ES2525581T3 - Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje - Google Patents

Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje Download PDF

Info

Publication number
ES2525581T3
ES2525581T3 ES11741280.9T ES11741280T ES2525581T3 ES 2525581 T3 ES2525581 T3 ES 2525581T3 ES 11741280 T ES11741280 T ES 11741280T ES 2525581 T3 ES2525581 T3 ES 2525581T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
con
cloro
cycloalkyl
los
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11741280.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Simon Bell
Alan Daniel Brown
Marcel John De Groot
Steven Matthieu Gaulier
Russell Andrew Lewthwaite
Ian Roger Marsh
David Simon Millan
Manuel Perez Pacheco
David James Rawson
Nunzio Sciammetta
Robert Ian Storer
Nigel Alan Swain
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Ltd Great Britain
Original Assignee
Pfizer Ltd Great Britain
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd Great Britain filed Critical Pfizer Ltd Great Britain
Application granted granted Critical
Publication of ES2525581T3 publication Critical patent/ES2525581T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O; Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2; Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; NO2; alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9, o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; fenoxi, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; Het2; Het2-oxi; y Het3; en el que cicloalquiloxi(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; R1 es alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl u -OCH3; R5 es H, CN, F, Cl o R6; R6 es un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) y alquiloxi(C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R7 y R8 son independientemente H; alquilo(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R11; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; Het2 "unido por C" o Het3 "unido por C"; en los que cicloalquilo(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F y/o con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, con puente, de 7 a 9 miembros; R9 es alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F o alquilo(C1-C6); Het2; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; R10 es Cl, CN o R6; R11 es F; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2 "unido por C"; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo(C1-C6), alquiloxi(C1-C4)alquileno(C0-C4) y cicloalquilo(C3-C8); Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en el que alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está "unido por N", está ausente.

Description


5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11741280
05-12-2014
DESCRIPCIÓN
Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a compuestos intermedios usados en tales procedimientos.
Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables incluyendo los miocitos de los músculos y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las células neuronales, los canales de sodio son los principales responsables de generar la rápida subida del potencial de acción. De este modo, los canales de sodio son esenciales en el inicio y la propagación de las señales eléctricas en el sistema nervioso. La función correcta y apropiada de los canales de sodio es por lo tanto necesaria para la función normal de la neurona. En consecuencia, se cree que la función anómala de los canales de sodio subyace a una diversidad de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) para una revisión general de trastornos heredados de los canales de sodio) incluyendo epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)), arritmia (Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)) miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)), y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)).
Existen en la actualidad al menos nueve miembros conocidos de la familia de las subunidades alfa de los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC). Nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia VGSC se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Nav1.x (todos excepto SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Nav1.x se puede dividir funcionalmente en dos grupos, los que son sensibles al bloqueo con tetrodotoxina (sensibles a TTX o TTX-s) y los que son resistentes al bloqueo con tetrodotoxina (resistentes a TTX o TTX-r).
Los VGSC Nav1.7 (PN1, SCN9A) son sensibles al bloqueo con tetrodotoxina y se expresan preferentemente en neuronas sensoriales y simpáticas periféricas. El gen SCN9A se ha clonado de numerosas especies, incluyendo la humana, rata, y ratón y muestra una identidad de aminoácidos de ~ 90 % entre los genes humanos y de rata (Toledo-Aral y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).
Un cuerpo creciente de evidencias sugieren que Nav1.7 puede desempeñar un papel clave en diversas patologías, incluyendo dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La eliminación del gen SCN9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo a la reducción de los umbrales de dolor mecánico y térmico y a la reducción o supresión de respuestas de dolor inflamatorio (Nassar y col., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)). En seres humanos, se ha mostrado que la proteína Nav1.7 se acumula en las neuronas, particularmente, en neuronas del dolor (Kretschmer y col., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)). El aumento de mutaciones funcionales de Nav1.7, tanto funcionales como esporádicas, se ha asociado a eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por dolor urente e inflamación de las extremidades (Yang y col., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)), y trastorno de dolor extremo paroxístico (Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007)). Congruente con esta observación es el informe de que los bloqueantes de los canales de sodio no selectivos lidocaína y mexiletina pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia familiar (Legroux-Crepel y col., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433) y la carbamazepina es eficaz en la reducción del número de la gravedad de ataques en PEPD (Fertleman y col., Neuron.; 52(5):767-74 (2006). Otra evidencia del papel de Nav1.7 en el dolor se encuentra en el fenotipo de mutaciones de pérdida de función del gen SCN9A. Cox y colaboradores (Nature, 444(7121):894-8 (2006)) fueron los primeros en informar de la asociación entre las mutaciones de pérdida de función de SNC9A y la indiferencia congénita al dolor (CIP), un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por una completa indiferencia o insensibilidad a los estímulos del dolor. Estudios posteriores han revelado numerosas mutaciones diferentes que dan como resultado una pérdida de función del gen SCN9A y el fenotipo CIP (Goldberg y col., Clin Genet.; 71(4): 311-9 (2007), Ahmad y col., Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)).
Por lo tanto, los inhibidores de Nav1.7 son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos, particularmente dolor, incluyendo: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio; dolor visceral; dolor nociceptivo incluyendo dolor posquirúrgico; y tipos de dolor mixto que incluyen dolor en vísceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor por cáncer, dolor de espalda y dolor orofacial.
Se conocen ciertos inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje útiles en el tratamiento del dolor. De ese modo, el documento de Patente WO-A-2005/013914desvela derivados de heteroarilaminosulfonilfenilo, el documento de Patente WO-A-2008/118758 arilsulfonamidas y el documento de Patente WO-A-2009/012242 Ntiazolilbencenosulfonamidas.
Existe, sin embargo, una necesidad continua de proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que sean buenos candidatos a fármacos.
Preferentemente, los compuestos son inhibidores selectivos del canal Nav1.7. Es decir, los compuestos preferentes muestran una afinidad por el canal Nav1.7 sobre otros canales Nav. En particular, deberían mostrar una afinidad por el canal Nav1.7 que sea mayor que su afinidad por los canales Nav1.5. De forma ventajosa, los compuestos deberían mostrar poca o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11741280
05-12-2014
La selectividad por el canal Nav1.7 sobre el canal Nav1.5 puede conducir potencialmente a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarios. Sin el deseo de quedar ligado a teoría alguna, se cree que tal selectividad reduce cualquier efecto secundario cardiovascular que pueda estar asociado con la afinidad por el canal Nav1.5. Preferentemente, los compuestos demuestran una selectividad de 10 veces, más preferentemente 30 veces, lo más preferentemente 100 veces, por el canal Nav1.7 cuando se compara con su selectividad por el canal Nav1.5 mientras se mantiene una buena potencia para el canal Nav1.7.
Además, los compuestos preferentes deberían tener una o más de las siguientes propiedades: ser bien absorbidos por el tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables; tener un buen perfil metabólico, en particular con respecto a la toxicidad o alergenicidad de cualquier metabolito formado; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables mientras aún retienen su perfil de actividad como inhibidores del canal Nav1.7. Deberían ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Los candidatos ideales a fármacos deberían existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.
Los presentes inventores han descubierto nuevas sulfonamidas inhibidoras de Nav1.7.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X es O; Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2; Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; NO2; alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9, o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; fenoxi, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; Het2; Het2-oxi; y Het3; en los que cicloalquiloxi(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F y/o con uno a tres R10; R1 es alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl u -OCH3; R5 es H, CN, F, Cl o R6; R6 es un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) y alquiloxi(C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R7 y R8 son independientemente H; alquilo(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R11; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; Het2 “unido por C” o Het3 “unido por C”; en los que cicloalquilo(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo
o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, con puente, de 7 a 9 miembros; R9 es alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F o alquilo(C1-C6); Het2; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; R10 es Cl, CNo R6; R11 es F; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2 “unido por C”; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12-y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo(C1-C6), alquiloxi(C1-C4)alquileno(C0-C4) y cicloalquilo(C3-C8); Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en el que alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C8) están opcionalmente
E11741280
05-12-2014
sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está “unido por N”, está ausente.
A continuación se describen un número de realizaciones (E) de este primer aspecto de la invención, en las que por conveniencia E1 es idéntica al mismo.
E1 Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo.
E2 Un compuesto de acuerdo con E1 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
E3 Un compuesto de acuerdo con E1 o E2 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o 10 dos átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
E4 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E3 en el que Het1 es piridilo o pirimidinilo, cada uno independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
E5 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E4 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido 15 con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
E6 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E5 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 y en el que dicho piridilo está orientado como sigue a continuación: imagen2
20 E7 Un compuesto de acuerdo con E6 en el que dicho piridilo está 2-sustituido con Y1, 3-sustituido con Y2 o, cuando está disustituido, 2-sustituido con Y1 y 3-sustituido con Y2.
E8 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E7 en el que Y1 es alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia
25 lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.
E9 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E8 en el que Y1 es alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2 de 4 a 6 miembros.
30 E10 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E9 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con o uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.
E11 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E10 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C4),
35 opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C6); o Het2 de 4 a 6 miembros.
E12 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E11 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C4),
40 opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6) y/o, si la valencia lo permite, con uno a seis F; cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a seis F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a seis F; cicloalquiloxi(C3-C6); o Het2 de 4 a 6 miembros.
E13 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E12 en el que R1 es alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6).
E14 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E13 en el que R1 es alquilo(C1-C3) o cicloalquilo(C3-C4).
45 E15 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E14 en el que R1 es metilo o ciclopropilo.
E11741280
05-12-2014
E16 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E15 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl.
E17 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E16 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H o F.
E18 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E17 en el que R2 es F; y R3 y R4 son independientemente 5 H o F.
E19 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E18 en el que R5 es H; CN; F; CI; alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; o alquiloxi(C1-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F.
E20 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E19 en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, 10 OC2H5 u -OCF3.
E21 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E20 en el que R5 es F o CI.
E22 Un compuesto de acuerdo con E1 que es el compuesto de uno cualquiera de: los Ejemplos 1 a 14; 4-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-2,5-difluorobenzamida;
15 los Ejemplos 16 a 103; 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida; los Ejemplos 105 a 201; o los Ejemplos L1 a L70;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 A continuación se describen un número de realizaciones alternativas (EM) de este primer aspecto de la invención.
EM1 Un compuesto de fórmula (I) imagen3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X es O;
25 Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2; Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8;
30 alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9; cicloalquiloxi(C3-C8); fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; Het2 y Het3; en los que cicloalquiloxi(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; R1 es alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres
35 F; R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl u -OCH3; R5 es H, CN, F, Cl o R6; R6 es un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) y alquiloxi(C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a cinco F;
40 R7 y R8 son independientemente H; alquilo(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R11; cicloalquilo(C3-C8); o Het2 “unido por C”; en los que cicloalquilo(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, con puente, de 7 a 9 miembros;
45 R9 es F; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; R10 es F, Cl o R6;
E11741280
05-12-2014
R11 es F ; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2 “unido por C”; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12-y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un
5
átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F,
10
alquilo(C1-C6), alquiloxi(C1-C4)alquileno(C0-C4) y cicloalquilo(C3-C8); Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en el que alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está “unido por N”, está ausente.
EM2
Un compuesto de acuerdo con EM1 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o
dos átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 .
EM3
Un compuesto de acuerdo con EM1 o EM2 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende
15
uno o dos átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 . con uno o dos
EM4
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM3 en el que Het1 es piridilo o pirimidinilo, cada uno independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 .
20
EM5 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM4 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 .
EM6
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM5 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 y en el que dicho piridilo está orientado
como sigue a continuación:
imagen4
25 EM7 Un compuesto de acuerdo con EM6 en el que dicho piridilo está 2-sustituido con Y1, 3-sustituido con Y2 o, cuando está disustituido, 2-sustituido con Y1 y 3-sustituido con Y2.
EM8 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM7 en el que Y1 es alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.
30 EM9 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM8 en el que Y1 es alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6) o uno a tres F; cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2 de 4 a 6 miembros.
EM10 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM9 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido 35 con uno a tres F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.
EM11 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM10 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6) o uno a tres F; cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; cicloalquiloxi(C3-C6); o Het2 de 4 a 6 miembros.
40 EM12 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM11 en el que R1 es alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6).
EM13 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM12 en el que R1 es alquilo(C1-C3) o cicloalquilo(C3-C4).
EM14 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM13 en el que R1 es metilo o ciclopropilo.
EM15 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM14 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl.
45 EM16 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM15 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H o
F.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11741280
05-12-2014
EM17 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM16 en el que R2 es F; y R3 y R4 son independientemente H o F.
EM18 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM17 en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres F; o alquiloxi(C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres F.
EM19 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM18 en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 u -OCF3.
EM20 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM19 en el que R5 es F o Cl.
Los grupos alquilo, alquileno, y alcoxi, que contienen el número necesario de átomos de carbono, pueden estar sin ramificar o ramificados. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y tbutilo. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno y 2,2propileno.
Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Halo significa flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión “unido por C” usada en las definiciones de la fórmula (I) significa que el grupo en cuestión está unido a través de un carbono del anillo. La expresión “unido por N” usada en las definiciones de la fórmula (I) significa que el grupo en cuestión está unido a través de un nitrógeno del anillo.
Ejemplos específicos del heteroarilo de 5 o 6 miembros usado en las definiciones de la fórmula (I) incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazoilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Salvo por lo que se ha definido expresamente anteriormente, cuando tales heteroarilos están sustituidos, el sustituyente puede estar ubicado en un carbono del anillo (en todos los casos) o en un nitrógeno del anillo con la valencia apropiada (si el sustituyente se une a través de un átomo de carbono).
Ejemplos específicos del heteroarilo de 9 o 10 miembros usado en las definiciones de la fórmula (I) incluyen indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolo[2,3-c]piridilo, pirrolo[3,2-c]piridilo, pirrolo[3,2b]piridilo, imidazo[4,5-b]piridilo, imidazo[4,5-c]piridilo, pirazolo[4,3-d]piridilo, pirazolo[4,3-c]piridilo, pirazolo[3,4c]piridilo, pirazolo[3,4-b]piridilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirazinilo y pirido[3,4-b]pirazinilo. Salvo por lo que se ha definido expresamente anteriormente, cuando tales heteroarilos están sustituidos, el sustituyente puede estar ubicado en un carbono del anillo (en todos los casos)
o en un nitrógeno del anillo con la valencia apropiada (si el sustituyente se une a través de un átomo de carbono).
Ejemplos específicos de Het2 incluyen oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, oxazepanilo y diazepinilo.
En lo sucesivo en el presente documento, todas las referencias a los compuestos de la invención incluyen los compuestos de fórmula (I) o sales, solvatos, o complejos multicomponente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o solvatos o complejos multicomponente farmacéuticamente aceptables de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), como se discute con mayor detalle posteriormente.
Los compuestos preferentes de invención son compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Los expertos en la materia entenderán que las sales mencionadas anteriormente incluyen las sales en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo d-lactato o I-lisina, o racémico, por ejemplo dl-tartrato o dl-arginina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11741280
05-12-2014
Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante uno o más de tres procedimientos:
(i)
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o la base deseados;
(ii)
retirando un grupo protector escindible por ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula
(I)
usando el ácido o la base deseados; o

