CN106459031A - 作为磷酸二酯酶4(pde4)的酶抑制剂和毒蕈碱m3受体拮抗剂的氨基甲酸酯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及为磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的新化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途

Description

作为磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂 的氨基甲酸酯衍生物
技术领域
本发明涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的新化合物。更具体地，本发明涉及如下所述的式(I)的化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种呼吸障碍(respiratory disorder)，其特征在于与对有害颗粒或气体的异常肺炎症应答相关的进行性的、不完全可逆的、气流限制。
由于该原因，支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗COPD的一种机理性方案，其可能改善症状诸如呼吸困难、哮鸣、胸部紧迫感、咳嗽和粘液分泌，改善健康状况和减轻恶化。
目前，用于COPD的药物疗法选择分成2个总类：支气管扩张剂(β2-肾上腺素受体激动剂、抗毒蕈碱剂和甲基黄嘌呤)和抗炎剂(糖皮质类固醇和选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂)。
支气管扩张药物是用于症状缓解的治疗的当前主要依据。
作为抗胆碱能支气管扩张剂，毒蕈碱M3拮抗剂的效力是基于如下事实：COPD患者中气流变窄的主要可逆要素是在一些病理学状况中由支气管神经节后迷走神经传出释放至气道平滑肌的乙酰胆碱(ACh)的增加。因此，拮抗ACh在毒蕈碱受体处的作用的化合物能够抵抗支气管收缩且因而改善这些患者的肺功能。
毒蕈碱拮抗剂会阻断ACh在毒蕈碱受体处的作用。
目前，存在5种已知的毒蕈碱受体亚型(M1-M5)；人气道平滑肌含有M1、M2和M3受体。M1受体促进通过副交感神经节的神经传递，且在人气道中的粘膜下腺上微弱地表达。M2受体位于平滑肌纤维上。一些研究已经提示介导气道平滑肌松弛(由化合物诸如β激动剂引起的腺苷酸环化酶活化造成)的抑制的M2的小作用。另外，在延伸至气道平滑肌和粘液产生细胞的神经节后副交感神经上发现了突触前M2受体。这些突触前M2自体受体提供负反馈机制，其当受到刺激时会抑制ACh的进一步释放。已知突触后M3受体介导呼吸道中平滑肌的收缩和粘液分泌，从而使得它们成为COPD的症状缓解的一个主要目标。因此，在气道中，毒蕈碱拮抗剂的主要作用是支气管扩张和通过阻断ACh-诱导的在副交感神经系统中的作用而减少粘液分泌。
鉴于毒蕈碱受体的分布，结合在呼吸道以外的毒蕈碱受体的全身可利用的活性剂具有产生不希望的副作用(诸如心动过速、口干、尿潴留和便秘)的可能性。作为M1和M3受体的全身阻断的结果，口干是与抗毒蕈碱拮抗剂的应用相关的最常见的全身抗胆碱能副作用，而最可能的严重全身效应是由心脏M2受体的阻断导致的心动过速。
被批准用于治疗COPD的吸入抗胆碱能抗毒蕈碱药物包括异丙托溴铵氧托溴铵和噻托溴铵(ipratropium)和氧托品(oxitropium)是短效剂。相反，噻托溴铵是目前销售用于COPD的唯一长效抗毒蕈碱剂(LAMA)，其被证实适合于作为干粉每日一次施用。几种其它较新的LAMA新近被注册用于治疗COPD，包括阿地溴铵和格隆溴铵，或目前处于III期开发中，包括芜地溴铵(umeclidinium)。
尽管支气管扩张剂会十分有效地改善症状，但是它们无法解决潜在的慢性炎症或气道结构的改变。
使用糖皮质类固醇作为抗炎剂的标准治疗已经表现出有限的效力。但是，在目前开发的抗炎剂中，PDE4抑制剂被证实通过它们的升高cAMP水平的能力有效地减弱各种炎症细胞的应答。
PDE4是在嗜中性粒细胞和T细胞中表达的主要PDE，从而提示，PDE4抑制剂有效地控制COPD中的炎症。炎症细胞中PDE4的抑制会影响多种特异性应答，诸如诸如促炎症介质(包括细胞因子和活性氧类别)的产生和/或释放，其中在模拟哮喘和COPD、以及炎性肠病、特应性皮炎、银屑病和类风湿性关节炎的一些方面的动物模型中充分证明了效力。
选择性PDE4抑制剂罗氟司特是经批准的用于治疗与慢性支气管炎和恶化史相关的COPD的磷酸二酯酶-4抑制剂。罗氟司特会抑制小鼠中的COPD的吸烟模型中的肺部炎症和肺气肿。在COPD患者中，在4周内施用的口服罗氟司特显著地减少痰中的嗜中性粒细胞的数目(减少了36％)和CXCL8浓度。在临床试验中，在12个月内施用的罗氟司特(500mg每天1次)将COPD患者的肺功能改善至小程度，但是在减轻恶化或改善生活质量方面几乎没有作用。更近来，已经证实罗氟司特在具有存在频繁恶化和粘液分泌过多的严重疾病的患者中显著地改善FEV 1(改善了大约50mL)和减轻恶化(减轻了约15％)。罗氟司特当添加到沙美特罗或噻托溴铵中时提供临床益处，且所以可以用作具有严重疾病的患者中的额外治疗。
但是，迄今为止PDE4抑制剂的临床应用因机理相关副作用的发生而受阻，所述副作用包括头痛、恶心和呕吐，它们经常限制最大耐受剂量。该问题可以通过吸入递送和设计具有潜在的更有利治疗窗的化合物来克服。
由于支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗COPD的机理性方案，所以毒蕈碱M3拮抗作用与选择性PDE4抑制作用的组合可以产生一类新的药物，其将支气管扩张和抗炎性能组合在一种分子中，这可能在COPD的处置中打开新的视角。
本发明通过提供本发明的化合物解决了上述需要。
发明内容
本发明涉及同时作为磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂起作用的化合物、制备所述化合物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。
具体地，本发明涉及式(I)的化合物、它们在每个氮原子上的N-氧化物、氘代衍生物、及其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中
每个R1是氢或独立地选自：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基、-SO2NRIRII、-CN、-N(RI)SO2RIII、-NRIRII、-C(O)NRIRII和-N(RI)C(O)RIII，且其中所述(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基、羟基和-NRIRII的基团取代，且其中所述(C1-C4)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C3-C7)环烷基取代，其中，
RI是氢或(C1-C6)烷基；
RII是氢或(C1-C6)烷基；
RIII是氢或(C1-C6)烷基；
n是在1-3范围内的整数；
每个R2和R3是不同的或相同的，且独立地选自：氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基、-SO2NRIRII、-CN、-N(RI)SO2RIII、-NRIRII、-C(O)NRIRII和-N(RI)C(O)RIII，且其中所述(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基、羟基和-NRIRII的基团取代，且其中所述(C1-C4)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C3-C7)环烷基取代，其中，
RI是氢或(C1-C6)烷基；
RII是氢或(C1-C6)烷基；
RIII是氢或(C1-C6)烷基；
m和m’是不同的或相同的，且是在1-3范围内的整数；
R4和R5是不同的或相同的，且独立地选自：
-H；
-(C3-C7)环烷基羰基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基和(C5-C7)环烯基的取代基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-(C2-C6)烯基；和
-(C2-C6)炔基；
或者R4和R5与互连原子一起形成式(r)的2,2-二氟-1,3-二氧戊环的环，所述环与带有基团-OR4和-OR5的苯基部分稠合，其中星号指示与这样的苯基环共有的碳原子：
每个R6选自：CN、NO2、CF3和卤素原子；
k是0或在1-3范围内的整数；
L1选自
-键；
--C(O)-；
--SO2-；和
--(CH2)-；
基团选自具有至少一个氮原子的二价饱和单环亚杂环烷基，其通过它的氮原子之一连接至L1残基；
L2是选自以下的基团
-键；
-[1]-(CH2)q-[2]；
-[1]-C(O)NH-(CH2)q-NH-C(O)-[2]；
-[1]-C(O)O-(CH2)q-O-C(O)-[2]；
-[1]-(CH2)qO-[2]；
-[1]-O(CH2)q-[2]；
-[1]-(CH2)q-O-C(O)-[2]；
-[1]-C(O)O-(CH2)q[2]-；
-[1]-(CH2)q-NH-C(O)-[2]；和
-[1]-C(O)NH-(CH2)q[2]-；
其中q是在1-4范围内的整数；且
其中[1]和[2]分别代表基团L2与亚苯环的碳原子(1)和与亚苯环的碳原子(2)的连接点；
A是含氮基团，其可以选自：
-基团(a)，其为-(CH2)s-NR8R9，其中s是在1-4的范围内的整数，且R8和R9独立地是氢或(C1-C4)烷基；和
-基团(b)，其为任选地被一个或两个基团R10取代的饱和单环、二环或三环杂环环系，所述基团R10在每次出现时独立地选自(C1-C4)烷基和苄基。
本发明还涉及由式(IA)代表的式(I)化合物的吡啶环上的N-氧化物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、L1、L2、A、m、m’、n和k如上所述。
本发明还涉及式(I)的化合物的相应氘代衍生物，其中至少一个氢原子被相应的氘原子替代。
本发明还包括其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
术语“药学上可接受的盐”表示式(I)的化合物的衍生物或它们在吡啶环上的对应N-氧化物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
所述盐的合适例子因而可以包括碱性残基(诸如氨基)的无机酸或有机酸加成盐，以及无机酸或有机酸残基诸如羧基。
可以适当地用于制备本发明中的盐的无机碱的阳离子包含碱金属或碱土金属(诸如钾、钠、钙或镁)的离子。
通过使作为碱起作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些盐包括，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。
技术人员会明白，许多有机化合物可以与它们在其中反应或它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称为“溶剂化物”。本发明的化合物的药学上可接受的溶剂化物是在本发明范围内。
在本发明范围内还包括式(I)的化合物的多晶型物和晶型、它们在吡啶环上的N-氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在下文中，在本发明的任何方面(除了在化学方法中描述的中间体化合物以外)定义的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(I)’的化合物、其在吡啶环上的对应N-氧化物、对映异构体、非对映异构体、它们的药学上可接受的盐和溶剂化物、及其多晶型物或晶型称作“本发明的化合物”。
