)-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a、-O-COR14a、-NR15a-COR14a、-NR15a-COOR14a或-NR15aR16a
其中R14a、R15a和R16a与前述含义相同；以及
(i-1)苯基或苯氧基，该苯基或苯氧基任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的1～5个取代基所取代。
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-2)-SO2R7b
其中R7b为烷基、被任选取代的苯基所取代的烷基、或任选取代的苯基，条件是苯基被取代时，该苯基任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、-R14b、-OR14b、-COR14b、-COOR14b和-O-COR14b的相同或不同的1～5个取代基所取代，其中R14b为烷基。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7b为C1-3烷基。
12.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-3)-COR7c或-CO-COR7c
其中R7c为任选取代的烷基或任选取代的烯基；
条件是R7c中的烷基或烯基被取代时，该烷基和烯基任选被选自(a-2)～(d-2)的基团的1～5个取代基所取代：
(a-2)羟基、卤素、氨基甲酰基或氰基；
(b-2)-OR14c、-COR14c、-COOR14c、-O-COR14c、-NR15c-COR14c、-NR15cR16c或-CONR15cR16c，其中R14c和R16c相同或不同且为烷基，R15c为氢或烷基；
(c-2)环烷基、或单环或双环的饱和杂环基，其中该单环或双环的饱和杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代；以及
(d-2)-R21c或-NR15c-COR21c，其中R15c与前述含义相同，R21c为芳基或杂芳基，该芳基和杂芳基任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、-R14c、-OR14c和-COR14c的相同或不同的1～5个取代基所取代，其中R14c与前述含义相同。
13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7c为任选被选自以下(a-3)和(b-3)的基团所取代的C1-3烷基：
(a-3)羟基、氨基甲酰基或氰基；以及
(b-3)-OR14d、-COR14d、-COOR14d、-O-COR14d、-NR15d-COR14d、-NR15dR16d或-CONR15dR16d，其中R14d和R16d相同或不同且为C1-3烷基，R15d为氢或C1-3烷基；或者
R7c为任选被选自上述(a-3)和(b-3)的基团所取代的C2-3烯基。
14.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-4)-COR7d
其中R7d为任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、或任选取代的单环饱和杂环基；
条件是这些基团的环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的相同或不同的1～5个取代基所取代，这些基团的环上的氮原子被取代时，该氮原子任选被烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基所取代。
15.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-5)-COR7e
其中R7e为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
条件是芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下(g-2)～(i-2)的基团的相同或不同的1～5个取代基所取代：
(g-2)卤素、氨基、氨基甲酰基或氰基；
(h-2)-R14e、-OR14e、-O-COR14e、-NR15e-COR14e、-NR15e-COOR14e或-NR15eR16e，其中R14e和R16e相同或不同且分别为烷基，R15e为氢或烷基；以及
(i-2)苯基或苯氧基。
16.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(3-6)-COOR7f
其中R7f为烷基、烯基或任选取代的苯基；
条件是苯基被取代时，该苯基任选被选自卤素、硝基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、-R14f、-OR14f和-COR14f的相同或不同的1～5个取代基所取代，其中R14f为烷基。
17.权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7f为C1-3烷基或C2-3烯基。
18.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(6-1)-CONR12aR13a、-CSNR12aR13a或-SO2NR12aR13a
其中R12a为氢、C1-3烷基、C2-3烯基、被C2-3烷氧基羰基所取代的C1-3烷基、被任选取代的苯基所取代的C1-3烷基、或任选取代的苯基，其中苯基被取代时，该苯基任选被选自卤素、硝基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a和-O-COR14a的相同或不同的1～5个取代基所取代，其中R14a为烷基；
R13a为氢或烷基，或者R12a和R13a可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1～3个氮、1个氧和1个硫的1～3个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的4～6元的单环含氮杂环基，该单环含氮杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代。
19.权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R12a和R13a相同或不同且分别为C1-3烷基；
R12a为任选取代的苯基，其中苯基任选被选自1～2个卤素、羟基、羧基、卤代烷基、氨基、氨基甲酰基、-R14a、-OR14a、-COR14a、-COOR14a或-O-COR14a所取代，其中R14a为烷基，R13a为氢；或者
R12a和R13a键合而与相邻的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或咪唑基。
20.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为
(5-1)-CONR9a-OR10a
其中R9a和R10a相同或不同且分别为烷基。
21.权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中所述化合物选自以下的化合物：
4-氨基-N-[{4-[(1-(1-氮杂环丁烷羰基)-4-哌啶基)甲基)]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-吡咯烷羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨磺酰-4-哌啶基)甲基)-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨磺酰-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-异丙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二乙基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二异丙基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
6-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
N-[{4-[(1-烯丙基甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-乙基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-苯基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-(3-乙酰基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4[(1-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(3，4-二氯苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-苄基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-甲基苄基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(2，4-二氯苄基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-苯乙基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-甲磺酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-甲磺酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(1-丙氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-异丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-苯氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-甲氧基苯氧基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(1-环戊烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(2-环丙基乙烯基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-[2-(呋喃-2-基)乙烯基羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-[2-(噻吩-2-基)乙烯基羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-(3-丁烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(5-己烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-(1，3-丁二烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(1，5-己二烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-[1-(1-丙炔)羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
N-[{4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-甲磺酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(3-氟苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(3-氟苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-(3-溴苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(3-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(4-乙基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-(叔丁基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(3-羟基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(4-羟基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-(2-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-(2-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-(3-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-(4-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(2-苯氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(3-二甲基氨基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(4-二甲基氨基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-苯基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[1(-(4-氨基-3-氯苯基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(2-呋喃羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-(1-咪唑羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-[(1，2-二氢苯并呋喃-7-基)羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-[(S)-2-四氢呋喃基羰基]-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-甲氧基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-甲氧基乙酰基-4-哌啶基)甲基)-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(1-(4-哌啶基甲基羰基)-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-N-[{4-[(1-苯甲酰基氨基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-氰基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-{[1-(3-甲氧基丙酰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-{[1-((S)-2-甲氧基丙酰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-{[4-{[1-(3-四氢呋喃基羰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-{[1-(1，2-二氧代丙基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-{[4-{[1-(4-
Figure FPA00001249966300141
唑基羰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-{[4-{[1-(3-三唑基羰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}苯甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-{[-(4-氰基苯甲酰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[{4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；
4-氨基-5-氯-N-{[4-{[1-(3-四氢呋喃基羰基)-4-哌啶基]甲基}-2-吗啉基]甲基}-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；和
4-氨基-5-氯-N-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺。
22.权利要求21所述的化合物，其中，吗啉基的2位碳原子的立体构型为S。
23.药物组合物，其含有权利要求1～22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.血清素4受体激动剂，其含有权利要求1～22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
25.消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂，其含有权利要求1～22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
CN200980114696.8A 2008-02-21 2009-02-20 酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物 Expired - Fee Related CN102015697B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-040029 2008-02-21
JP2008040029 2008-02-21
PCT/JP2009/053011 WO2009104729A1 (ja) 2008-02-21 2009-02-20 アミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102015697A true CN102015697A (zh) 2011-04-13
CN102015697B CN102015697B (zh) 2015-06-17