(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiados o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se realizan por lo general en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi sin ionizar.
Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir en formas tanto solvatadas como sin solvatar. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen los solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6acetona y d6-DMSO.
Un sistema de clasificación aceptado en la actualidad para los hidratos orgánicos es el que define hidratos de sitio aislado, canal, o ion metálico coordinado -véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995), que se incorpora en el presente documento por referencia. Los hidratos de sitio aislado son los hidratos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí mediante moléculas orgánicas interpuestas. En los hidratos de canal, las moléculas de agua descansan en canales de red cristalina en los que están próximas a otras moléculas de agua. En los hidratos de ion metálico coordinado, las moléculas de agua se unen al ion metálico.
Cuando el disolvente o el agua están unidos firmemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están unidos débilmente, en forma de solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma.
Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de completamente amorfo a completamente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Por lo general, tales materiales no presentan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Después de calentamiento, se produce un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, por lo general de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y presenta un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales, cuando se calientan suficientemente, exhiben las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, por lo general de primer orden ("punto de fusión").
También se incluyen dentro del alcance de la invención de los complejos multicomponente (distintos de sales y solvatos) de los compuestos de fórmula (I) o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que el fármaco y al menos un componente distinto están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión fármaco-anfitrión) y cocristales. Estos últimos se definen por lo general como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están unidos conjuntamente a través de interacciones no covalentes, pero también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los cocristales se pueden preparar por cristalización en estado fundido, por recristalización en disolventes, o por molienda física conjunta de los componentes -véase Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004), que se incorpora por referencia en el presente documento. Para una revisión general de complejos multicomponente, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (August 1975), que se incorpora por referencia en el presente documento.
Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a las condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el verdadero estado cristalino y el verdadero estado líquido (fundido o solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio en la temperatura se describe como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabecera
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11741280
05-12-2014
polar iónico (tal como -COO-Na+, -COO-K+, o -SO3-Na+) o no iónico (tal como -N-N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4ª edición (Edward Arnold, 1970), que se incorpora por referencia en el presente documento.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de profármacos. De ese modo, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran a o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar información adicional del uso de los profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos se pueden producir, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en un compuesto de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la materia como "prorrestos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Ejemplos de profármacos incluyen profármacos de fosfato, tales como profármacos de dihidrogenofosfato o de fosfato de dialquilo (por ejemplo, di-terc-butilo). Se pueden encontrar otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármaco en las referencias mencionadas anteriormente.
También se desvelan metabolitos de los compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos incluyen en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo (Ph), un derivado del fenol del mismo (-Ph > -PhOH);
Los compuestos de la invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Se incluyen dentro del alcance de la invención todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención y las mezclas de uno o más de los mismos.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o al precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido
o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros convertirse en el enantiómero o enantiómeros puros por medios bien conocidos por una persona experta.
Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, por lo general HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, por lo general heptano o hexano, que contiene de un 0 a un 50 % en volumen de isopropanol, por lo general de un 2 % a un 20 %, y de un 0 a un 5 % en volumen de una alquilamina, por lo general un 0,1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia; véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994).
El alcance de la invención incluye todas las formas cristalinas de los compuestos de la invención, incluyendo racematos y mezclas racémicas (conglomerados) de los mismos. Los conglomerados estereoisoméricos también se pueden separar mediante las técnicas convencionales que se acaban de describir anteriormente el presente documento.
El alcance de la invención incluye todos los compuestos de la invención marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos están reemplazados con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que predomina en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
En una realización, los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) incluyen uno o más átomos de deuterio. En otra realización, cuando Y1 y/o Y2 son independientemente alquilo(C1-C8) o alquiloxi(C1-C8), uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con átomos de deuterio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11741280
05-12-2014
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la invención, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y sencillos medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden ser preferentes en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procedimientos análogos a los que se describen en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
También se desvelan compuestos intermedios como se definen posteriormente en el presente documento, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de las sales de los mismos como se han definido anteriormente en el presente documento para los compuestos de fórmula (I).
Cuando se prepara un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, el experto en la materia puede seleccionar rutinariamente la forma del compuesto intermedio que proporcionar la mejor combinación de características para este fin. Tales características incluyen el punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto se puede purificar o aislar.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. En particular, los compuestos de invención se pueden preparar mediante los procedimientos que se describen por referencia a los Esquemas que siguen a continuación, o mediante procedimientos específicos que se describen en los Ejemplos, o mediante procedimientos similares a ambos.
El experto en la materia entenderá que las condiciones experimentales expuestas en los esquemas que siguen a continuación son ilustrativas de las condiciones adecuadas para efectuar las transformaciones mostradas, y que puede ser necesario o deseable en variar las condiciones precisas empleadas para la preparación de los compuestos de fórmula (I). Se entenderá además que puede ser necesario o deseable realizar las transformaciones en un orden diferente al que se describe en los esquemas, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto de la invención deseado.
Además, el experto en la materia entenderá que puede ser necesario o deseable proteger uno o más grupos sensibles en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de la invención, de modo que se prevengan reacciones secundarias indeseables. En particular, puede ser necesario o deseable proteger los grupos amino o ácido carboxílico. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de la invención se pueden usar de forma convencional. Véanse, por ejemplo, los que se describen en "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W Greene y Peter G M Wuts, tercera edición, (John Wiley & Sons, 1999), en particular los capítulos 7 ("Protección del grupo amino") y 5 ("Protección del grupo carboxilo"), que se incorpora por referencia del presente documento, y que también describe procedimientos para la retirada de tales grupos.
En los siguientes procedimientos generales, X, R1, R2, R3, R4, R5 y Het1 son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. Pg es un grupo protector de ácido carboxílico adecuado, tal como terc-butilo, metilo, etilo, o tolilo. Lg es un grupo saliente adecuado, tal como halo (por ejemplo, Br) o sulfonato (por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato). E es un aldehído o nitrilo o Lg.
Cuando se dan proporciones de disolventes, las proporciones son en volumen.
El experto en la materia puede seguir las etapas sintéticas que se describen a continuación en cualquier orden adecuado con el fin de llegar a los compuestos de fórmula (I).
De acuerdo con un primer procedimiento, los compuestos de fórmula (I), en la que X es O se pueden preparar mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 1.
E11741280
05-12-2014 imagen5
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la etapa de procedimiento (v) por desplazamiento del éster con los compuestos de fórmula (VI) y una base adecuada. Las condiciones adecuadas incluyen terc-butóxido potásico en THF a 60 °C, NaH en THF at 65 °C y carbonato
5 potásico y DBU en DMSO a 50 °C. Las condiciones preferentes comprenden DBU en acetonitrilo a 50 °C.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la etapa de reacción (vi) por activación del grupo ácido con reactivos tales como cloruro de oxalilo, carbonil di-imidazol (CDI), un agente de acoplamiento peptídico basado en uronio o un reactivo de carbodiimida seguido de desplazamiento con una sulfonamida de fórmula (VI) en presencia de una base nucleófila, tal como 4
10 dimetilaminopiridina. Las condiciones preferentes comprenden N,N-dimetilamino-propil-N’-etilcarbodiimida y 4dimetilaminopiridina en DCM o hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]N-metilmetanaminio y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina en DCM o 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6trioxatrifosfinano y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina en THF a 65 °C.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V) mediante las 15 etapas de procedimiento en sentido inverso (iii) y (vi). Las condiciones preferentes para la etapa de procedimiento
(iii) son las que se describen para la etapa de procedimiento (ii) posterior; para la etapa de procedimiento (vi), las condiciones preferentes comprenden carbonato potásico en DMSO a 90 °C o NaH en THF a 60 °C.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con la etapa de procedimiento (ii) mediante una reacción de sustitución nucleofílica aromática (SNAr) usando los
20 compuestos de fórmula (VII) y una base. Las condiciones adecuadas incluyen carbonato potásico en DMF o DMSO, hidruro sódico en NMP o DMF, e hidróxido sódico o hidróxido potásico en 1,4-dioxano y agua o DMSO o tercbutóxido potásico en THF o carbonato de cesio y cobre en polvo en piridina a 120 °C. Las condiciones preferentes comprenden 2 equivalentes de carbonato potásico en DMSO a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V) de acuerdo con la
25 etapa de procedimiento (i) usando la metodología de grupo protector a la que se ha hecho referencia anteriormente en "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis". Cuando Pg es tolilo, las condiciones preferentes comprenden cloruro de tionilo a 50 °C usando para-cresol. Cuando Pg es terc-butilo, las condiciones preferentes comprenden dicarbonato de di-terc-butilo y 4-dimetilaminopiridina en terc-butanol.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la
5
10
15
20
25
30
35
40
E11741280
05-12-2014
etapa de procedimiento (iv) por hidrólisis del éster en condiciones básicas o ácidas. Las condiciones preferentes son hidróxido sódico en una mezcla de MeOH y THF o hidróxido de litio en una mezcla de THF y agua o TFA en DCM a temperatura ambiente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V) de acuerdo con la etapa de procedimiento (iii) mediante una reacción de sustitución nucleofílica aromática (SNAr) usando los compuestos de fórmula (VII) y una base como se describe para la etapa de procedimiento (ii) a temperaturas elevadas. Las condiciones preferentes comprenden carbonato potásico en DMSO a 90 °C.
De acuerdo con un segundo procedimiento, los compuestos de fórmula (I), en la que X es O se pueden preparar mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 2. imagen6
Cuando E es nitrilo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XII) de acuerdo con la etapa de reacción (viii) por hidrólisis del nitrilo mediante procedimientos ácidos o básicos en la carboxamida primaria seguido de reacción con un cloruro de sulfonilo apropiado de fórmula (XI). Las condiciones preferentes comprenden peróxido de hidrógeno y carbonato potásico en DMSO seguido de hexametildisilazida de litio en THF, a una temperatura de la temperatura ambiente a 60 °C.
Alternativamente, cuando E es nitrilo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XII) de acuerdo con la etapa de reacción (iv), por hidrólisis del nitrilo mediante procedimientos ácidos o básicos en el ácido carboxílico, seguido de desplazamiento con una sulfonamida de fórmula (VI) de acuerdo con la etapa de procedimiento (vi). Las condiciones preferentes para ambas etapas se describen para las correspondientes etapas (iv) y (vi) en el Esquema 1.
Cuando E es aldehído, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XII) de acuerdo con la etapa de procedimiento (ix), una reacción de inserción oxidativa de rodio con los compuestos de fórmula (VI). Las condiciones preferentes comprenden metanosulfonamida, bis(terc-butilcarboniloxi)yodobenceno y bis[rodio(ácido alfa,alfa,alfa’,alfa’-tetrametil-1,3-bencenodiproprionico)] en acetato de isopropilo a 55 °C.
Cuando E es Lg, tal como Br, I o triflato, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmulas (XII) y (VI) de acuerdo con la etapa de procedimiento (x), una reacción de carbonilación seguida de carboamidación. De forma conveniente, la reacción se efectúa usando una fuente de carbonilo tal como molibdenohexacarbonilo o monóxido de carbono, un catalizador de paladio tal como acetato de transbis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio(II), un ligando de fosfina tal como tetrafluoroborato de tri-tercbutilfosfonio, una base tal como trietilamina y a 50-150 °C a presión o con irradiación de microondas durante 10 minutos a 24 horas en un disolvente tal como THF, NMP o 1,4-dioxano. Las condiciones preferentes comprenden molibdenohexacarbonilo, acetato de trans-bis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio(II), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 1,4-dioxano con irradiación de microondas a 140 °C durante 15 minutos.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XIII) de acuerdo con la etapa de procedimiento (ii) o (iii) mediante una reacción de sustitución nucleofílica aromática (SNAr) con los compuestos de fórmula (VII) y una base, usando las condiciones descritas en el Esquema 1 para la etapa de procedimiento correspondiente.
De acuerdo con un cuarto procedimiento, los compuestos de fórmula (I), en la que X es O; Y1 se selecciona entre R7R8N; alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9; y cicloalquiloxi(C3-C8) y R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente, se puede preparar por Intel con versión de los correspondientes compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es F mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 4.
E11741280
05-12-2014 imagen7
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es distinto de F se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es F de acuerdo con la etapa de procedimiento (xii) por desplazamiento del flúor con los compuestos de fórmula (XVI) y una base. Las condiciones adecuadas para esta interconversión de compuestos de fórmula (I) comprenden hidruro sódico en THF de la temperatura ambiente a temperaturas elevadas, trietilamina en DMSO a temperaturas elevadas o carbonato de cesio en DMSO a 100 °C.
El experto en la materia entenderá que se pueden efectuar los mismos procedimientos de interconversión sobre un precursor de los compuestos de fórmula (I) en la que el piridilo fluorado también está mono o disustituido con Y1 un distinto de F, de modo que se pueden obtener los siguientes compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es distinto de F: imagen8
De forma análoga, el experto en la materia entenderá que la interconversión precedente es igualmente aplicable a la introducción de Y2, en la que Y2 es distinto de F.
De acuerdo con un sexto procedimiento, los compuestos de fórmula (III), en la que X es O se pueden preparar mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 6. imagen9
Los compuestos de fórmula (III) también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XVIII) de acuerdo con la etapa de procedimiento (xiv) por desplazamiento de un grupo saliente adecuado con los compuestos de fórmula (VII) en condiciones de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig. Las condiciones habituales comprenden acetato de paladio, BrettPhos y carbonato potásico en terc-butanol y agua a 110 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
E11741280
05-12-2014
De acuerdo con un séptimo procedimiento, los compuestos de fórmula (III), en la que X es O se pueden preparar mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 7. imagen10
Los compuestos de fórmula (III) también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XIX) de acuerdo con la etapa de procedimiento (xv) por desplazamiento de un grupo saliente adecuado con compuestos de fórmula
(XX) en condiciones de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig (por ejemplo, como se acaba de describir anteriormente con respecto al Esquema 6) o mediante una reacción de sustitución nucleofílica aromática (SnAr). Las condiciones habituales comprenden carbonato potásico en DMSO a 60 °C.
Los compuestos de fórmulas (V), (VI), (VII), (XI), (XIII), (XIV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), y (XX) están disponibles en el mercado, se conocen en la literatura, se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, o se pueden preparar de acuerdo con preparaciones que se describen en el presente documento.
Todos los nuevos procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I), y los correspondientes nuevos compuestos intermedios empleados en tales procedimientos, forman aspectos adicionales de la presente invención.
Los compuestos de la invención deseados para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos o pueden existir en un continuo de estados sólidos que varía de completamente amorfo a completamente cristalino. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de lechos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado evaporativo. Para este fin, se puede usar secado por microondas o radiofrecuencias.
Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La selección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán claramente evidentes para los expertos en la materia. Se pueden encontrar tales composiciones y procedimientos para su preparación, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995).
Modos adecuados de administración incluyen administración oral, parenteral, tópica, inhalada/intranasal, rectal/intravaginal, y ocular/aural.
Las formulaciones adecuadas para los modos de administración mencionados anteriormente se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear administración bucal o sublingual mediante la que el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido), chicles, multi y nanopartículas,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11741280
05-12-2014
geles, soluciones sólidas, liposomas, películas, óvulos, pulverizaciones, formulaciones líquidas y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y por lo general comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, polipropilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulgentes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las que se describen en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang y Chen (2001).
Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de un 1 % en peso a un 80 % en peso de la forma de dosificación, más habitualmente de un 5 % en peso a un 60 % en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá de un 1 % en peso a un 25 % en peso, preferentemente de un 5 % en peso a un 20 % en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos también contienen diluyentes, tales como la lactosa (monohidrato, monohidrato liofilizada, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y dihidrato de fosfato dibásico de calcio.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como sulfato de laurilo sódico y polisorbato 80, y sustancias de deslizamiento tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de un 0,2 % en peso a un 5 % en peso del comprimido, y las sustancias de deslizamiento pueden comprender de un 0,2 % en peso a un 1 % en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, fumarato de estearilo sódico, y mezclas de estearato de magnesio con sulfato de laurilo sódico. Los lubricantes comprenden generalmente de un 0,25 % en peso a un 10 % en peso, preferentemente de un 0,5 % en peso a un 3 % en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos a modo de ejemplo contienen hasta aproximadamente un 80 % del fármaco, de aproximadamente un 10 % en peso a aproximadamente un 90 % en peso de aglutinante, de aproximadamente un 0 % en peso a aproximadamente un 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente un 2 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso de disgregante, y de aproximadamente un 0,25 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso de lubricante. Las mezclas de comprimido se pueden comprimir directamente o mediante un rodillo para formar los comprimidos. Alternativamente, las mezclas o partes de las mezclas de los comprimidos se pueden granular en húmedo, en seco, o en estado fundido, congelar por fusión, o extruir antes de la formación del comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir; puede estar incluso encapsulada. La formulación de comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablats", Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Se pueden encontrar detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas en "Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1-14, de Verma y col. (2001). El uso de goma de mascar para conseguir una liberación controlada se describe en el documento de Patente WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente a la corriente sanguínea, músculo, o un órgano interno. Medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son por lo general soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponamiento (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular de forma más adecuada en forma de una solución estéril no acuosa o como una forma seca que se usa junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11741280
05-12-2014
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede conseguir fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.
La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas tales como la incorporación de agentes de potenciación de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. De ese modo, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de un sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para administración en forma de un depósito implantado que proporciona liberación modificada del principio activo. Ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprótesis vasculares revestidas con fármaco y microesferas de ácido poli(dl-láctico-co-glicólico) (PGLA).
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones habituales para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos para espolvorear, vendas, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos habituales incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquido, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración -véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen suministro mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, por lo general en forma de un polvo seco (solo, en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula mezcla de componentes, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o en forma de una pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar, o prolongar la liberación del principio activo, un propelente o propelentes como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.
Antes de usarse en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacológico se microniza hasta un tamaño adecuado para suministro por inhalación (por lo general menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier procedimiento de molienda adecuado, tal como molienda a chorro espiral, molienda a chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión, o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropil metilcelulosa), blísteres y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como I-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato, preferentemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para su uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de 1 a 100 µl. Una formulación habitual puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención destinadas a administración inhalada/intranasal.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen por lo general para que administren una dosis medida o "puff" que contiene de 1 µg a 100 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total estará por lo general en el intervalo de 1 µg a 200 mg que se puede administrar en una dosis individual o, con mayor frecuencia, como dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario, microbicida, anillo vaginal o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas que son apropiadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11741280
05-12-2014
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo o al oído, por lo general en forma de gotas de una suspensión micronizada o de una solución en solución salina estéril isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también se pueden suministrar mediante iontoforesis.
Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Se ha descubierto que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente, o solubilizador. Las usadas con la mayor frecuencia para estos fines son alfa-, beta-y gamma-ciclodextrinas, de las que se pueden encontrar ejemplos en los documentos de Solicitud de Patente Internacional con números WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está por lo general en el intervalo de 1 mg a 10 g, tal como de 10 mg a 1 g, por ejemplo de 25 mg a 500 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración y la eficacia. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 50 mg a 100 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o divididas y, a criterio del médico, puede estar fuera del rango habitual dado en el presente documento. Estas clasificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso está fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la invención son útiles debido a que exhiben actividad farmacológica en animales, es decir, inhibición del canal Nav1.7. Más particularmente, los compuestos de la invención son de uso en el tratamiento de trastornos para los que está indicado un inhibidor de Nav1.7. Preferentemente el animal es un mamífero, más preferentemente un ser humano.
En un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la invención para su uso como un medicamento.
En un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la invención para el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.
En un aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.
También se desvela un procedimiento para tratar un trastorno en un animal (preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano) para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Trastornos para los que está indicado un inhibidor de Nav1.7 incluyen dolor, particularmente dolor neuropático, nociceptivo e inflamatoria.
El dolor fisiológico es un importante mecanismo protector diseñado para avisar del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del entorno externo. El sistema opera a través de un conjunto específico de neuronas sensoriales principales y se activa mediante estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periféricos (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para una revisión). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y son característicamente axones de pequeño diámetro con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y, en virtud de su proyección organizada topográficamente en la espina dorsal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las que hay dos tipos principales, las fibras A delta (mielinizadas) y las fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada de un nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el asta dorsal, bien directamente, o bien a través de los núcleos de transmisión del tronco del encéfalo, al tálamo ventrobasal y a continuación a la corteza, donde se genera la sensación de dolor.
El dolor se puede clasificar en general como agudo o crónico. El dolor agudo comienza repentinamente y es de corta duración (habitualmente doce semanas o menos). Se asocia habitualmente con una causa específica tal como una lesión específica y a menudo es agudo y fuerte. Es el tipo de dolor que se puede producir después de lesiones específicas resultantes de cirugía, trabajo dental, un esguince o una torcedura. El dolor agudo no da como resultado generalmente ninguna respuesta fisiológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es un dolor a largo plazo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11741280
05-12-2014
que persiste por lo general durante más de tres meses y que conduce a considerables problemas psicológicos y emocionales. Ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor crónico posquirúrgico.
Cuando se produce una lesión importante en un tejido corporal, a través de una enfermedad o traumatismo, se alteran las características de activación del nociceptor y se produce una sensibilización en la periferia, localmente en la proximidad de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación intensificada de dolor. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles para fomentar comportamientos protectores que pueden posibilitar que tengan lugar los procedimientos de reparación mejor. La expectativa normal debería ser que la sensibilidad vuelva a ser normal una vez que la lesión se haya curado. Sin embargo, en numerosos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad persiste después del proceso de cura y se debe a menudo a una lesión del sistema nervioso. Esta lesión conduce a menudo a anomalías en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con una actividad anómala y de adaptación incorrecta (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando el malestar y la sensibilidad anormal figuran entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Tales síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, urente, o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia -Meyer y col., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden presentar síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y, por lo tanto, pueden requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por lo tanto, el dolor también se puede dividir en un número de subtipos diferentes de acuerdo con diversas fisiopatologías, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo está inducido por una lesión tisular o por un estímulo intenso con el potencial de causar una lesión. Las aferentes del dolor se activan por transducción del estímulo mediante nociceptores en el lugar de la lesión y activan las neuronas de la espina dorsal a nivel de su terminación. A continuación, esto se transmite hasta los tractos espinales y al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor intenso y punzante, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y transmiten un dolor sordo o generalizado. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es una característica prominente de dolor causado por un traumatismo del sistema nervioso central, esguinces/torceduras, quemaduras, infarto del miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperatorio (dolor que sigue a cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor por cáncer y dolor de espalda. El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con un tumor (por ejemplo, dolor óseo, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con la terapia del cáncer (por ejemplo, síndrome postquimioterapia, síndrome de dolor posquirúrgico crónico o síndrome posradiación). El dolor por cáncer también se puede producir en respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda se puede deber a hernia o ruptura de discos intervertebrales o anomalías de las articulaciones de las facetas lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior. El dolor de espalda se puede resolver de forma natural pero en algunos pacientes, en los que dura 12 semanas, se convierte en una afección crónica que puede ser particularmente debilitante.
El dolor neuropático se define en la actualidad como el dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción principal en el sistema nervioso. El daño en los nervios puede ser causado por un traumatismo y enfermedad y de ese modo la expresión "dolor neuropático" incluye numerosos trastornos con diversas etiologías. Estos incluyen, pero no se limitan a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor postapoplejía central y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipertiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión en la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y déficit de vitaminas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene ningún papel protector. A menudo está presente bastante después de que haya desaparecido la causa original, durando habitualmente años, y disminuyendo considerablemente la calidad de vida del paciente (Woolf y Mannion, 1999 Lancet, 353, 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf y Mannion, 1999 Lancet, 353, 1959-1964). Estos incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor evocado paroxismal o anormal, tal como hiperalgesia (aumento de la sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una compleja serie de sucesos bioquímicos y celulares, activada en respuesta a una lesión tisular o a la presencia de sustancias extrañas, que da como resultado inflamación y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa habitual de discapacidad. La etiología exacta de la artritis reumatoide es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes factores tanto genéticos como microbiológicos (Grennan y Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad degenerativa de las articulaciones, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años de edad, y se espera que esto aumente a 40 millones a medida que la edad de la población aumente, haciendo de
E11741280
05-12-2014
esto un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge y Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679686; McCarthy y col., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis solicitan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto considerable en la función psicosocial y física y se conoce que es la causa principal de discapacidad en edades avanzadas. La espondilitis anquilosante también es
5 una enfermedad reumática que causa artritis de la columna vertebral y de las articulaciones sacroilíacas. Varía de episodios intermitentes de dolor de espalda que se producen a lo largo de toda la vida a una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral, las articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo humano
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye dolor asociado con enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). El dolor visceral es un dolor asociado con las vísceras, que incluyen los órganos de la cavidad 10 abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las vísceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (GI) encontrados habitualmente que causan dolor incluyen trastorno funcional del intestino (FBD) y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estos trastornos GI incluyen una amplia diversidad de patologías que en la actualidad solo se controlan moderadamente, incluyendo, con respecto al FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del
15 intestino irritable (IBS) y síndrome funcional de dolor abdominal (FAPS) y, con respecto a la IBD, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, todas las cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.
Se debería observar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y de ese modo se pueden clasificar en más de un área, por ejemplo el dolor de espalda y el dolor por cáncer tienen ambos componentes nociceptivos y
20 neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
• dolor resultante de trastornos musculoesqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis;
25 • dolor cardíaco y vascular, incluyendo dolor causado por angina de pecho, infarto del miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodermia e isquemia de músculo esquelético;
•
dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en racimos, cefalea de tipo tensión, cefalea mixta y cefalea asociada con trastornos vasculares;
•
eritermalgia; y