本发明另外包括用于制备本发明的化合物的方法。
本发明还提供了与一种或多种药学上可接受的载体混合的、单独的或组合的本发明化合物的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物作为药物的用途。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物在制备药物中的用途。
具体地，本发明提供了本发明的化合物用于预防和/或治疗其中需要抑制PDE4活性以及毒蕈碱M3受体拮抗作用的任意疾病的用途。
具体地，可以施用单独的或与其它活性成分组合的本发明的化合物，用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病，例如哮喘和COPD。在一个实施方案中，可以为预防和/或治疗COPD而施用本发明的化合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗其中需要抑制PDE4活性以及毒蕈碱M3受体拮抗作用的任意疾病。
此外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗其中需要抑制PDE4活性以及毒蕈碱M3受体拮抗作用的任意疾病的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的另一个方面提供了合适的吸入装置，其包含本发明的化合物的药物组合物，所述装置可以各自选自单次剂量或多次剂量干粉吸入器、增压定量吸入器或喷雾器，特别是软雾(soft mist)型雾化器。
本发明的另一个方面提供了一种试剂盒，其包含单独的或与一种或多种活性成分组合的本发明化合物的药物组合物和装置，所述装置可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器。
定义
术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘，优选氯。
术语“(C1-Cx)烷基”，其中x是大于1的整数，表示直链和支链烷基，其中组分碳原子的数目是在1-x的范围内。具体的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
通过类推，术语“(C1-Cx)亚烷基”也由基团-(CH2)1-x-代表，表示二价(C1-Cx)烷基残基，其中(C1-Cx)烷基如上定义。
术语“(C1-Cx)烷氧基”，其中x是大于1的整数，表示直链和支链烷氧基，其中组分碳原子的数目是在1-x的范围内。具体的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
表述“(C1-Cx)卤代烷基”表示上面定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以彼此相同或不同。所述(C1-C6)卤代烷基的例子因此可以包括卤代的烷基、多卤代的烷基和其中所有氢原子都被卤素原子替代的全卤代的烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。
术语“(C3-Cy)环烷基”，其中y是大于或等于3的整数，表示含有3-y个环碳原子的饱和环状烃基。例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
表述“(C3-Cy)环烷基羰基”表示(C3-Cy)环烷基-C(O)-基团，其中基团“(C3-Cy)环烷基”具有上面定义的含义，且基团-C(O)-是也由-C(＝O)-代表的羰基。
术语“(C2-C6)烯基”表示处于顺式或反式构型的、具有一个或多个双键的、直链或支链、共轭的或不共轭的碳链，其中原子的数目是在2-6的范围内。
术语“(C5-Cz)环烯基”，其中z是大于或等于5的整数，表示含有5-z个环碳原子和一个或多个双键的环状烃基。
术语“(C2-C6)炔基”表示具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中原子的数目是在2-6的范围内。
表述“杂环烷基”表示具有3-6个环原子的单环环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或O)替代。杂环烷基的非限制性例子以吡咯烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、氮杂环丁基为代表。
表述“饱和单环亚杂环烷基”表示具有3-6个环原子的二价饱和单环环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子(选自例如N、NH、S或O)替代。“饱和单环亚杂环烷基”的非限制性例子以在任意合适位置的吡咯烷二基、噻唑烷二基、咪唑烷二基、唑烷二基、哌嗪二基、哌啶二基、吗啉二基、硫代吗啉二基、氮杂环丁烷二基残基等为代表。本发明的优选的“饱和单环亚杂环烷基”具有4-5个环原子，一个杂原子是与基团L1连接的氮原子，其它杂原子当存在时是S且优选地以氮杂环丁烷-1,4-二基、噻唑烷(tiazolidine)-2,3-二基、吡咯烷-1,2-二基、咪唑烷-1,2-二基为代表。
表述“杂环环系”表示任选地取代的单环、二环或三环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，诸如具有5-11个环原子的杂环烷基或杂芳基，其中至少一个环原子是杂原子(例如N、S或O)。“杂环环系”的例子以吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、奎宁环基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或脱羟基东莨菪醇残基为代表，其都任选地在氮原子上被氧、(C1-Cx)烷基或苄基取代。
如在本说明书中使用的，氧代部分由(O)表示，作为其它普通表示例如(＝O)的替代。因而，以通式的方式，羰基在本文中优选地表示为-C(O)-，作为其它普通表示诸如-CO-、-(CO)-或-C(＝O)-的替代。一般而言，加括号的基团是侧基，没有被包括在链中，且当认为有用时，使用括号来帮助区分直链化学式；例如磺酰基-SO2-也可能表示为-S(O)2-以相对于亚磺酰基(sulfinic group)-S(O)O-进行区分。
发明详述
本发明涉及一类同时作为磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂起作用的化合物。
本发明涉及通式(I)的衍生物、其在吡啶环上的N-氧化物、氘代衍生物和药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、L1、L2、A、m、m’、n和k如上面所定义。
优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中“饱和杂环环系”A由式(i)、(ii)、(iii)或(iv)的基团表示：
其中
f＝1、2或3；
g＝1、2或3。
且星号(*)代表与式(I)的氧原子的连接点。
更优选地A由式(i)或(ii)的基团表示：
其中f是1，g是2，且星号(*)代表与式(I)的氧原子的连接点。
本领域技术人员显而易见，通式(I)的化合物至少含有一个立体中心，即由碳原子1’表示，且因此作为光学立体异构体存在。
技术人员显而易见，根据本发明的化合物可以具有至少2个立体中心，因而它们可以相应地至少作为4种非对映异构体存在。在根据本发明的化合物具有超过2个立体中心的情况下，它们作为2n种非对映异构体存在(其中n这里表示立体中心的数目)。应当理解，所有这样的异构体及其任意比例的混合物都被包括在本发明范围内。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)’的化合物，其为如上定义的式(I)的化合物，其中碳1’的绝对构型是下文显示的绝对构型：
以基于基团优先性的Cahn-Ingold-Prelog命名法为基础指定碳1’的绝对构型。
在一个优选的实施方案中，对于式(I)的化合物，在碳(1)处的绝对构型是(S)。
在一个实施方案中，当A是如上面定义的式(i)的基团时，式(I)的化合物可以至少作为下文报告的四对非对映异构体(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)存在，它们被包括在本发明范围内。此外，非对映异构体(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)中的每一对由在立体中心2’处的对应差向异构体的混合物构成。
技术人员显而易见，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物也可以作为单一非对映异构体得到，其中在碳原子2’的立体中心处的构型被定义为(R)或(S)。
在一个实施方案中，将式(Ia)的化合物如上面报告的那样或作为其单一非对映异构体提供。
应当理解，下文和上文关于式(I)的化合物描述的所有优选的基团或实施方案可以彼此组合，并且还在细节上做必要的修正后应用于式(IA)、(IB)、(IC)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(I)’的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(IA)的化合物，其为式(I)的化合物的吡啶环上的N-氧化物、其氘代衍生物和药学上可接受的盐和溶剂化物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、L1、L2、A、m、m’、n和k如上所述。
在一个优选的实施方案中，k是2且R6是卤素原子。在另一个优选的实施方案，这样的R6是在吡啶环的3和5位处的2个氯原子。
在一个优选的实施方案中，R5选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)卤代烷基，且R4选自(C3-C7)环烷基或(C1-C6)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基取代。
在另一个优选的实施方案中，R4和R5都是甲基，或R4是环丙基甲基且R5是二氟甲基。
一种优选的式(I)的化合物是这样的化合物、及其在吡啶环上的对应N-氧化物、氘代衍生物和药学上可接受的盐和溶剂化物，其中基团是具有5个环原子的饱和单环亚杂环烷基，其中一个杂原子是与基团L1连接的氮原子，且由式(IB)表示
其中Y选自-(CH2)-、-S-和-N(H)-
L1选自-CO-和-SO2-
且R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、L2、m、m’、n和k如上面关于式(I)的化合物所定义。
另一种优选的式(I)的化合物是由式(IC)表示的化合物、及其在吡啶环上的对应N-氧化物、氘代衍生物和药学上可接受的盐和溶剂化物，其中基团是具有4个环原子的饱和单环亚杂环烷基
其中L1选自-CO-和-SO2-和R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、L2、m、m’、n和k如上面关于式(I)的化合物所定义。
根据一个优选的实施方案，本发明提供了下面报告的化合物及其氘代衍生物和药学上可接受的盐和溶剂化物：