Family

ID=40985606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980114696.8A Expired - Fee Related CN102015697B (zh) 2008-02-21 2009-02-20 酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7906510B2 (zh)
EP (1) EP2256114B1 (zh)
JP (1) JP5101639B2 (zh)
KR (1) KR101586507B1 (zh)
CN (1) CN102015697B (zh)
AU (1) AU2009216149B2 (zh)
BR (1) BRPI0907833A2 (zh)
CA (1) CA2713412C (zh)
ES (1) ES2478042T3 (zh)
HK (1) HK1145837A1 (zh)
IL (1) IL207423A (zh)
MX (1) MX2010009244A (zh)
RU (1) RU2481343C2 (zh)
TW (1) TWI423967B (zh)
WO (1) WO2009104729A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107513044A (zh) * 2017-09-20 2017-12-26 安徽修制药有限公司 一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法
CN110938068A (zh) * 2019-11-06 2020-03-31 广东东阳光药业有限公司 N-(吗啉-2-基甲基)酰胺衍生物及其用途
CN115975210A (zh) * 2023-01-14 2023-04-18 厦门立方幻境科技有限公司 一种医用硅胶及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019131891A1 (ja) * 2017-12-28 2019-07-04 大日本住友製薬株式会社 苦味がマスキングされた薬物含有粒子及び該薬物含有粒子を含む製剤
JPWO2019230937A1 (ja) * 2018-06-01 2021-07-01 大日本住友製薬株式会社 溶出性に優れた経口固形製剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0243959B1 (en) * 1986-04-30 1992-08-19 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzamide derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
WO1996037486A1 (en) * 1995-05-23 1996-11-28 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives
CN1298391A (zh) * 1998-04-28 2001-06-06 大日本制药株式会社 1－[(1－取代－4－哌啶基)甲基]－4－哌啶衍生物、其生产方法、含有该化合物的药物组合物和这些化合物的中间体

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63264467A (ja) 1986-04-30 1988-11-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド誘導体
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW243449B (zh) 1991-02-15 1995-03-21 Hokuriku Pharmaceutical
JPH111472A (ja) 1996-04-30 1999-01-06 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2000080081A (ja) 1998-06-24 2000-03-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2001122784A (ja) 1999-10-27 2001-05-08 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
WO2001090081A1 (en) * 2000-05-25 2001-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US6696468B2 (en) * 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
JP2004277318A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2004277319A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2004277320A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，４−ジ置換ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2005082508A (ja) 2003-09-05 2005-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2005104896A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2005170933A (ja) 2003-11-14 2005-06-30 Dainippon Pharmaceut Co Ltd （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドからなる医薬