30 • dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de boca ardiente y dolor miofascial temporomandibular.
Un inhibidor de Nav1.7 puede ser útil combinado con un principio farmacológicamente activo distinto, o con dos o más principios farmacológicamente activos distintos, particularmente en el tratamiento del dolor. Tales combinaciones ofrecen la posibilidad de ventajas significativas, incluyendo cumplimiento del paciente, facilidad de
35 dosificación y actividad sinérgica.
En las combinaciones que siguen a continuación el compuesto de invención se puede administrar simultáneamente, secuencialmente o separadamente en combinación con el agente o agentes terapéuticos distintos.
Un inhibidor de Nav1.7 de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, se puede administrar en combinación con uno o más agentes seleccionados entre:
40 • un modulador del canal Nav1.7, tal como otro compuesto de la presente invención o un compuesto que se desvela en el documento de Patente WO 2009/012242;
• un modulador de los canales de sodio alternativo, tal como un modulador de Nav1.3 (por ejemplo, como se desvela en el documento de Patente WO2008/118758); o un modulador de Nav1.8 (por ejemplo, como se desvela en el documento de Patente WO2008/135826, más particularmente N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxi
45 fenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida);
•
un inhibidor del la señalización del factor del crecimiento nervioso, tal como: un agente que se une a NGF e inhibe la actividad biológica de NGF y/o media la ruta o rutas corriente abajo mediante la señalización de NGF (por ejemplo, tanezumab), un antagonista de TrkA o un antagonista de p75;
•
un compuesto que aumenta los niveles de endocannabinoides, tal como un compuesto con actividad inhibitoria