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥(oxido)-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[3-[2-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯甲酰基]氨基]乙基氨甲酰基]苯基]磺酰基噻唑烷-2-甲酸酯；
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[3-[[3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酰基]氧基甲基]苯基]磺酰基噻唑烷-2-甲酸酯；
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[4-[[4-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]噻唑烷-2-甲酸酯；
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]噻唑烷-2-甲酸酯；
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基]1-[4-[[4-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸酯；
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基]1-[4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸酯。
本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法。
在下面描述的和在下述方案中报道的或在实施例5和实施例6的合成操作中报道的制备方法不应当视作限制可用于制备本发明的化合物的合成方法的范围。
根据在下述方案A或方案B中报道的一般合成途径，或按照技术人员可以容易地应用的稍微修改的操作，可以得到由式(IA)表示的式(I)的化合物的N-氧化物(其中L1＝CO且L2＝CH2O)。在下述方案中描述的一些中间体也可能是商购可得的。
在下述方案A和B中，对于式IA至XVI的化合物，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、W、A、n、m、m’和k如上面所定义。
在下述方案A和B中，从在共同未决的国际申请号PCT/EP2013/075526中描述的式(II)的吡啶N-氧化物开始制备式(IA)的化合物。从在共同未决的国际申请号PCT/EP2013/075526中描述的未氧化的吡啶(化合物(II)的类似物)开始，可以类似地得到任何对应的式(I)的化合物。
方案A
方案1/A(S1/A)
典型反应条件包括，在有偶联剂(诸如EDC/DMAP或HATU)存在下，在适当的温度诸如房间(或环境)温度，在合适的溶剂诸如DCM或DMF中，使式(III)的化合物与式(II)的化合物反应。
可以如在共同未决的国际申请号PCT/EP2013/075526中所述制备式(II)的化合物。
根据下面的方案2/A(S2/A)，通过如下面报道的式(IV)的化合物的反应，可以制备式(III)的化合物。
方案2/A(S2/A)
典型反应条件包括，在有合适的碱诸如氢氧化锂存在下，在适当的温度诸如室温或40℃，在合适的溶剂混合物诸如THF/MeOH/水中水解式(IV)的化合物。
根据下面的方案3/A(S3/A)，通过如下面报道的式(VI)的化合物与式(V)的化合物的反应，可以制备式(IV)的化合物。
方案3/A(S3/A)
典型反应条件包括，在有偶联剂诸如EDC/DMAP或HATU存在下，在适当的温度诸如房间(或环境)温度，在合适的溶剂诸如DCM或DMF中使式(VI)的化合物与式(V)的化合物反应。
根据下面的方案4/A(S4/A)，通过如下面报道的式(VII)的化合物的反应，可以制备式(VI)的化合物。
方案4/A(S4/A)
典型反应条件包括，在有合适的碱诸如氢氧化锂存在下，在适当的温度诸如室温或40℃，在合适的溶剂混合物诸如THF/MeOH/水中，水解式(VII)的化合物。
根据下面的方案5/A(S5/A)，通过如下面报道的式(IX)的化合物与式(VIII)的化合物的反应，可以制备式(VII)的化合物。
方案5/A(S5/A)
典型反应条件包括，在适当的温度诸如房间(或环境)温度或0℃至100℃，在合适的溶剂诸如CH3CN或吡啶和任选的催化剂诸如DMAP中，使式(IX)的化合物与式(VIII)的化合物反应。
可以如在共同未决的国际申请号PCT/EP2013/075529中所述制备式(II)的化合物。
根据方案6/A(S6/A)，通过如下面报道的式(XI)的化合物与适当的式(X)化合物的反应，可以制备式(IX)的化合物。
方案6/A(S6/A)
典型反应条件包括，在合适的溶剂诸如乙醇、DCM或THF中，在有酸诸如乙酸存在下，在还原条件下(例如用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或通过催化氢化，和任选的催化剂诸如DMAP)，在适当的温度诸如房间(或环境)温度或0℃或40℃或50℃，使式(XI)的化合物与式(X)的化合物反应。
根据方案7/A(S7/A)，通过如下面报道的式(XIII)的化合物与适当的式(XII)化合物的反应，可以制备式(XI)的化合物。
方案7/A(S7/A)
典型反应条件包括，在有合适的碱诸如碳酸钾存在下，在适当的温度诸如房间(或环境)温度或40℃，在合适的溶剂诸如丙酮中，使式(XIII)的化合物与式(XII)的化合物反应。
方案B
方案1/B(S1/B)
典型反应条件包括，在有偶联剂诸如EDC/DMAP或HATU存在下，在适当的温度诸如房间(或环境)温度，在合适的溶剂诸如DCM或DMF中，使式(VI)的化合物与式(I)的化合物反应。
可以如在上面方案A中所述制备式(VI)的化合物。
方案2/B(S2/B)
典型反应条件包括，在合适的溶剂诸如二烷、EtOAc或DCM中，在适当的温度诸如房间(或环境)温度或0℃，使式(XV)的化合物与酸诸如HCl或TFA反应。
根据方案3/B(S3/B)，通过如下面报道的式(II)的化合物与式(XVI)的化合物的反应，可以制备式(XV)的化合物。
方案3/B(S3/B)
典型反应条件包括，在有偶联剂诸如EDC/DMAP或HATU存在下，在适当的温度诸如房间(或环境)温度，在合适的溶剂诸如DCM或DMF中，使式(II)的化合物与式(XVI)的化合物反应。
描述的方法是特别有利的，因为通过技术人员已知的任意适当变体易于适当地调控它们，从而得到任意期望的本发明化合物。这样的变体被包含在本发明范围内。
从所有上述内容，技术人员显而易见，任意所述基团可以原样存在或以任意适当地保护的形式存在。
具体地，在进行烷基化、酰化、偶联、氧化或磺酰化之前，需要适当地保护存在于式II至XXVI的化合物中且会产生不希望的副反应和副产物的官能团。同样地，那些相同的被保护的基团的随后去保护可以发生在所述反应结束以后。
根据本发明，除非另有说明，否则术语“保护基”表示被改造以保留它所结合的基团的功能的保护性基团。通常，保护基用于保留氨基、羟基或羧基功能。因此，适当的保护基可以包括，例如，本领域技术人员众所周知的苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯等[关于一般参考，参见，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1999)]。
同样地，根据在有机合成化学中常用的非常熟知的方法，可以完成任意所述基团(例如包括羰基、羟基或氨基)的选择性保护和去保护。
根据文献中可得到的和技术人员众所周知的方法，可以制备在通式(I)的化合物的4-吡啶基环上的N-氧化物及其实施方案。例如，可以如下制备它们：将通式(I)的化合物或其实施方案溶解在CH2Cl2或CHCl3中，然后将氧化剂诸如间氯过苯甲酸(mCPBA)加入得到的溶液中。可以使用的其它氧化剂是过氧化氢、过苯甲酸和过乙酸。
可替换地，特别是对于包含对氧化敏感的官能团的那些化合物，通过在引入其它官能团之前进行氧化步骤来制备对应N-氧化物。
在一个优选的实施方案中，从式(VIII)的化合物的吡啶环上的N-氧化物开始执行制备式(I)的化合物或其实施方案的方法，从而允许制备在吡啶环上的N-氧化物形式的式(I)的化合物或其实施方案。
通过将任意游离酸性基团或氨基适当地转化成对应的药学上可接受的盐，可以实现式(I)化合物或其在吡啶环上的N-氧化物的任选成盐。也在该情况下，用于本发明的化合物的任选成盐的工作条件都是在技术人员的普通知识内。
从所有上述内容，技术人员显而易见，可以方便地修改上面的方法、用于制备本发明的合适化合物的其广泛任意变体，从而使反应条件适应具体需要，例如通过选择适当的缩合剂、溶剂和保护基，视情况而定。
本发明也提供了与一种或多种药学上可接受的载体混合的本发明化合物的药物组合物，所述载体例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.中描述的那些。
本发明的化合物的给药可以根据患者需要来进行，例如，口服给药、经鼻给药、胃肠外给药(皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内和通过输注)、吸入给药、直肠给药、阴道给药、表面给药、局部给药、透皮给药和眼给药。可以将各种固体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括诸如片剂、囊形片、胶囊、囊片、颗粒、锭剂和散装粉末等固体形式。可以将本发明的化合物单独施用，或与本领域已知的各种药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和赋形剂组合施用，所述赋形剂包括、但不限于悬浮剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶剂对于本发明化合物的给药也是有利的。
还可以将各种液体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括水性和非水性溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有本领域已知的适宜的惰性稀释剂(如水)以及本领域已知的适宜的赋形剂(如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂)以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射本发明的化合物。其它制剂也是可能的。
通过将化合物与合适的赋形剂诸如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合，可以制备用于本发明化合物的直肠给药的栓剂。
用于阴道给药的制剂可以为乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂形式，其除了活性成分之外还含有本领域已知的合适的载体。
对于局部给药，药物组合物可以为适合施用至皮肤、眼、耳或鼻的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过诸如透皮贴剂等方式进行的透皮给药。
对于治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入来施用。
可吸入的制剂包括可吸入的散剂、含有推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂，且可以通过合适的吸入装置来施用，所述吸入装置可以各自选自干粉吸入器、增压的定量吸入器或喷雾器。