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0243959B1 (en) * 1986-04-30 1992-08-19 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzamide derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
WO1996037486A1 (en) * 1995-05-23 1996-11-28 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives
CN1298391A (zh) * 1998-04-28 2001-06-06 大日本制药株式会社 1－[(1－取代－4－哌啶基)甲基]－4－哌啶衍生物、其生产方法、含有该化合物的药物组合物和这些化合物的中间体

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107513044A (zh) * 2017-09-20 2017-12-26 安徽修制药有限公司 一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法
CN110938068A (zh) * 2019-11-06 2020-03-31 广东东阳光药业有限公司 N-(吗啉-2-基甲基)酰胺衍生物及其用途
CN110938068B (zh) * 2019-11-06 2022-12-23 广东东阳光药业有限公司 N-(吗啉-2-基甲基)酰胺衍生物及其用途
CN115975210A (zh) * 2023-01-14 2023-04-18 厦门立方幻境科技有限公司 一种医用硅胶及其制备方法
CN115975210B (zh) * 2023-01-14 2023-07-14 厦门立方幻境科技有限公司 一种医用硅胶及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010138788A (ru) 2012-03-27
JPWO2009104729A1 (ja) 2011-06-23
HK1145837A1 (zh) 2011-05-06
TWI423967B (zh) 2014-01-21
IL207423A (en) 2016-06-30
IL207423A0 (en) 2010-12-30
US7906510B2 (en) 2011-03-15
KR101586507B1 (ko) 2016-01-19
AU2009216149A1 (en) 2009-08-27
EP2256114A4 (en) 2012-05-09
CA2713412A1 (en) 2009-08-27
KR20100126684A (ko) 2010-12-02
EP2256114A1 (en) 2010-12-01
CA2713412C (en) 2016-03-22
RU2481343C2 (ru) 2013-05-10
JP5101639B2 (ja) 2012-12-19
AU2009216149B2 (en) 2013-05-23
ES2478042T3 (es) 2014-07-18
US20100249399A1 (en) 2010-09-30
MX2010009244A (es) 2010-09-24
EP2256114B1 (en) 2014-06-25
TW200951129A (en) 2009-12-16
WO2009104729A1 (ja) 2009-08-27
CN102015697B (zh) 2015-06-17
BRPI0907833A2 (pt) 2016-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105980367B (zh) (2s)-n-[(1s)-1-氰基-2-苯基乙基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺作为二肽基肽酶i抑制剂
CN101910168B (zh) 托烷化合物
CN103347872B (zh) 双环化合物
PT1680418E (pt) Derivados de n-[heteroaril ( piperidin-2-il)-metil] benzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica
CN103608347A (zh) 咪唑并吡啶化合物
BR112020022340A2 (pt) benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
CN107540594A (zh) 取代的吡咯烷‑2‑甲酰胺
CN101370380A (zh) 化合物
TWI579277B (zh) 取代桂皮醯胺衍生物、其製備方法、其應用及醫藥組成物
CN101679273A (zh) 1位取代的四氢异喹啉化合物
CN104487435A (zh) 用于抑制白三烯生成的苯并二氧杂环己烷与其他活性剂的组合
CN102015697B (zh) 酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物
CN101600701A (zh) 芳基磺酰胺衍生物和其使用方法
BR112019022553A2 (pt) novo derivado de tetrahidronaftil ureia
WO2017036318A1 (zh) 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用
CN103402995B (zh) 吲哚、吲唑衍生物或其盐
CN105121405A (zh) 二羧酸化合物
CN107849010A (zh) 作为nr2b nmda受体拮抗剂的3,3‐二氟哌啶氨基甲酸酯杂环化合物
CN102781914B (zh) 吲哚衍生物
CN102459215B (zh) 3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐
CN105418506A (zh) 乙酰苄胺哌嗪类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN1096459C (zh) (r)－5－溴－n－(1－乙基－4－甲基六氢－1h－1,4－二氮杂䓬－6－基)－2－甲氧基－6－甲胺基－3－吡啶羧酰胺,其制备方法及含有该化合物的医药组合物
JP2004277318A (ja) １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
CN106458902B (zh) 吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: No. 6-8, Doshucho 2-chome, Chuo-ku, Osaka City, Osaka Prefecture, Japan

Patentee after: SUMITOMO PHARMACEUTICALS CO.,LTD.

Address before: Osaka, Japan

Patentee before: Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150617