50 de amida de ácido graso hidrolasa (FAAH), en particular los que se desvelan en el documento de Patente WO 2008/047229 (por ejemplo, N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridina-2-il]oxi}benciliden)piperidina-1carboxamida);
• un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano,
metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, 55 nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
• un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina o zomepirac;
E11741280
05-12-2014
•
un barbiturato sedante, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, tiamilal o tiopental;
•
una benzodiazepina que tiene acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;

5 • un antagonista de H1 que tiene acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;
•
un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona;
•
un relajante musculoesquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol o orfrenadina;
•
un antagonista del receptor NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación en combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexane o perzinfotel que incluye un antagonista de NR2B, por ejemplo ifenprodilo, traxoprodilo o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro

15 2(1H)-quinolinona;
•
un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo,
o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
•
un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
•
un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;
•
un antagonista de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo (αR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);

25 • un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacina, temiverina y ipratropio;
•
un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib,
o lumiracoxib;
•
un analgésico del alquitrán de hulla, en particular paracetamol;
•
un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotán;

35 • un agonista (por ejemplo, resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) del receptor vanilloide;
•
u beta-adrenérgico tal como propranolol;
•
un anestésico local tal como mexiletina;
•
un corticosteroide tal como dexametasona;
•
un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1B/1D tal como eletriptán, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán;
•
un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4piperidinametanol (MDL-100907);
•
un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón

• un analgésico colinérgicos (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-145 amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;
•
Tramadol®;
•
un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2’,1’:6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafilo), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1

55 metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etil]-4propoxibencenosulfonamida;
• un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1α,3α,5α)(3-amino-metilbiciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3fluorobencil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico;
65 • un antagonista del subtipo 1 del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR1);
• un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, el metabolito de la sertralina demetilsertralina,
5
15
25
35
45
55
E11741280
05-12-2014
fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
•
un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, el metabolito de buproprion hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
•
un inhibidor doble de la recaptación de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;
•
un inhibidor de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5cloro-3-piridinacarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o disulfuro de guanidinoetilo;
•
un inhibidor de acetilcolinasterasa tal como donepezilo;
•
un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;
•
un inhibidor de prostaglandina E sintasa tipo 1 microsomal (mPGES-1);
•
un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]valérico (ONO-4057) o DPC-11870,
•
un inhibidor de 5-lipooxigenasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504).

También se incluyen dentro del alcance de la presente invención combinaciones de un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que ralentizan la velocidad del metabolismo del compuesto de la invención, conduciendo de ese modo a un aumento de la exposición en los pacientes. El aumento de la exposición de tal manera se conoce como potenciación. Esta tiene el beneficio de aumentar la eficacia del compuesto de la invención o reducir la dosis requerida para conseguir la misma eficacia que una dosis sin potenciar. El metabolismo de los compuestos de la invención incluye procesos oxidativos realizados por enzimas de P450 (CYP450), particularmente CYP3A4 y conjugación con UDP glucuronosil transferasa y enzimas de sulfatación. Por lo tanto, entre los agentes que se pueden usar para aumentar la exposición de un paciente a un compuesto de la presente invención están los que pueden actuar como inhibidores de al menos una isoforma de las enzimas del citocromo P450 (CYP450). Las isoformas de CYP450 que se pueden inhibir de forma beneficiosa incluyen, pero no se limitan a, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Agentes adecuados que se pueden usar para inhibir CYP 3A4 incluyen ritonavir, saquinavir, ketoconazol, N-(3,4-difluorobencil)-N-metil-2-{[(4-metoxipiridin-3il)amino]sulfonil}benzamida y N-(1-(2-(5-(4-fluorobencil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)acetil)piperidin-4il)metanosulfonamida.
Está dentro del alcance de la invención que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la invención, en forma de un kit adecuado para la administración conjunta de las composiciones. De ese modo, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tal como un depósito, botella dividida, o lámina de envoltorio dividida. Un ejemplo de tal kit es el envase en blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas con diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende por lo general directrices para la administración y se puede proporcionar con la denominada ayuda de memoria.
En otro aspecto la invención proporciona un producto farmacéutico (tal como en forma de un kit) que comprende un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.
Se debe entender que todas las referencias hechas a tratamiento en el presente documento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
En los Ejemplos y Preparaciones no limitantes que se exponen posteriormente en la descripción, y en los Esquemas mencionados anteriormente, se pueden mencionar las siguientes abreviaturas, definiciones y procedimientos analíticos:
AcOH es ácido acético,
5
15
25
35
45
55
E11741280
05-12-2014
Cs2CO3 es carbonato de cesio;
Cu(acac)2 es acetilacetonato de cobre(II);
Cul es yoduro de cobre(I);
Cu(OAc)2 es acetato de cobre(II);
DAD es detector de conjunto de diodos;
DCM es diclorometano; cloruro de metileno;
DIPEA es N-etildiisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina;
DMAP es 4-dimetilaminopiridina;
DMF es N,N-dimetilformamida;
DMSO es dimetilsulfóxido;
EDCI es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
EDTA es ácido etilendiaminatetraacético;
ELSD es detección por dispersión de luz evaporativa;
Et2O es éter dietílico;
EtOAc es acetato de etilo;
EtOH es etanol;
HCl es ácido clorhídrico;
IPA es isopropanol;
Ir2(OMe)2COD2 es bis(1,5-ciclooctadien)di-μ-metoxidiiridio(I);
K2CO3 es carbonato potásico;
KHSO4 es hidrogenosulfato potásico;
KOAc es acetato potásico;
KOH es hidróxido potásico;
K3PO4 es fosfato potásico tribásico;
LCMS es cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (Rt = tiempo de retención)
LiOH es hidróxido de litio;
MeOH es metanol;
MgSO4 es sulfato de magnesio;
NaH es hidruro sódico;
NaHCO3 es hidrogenocarbonato sódico;
Na2CO3 es carbonato sódico;
NaHSO3 es bisulfato sódico;
NaHSO4 es hidrogenosulfato sódico;
NaOH es hidróxido sódico;
Na2SO4 es sulfato sódico;
NH4Cl es cloruro de amonio;
NMP es N-Metil-2-pirrolidona;
Pd/C es paladio sobre carbono;
Pd(PPh3)4 es tetraquistrifenilfosfinapaladio;
Pd(dppf)2Cl2 es [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano;
TBME es terc-butil metil éter;
THF es tetrahidrofurano;
THP es tetrahidropirano;
TLC es cromatografía de capa fina; y
WSCDI es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (δ) característicos se dan en partes por millón campo bajo del tetrametilsilano usando las abreviaturas convencionales para la denominación de los picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Se han usado las siguientes abreviaturas para los disolventes comunes: CDCl3, deuterocloroformo; d6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; y CD3OD, deuterometanol.
Los espectros de masas, MS (m/z), se registraron usando ionización por electronebulización (ESI) o ionización química a presión atmosférica (APCI). Cuando fue pertinente, y a menos que se indique otra cosa, los datos de m/z proporcionados son para los isótopos 19F, 35Cl y 79Br.
Cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa automatizada (Auto-HPLC)
Ciertos compuestos de los Ejemplos y las Preparaciones se purificaron usando cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa automatizada (HPLC). Las condiciones de HPLC en fase inversa fueron en sistemas FractionLynx o en un sistema Trilution.
En el caso del sistema Fractionlynx, las Muestras se procesaron disueltas en 1 ml de DMSO. Dependiendo de la naturaleza de los compuestos y de los resultados de un preanálisis, la purificación se realizó en condiciones ácidas ("A-HPLC"), o básicas ("B-HPLC") a temperatura ambiente. A-HPLC se realizó en una columna Sunfire Prep C18 OBD (19 x 100 mm, 5 µm). B-HPLC se realizó en una columna Xterra Prep MS C18 (19 x 100 mm, 5 µm), ambas de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11741280
05-12-2014
Waters. Se usó un caudal de 18 ml/min siendo la fase móvil A: agua + modificador al 0,1 % (v/v) y B: acetonitrilo + modificador al 0,1 % (v/v). Para los procesos ácidos el modificador fue ácido fórmico, y para el proceso básico el modificador fue dietilamina. Una bomba binaria de LC Waters 2525 suministró la fase móvil con una composición de un 5 % de B durante 1 min y a continuación varió de un 5 % a un 98 % de B durante 6 min seguido de mantenimiento durante 2 min con un 98 % de B.
La detección se consiguió usando un detector de absorbancia de longitud de onda doble Waters 2487 ajustado a 225 nm seguido en serie por un detector Polymer Labs PL-ELS 2100 y un espectrómetro de masas MUX de 4 vías Waters ZQ 2000 en paralelo. El PL 2100 ELSD se ajustó a 30 °C con suministro de nitrógeno a 1,6 l/min. El Waters ZQ MS se ajustó con los siguientes parámetros:
Tensión de cono en ES+: 30 v Capilar: 3,20 kv
Tensión de cono en ES-: -30 v Capilar: -3,00 kv
Gas de desolvatación: 600 l/h
Temperatura de la fuente: 120 °C.
Intervalo de barrido 150-900 Da
La recolección de la fracción se disparó tanto por MS como por ELSD.
El análisis de control de calidad (QC) se realizó usando un procedimiento por LCMS. Los procesos ácidos se realizaron en una columna Sunfire C18 (4,6 x 50 mm, 5 µm), y los procesos básicos se realizaron en una columna Xterra C18 (4,6 x 50 mm, 5 µm), ambas de Waters. Se usó un caudal de 1,5 ml/min siendo la fase móvil A: agua + modificador al 0,1 % (v/v) y B: acetonitrilo + modificador al 0,1 % (v/v). Para los procesos ácidos el modificador fue ácido fórmico, y para el proceso básico el modificador fue amoníaco. Una bomba binaria de LC Waters 1525 produjo una elución en gradiente de un 5 % a un 95 % de B durante 3 min seguido de mantenimiento durante 1 min con un 95 % de B. La detección se consiguió usando un detector Waters MUX UV 2488 ajustado a 225 nm seguido en serie por un detector Polymer Labs PL-ELS 2100 y un espectrómetro de masas MUX de 4 vías Waters ZQ 2000 en paralelo. El PL 2100 ELSD se ajustó a 30 °C con suministro de nitrógeno a 1,6 l/min. El Waters ZQ MS se ajustó con los siguientes parámetros:
Tensión de cono en ES+: 25 v Capilar: 3,30 kv
Tensión de cono en ES-: -30 v Capilar: -2,50 kv
Gas de desolvatación: 800 l/h
Temperatura de la fuente: 150 °C.
Intervalo de barrido 160-900 Da
Cuando se usó el sistema Trilution en fase inversa (T-HPLC) las condiciones fueron las siguientes:
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Columna: Phenomenex C18 Luna 21,5 mm x 15 cm con tamaño de partícula de 5 micrómetros
Gradiente: 95-5 % de A durante 15 min, 15 min de mantenimiento, 15 ml/min de caudal
UV: 200nm-400nm
Temperatura: temperatura ambiente
Cromatografía líquida acoplada espectrometría de masas
A menos que se realice mediante Auto-HPLC (en condiciones de A-HPLC o B-HPLC) como se acaba de describir anteriormente, o como se expone específicamente en los Ejemplos y las Preparaciones que siguen a continuación, las condiciones de LCMS se ejecutaron de acuerdo con uno de los conjuntos de condiciones que se dan a continuación (cuando se dan proporciones de disolventes, las proporciones son en volumen):
LCMS ácida de 2 minutos
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en 70 % de metanol:30 % de isopropanol
Columna: C18 phase Phenomenex 20 x 4,0 mm con tamaño de partícula de 3 micrómetros
Gradiente: 98-10 de % A durante 1,5 min, 0,3 min de mantenimiento, 0,2 de re-equilibrado, 2 ml/min de caudal
UV: 210nm-450nm DAD
Temperatura: 75 °C
O
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Columna: C18 phase Phenomenex 20 x 4,0 mm con tamaño de partícula de 3 micrómetros
Gradiente: 70-2 % de A durante 1,5 min, 0,3 min de mantenimiento, 0,2 de re-equilibrado, 1,8 ml/min de caudal
UV: 210nm-450nm DAD
Temperatura: 75 °C
LCMS ácida de 4,5 minutos
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,05 % en agua
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11741280
05-12-2014
Fase móvil B: acetonitrilo Columna: Phenomenex Gemini C18 45 x 45 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 80-50 % de A durante 0,5 min, 50-2 % de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 0,2 min de reequilibrado, 2,0 ml/min de caudal UV: 220nm-254nm DAD Temperatura: 40 °C LCMS ácida de 8 minutos Fase móvil A: ácido fórmico al 0,05 % en agua Fase móvil B: acetonitrilo Columna: Phenomenex Gemini C18 45 x 45 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 80-50 % de A durante 0,5 min, 50-2 % de A durante 3 min, 4,5 min de mantenimiento, 0,2 min de reequilibrado, 2,0 ml/min de caudal UV: 220nm-254nm DAD Temperatura: 40 °C LCMS ácida de 6 minutos Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo Columna: C18 phase Waters Sunfire 50 x 4,6 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 95-5 % de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 2 min de re-equilibrado, 1,5 ml/min de caudal UV: 210nm-450nm DAD Temperatura: 50 °C LCMS básica de 6 minutos Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,1 % en agua Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,1 % en acetonitrilo Columna: C18 phase Fortis 50 x 4,6mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 95-5 % de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 2 min de re-equilibrado, 1 ml/min de caudal UV: 210nm-450nm DAD Temperatura: 50 °C LCMS ácida de 30 minutos Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo Columna: Phenomenex C18 phase Gemini 150 x 4,6 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 98-2 % de A durante 18 min, 2 min de mantenimiento, 1 ml/min de caudal UV: 210nm-450nm DAD Temperatura: 50 °C LCMS básica de 30 minutos Fase móvil A: acetato amónico 10 mM en agua Fase móvil B: acetato amónico 10 mM en metanol Columna: Phenomenex Fenil Hexyl 150 x 4,6 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 98-2 % de A durante 18 min, 2 min de mantenimiento, 1 ml/min de caudal UV: 210nm-450nm DAD Temperatura: 50 °C
En los detalles experimentales tabulados que siguen a continuación, se prepararon los Ejemplos y las Preparaciones de acuerdo con el procedimiento de referencia correspondiente (es decir, Procedimiento A, Procedimiento B, Preparación 15, etc.). El experto en la materia entenderá que, en la síntesis de cualquier Ejemplo o Preparación específicos, puede ser deseable hacer leves variaciones en las condiciones de reacción del procedimiento de referencia (por ejemplo, con respecto al disolvente, temperatura, etc.).
Ejemplo 1
5-Cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxil-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida imagen11
5
10
15
20
25
30
35
E11741280
05-12-2014
Procedimiento A
Se suspendieron ácido 4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-3-cianobenzoico (Preparación 1, 0,17 g, 0,49 mmol), metanosulfonamida (0,093 g, 0,98 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,175 ml, 1,0 mmol) en diclorometano (3,0 ml). A continuación se añadió hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metileno]-N-metilmetanaminio (0,195 g, 0,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en EtOAc (15,0 ml) y se lavó dos veces con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 M, 10,0 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en EtOAc (1,0 ml) y a continuación se añadió lentamente heptano (10,0 ml) hasta la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y a continuación se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ISCO®, gradiente de 0-50 % de EtOAc en heptano, 12 g) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,038 g, 18 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 2,04-2,09 (m, 1 H), 3,35 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,07 (d, 1 H), 8,10-8,13 (m, 2H), 8,18 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,93 minutos MS m/z 424 [MH]+.
Ejemplo 2
4-({5-Cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen12
Procedimiento B
Se disolvieron ácido 4-({5-cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluorobenzoico (Preparación 8, 0,155 g, 0,38 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (0,110 g, 0,57 mmol), DMAP (0,070 g, 0,57 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,243 ml, 1,4 mmol) en diclorometano (10,0 ml). A continuación se añadió metanosulfonamida (0,054 g, 0,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (procedimiento Trilution) para proporcionar el compuesto del título (0,073 g, 43 %).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,40-2,60 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). LCMS Rt = 4,36 minutos MS m/z 481 [M]-.
Ejemplo 3
4-[(5-Cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen13
Procedimiento C
A una solución de metanosulfonamida (441 mg, 4,64 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (18 ml) se añadieron hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite, 186 mg, 4,64 mmol) y 4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 9, 1,006 g, 2,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C y se
E11741280
05-12-2014
agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió a 0 °C antes de la adición de solución acuosa 1 M de cloruro de hidrógeno (20 ml) y EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío hasta un sólido incoloro. El material en bruto se disolvió en diclorometano (10 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Los extractos orgánicos se concentraron al vacío para dar un sólido
5 incoloro que se suspendió en heptano/acetona 9:1 (14 ml). El sólido se filtró, se lavó con eluyente frío (heptano/acetona 9:1, 10 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (792 mg):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,43 (d, 6H), 3,44 (s, 3H), 5,30-3,39 (m, 1 H), 6,63-6,68 (m, 1 H), 7,48-7,49 (d, 1 H), 7,92-7,97 (m, 2H), 8,70-8,73 (d, 1 H).
10 LCMS Rt = 1,58 minutos MS m/z 421 [MH]+, 419 [M-H]-.
Ejemplo 4
3-Cloro-N-(metilsulfonil)-4-[(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]benzamida imagen14
A una solución de 3-cloro-4-fluorobenzoato de metilo (23,6 mg, 0,125 mmol) y 2-piperidin-1-ilpirimidin-5-ol
15 (Preparación 10, 22,4 mg 0,125 mmol) en piridina (0,5 ml) se añadieron carbonato de cesio (122 mg, 0,375 mmol) y cobre en polvo (16 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó al vacío. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (0,7 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de litio (0,7 ml de solución 1 M, 0,7
20 mmol) y la reacción se agitó a 30 °C durante 16 horas. La reacción se evaporó al vacío y se añadió una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (0,7 ml). La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc (3 x 1 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante, metanosulfonamida (11,9 mg, 0,125 mmol), DMAP (45,8 mg, 0,375 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (55 mg, 0,28 mmol) se disolvieron en diclorometano (1 ml) y se agitaron a 30 °C durante 16 horas
25 antes de evaporación al vacío. El residuo se purificó en una columna de HPLC (YMC-pack ODS-AQ 150 x 30mm x 5 µm, gradiente de acetonitrilo-agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)) para proporcionar el compuesto del título (5,23 mg, 12,7 mmol). LCMS Rt = 3,331 minutos MS m/z 411 [MH]+. Condiciones de LCMS
Columna
Welch XB-C18 2,1 x 50mm 5 µm
Temperatura
50 °C
Fase móvil A
ácido trifluoroacético al 0,0375 % en agua
Fase móvil B
ácido trifluoroacético al 0,01875 % en acetonitrilo
Gradiente -Inicial
10 % de B
Tiempo 0,00 min
10 % de B
Tiempo 0,50 min
10 % de B
Tiempo 4,00 min
100 % de B
Tiempo 4,30 min
10 % de B
Tiempo 4,70 min
10 % de B
Caudal
0,8 ml/min
Volumen de inyección
2 µl
Agilent 1200
HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD
Modo de ionización
API-ES