对于作为干粉给药，可以使用根据现有技术已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，该粉末可以填充在明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包装中或在贮库中。
可以将通常无毒且对本发明化合物是化学惰性的稀释剂或载体(例如乳糖)或适于改善可吸收分数(respirable fraction)的任意其它添加剂加入到粉末化的本发明的化合物中。
包含推进气体(如氢氟烷烃)的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂、稳定剂或任选的其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在水性、醇性或水醇性介质中的溶液或混悬剂形式，且它们可以通过从现有技术已知的喷射或超声喷雾器或通过软薄雾喷雾器诸如来递送。
本发明的化合物可以作为唯一活性剂来施用，或与其它药物活性成分的组合产品(combination)来施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、皮质类固醇、促分裂原活化蛋白激酶(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β(IKK2)抑制剂、人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾体类抗炎剂(NSAID)和粘液调节剂。
本发明也提供了本发明的化合物与β2-激动剂的组合产品，所述β2-激动剂选自：卡莫特罗、维兰特罗(GSK-642444)、茚达特罗、米维特罗、阿福特罗、福莫特罗、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、AZD-3199、奥达特罗(BI-1744-CL)、abediterol(LAS-100977)、班布特罗、异丙肾上腺素、丙卡特罗、克仑特罗、瑞普特罗、非诺特罗和ASF-1020及其盐。
本发明也提供了本发明的化合物与皮质类固醇的组合产品，所述皮质类固醇选自：丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、环索奈德、布地奈德、GSK685698、GSK 870086。
本发明也提供了本发明的化合物与抗毒蕈碱剂的组合产品，所述抗毒蕈碱剂选自：阿地铵(aclidinium)、噻托铵(tiotropium)、异丙托铵、曲司铵(trospium)、格隆铵(glycopyrronium)和氧托品盐。
本发明也提供了本发明的化合物与PDE4抑制剂的组合产品，所述PDE4抑制剂选自：AN-2728、AN-2898、CBS-3595、阿普斯特(apremilast)、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、西潘茶碱、西洛司特、罗氟司特、BAY19-8004和SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、奥米司特、OX-914、替托司特、MEM-1414和RPL-554。
本发明也提供了本发明的化合物与P38MAP激酶的组合产品，所述P38MAP激酶抑制剂选自：塞马莫德、他美莫德、吡非尼酮、PH-797804、GSK-725、minokine和洛吡莫德及其盐。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物与IKK2抑制剂的组合产品。
本发明还提供了本发明的化合物与HNE抑制剂的组合产品，所述HNE抑制剂选自：AAT、ADC-7828、Aeriva、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、respriva、AZD-9668、zemaira、AAT IV、PGX-100、弹力素(elafin)、SPHD-400、prolastin C和吸入的prolastin。
本发明还提供了本发明的化合物与白三烯调节剂的组合产品，所述白三烯调节剂选自：孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。
本发明还提供了本发明的化合物与NSAID的组合产品，所述NSAID选自：布洛芬和酮洛芬。
本发明还提供了本发明的化合物与粘液调节剂的组合产品，所述粘液调节剂选自：INS-37217、地夸磷索、西贝那德、CS-003、他奈坦、DNK-333、MSI-1956和吉非替尼。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重性、给药途径、剂量间隔频率、使用的具体化合物、化合物的效能、毒理学特性和药代动力学特性。
有利地，可以在例如0.001至1000mg/天、优选0.1至500mg/天的剂量，施用本发明的化合物。
当通过吸入途径施用它们时，本发明的化合物的剂量有利地被包含在0.01至20mg/天之间，优选0.1至10mg/天之间。
优选地，可以施用单独的或与其它活性成分的组合产品的本发明化合物，用于预防和/或治疗任意阻塞性呼吸疾病诸如哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
可以施用本发明的化合物用于预防和/或治疗其中需要PDE4抑制作用或M3拮抗作用的任何疾病。所述疾病包括：变态反应性疾病状态诸如特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、银屑病、炎症性关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化病、类风湿性脊柱炎、骨关节炎、热病(pyresis)、糖尿病、尘肺病、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯苔藓、晒伤、肛门与生殖器区域的瘙痒、斑秃、肥大性疤痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、毛囊和广泛区域的脓皮病、内源性和外源性的痤疮、红斑痤疮、病(disease)、类过敏性紫癜肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠道疾病、自身免疫疾病等。
它们还包括神经病学和精神病学病症，诸如阿尔茨海默氏病、多发性硬化、肌侧索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)、多系统萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、抑郁症、中风和脊髓损伤。
现在将通过下述实施例进一步描述本发明。
实施例
缩写
DCC＝N,N'-二环己基碳二亚胺；HOBt＝羟基苯并三唑；HATU＝(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚胺六氟磷酸盐；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EtOAc＝乙酸乙酯；RT＝室温；THF＝四氢呋喃；DCM＝二氯甲烷；MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；LHMDS＝双(三甲基硅烷基)氨基锂；m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸；TFA＝三氟乙酸；LC-MS＝液相色谱法/质谱法；NMR＝核磁共振；HPLC＝高压液相色谱法；MPLC＝中压液相色谱法；SFC＝超临界流体色谱法
一般实验细节
分析方法
液相色谱法-质谱法
方法1
在Waters 2795Alliance HT HPLC(其具有与Micromass ZQ、单个四极质谱仪连接的Waters 2996二极管阵列检测器)上执行LC-MS，其中使用Phenomenex Luna C18(2)柱(5μm,100×4.6mm保护柱(guard cartridge))，以在3.5分钟内的5-95％乙腈/水(在每个流动相中含有0.1％甲酸)的线性梯度，并在95％保持2.0分钟。
方法2
在Waters 2795Alliance HT HPLC(其具有与Micromass ZQ、单个四极质谱仪连接的Waters 2996二极管阵列检测器)上执行LC-MS，其中使用Waters Xterra MS C18柱(5μm,100×4.6mm加保护柱)，所述柱最初在5％乙腈/水(在水性流动相中含有10mM碳酸氢铵)中保持0.5分钟，继之以在3.5分钟内的5-95％的线性梯度，然后在95％保持1.5分钟。
NMR
使用运行在400MHz的Bruker仪器，在约室温(除非另有说明)使用所述的溶剂进行1H核磁共振(NMR)光谱法。在所有情况中，NMR数据与提出的结构一致。使用用于命名主要峰的常规缩写以百万分率给出特征性化学位移(δ)：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双重双重峰；dt，双重三重峰；m，多重峰；br，宽峰。
制备型反相HPLC条件
通过反相HPLC执行制备型HPLC纯化，其中使用Waters Fractionlynx制备型HPLC系统(2525泵，2996/2998UV/VIS检测器，2767液体处理器)或等同的HPLC系统诸如GilsonTrilution UV定向系统。Waters 2767液体处理器充当自动取样器和级分收集器。
用于化合物的制备型纯化的柱是Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna PhenylHexyl或Waters Xbridge Phenyl(10μm 19×150mm)或Waters CSH Phenyl Hexyl(19×150,5μm)柱。
在酸性或碱性条件下基于乙腈和甲醇溶剂系统选择适当的聚焦的(focused)梯度。
在酸性/碱性条件下使用的调节剂分别是甲酸或三氟乙酸(0.1％V/V)和碳酸氢铵(10mM)。
如下用Waters Fractionlynx软件控制纯化：在210-400nm监测并且在260nm触发阈值采集值，以及，当使用Fractionlynx时，在APi条件下观察到靶分子离子的存在。通过LCMS(带有Waters SQD的Waters Acquity系统)分析采集的级分。
化合物制备
在没有描述起始原料的制备的情况下，这些是商购可得的、在文献中已知的或本领域技术人员使用标准规程可容易地得到。在阐明与早前实施例或中间体“类似地”或“相似地”制备化合物的情况下，技术人员会明白，对于每个特定反应可以改变反应时间、试剂的当量数和温度，且可能必须或需要采用不同的后处理或纯化技术。
快速色谱法表示硅胶色谱法，并且使用Isolera MPLC系统(由Biotage制造)、预填充的硅胶柱(由Biotage提供)或使用常规的玻璃柱色谱法进行。
在如下规程中，在每种起始原料后面，可能提供了化合物编号。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。
下述实施例中所述的许多化合物已经从立体化学纯的起始原料(例如95％对映体过量(ee))制备。
在指出的情况下，实施例中的化合物的立体化学在以下假设上指定：贯穿任意随后的反应条件，维持在起始原料的拆分立体中心处的绝对构型。
中间体1