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Polaridad Positiva
Ejemplo 5 5-Cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-3-iloxi)benzamida imagen15
A una solución de quinolin-3-ol (18,1 mg, 0,125 mmol) y 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de metilo (Preparación 11, 25,9 mg, 0,125 mmol) en piridina (0,5 ml) se añadieron carbonato de cesio (82 mg, 0,25 mmol) y 16 mg (0,25 mmol) de cobre en polvo (16 mg, 0,25 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró y se evaporó al vacío. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla se extrajo 3
10 veces con EtOAc (3 x 1 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío.
A una solución de este residuo en THF (0,7 ml) se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio (0,7 ml) y la mezcla se agitó a 30 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 M (0,7 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
15 sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío.
A este residuo se añadieron metanosulfonamida (28,6 mg 0,300 mmol) y una solución de DMAP (24,4 mg, 0,200 mmol) y EDCI (38,3 mg, 0,200 mmol) en diclorometano (1 ml). La solución se agitó a 30 °C durante 16 horas y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó en una columna de HPLC (Sepax BR-C18 100 x 21,2mm x 5 µm, gradiente de acetonitrilo-agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)) para proporcionar el compuesto del título (3,81 mg,
20 7,50 µmol). LCMS Rt = 2,099 minutos MS m/z 393 [M-H]-. Procedimiento de LCMS
Columna
Welch XB-C18 2,1x50mm 5µm
Temperatura
50 °C
Fase móvil A
NH4OH al 0,05 % en agua
Fase móvil B
acetonitrilo al 100 %
Gradiente -Inicial
5 % de B
Tiempo 0,00 min
5 % de B
Tiempo 0,50 min
5 % de B
Tiempo 3,40 min
100 % de B
Tiempo 4,20 min
100 % de B
Tiempo 4,21 min
5 % de B
Tiempo 4,70 min
5 % de B
Caudal
0,8 ml/min
Volumen de inyección
2 µl
Agilent 1200
HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD
Modo de ionización
API-ES
Polaridad
Negativa

E11741280
05-12-2014
Ejemplo 6 2,5-Difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[(6-nitropiridin-3-il)oxi]benzamida imagen16
Se añadió carbonato potásico (0,220 g, 1,59 mmol) a una solución agitada de 2,5-difluoro-4-hidroxi-N
5 (metilsulfonil)benzamida (Preparación 34, 0,200 g, 0,796 mmol) y 5-bromo-2-nitropiridina (0,170 g, 0,836 mmol) en DMSO (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación a 60 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y HCl acuoso 2 M para asegurar que la fase acuosa fuera ácida. La fase orgánica se separó y se lavó además con ácido cítrico, agua y solución salina saturada, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó al vacío y se trituró
10 en éter dietílico para producir el compuesto del título (0,180 g, 60 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,28 (s, 3H), 6,90 -6,98 (m, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 7,62 -7,70 (m, 1 H) 8,25 (d, 1H) 8,30 (s, 1 H) MS m/z 372 [M-H]
Ejemplo 7
15 5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(1-fluoro-1-metiletil)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen17
Procedimiento E
Se añadió terc-butóxido potásico (6,4 mg, 0,057 mmol) a una suspensión de metanosulfonamida (5,4 mg, 0,057 mmol) en THF (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación se añadió 520 cloro-4-{[5-cloro-6-(1-fluoro-1-metiletil)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 36, 20,8 mg, 0,046 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 6 horas. Se añadieron metanosulfonamida (2,7 mg, 0,029 mmol) y terc-butóxido potásico (3,2 mg, 0,029 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y solución acuosa al 10 % de ácido cítrico (15 ml). La fase orgánica se lavó a continuación con
25 agua (15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite en bruto. El aceite se trituró en heptano (10 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,6 mg, 7 %):
RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,78-1,83 (d, 6H), 3,36 (s, 3H), 7,08-7,11 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,93-7,95 (d, 1 H), 8,26-8,27 (d, 1 H)
30 LCMS Rt = 1,70 minutos MS m/z 439 [MH]+.
E11741280
05-12-2014
Ejemplo 8 5-Cloro-4-[(5-ciano-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen18
Procedimiento F
5 Se añadió carbonato potásico (232 mg, 1,68 mmol) a 5-hidroxi-2-isopropoxinicotinonitrilo (Preparación 76, 100 mg, 0,56 mmol) y 5-cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 28, 150 mg, 0,56 mmol) en DMSO (7 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 horas. La reacción se interrumpió vertiéndola en cloruro de amonio acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina saturada (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en
10 bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (29 mg, 12 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,37 (d, 6H), 5,34 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,43 (d, 1H), 12,30 (a, 1 H). CH3-SO2 enmascarado por el agua a 3,33 ppm en d6-DMSO. LCMS Rt = 2,64 minutos MS m/z 426 [M-H]
15 Ejemplo 9
4-{[5-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-N-(metilsulfonil)benzamida imagen19
Procedimiento G
Se disolvieron metanosulfonamida (8,4 mg, 0,088 mmol) y bis(terc-butilcarboniloxi)yodobenceno (38,5 mg, 0,095
20 mmol) en acetato de isopropilo (2,50 ml). Se añadió 4-{[5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}benzaldehído (Preparación 33, 26,5 mg, 0,088 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió (bis[rodio(ácido α,α,α’,α’tetrametil-1,3-bencenodipropiónico)] ) (Rh2(esp)2) (4,5 mg, 0,006 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título, que se purificó por A-HPLC:
25 LCMS Rt = 2,29 minutos MS m/z 393 [M-H]-, 395 [MH]+.
Ejemplo 10
5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen20
5
10
15
20
25
30
35
E11741280
05-12-2014
Procedimiento H
Se suspendieron 5-cloro-4-[(5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Ejemplo 19, 0,147 g, 0,37 mmol), oxetan-3-ol (0,082 g, 1,11 mmol) y Cs2CO3 (0,362 g, 1,11 mmol) en DMSO (1,0 ml) en un vial cerrado herméticamente y se calentaron a 100 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con solución cítrica acuosa al 10 % (10 ml), y agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido (175 mg). El sólido se trituró con heptano/acetona (9:1), y a continuación con TBME, DCM y MeOH para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19 mg, 11 %). Los filtrados se combinaron y se concentraron al vacío para producir un sólido en bruto, que se purificó por cromatografía en fase inversa (Redisep© C18 de 13 g) eluyendo con 5 a 80 % de MeCN en agua. Las fracciones se combinaron, se diluyeron con EtOAc (300 ml), se lavaron con solución cítrica acuosa al 10 % (10 ml), agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido en bruto (100 mg), que se trituró en MeOH (3 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (45 mg, 27 %). El rendimiento global es 64 mg (38 %):
LCMS Rt = 1,54 minutos. MS m/z 451 [MH]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 3,35 (s, 3H), 4,73-4,77 (m, 2H), 5,00-5,03 (m, 2H), 5,64-5,70 (m, 1 H), 6,83-6,86 (d, 1 H), 7,76-7,77 (d, 1 H), 7,89-7,91 (m, 2H)
Ejemplo 11
4-({5-Cloro-6-[isopropil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen21
Procedimiento I
Se añadieron trietilamina (35 µl, 0,25 mmol) e isopropilmetilamina (15 µl, 0,14 mmol) a una solución de 4-[(5-cloro-6fluoropiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 30, 0,040 g, 0,105 mmol) en DMSO (1,00 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas en un vial cerrado herméticamente. Se añadió isopropilmetilamina (15 µl, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 horas. Se añadió una cantidad adicional de isopropilmetilamina (15 µl, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía en fase inversa (Redisep© C18 de 13 g) eluyendo con 5 a 70 % de MeCN en agua para producir un sólido de color blanco (250 mg) que se suspendió en agua, se sonicó durante 10 minutos y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,0 mg, 15 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,12-1,14 (d, 6H), 2,71 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,98-4,05 (m, 1H), 7,10-7,15 (c, 1H), 7,72-7,77 (c, 1H), 7,79-7,80 (d, 1H), 8,13-8,14 (d, 1H), 12,22 (a, 1H). LCMS Rt = 1,60 minutos. MS m/z 434 [MH]+
Ejemplo 12
4-{[5-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen22
5
10
15
20
25
30
E11741280
05-12-2014
Procedimiento J
Se añadieron NaH (0,023 g, 0,57 mmol) y 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (0,03 ml, 0,29 mmol) a una solución de 4-[(5cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 30, 0,055 g, 0,14 mmol) en THF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (2 x 5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título:
LCMS Rt = 3,36 minutos. MS m/z 473[M-H]-Ejemplo 13 5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen23
Procedimiento D
Se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 26, 150 mg, 0,53 mmol) a una solución en DMSO (5 ml) de 5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-ol (Preparación 95, 134 mg, 0,56 mmol) y K2CO3 (147 mg, 1,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación, se añadieron a la reacción DBU (135 µl, 0,90 mmol) y metanosulfonamida (56 mg, 0,58 mmol) y se calentó durante 2 h a 50 °C. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (170 mg):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,80 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,15 (m, 1 H). LCMS Rt = 3,13 minutos MS m/z 489 [M-H]-
Ejemplo 14
4-[(5-Cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida imagen24
Procedimiento L
Se añadió una solución bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (0,66 ml, 0,66 mmol) a una solución de 4-[(5-cloro-6isobutoxipiridin-3-il)oxi]benzamida (Preparación 31, 0,090 g, 0,281 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,052 ml, 0,672 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en DMSO (1,5 ml) y se purificó por cromatografía en fase inversa (Redisep © C18 de 26 g) eluyendo con 5 a 95 % de MeCN (con amoníaco al 5 %) en agua. Las fracciones que portaban el producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se repartió a continuación entre EtOAc (15 ml) y HCl acuoso (2 M, 15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido (18,5 mg, 17 %):
E11741280
05-12-2014
RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,04 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,11 (m, 1 H), 3,35 (s, 3H), 4,14 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,64 (d, 1 H), 7,90-7,93 (m, 3H). LCMS Rt = 1,64 minutos. MS m/z 399 [MH]+
Ejemplo 15 Sal de dietilamina de 4-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-2,5-difluorobenzamida imagen25
Se añadió ciclopropanosulfonamida (282,2 mg, 2,33 mmol) a una mezcla de sal de litio del ácido 4-(5-cloro-6
metoxipiridin-3-iloxi)-2,5-difluorobenzoico (Preparación 17, 59,2 mg, 0,176 mmol), hexafluorofosfato de N
[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-N-metilmetanaminio (0,174 g, 0,458 mmol), N,N10 diisopropiletilamina (418 µl, 2,40 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6,1 mg, 0,499 mmol) en DCM (15 ml) y DMF (0,15
ml), después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C
durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El
residuo en bruto se repartió entre HCl acuoso (0,5 M, 15 ml) y DCM (30 ml). La fase orgánica se lavó con HCl
acuoso (0,5 M, 2 x 15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido 15 de color amarillo (62 mg), que se purificó por B-HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma
de la sal de dietilamina.
LCMS Rt = 3,28 minutos MS m/z 419 [MH]+
Ejemplo 16
4-(5-Cloro-6-ciclobutoxipiridin-3-iloxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen26
Se suspendieron 2,4,5-trifluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 27, 0,317 g, 1,25 mmol), 5-cloro-6ciclobutoxipiridin-3-ol (Preparación 19, 0,250 g, 1,25 mmol) y carbonato potásico (0,346 g, 2,50 mmol) en DMSO (16 ml) y se calentaron a 90 °C durante 48 horas. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al
25 vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un 20 % de EtOAc (con AcOH al 0,5 %) en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (64 mg, 12 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 2,24 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 5,23 (m, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
30 LCMS Rt = 3,56 minutos. MS m/z 433 [MH]+
E11741280
05-12-2014
Ejemplo 18 N-(sec-butilsulfonil)-4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluorobenzamida imagen27
Se añadió carbonato potásico (0,140 g, 1,01 mmol) a una solución agitada de N-(sec-butilsulfonil)-2,4,5
5 trifluorobenzamida (Preparación 68, 0,090 g, 0,30 mmol) en DMSO (1 ml). Después de 10 minutos, se añadió una solución de 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ol (Preparación 77, 0,088 g, 0,51 mmol) en DMSO (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por
10 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 66 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título (0,068 g):
RMN 1H (400 MHz; en CDCl3): δ 0,90 (m, 1 H), 1,30 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 4,00 (s, 3H), 6,45 (m, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H). LCMS Rt = 3,46 minutos. MS m/z 435 [MH]+
15 Ejemplo 19
5-Cloro-4-[(5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen28
Se suspendieron ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-fluoropiridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico (Preparación 162, 6,100 g, 19,60 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,330 g, 19,06 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida
20 (5,480 g, 28,59 mmol) y metanosulfonamida (2,720 g, 28,59 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,50 g):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,40 (s, 3H), 3,10 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,30 (m, 1 H). 25 LCMS Rt = 2,93 minutos MS m/z 397 [MH]+
Ejemplo 20
5-Cloro-2-fluoro-4-[(1-isopropil-1H-indazol-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida imagen29
5
10
15
20
25
30
35
E11741280
05-12-2014
Se añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 0,012 g, 0,306 mmol) a una solución de 1-isopropil-1H-indazol5-ol (Preparación 39, 0,045 g , 0,225 mmol) en THF (3,0 ml) mientras se enfriaba la reacción en un baño de hielo y se agitó durante 40 minutos. A continuación se añadió 5-cloro-2,4-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida (Preparación 28, 0,076 g, 0,28 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con EtOAc (25,0 ml) y se lavó con agua (30,0 ml), seguido de solución salina saturada (30,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2 % de metanol en DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,3 mg):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,62 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,40(s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1 H), 6,53 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,03 (s, 1 H). LCMS Rt = 3,31 minutos. MS m/z 426 [MH]+
Ejemplo 21
5-Cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metanosulfonil)benzamida imagen30
Se suspendieron 5-cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 70, 0,285 g, 0,659 mmol) y metanosulfonamida (0,069 g, 0,725 mmol) en acetonitrilo (3,0 ml). Se añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,110 ml, 0,737 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con DCM (15,0 ml), se lavó con agua (15,0 ml), y a continuación con una solución al 10 % de ácido cítrico acuoso (15,0 ml), seguido de agua (2 x 15,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido, que se trituró en una mezcla de heptano/acetona (9:1, 10,0 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,208 g, 0,496 mmol, 75 %):
LCMS Rt = 1,29 minutos MS m/z 419 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,05-1,14 (m, 4H), 2,50-2,56 (m, 1 H), 3,43 (s, 3H), 6,62 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,65-8,69 (a, 1 H).
El compuesto del Ejemplo 21 también se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento. A una solución de ácido 5-cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoico (Preparación 265, 45,0 g, 131,52 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) a temperatura ambiente se añadieron metansulfonamida (25,02 g, 263,04 mmol), N-etil-Ndiisopropilpropan-2-amina (68,81 ml, 394,56 mmol) y anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (167,36 g, 263,04 mmol en forma de una solución al 50 % en acetato de etilo) y la mezcla se agitó y se calentó a 70-75 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 45 °C y se añadió agua (450 ml), y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó. El producto en bruto se disolvió en 2-propanol (1285 ml) a 85 °C y se enfrió lentamente durante 16 horas. La suspensión resultante se filtró, se lavó con 2-propanol (2 x 40 ml) y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (46 g, 83 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,05 -1,17 (m, 4H), 2,54 (tt, 1H), 3,44 (s, 3H), 6,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1 H), 8,21 (d, 1H), 8,24 (d, 1 H), 8,67 (d a, 1 H) HPLC Rt = 6,14 minutos
5
10
15
20
25
30
E11741280
05-12-2014
Ejemplo 22 5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N-(metanosulfonil)benzamida imagen31
Se añadieron metanosulfonamida (0,867 g, 9,12 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,40 ml, 13,8 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano en EtOAc (8,15 ml, 13,7 mmol) a una solución de ácido 5cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoico (Preparación 72, 1,97 g, 4,56 mmol) en THF (40,0 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y a continuación se diluyó con EtOAc (40,0 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x 40,0 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para producir un sólido. El sólido resultante se suspendió en propan-2-ol (20,0 ml) y se agitó reflujo hasta disolución completa. El compuesto del título se aisló por filtración después de enfriamiento en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,62 g, 2,65 mmol, 58 %):
LCMS Rt = 2,56 minutos. MS m/z 509 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,42 (s, 3H), 4,76-4,83 (m, 2H), 5,93-6,22 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,65-8,69 (a, 1 H).
El compuesto del Ejemplo 22 también se prepara de acuerdo con el siguiente procedimiento,
Procedimiento M:
Se disolvieron ácido 5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoico (Preparación 72, 30,2 g, 0,699 mmol) y metanosulfonamida (13,5 g, 0,142 mol) en tetrahidrofurano (150 ml). A continuación se añadieron N-etil-N-diisopropilpropan-2-amina (37 ml, 0,212 mol) y anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo (solución al 50 % en peso, 120 ml, 0,200 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío y el residuo se suspendió en agua (150 ml), y a continuación se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 150 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido de color beige. El sólido se suspendió en isopropanol (375 ml), se calentó a 100 °C y se agitó hasta que se observó disolución completa. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el sólido obtenido se recogió por filtración. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color amarillo pálido (30,98 g, 87 %).
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,45 (s, 3H), 4,82 (m, 2H), 5,96-6,25 (tt, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,70 (d a, 1 H) HPLC Rt = 6,489 minutos.
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento A, como se ha descrito para el Ejemplo 1 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
23
4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,10 (d, 2H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 12,21 (a, 1 H)
24
4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,72-1,89 (m, 2H), 1,952,09 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,51-3,63 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,42-6,50 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58-7,67 (m, 1H), 7,82 (s, 1H).