4-((3-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.4g,6.14mmol)、K2CO3(1.02g,7.37mmol)、3-羟基苯甲醛(899mg,7.37mmol)在丙酮(20mL)中的浆料在室温搅拌16小时。将固体过滤，将滤液在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配。分离各层，并将水相用EtOAc(3×30mL)反萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤并经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱法(用0-20％异己烷/EtOAc洗脱)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(464mg,28％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.96(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.44(m,3H),7.27-7.23(m,1H),5.18(s,2H),3.92(s,3H)。
LCMS(方法2):[MH+]＝270在3.48min。
以与中间体1类似的方式合成下述化合物:
中间体3
4-[[3-(苯胺基甲基)苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯
向4-((3-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(464mg,1.72mmol)在无水DCM(8mL)中的搅拌溶液中加入苯胺(0.63mL,6.87mmol)，随后加入冰醋酸(0.46mL,6.87mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.52g,6.87mmol)，并将反应物在室温搅拌2小时。将混合物用DCM(100mL)稀释。将有机层用1N HCl(3×30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤并穿过疏水的玻璃料。在真空中除去溶剂，以得到作为油的标题化合物(380mg,64％收率)，所述油在静置后固化。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),7.01-6.96(m,2H),6.86(dd,J＝2.3,8.1Hz,1H),6.71(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,2H),5.10(s,2H),4.30(s,2H),4.07(s,1H),3.92(s,3H)。
LCMS(方法1):[MH+]＝348在4.57min。
以与中间体3类似的方式合成下述化合物：
中间体5
4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯
将4-[[3-(苯胺基甲基)苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯(380mg,1.1mmol)和(R)-奎宁环-3-基氯甲酸酯((R)-quinyclidin-3-yl carbonochloridate)盐酸盐(在共同未决的国际申请号PCT/EP2013/075529中描述为中间体16)(300mg,1.33mmol)在无水CH3CN(5mL)中的悬浮液在微波辐射下加热至100℃保持15min。冷却至室温以后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。分离各层，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，产生标题化合物(419mg,76％收率)，将其不经任何进一步纯化直接用在下一步中。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.32-7.25(m,3H),7.24-7.16(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.85(d,J＝8.1Hz,2H),5.08(s,2H),4.84(dd,J＝13.7,17.5Hz,2H),4.81-4.75(m,1H),3.92(s,3H),3.19(ddd,J＝2.1,8.2,14.7Hz,1H),2.75-2.55(m,5H),1.98-1.91(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.56-1.46(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.28-1.16(m,1H)。LCMS(方法1):[MH+]＝501在2.94min。
以与中间体5类似的方式合成下述化合物：
中间体7
1-[4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
向4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯(419mg,0.84mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的搅拌溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(1.7mL,1.68mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。将混合物冷却至0℃并通过逐滴加入2N盐酸至pH≈2-3进行酸化。将混合物温热至室温并在真空中除去溶剂，并与甲苯一起共沸至干燥。将该粗制物质溶解在二甲基甲酰胺(5mL)中，并将2/3的溶液用于下一步中。然后加入氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(104mg,0.69mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(38mg,0.32mmol)，随后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(182mg,0.95mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。在真空中除去溶剂，并将残余物在EtOAc(50mL)和水之间分配。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂，得到作为油的标题化合物，所述油在静置后固化(190mg,经2个步骤52％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.47-7.41(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.25-7.17(m,3H),7.14-7.06(m,2H),6.88-6.81(m,2H),5.05(s,2H),4.85(dd,J＝14.9,18.6Hz,2H),4.78(dd,J＝4.5,7.7Hz,1H),4.61-4.44(m,1H),4.40(t,J＝9.3Hz,1H),4.37-4.19(m,2H),3.76(s,3H),3.53-3.42(m,1H),3.18(ddd,J＝2.1,8.1,14.7Hz,1H),2.76-2.53(m,5H),1.96-1.90(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.56-1.33(m,2H),1.28-1.17(m,1H)。LCMS(方法2):[MH+]＝584在3.64min。
以与中间体7类似的方式合成下述化合物：
中间体9
[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-噻唑烷-2-甲酸酯盐酸盐
步骤1:O3-叔丁基O2-[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-噻唑烷-2,3-二甲酸酯的制备
将(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙醇(843mg,2.01mmol)、(2S)-3-叔-丁氧基羰基噻唑烷-2-甲酸(749mg,3.21mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(245mg,2.006mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.154g,6.02mmol)溶解在DMF(10ml)中。将反应混合物在室温搅拌2小时，并然后用水稀释。将沉淀物用水洗涤，溶解在EtOAc中，并用1N HCl、饱和Na2CO3水溶液和盐水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到作为稠油的标题化合物(1.2g,94％)。MS/ESI+[MH+]＝635.2
步骤2:[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-噻唑烷-2-甲酸酯盐酸盐的制备
将O3-叔丁基O2-[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-噻唑烷-2,3-二甲酸酯(4.22g,6.64mmol)溶解在EtOAc(10mL)中。加入HCl在EtOAc中的溶液(50mL,4.2M,210mmol)，并将反应物在室温搅拌5min。将得到的白色沉淀物过滤，用EtOAc和己烷洗涤，并在真空中干燥，得到作为淡黄色固体的标题化合物(3.19g,84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(s,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝75Hz,1H),6.93-7.00(m,1H),5.89-5.98(m,1H),5.12(s,1H),3.91(d,J＝7.1Hz,2H),3.37-3.47(m,1H),3.10-3.31(m,3H),2.77-2.93(m,2H),1.05-1.36(m,1H),0.51-0.63(m,2H),0.34(d,J＝4.9Hz,2H)。MS/ESI+[MH+]＝535.2
实施例1
[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基]1-[4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸酯