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre Datos
25
4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 3,20 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,66-6,77 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
26
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]oxi}benzamida LCMS Rt = 3,39 min. MS m/z 398 [MH]+, 396 [M-H]
27
4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]oxi}-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,4 (3H, s), 5,0 (2H, c), 7,2 (1H, m), 7,8 (1H, m), 8,1 (1H, s), 8,2 (1H, s).
28
4-({5-cloro-6-[(1-metilciclopropil)metoxi]piridin-3il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (s, 1H).
29
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,3,6-trifluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 5,24 (m, 1H), 6,30-6,37 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
30
5-cloro-4-({5-cloro-6-[(1-metilpiperidin-4il)oxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,73-2,38 (m, 9H), 2,562,70 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 5,01-5,11 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,71-7,87 (m, 2H).
31
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,6-difluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (d, 6H), 3,20 (s, 3H), 5,27 (m, 1H), 6,40 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
32
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,5-difluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,32 (d, 6H), 3,10 (s, 3H), 5,25 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,72-7,80 (m, 3H). LCMS Rt = 7,58 min.

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento B, como se ha descrito para el Ejemplo 2 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
33
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,3 (d, 6H), 3,3 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).
34
4-[(6-terc-butoxi-5-cloropiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,6 (s, 9H), 3,4 (s, 3H), 6,6 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H).
35
4-{[5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]oxi}-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,63 min. MS m/z 433[MH]+
36
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (d, 6H), 3,37 (s, 3H), 5,21-5,32 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (t, 1H).
37
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4iloxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,80-1,97 (m, 2H), 2,072,18 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 5,26-5,33 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento C, como se ha descrito para el Ejemplo 3 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
38
5-cloro-4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 4,10 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,07 (d, 1H)

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre Datos
39
5-cloro-4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 5,23 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
40
-({5-cloro-6-[d7-propan-2-iloxi]piridin-3-il}oxi)-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,64-6,68 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 8,69-8,73 (d, 1H). LCMS Rt = 1,61 min. MS m/z 428 [MH]+. Contenía hasta un 50 % del análogo D8. Confirmado por: LCMS Rt = 1,61 min. MS m/z 427 [M-H]
41
4-({5-cloro-6-[2-d1-propan-2-iloxi]piridin-3-il}oxi)-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,42 (s, 6H), 3,44 (s, 3H), 6,64-6,68 (m, 1H), 7,48-7,49 (d, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 8,71 (a, 1H).
42
5-cloro-4-({5-cloro-6-[d7-propan-2-iloxi]piridin-3il}oxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,57-6,60 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92-7,93 (m, 1H), 8,22-8,24 (d, 1H), 8,66 (a, 1H).

El siguiente Ejemplo se preparó mediante el Procedimiento D, como se ha descrito para el Ejemplo 13 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
43
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)piridin-3-il]oxi}2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz d6-DMSO): δ 1,5 (d, 3H), 3,3 (s, 3H), 5,8 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento E, como se ha descrito para el Ejemplo 7 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
44
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il]oxi}-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 2,01-2,10 (t, 3H), 3,37 (s, 3H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,95-7,96 (d, 1H), 8,30-8,31 (d, 1H)

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre Datos
45
4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,35 (s, 3H), 4,70 (t, 2H), 5,85-6,16 (m, 1H), 6,60-6,68 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,84-7,94 (m, 2H).
46
5-cloro-4-({5-cloro-6-[2-d1-propan-2-iloxi]piridin-3-il}oxi)-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (s, 6H), 3,42 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,55 -8,70 (a, 1H).
47
2,5-difluoro-4-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,33-1,34 (d, 6H), 3,35 (s, 3H), 5,19-5,29 (m, 1H), 6,76-6,80 (c, 1H), 6,79-6,81 (d, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,62-7,66 (c, 1H), 7,98-7,99 (d, 1H).
48
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]oxi}-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,12 min. MS m/z 437[MH]+
49
4-[(5-cloro-6-isobutilpiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,90-0,91 (d, 6H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,73-2,75 (d, 2H), 3,34 (s, 3H, bajo el pico de H2O), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,81-7,82 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 12,24 (a, 1H).
50
4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,02-1,04 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 2,49-2,56 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,59-7,60 (d, 1H), 7,657,69 (m, 1H), 8,20 (d, 1H).
51
4-[(6-terc-butil-5-cloropiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,50 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,56-7,57 (d, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,26-8,27 (d, 1H).
52
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi) piridin-3-il]oxi}-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,40 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).
53
5-cloro-4-({5-cloro-6-[2-fluoro1-(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d4-CD3OD): δ 3,35 (s, 3H), 4,71 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,97 (d, 1H).
54
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,45 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,67 (d, 1H).
55
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(ciclopropiloxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,87 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 4,37 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,66 (d, 1H).
56
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,43 (s, 3H), 4,90 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,66 (a, 1H)
57
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2-fluoro-2-metilpropoxi)piridin-3-il]oxi}2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,53 (d, 6H), 3,43 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,23 (d, 1H.)
58
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]oxi}-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,06 (s, 3H), 5,04 (c, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre Datos
59
4-[(5-cloro-6-{[2-d3-metil-d6-propan-2-il]oxi}piridin-3-il)oxi]2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,34 (s, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 12,21 (a, 1H).
60
5-cloro-4-{[5-cloro-6-( 1,1-difluoro-2-metilpropil)piridin-3il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,05-1,06 (d, 6H), 2,78-2,92 (m, 1H), 7,22-7,25 (d, 1H), 7,677,68 (d, 1H), 7,95-7,97 (d, 1H), 8,34 (d, 1H).

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento F, como se ha descrito para el Ejemplo 8 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
61
5-cloro-2-fluoro-4-[(2-isopropoxipirimidin-5-il)oxi]N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,06 min. MS m/z 404 [MH]+, 402 [M-H]
62
4-{[5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,60 min. MS m/z 473[M-H]
63
4-{[5-cloro-6-(2-fluoro-2-metilpropoxi)piridin-3il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,51 min. MS m/z 453 [MH]+
64
4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,40 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90 (m, 1H).
65
4-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]piridin-3il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,80 min. MS m/z 495 [M-H]
66
4-{[5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]oxi}-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,40 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).
67
4-({5-cloro-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,72-1,90 (m, 2H), 1,922,03 (m, 2H), 2,13-2,38 (m, 5H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 5,00-5,08 (m, 1H), 6,36-6,45 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,78 (d, 1H)
68
4-{[5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,18 min. MS m/z 431 [MH]+

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento G, como se ha descrito para el Ejemplo 9 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
69
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3-metoxiN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz d6-DMSO): δ 1,25 (d, 6H), 3,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,20 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 12,0 (a, 1H).
70
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-5-fluoro2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,29-1,31 (d, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,19-5,25 (m, 1H), 6,88-6,89 (d, 1H), 7,55-7,57 (d, 1H), 7,67-7,68 (d, 1H), 7,90-7,91 (d, 1H), 11,89 (s, 1H).

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre Datos
71
2,5-difluoro-4-[(5-fluoro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,32-1,34 (d, 6H), 3,34 (s, 3H), 5,24-5,33 (m, 1H), 7,11-7,15 (c, 1H), 7,73-7,77 (c, 1H), 7,81-7,84 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 12,23 (a, 1H).
72
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,6difluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,40-1,42 (d, 6H), 3,41 (s, 3H), 4,15-4,16 (d, 3H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,36-6,41 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,96 (m, 1H).
73
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3-cianoN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,35-1,36 (d, 6H), 3,37 (s, 3H), 5,26-5,35 (m, 1H), 7,09-7,11 (d, 1H), 8,12-8,15 (d, 2H), 8,20-8,21 (d, 1H), 8,47-8,48 (d, 1H)
74
4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,99 (d, 6H), 2,06 (m, 1H), 4,11 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 12,10 (a, 1H).
75
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluoro5-metil-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (CDCl3): δ 1,40 (6H, d), 2,35 (3H, s), 3,40 (3H, s), 5,35 (1H, m), 6,40 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,95 (1H, d).

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento H, como se ha descrito para el Ejemplo 10 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
76
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1dimetiletoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,82 (d, 6H), 3,34 (s, 3H), 6,89-6,91 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,90-7,91 (d, 1H), 7,96-7,97 (d, 1H).
77
5-cloro-4-({5-cloro-6-[2,2,2-trifluoro-1(trifluorometil)etoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,386,44 (m, 1H), 6,66-6,69 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,96-7,97 (d, 1H), 8,25-8,27 (d, 1H), 8,668,69 (d, 1H).
78
4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoxi)piridin-3il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,386,44 (m, 1H), 6,66-6,69 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,96-7,97 (d, 1H), 8,25-8,27 (d, 1H), 8,668,69 (d, 1H).

El siguiente Ejemplo se preparó mediante el Procedimiento I, como se ha descrito para el Ejemplo 11 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
79
4-{[5-cloro-6-(isopropilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,29 min. MS m/z 420 [MH]+

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento J como se ha descrito para el Ejemplo 12 10 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
80
4-({5-cloro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}oxi)2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,40 (s, 3H), 4,80 (m, 4H), 5,60 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (m, 1H).
81
5-cloro-4-({5-cloro-6-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-3il}oxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,95 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 2H), 5,31-5,40 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (s, 2H).

E11741280
05-12-2014
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento L, como se ha descrito para el Ejemplo 14 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
82
3-cloro-4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,99 min. MS m/z 417 [MH]
83
3-cloro-4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,63 min. MS m/z 391 [MH]+
84
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,69 min. MS m/z 385 [MH]+
85
4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,31 min. MS m/z 357 [MH]+
86
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2-metoxi-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,42 (d, 6H), 3,42 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,34 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,02 (s, 1H).
87
4-[(5-cloroquinolin-8-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 2,99 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,51-7,56 (m, 3H), 8,52 (m, 1H), 8,71 (m, 1H).
88
4-[(6-cloroquinolin-8-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,18 min. MS m/s 413[MH]+
89
2,5-difluoro-4-(4-metoxipiridin-3-iloxi)-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,06 min. MS m/z 359[MH]+
90
2,5-difluoro-4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi)-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,10 min. MS m/z 368[MH]+