向1-[4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(上述的中间体7)(190mg,0.32mmol)在THF(3mL)和甲醇(3mL)中的溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.64mL,0.64mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。将混合物冷却至0℃并通过逐滴加入2N盐酸至pH≈2-3进行酸化。使混合物温热至室温并在真空中除去溶剂，并与甲苯一起共沸至干燥。将粗制物质再溶解在二甲基甲酰胺(3mL)中。加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(161mg,0.38mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(20mg,0.16mmol)，随后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(123mg,0.64mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。在真空中除去溶剂，并将残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化2次以得到作为白色固体的标题化合物(40mg，经2个步骤13％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.18(s,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(t,J＝6.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.15(m,5H),7.10(s,1H),7.08(t,J＝75Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),6.87-6.80(m,2H),6.00-5.92(m,1H),5.14(s,2H),4.85(s,2H),4.69-4.64(m,1H),4.51-4.41(m,1H),4.29-4.18(m,2H),4.00-3.93(m,1H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.62-3.51(m,1H),3.47(dd,J＝15.1,9.4Hz,1H),3.41-3.27(m,3H),3.26-3.17(m,1H),3.12(dd,J＝14.3,7.9Hz,1H),2.66-2.58(m,2H),1.86(s,1H),1.59-1.53(m,1H),1.51-1.45(m,1H),1.32-1.28(m,1H),1.29-1.13(m,2H),0.56(d,J＝7.5Hz,2H),0.38-0.31(m,2H)。LCMS(方法1):[MH+]＝971在3.09min。
从上述的中间体8开始以与实施例1类似的方式合成下述化合物：
实施例3
[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[3-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]噻唑烷-2-甲酸酯
向4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸甲酯(上述的中间体5)(419mg,0.84mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液中加入1N氢氧化锂的水溶液(1.7mL,1.68mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。将混合物冷却至0℃并通过逐滴加入2N盐酸至pH≈2-3进行酸化。使混合物温热至室温并在真空中除去溶剂，并与甲苯一起共沸至干燥。将该粗制物质溶解在DMF(5mL)中，并将1/3的溶液用在下一步中。加入[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-噻唑烷-2-甲酸酯盐酸盐(上述的中间体9)(142mg,0.25mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(13mg,0.11mmol)，随后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(81mg,0.42mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将另外量的[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-噻唑烷-2-甲酸酯盐酸盐(140mg,0.25mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(81mg,0.42mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(13mg,0.11mmol)加入反应混合物中，并在室温搅拌另外18小时。在真空中除去溶剂，并将残余物在EtOAc(50mL)和水之间分配。将有机相经MgSO4干燥、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(16mg，经2个步骤8％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO在110℃):δ8.35(s,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),7.23-7.13(m,5H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,3.4Hz,1H),6.95(t,J＝75.3Hz,1H),6.92-6.87(m,2H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.06(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),5.12(s,2H),4.84(s,2H),4.71-4.65(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.90(d,J＝6.7Hz,2H),3.75(dt,J＝11.1,6.2Hz,1H),3.48(dd,J＝14.2,8.8Hz,1H),3.32(dd,J＝14.2,5.4Hz,1H),3.17-2.90(m,4H),2.68-2.54(m,4H),2.54-2.41(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.52-1.42(m,1H),1.42-1.32(m,1H),1.25-1.13(m,2H),0.56-0.52(m,2H),0.35-0.27(m,2H)。LCMS(方法1):[MH+]＝1003在3.22min。
从上述的中间体6开始，以与实施例3类似的方式合成下述化合物：
实施例5
[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[3-[2-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯甲酰基]氨基]乙基氨甲酰基]苯基]磺酰基噻唑烷-2-甲酸酯甲酸盐
步骤1:4-((S)-2-((S)-3-(3-羧基苯磺酰基)噻唑烷-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物
将3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((S)-噻唑烷-2-羰基)氧基)乙基)吡啶1-氧化物盐酸盐(上述的中间体9)(400mg,0,699mmol)溶解在吡啶(2ml)中。在0℃加入3-(氯磺酰基)苯甲酸(463mg,2,098mmol)，并将反应物在室温温热4小时以达到结束。将反应混合物用1N的HCl猝灭，并将沉淀物用1N的HCl洗涤，溶解在DCM中并将有机相用1N的HCl、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到4-((S)-2-(((S)-3-((3-羧基苯基)磺酰基)噻唑烷-2-羰基)氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(352mg,0,490mmol,70％收率)。
MS/ESI+719.04[MH]+
步骤2:4-((S)-2-((S)-3-(3-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基氨甲酰基)-苯磺酰基)噻唑烷-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物
将4-((S)-2-((S)-3-(3-羧基苯磺酰基)噻唑烷-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(200mg,0.278mmol)、2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(89mg,0.556mmol)、DMAP(40.7mg,0.334mmol)和EDC(160mg,0.834mmol)溶解在DMF中。将反应物在室温搅拌过夜以达到结束。将反应混合物用水稀释，并将沉淀物用水洗涤，溶解在乙酸乙酯中，并用1N的HCl、5％的NaHCO3和盐水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到4-((S)-2-((S)-3-(3-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基氨甲酰基)苯磺酰基)噻唑烷-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(211mg,0.245mmol,88％收率)。
MS/ESI+861.16[MH]+
步骤3:4-((S)-2-((S)-3-(3-(2-氨基乙基氨甲酰基)苯磺酰基)-噻唑烷-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐
将4-((S)-2-((S)-3-(3-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基氨甲酰基)苯磺酰基)-噻唑烷-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(211mg,0.245mmol)溶解在1N的HCl在乙酸乙酯(5ml,165mmol)中的溶液中。将反应物在室温搅拌5小时以达到结束。
将反应混合物在真空下浓缩，并将粗产物与Et2O一起研磨和过滤，得到粗制的4-((S)-2-((S)-3-(3-(2-氨基乙基氨甲酰基)苯磺酰基)噻唑烷-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐(195mg,0.245mmol,100％收率)。
MS/ESI+761.1[MH]+
步骤4:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((S)-3-(3-(2-(3-甲酰基苯甲酰氨基)乙基氨甲酰基)苯磺酰基)-噻唑烷-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物
将4-((S)-2-((S)-3-(3-(2-氨基乙基氨甲酰基)苯磺酰基)噻唑烷-2-羰基氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物盐酸盐(195mg,0.244mmol)、3-甲酰基苯甲酸(110mg,0.733mmol)、DMAP(5.97mg,0.049mmol)和EDC(141mg,0.733mmol)溶解在DMF中。将反应物在室温搅拌过夜以达到结束。
将反应混合物用水稀释，并将沉淀物用水洗涤，溶解在DCM中，并用水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(2-(3-甲酰基苯甲酰氨基)乙基氨甲酰基)苯磺酰基)噻唑烷-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(100mg,0.112mmol,45.8％收率)。
MS/ESI+893.1[MH]+
步骤5:3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((S)-3-((3-((2-(3-((苯基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-乙基)氨甲酰基)苯基)磺酰基)噻唑烷-2-羰基)氧基)乙基)吡啶1-氧化物。
将3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((S)-3-((3-((2-(3-甲酰基苯甲酰氨基)乙基)氨甲酰基)苯基)磺酰基)噻唑烷-2-羰基)氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30mg,0.034mmol)溶解在DCM(300μl,4.66mmol)中。加入苯胺(3.75mg,0.040mmol)和乙酸(2.306μl,0.040mmol)，并将混合物在室温搅拌30'。加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.54mg,0.040mmol)，并将混合物在室温搅拌8小时以达到结束。将反应混合物用DCM稀释，并用水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((S)-3-((3-((2-(3-((苯基氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)氨甲酰基)苯基)-磺酰基)噻唑烷-2-羰基)氧基)乙基)吡啶1-氧化物(35mg,0.036mmol,107％收率)。
MS/ESI+970.2[MH]+
步骤6:[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[3-[2-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯甲酰基]氨基]乙基氨甲酰基]苯基]磺酰基噻唑烷-2-甲酸酯甲酸盐
将3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(2-(3-((苯基氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基氨甲酰基)苯磺酰基)-噻唑烷-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(35mg,0.036mmol)溶解在吡啶(2ml)中。加入(R)-奎宁环-3-基氯甲酸酯盐酸盐(描述在共同未决的国际申请号PCT/EP2013/075529中)(8.15mg,0.036mmol)，并将反应物在室温搅拌6小时以达到结束。
将反应混合物用1N的HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗制物通过制备型HPLC纯化，得到3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((S)-3-((3-((2-(3-((苯基(((R)-奎宁环-3基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)氨甲酰基)-苯基)磺酰基)噻唑烷-2-羰基)氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸盐(12.65mg,10.81μmol,30％收率)。
MS/ESI+1123.3[MH]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.94(t,1H),8.62(t,1H),8.59(s,2H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),8.19(d,J＝7.94Hz,1H),8.03(d,J＝7.94Hz,1H),7.66-7.80(m,3H),7.22-7.46(m,5H),7.15-7.20(m,2H),7.11(d,J＝1.76Hz,1H),7.08(t,J＝75.00Hz,1H),6.95(dd,J＝8.38,1.76Hz,1H),6.01(dd,J＝9.04,5.07Hz,1H),5.48(s,1H),4.92(s,2H),4.61-4.70(m,1H),3.90(d,J＝6.62Hz,2H),3.79(m,1H),3.68(m,1H),3.41-3.53(m,6H),3.06(m,2H),2.93(m,2H),2.52-2.70(m,4H),2.46(m,1H),1.55-1.40(m,4H),1.39-1.60(m,1H),0.56(dd,J＝8.16,1.54Hz,2H),0.32(d,J＝5.29Hz,2H)
实施例6
[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[3-[[3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酰基]氧基甲基]苯基]磺酰基噻唑烷-2-甲酸酯甲酸盐
将3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((S)-3-((3-(羟基甲基)苯基)磺酰基)噻唑烷-2-羰基)氧基)乙基)吡啶1-氧化物(描述在WO2012168226实施例25中)(50mg,0.071mmol)、DMAP(17.31mg,0.142mmol)、EDC(67.9mg,0.354mmol)和(R)-3-(((2-氟苯基)((奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸(从对应的酯制备，描述在共同未决的国际申请号PCT/EP2013/075526中，按照关于上述申请的实施例1报道的操作)(56.5mg,0.142mmol)溶解在DMF(2ml)中。将反应物在室温搅拌24小时以达到结束。
将反应混合物用水稀释，并将沉淀物过滤，并用水洗涤，溶解在DCM中，并用水和盐水萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗制物通过制备型HPLC纯化，得到3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((S)-3-((3-(((3-(((2-氟苯基)(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)磺酰基)噻唑烷-2-羰基)氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸盐(15mg,0.013mmol,18.70％收率)。
MS/ESI+1185.22[MH]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(s,2H),7.95-8.04(m,1H),7.75-7.93(m,4H),7.64-7.72(m,1H),7.42-7.58(m,2H),7.00-7.39(m,7H),6.82-6.98(m,2H),5.94-6.05(m,1H),5.35-5.51(m,3H),4.71-4.98(m,3H),3.87-3.98(m,2H),3.73-3.84(m,1H),3.53-3.70(m,2H),3.36-3.50(m,1H),2.89-3.00(m,1H),2.73-2.87(m,2H),2.56-2.68(m,2H),1.58-1.90(m,5H),1.30-1.40(m,4H),1.14-1.23(m,2H),0.47-0.65(m,2H),0.24-0.40(m,2H)。
本发明化合物的药理学活性
PDE4抑制活性的体外测定
根据下文报道的方案之一可以确定本发明化合物的PDE4抑制活性的体外测定：
PDE4B2HTRF测定：
使用得自Perkin Elmer的LANCE Ultra cAMP均匀时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法，检测PDE4B2活性。所述测定法是基于铕(Eu)螯合物-标记的cAMP示踪剂与样品cAMP之间对用ULightTM染料标记的cAMP-特异性的单克隆抗体(mAb)上的结合位点的竞争。在384-孔低体积平板中以10μl的体积进行测定。将人重组PDE4B2(80pM)与3nM cAMP一起在含有1×HBSS、5mM HEPES、3mM MgCl2、0.1％BSA、pH 7.4(含有或不含试验化合物)的缓冲液中温育2h。通过添加存在于合并的停止/检测缓冲液中的500μMIBMX有效地停止酶反应，所述停止/检测缓冲液含有铕(Eu)螯合物-标记的cAMP示踪剂和用ULightTM染料标记的cAMP-特异性的单克隆抗体(mAb)。然后将样品进一步温育1h，然后用EnVision读数器在340nm激发以及665nm和615nm发射处读出平板。使用非线性的曲线拟合程序，从竞争曲线确定IC50值。
PDE4无细胞测定方案
在U937人单核细胞上清液细胞裂解物中测定PDE4活性。基本上如在Torphy TJ等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1992；263:1195-1205中所述，培养、收获细胞和制备上清液级分。
在37℃、5％CO2下，在含有GlutaMAXTM-I培养基的RPMI 1640中培养U937细胞，所述GlutaMAXTM-I培养基补充了10％胎牛血清和100μg/mL Pen-strep(Gibco)。
将细胞收获，并通过在冷PBS中离心(150×g，8min)来洗涤2次。将洗涤过的细胞以20×106个细胞/mL的终浓度再悬浮于冷Krebs-Ringer-Henseleit缓冲液中，并超声处理。在15000×g离心20min以后，将上清液合并，分成等分试样，并在-80℃储存。
通过测定cAMP从温育混合物中的消失，确定细胞上清液中的PDE4活性。
试验化合物的浓度范围为10-12M至10-6M之间。通过酶热灭活(在100℃保持2.5分钟)来停止反应，并按照提供商的说明书使用得自PerkinElmer的‘LANCE cAMP Assay’确定残余的cAMP含量。
结果：表示为产生cAMP消失的50％抑制的试验化合物的摩尔浓度的平均值±标准差(IC50)。
假定在没有抑制剂存在下的cAMP消失为100％且在热灭活的样品中的cAMP消失为0％，计算PDE4活性的抑制百分比。
当在上面报道的方案之一中测试时，本发明的代表性化合物表现出低于100nM的IC50。
M3拮抗作用的体外测定
根据下文报道的方案之一可以确定本发明化合物的M3拮抗作用的体外测定：
M3受体放射性配体结合测定：
将得自Perkin Elmer的人M3受体膜(15μg/孔)与0.52nM东莨菪碱甲基氯(Scopolamine Methyl Chloride)[N-甲基-3H]与或不与试验化合物一起温育，或与饱和浓度的阿托品(5μM)一起温育，以测定非特异性结合。在96-孔聚丙烯平板中以250μl的体积进行测定。使用的测定缓冲液是50mM Tris-HCl,154mM NaCl(pH 7.4)。DMSO的最终测定浓度为0.5％(v/v)。将平板密封，在定轨摇床(慢速)上在室温温育2h。使用过滤器复合管(filter manifold)将膜收获在用0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理过的96-孔单过滤器(unifilter)GF/C滤板上，用200μl测定缓冲液洗涤4次。将平板干燥，然后添加50μlmicroscint-0，然后在Trilux Microbeta闪烁计数器中读出。使用非线性的曲线拟合程序从竞争曲线确定IC50。用Cheng和Prusoff方程式从IC50值计算Ki值。
M3结合测定：
将表达人M3-受体的CHO-K1克隆细胞(Swissprot P20309)收获在不含Ca++/Mg++的磷酸盐缓冲盐水中，并且通过在1500rpm离心3min进行收集。将沉淀物再悬浮于冰冷的缓冲液A(15mM Tris-HCl pH 7.4,2mM MgCl2,0.3mM EDTA,1mM EGTA)中，并且用PBI politron(设定在5保持15s)均质化。通过在4℃在40000g 20min的2个连续离心步骤，收集粗膜级分，通过在缓冲液A中的洗涤步骤，进行分离。最后将得到的沉淀物再悬浮于缓冲液B(75mMTris HCl pH 7.4,12.5mM MgCl2,0.3mM EDTA,1mM EGTA,250mM蔗糖)，并且将等分试样在-80℃储存。
在实验当天，将冷冻的膜再悬浮于缓冲液C(50mM Tris-HCl pH 7.4,2.5mMMgCl2,1mM EDTA)。将非选择性的毒蕈碱放射性配体[3H]-N-甲基东莨菪碱(Mol.Pharmacol.45:899-907)用于标记M3结合位点。在0.1-0.3nM的放射性配体浓度，在96孔平板中，一式两份地进行结合实验(10点浓度曲线)。在有冷N-甲基东莨菪碱(10μM)存在下测定非特异性结合。将样品(终体积0.75mL)在室温温育90min。通过穿过GF/B Unifilter平板快速过滤来终止反应，并使用Packard Filtermate Harvester用冷缓冲液C洗涤2次(0.75mL)。用微量培养板闪烁计数器TriCarb 2500(PerkinElmer)测量过滤器上的放射性。
当用上述报道的方案之一测定时，本发明的代表性化合物表现出低于100nM的IC50。
本发明的代表性化合物在PDE4无细胞和M3结合测定中均表现出低于100nM的IC50。

Claims (13)

1.通式(I)的化合物、其在吡啶环上的N-氧化物、氘代衍生物和药学上可接受的盐和溶剂化物：
其中
每个R1是氢或独立地选自：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基、-SO2NRIRII、-CN、-N(RI)SO2RIII、-NRIRII、-C(O)NRIRII和-N(RI)C(O)RIII，且其中所述(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基、羟基和-NRIRII的基团取代，且其中所述(C1-C4)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C3-C7)环烷基取代，其中，
RI是氢或(C1-C6)烷基；
RII是氢或(C1-C6)烷基；
RIII是氢或(C1-C6)烷基；
n是在1-3范围内的整数；
每个R2和R3是不同的或相同的，且独立地选自：氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、羟基、-SO2NRIRII、-CN、-N(RI)SO2RIII、-NRIRII、-C(O)NRIRII和-N(RI)C(O)RIII，且其中所述(C1-C4)烷基任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基、羟基和-NRIRII的基团取代，且其中所述(C1-C4)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C3-C7)环烷基取代，其中，
RI是氢或(C1-C6)烷基；
RII是氢或(C1-C6)烷基；
RIII是氢或(C1-C6)烷基；
m和m’是不同的或相同的，且是在1-3范围内的整数；
R4和R5是不同的或相同的，且独立地选自：
-H；
-(C3-C7)环烷基羰基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基和(C5-C7)环烯基的取代基取代；
-(C1-C6)卤代烷基；
-(C3-C7)环烷基；
-(C5-C7)环烯基；
-(C2-C6)烯基；和
-(C2-C6)炔基；
或者R4和R5与互连原子一起形成式(r)的2,2-二氟-1,3-二氧戊环的环，所述环与带有基团-OR4和-OR5的苯基部分稠合，其中星号指示与这样的苯基环共有的碳原子：
每个R6选自：CN、NO2、CF3和卤素原子；
k是0或在1-3范围内的整数；
L1选自
-键；
--C(O)-；
--SO2-；和
--(CH2)-；
基团选自具有至少一个氮原子的二价饱和单环亚杂环烷基，其通过它的氮原子之一连接至L1残基；
L2是选自以下的基团
-键；
-[1]-(CH2)q-[2]；
-[1]-C(O)NH-(CH2)q-NH-C(O)-[2]；
-[1]-C(O)O-(CH2)q-O-C(O)-[2]；
-[1]-(CH2)qO-[2]；
-[1]-O(CH2)q-[2]；
-[1]-(CH2)q-O-C(O)-[2]；
-[1]-C(O)O-(CH2)q[2]-；
-[1]-(CH2)q-NH-C(O)-[2]；和
-[1]-C(O)NH-(CH2)q[2]-；
其中q是在1-4范围内的整数；且
其中[1]和[2]分别代表基团L2与亚苯环的碳原子(1)和与亚苯环的碳原子(2)的连接点；
A是含氮基团，其可以选自：
-基团(a)，其为-(CH2)s-NR8R9，其中s是在1-4的范围内的整数，且R8和R9独立地是氢或(C1-C4)烷基；和
-基团(b)，其为任选地被一个或两个基团R10取代的饱和单环、二环或三环杂环环系，所述基团R10在每次出现时独立地选自(C1-C4)烷基和苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其在吡啶环上的N-氧化物、氘代衍生物和药学上可接受的盐和溶剂化物，所述化合物由式(IB)表示：
其中Y选自-(CH2)-、-S-和-N(H)-；
L1选自-CO-和-SO2-；
且R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、L2、m、m’、n和k如上面所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物、其在吡啶环上的N-氧化物、氘代衍生物和药学上可接受的盐和溶剂化物，所述化合物由式(IC)表示：
其中L1选自-CO-和-SO2-，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、L2、m、m’、n和k如上面所定义。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物、其氘代衍生物和药学上可接受的盐和溶剂化物，所述化合物是由式(IA)表示的N-氧化物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、L1、L2、A、m、m’、n和k如上所述。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物、其在吡啶环上的N-氧化物、氘代衍生物和药学上可接受的盐和溶剂化物，所述化合物由式(I)’表示，其中碳(1)的绝对构型是下面显示的绝对构型：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、L1、L2、A、m、m’、n和k如上所述。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[3-[2-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯甲酰基]氨基]乙基氨甲酰基]苯基]磺酰基噻唑烷-2-甲酸酯；
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[3-[[3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酰基]氧基甲基]苯基]磺酰基噻唑烷-2-甲酸酯；
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[4-[[4-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]噻唑烷-2-甲酸酯；
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基](2S)-3-[4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]噻唑烷-2-甲酸酯；
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基]1-[4-[[4-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸酯；和
·[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧桥-吡啶-1--4-基)乙基]1-[4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-甲酸酯；
其氘代衍生物和药学上可接受的盐和溶剂化物。
7.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体混合的如在权利要求1-6中的任一项中定义的化合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物还包含另一种活性成分。
9.用作药物的根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物。
10.用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病的根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物。
11.用于在权利要求10中定义的用途的化合物，其中所述呼吸道疾病选自哮喘和COPD。
12.吸入装置，其包含如在权利要求7或8中定义的药物组合物。
13.试剂盒，其包含如在权利要求7或8中定义的药物组合物和装置，所述装置可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器。
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Cited By (1)

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Families Citing this family (1)

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EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
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US9145409B2 (en) 2013-12-05 2015-09-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A Benzhydryl derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111423434A (zh) * 2019-01-09 2020-07-17 四川海思科制药有限公司 一种碳酰胺衍生物及其制备方法

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