Ejemplo 91 2,5-Dicloro-4-(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida imagen32
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (51 mg, 0,42 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (80 mg, 0,42 mmol) a una suspensión de ácido 2,5-dicloro-4-(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-iloxi)benzoico (Preparación 220, 100 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
10 ambiente durante 20 minutos. Se añadió metilsulfonamida (40 mg, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrarse al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna en fase inversa eluyendo con acetonitrilo:agua (de 5:95 a 95:5) seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (15,1 mg, 12 %). LCMS Rt = 3,72 minutos MS m/z 435 [MH]+
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,05-1,12 (m, 4H), 2,48-2,55 (m, 1 H), 3,41 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (d, 1H)
5
10
15
20
25
30
E11741280
05-12-2014
Ejemplo 92 5-Cloro-4-(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-2-fluorobenzamida imagen33
Se suspendieron ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico (Preparación 265, 15 mg, 0,44 mmol), 4-dimetilaminopiridina (81 mg, 0,66 mmol), y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (127 mg, 0,66 mmol) en diclorometano (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y a continuación se añadió dimetilformamida (4 ml) y la suspensión se agitó durante 10 minutos. Se añadieron ciclopropanosulfonamida (107 mg, 0,88 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (160 µl, 0,88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC semipreparativa en fase inversa (Columna phenomenex Luna C18 150 x 21,2 mm 110A 5 µ, 3 inyecciones de 2 ml, detección a 254 nm, fracciones de 5 ml cada una, gradiente de disolvente A: HCO2H al 0,05 % en acetonitrilo, disolvente B: HCO2H al 0,05 % en agua; 0 min 10 % de A, 2,5 min 10 % de A, 32,5 min 95 % de A, 37,5 min 95 % de A y a continuación vuelta a las condiciones iniciales, caudal 15 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (43 mg, 22 %). LCMS Rt = 3,01 minutos MS m/z 445 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,05 (m, 4H), 1,14 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 2,54 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 8,18 (m, 1 H)
Ejemplo de Referencia 93
5-Cloro-4-((5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)metil)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen34
A una solución de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se añadieron 3-cloro-2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 221, 32 mg, 0,11 mmol), 4-(bromometil)-5-cloro-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida (Preparación 243, 43 mg, 0,13 mmol) y carbonato potásico (46 mg, 0,35 mmol). El matraz se desgasificó con N2 (x 5), y se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (13,2 mg, 0,01 mmol). El matraz se desgasificó con N2 (x 5), y se calentó a 65 °C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (100 ml). La reacción se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró hasta dejar un aceite de color amarillo. El material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 1:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que solidificó en un sólido de color amarillo pálido después de un periodo de reposo (23 mg, 48 %). LCMS Rt = 2,82 minutos, MS m/z 417 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,98-1,10 (m, 4H), 2,42-2,52 (m, 1 H), 3,40 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 6,96 (d, 1 H), 7,36 (s, 1H), 8,08 (d, 1 H), 8,19 (s, 1H).
E11741280
05-12-2014
Ejemplo de Referencia 94 5-Cloro-4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)tiol-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen35
A una suspensión de metanosulfonamida (93,4 mg, 0,98 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se añadió
5 terc-butóxido potásico (119 mg, 1,06 mmol) en una porción con agitación en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió 5-cloro-4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)tio]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 224, 352 mg, 0,75 mmol) en forma de una solución en THF (2 ml). A continuación, la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas y a continuación se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó y a continuación se lavó con
10 NaOH 1 M (5 ml), HCl 2 M (5 ml), y solución salina acuosa saturada (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con acetona/heptano (1:9) para proporcionar un sólido de color blanco que se filtró y se lavó con heptano para producir el compuesto del título (45 mg, 13 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS Rt = 2,97 minutos, MS m/z 451 [M-H]-RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,45 (d, 6H), 3,40 (s, 3H), 5,40 -5,46 (m, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,08 (d,
15 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,55 -8,70 (s a, 1 H).
Ejemplo 95
5-Cloro-4-(5-cloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)piridin-3-iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen36
Se añadió trietilamina (0,21 ml, 1,51 mmol) a una mezcla de 5-cloro-4-[5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N
20 (metilsulfonil)benzamida (Ejemplo 19, 150 mg, 0,38 mmol) y sal de clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (60 mg, 0,41 mmol), en DMSO (3,8 ml) y la reacción se calentó a 80 °C durante 120 horas. La mezcla se diluyó hasta 5 ml mediante la adición de agua y la mezcla se purificó por HPLC preparativa. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (49 mg, 27 %). LCMS Rt = 3,69 minutos, MS m/z 484 [MH]+
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,43 (m, 2H), 3,40 (d, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,57 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,20 (m, 1 H).
Ejemplo 96
5-Cloro-4-(5-cloro-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen37
Se añadió clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (98 mg, 0,76 mmol) a una suspensión de 5-cloro-4-(5-cloro-6fluoropiridin-3-iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Ejemplo 19, 150 mg, 0,38 mmol) y carbonato potásico (74
5
10
15
20
25
30
35
40
E11741280
05-12-2014
mg, 0,53 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C en el microondas durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo:agua (de 5:95 a 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (44 mg, 25 %). LCMS Rt = 3,61 minutos, MS m/z 470 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,27 (s, 3H), 4,53 (t, 4H), 6,91 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Ejemplo de Referencia 97
4-[(6-terc-Butoxi-5-cloropiridin-3-il )metil]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen38
Se combinaron 4-(bromometil)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 245, 70 mg, 0,21 mmol), 2-tercbutoxi-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 118, 72,9 mg, 0,234 mmol), tetraquistrifenilfosfinapaladio (24,3 mg, 0,021 mmol), solución acuosa de carbonato potásico (1,8 M, 0,35 ml, 0,639 mmol) y tetrahidrofurano (15 ml) y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 5 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró a través de Celite™ y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y se acidificó con solución acuosa de hidrogenosulfato potásico (0,5 M) a pH 2 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con solución salina saturada (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar un aceite. El aceite se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano a acetato de etilo:heptano 1:1 para dar un sólido. El sólido se purificó adicionalmente por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (21 mg, 23 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS Rt = 3,86 minutos. MS m/z 433 [MH]+.
Ejemplo 98
5-Cloro-4-({5-cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen39
A una solución de metanosulfonamida (26 mg, 0,28 mmol) en THF (2 ml) se añadió terc-butóxido potásico (32 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 5-cloro-4({5-cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 230, 108 mg, 0,21 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y se acidificó con solución acuosa 1 N de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y se filtró usando un cartucho de separación de fases. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano para dar una mezcla de productos en forma de un sólido de color blanco. El sólido se purificó por cromatografía en columna en fase inversa eluyendo con 5-95 % de CH3CN en agua para dar un sólido de color blanco que se purificó adicionalmente usando trituración con heptanos/acetona 9/1 para dar el compuesto del título (28 mg, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,51 (d, 3H), 3,35 (s, 3H), 5,87 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d, 1H) LCMS Rt = 2,80 minutos MS m/z 491 [MH]+, 489 [M-H]-
El compuesto del Ejemplo 98 también se prepara como sigue a continuación:
5
10
15
20
25
30
35
E11741280
05-12-2014
Se añadió diisopropiletilamina (11,7 ml, 66,8 mmol) a una solución de ácido (S)-5-cloro-4-((5-cloro-6-((1,1,1trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)oxi)-2-fluorobenzoico (Preparación 299, 6,9 g, 16,7 mmol), hexafluorofosfato de (2(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (9,5 g, 25,1 mmol) y metilsulfonamida (2,4 g, 25,1 mmol) en diclorometano (125 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y a continuación se inactivó con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2 M, 50 ml). Los componentes orgánicos se retiraron al vacío y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (de 100:0 a 96:4), seguido de cromatografía en fase inversa, eluyendo con acetonitrilo:agua (de 5:95 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,8 g, 56 %). LCMS Rt = 4,13 minutos, m/z 491 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,49 (d, 3H), 3,34 (s, 3H), 5,84 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,92 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (d, 1 H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -77, -110.
Ejemplo 99
5-Cloro-4-({5-cloro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen40
A una solución de metanosulfonamida (105 mg, 1,1 mmol) en THF (4 ml) se añadió terc-butóxido potásico (126 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 5-cloro-4-({5cloro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 234, 429 mg, 0,85 mmol) en THF (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y se acidificó con solución acuosa 1 N de ácido cítrico. La mezcla se repartió entre agua y DCM (3 x 5 ml) y se filtró a través de un cartucho de separación de fases. El filtrado se concentró al vacío para dar un sólido en bruto que se purificó usando trituración con heptanos/acetona 9/1 para dar el compuesto del título (199 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,51 (d, 3H), 3,36 (s, 3H), 5,87 (m, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8,16 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,80 minutos MS m/z 491 [MH]+, 489 [MH]-
Ejemplo 100
5-Cloro-4-[(5-cloro-6-fenoxipiridin-3-il)oxil]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen41
A una solución de 5-cloro-4-[(5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Ejemplo 19, 100 mg, 0,25 mmol) y fenol (71 mg, 0,76 mmol) en DMSO (1 ml) se añadió Cs2CO3 (246 mg, 0,76 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua, y se acidificó con solución acuosa 1 N de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 3 ml) y se filtró a través de un cartucho de separación de fases. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (3 ml), y se filtró a través de un cartucho de separación de fases. El filtrado se secó por soplado con N2 para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna en fase inversa eluyendo con 5-95 % de CH3CN en agua para dar un sólido en bruto de
5
10
15
20
25
30
35
E11741280
05-12-2014
color blanco. El sólido se purificó usando trituración con heptano/acetona 9/1 para dar el compuesto del título (78 mg, 65 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 3,36 (s, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,95 (d, 1 H), 8,07 (d, 1H), 8,16 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,71 minutos MS m/z 471 [MH]+, 469 [MH]-
Ejemplo 101
4-[(6-terc-Butoxi-5-cloropiridin-3-il)oxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen42
A una solución de 3,3-difluorociclobutanocarboxilato de terc-butílico (Preparación 227, 126 mg, 0,66 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió una solución de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ida sódica (solución 1 M en THF, 1,6 ml, 1,6 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura, y a continuación se añadió 5-cloro-4-[(5-cloro-6-fluoro-piridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Ejemplo 19, 200 mg, 0,50 mmol) se añadió. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 36 horas. La reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución acuosa 1 N de ácido cítrico, y a continuación con solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para dar un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano para dar una espuma de color amarillo. La espuma se trituró con heptano para dar el compuesto del título (101 mg, 44 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,58 (s, 9H), 3,35 (s a, 3H), 7,11 (d, 1 H), 7,94 (m, 2H), 8,05 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,89 minutos MS m/z 451 [MH]+, 449 [M-H]-
Ejemplo Nº 102
Ejemplo de Referencia 103
4-(5-Cloro-6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3-ilamino)-N-(metilsulfonil)benzamida imagen43
A una solución de ácido 4-(5-cloro-6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3-ilamino)benzoico (Preparación 259, 116 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadieron 4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,41 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (77 mg, 0,41 mmol). La solución se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente y se añadió metanosulfonamida (39 mg, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el material se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo:agua (de 5:95 a 95:5, 30 minutos de gradiente seguido de 5 minutos y isocrático) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (98 mg, 74 %). LCMS Rt = 3,38 min, m/z 492 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,30 (s, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,90 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,90 (s, 1H).
E11741280
05-12-2014
Ejemplo 104
Sal de clorhidrato de 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil) benzamida imagen44
5 A una solución en diclorometano (10 ml) de ácido 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2fluorobenzoico (Preparación 271, 220 mg, 0,57 mmol) se añadieron metanosulfonamida (64 mg, 0,68 mmol), HATU (259 mg, 0,68 mmol) y DIPEA (0,35 ml, 1,99 mmol). La reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se lavó con una solución acuosa 2 M de HCl (50 ml) y se extrajo en DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró para dejar un
10 sólido de color blanquecino. El sólido se trituró en una cantidad mínima de metanol, se filtró y se secó en aire, para dejar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en forma de la sal de HCl. (131 mg, 50 %). LCMS Rt = 2,64 minutos MS m/z 465 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,91-1,02 (m, 4H), 2,02 (t, 3H), 2,30-2,39 (m, 1 H), 3,35 (s, 3H), 7,12 (d, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,26 (s, 1 H).
15 Ejemplo 105
5-Cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-iloxi)benzamida imagen45
Se añadieron metanosulfonamida (89,54 mg, 0,94 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 ml, 1,03 mmol) a 5-cloro-4-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación
20 263, 475 mg, 0,86 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en fase inversa (acetonitrilo/agua ambos con ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (303 mg, 55 %).
25 LCMS Rt = 2,97 minutos MS m/z 543 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,43 (s, 3H), 4,85 (t, 2H), 6,16-5,87 (m, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,65 (s a, 1 H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante procedimientos análogos a los Procedimientos M, B y E, como se han descrito para los Ejemplos 22, 2 y 7 anteriormente, usando metanosulfonamida. A menos que se indique otra
30 cosa, los detalles de la preparación son como se describen para el procedimiento al que hacen referencia.
Ej.
Nombre Datos
106
5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(difluorometoxi)piridin-3iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,57 minutos MS m/z 449 [M-H]
107
5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,95 minutos MS m/z 453 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,12 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 6,60 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,42 (m, 1H)

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre Datos
108
5-cloro-4-[(5-cloro-6-fenilpiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 3,34 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,68 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,55 (d, 1H). LCMS Rt = 2,62 minutos MS m/z 455 [MH]+, 453 [M-H]
109
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 2,98 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 12,30 (s a, 1H). LCMS Rt = 2,68 minutos MS m/z 469 [MH]+, 467 [MH].
110
5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(trifluorometoxi)piridin-3iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,78 minutos MS m/z 469 [MH]+RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,08 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 6,62 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 8,24 (m, 2H)
111
5-Cloro-4-(5-cloro-6-isopropilpiridin-3-iloxi)-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,83 minutos, m/z 421 [MH]+ . RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,21 (d, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,46 (sept, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
112
5-cloro-4-(5-cloro-6-ciclobutilpiridin-3-iloxi)-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,93 minutos, m/z 433 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,85-1,96 (m, 1H), 2,022,17 (m, 1H), 2,31-2,50 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 4,00 (quint, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H).
113
5-cloro-4-[(5,6-diciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,48 minutos MS m/z 425 [MH]+

Ejemplos 114-152 imagen46
5 A las aminas de fórmula R7R8NH (en la que R7 y R8 son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa) (0,105 mmol) se añadió una solución de 4-[(5-cloro-6-fluoropiridin-3il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 30, 28,6 mg, 0,075 mmol) en DMSO (0,6 ml), fluoruro de cesio (23 mg, 0,15 mmol) y DIPEA (39 µl, 0,225 mmol). Las mezclas de reacción se agitaron en un vial cerrado herméticamente a 80 °C durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron por HPLC (columna DIKMA
10 Diamonsil(2) C18 200 x 20 mm x 5 µm o Boston Symmetrix ODS-H 150 x 30 mm x 5 µm, eluyendo con gradiente de acetonitrilo:agua (que contenía ácido fórmico al 0,225 %) de 10:90 a 85:15) para proporcionar los compuestos del título.
Ej.
NOMBRE MS
114
4-({5-cloro-6-[isopropil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil )benzamida 434 [M+H]+
115
4-({5-cloro-6-[(ciclobutilmetil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
116
4-({5-cloro-6-[ciclopropil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 432 [M+H]+
117
4-({5-cloro-6-[etil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 420 [M+H]+
118
4-{[5-cloro-6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 475 [M+H]+
119
4-({5-cloro-6-[(3R,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 468 [M+H]+

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
NOMBRE MS
120
4-[(5-cloro-6-{[(1S,3S)-3-fluorociclopentil]amino}piridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 464 [M+H]+
121
4-({5-cloro-6-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 476 [M+H]+
122
4-({5-cloro-6-[(2-metoxi-2-metilpropil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 464 [M+H]+
123
4-{[5-cloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 468 [M+H]+
124
4-{[5-cloro-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 450 [M+H]+
125
4-{[5-cloro-6-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 462 [M+H]+
126
4-{[5-cloro-6-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 460 [M+H]+
127
4-({5-cloro-6-[(1-metilpiperidin-3-il)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 475 [M+H]+
128
4-({5-cloro-6-[(3R)-3-metoxipiperidin-1-il]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 476 [M+H]+
129
4-[(5-cloro-6-{[1-(metoximetil)propil]amino}piridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 464 [M+H]+
130
4-{[5-cloro-6-(3,3-difuoroazetidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 454 [M+H]+
131
4-({6-[(1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloropiridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 458 [M+H]+
132
4-({5-cloro-6-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
133
4-({5-cloro-6-[ciclobutil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
134
4-{[5-cloro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil )benzamida 436 [M+H]+
135
4-({5-cloro-6-[isobutil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 448 [M+H]+
136
4-[(5-cloro-6-{[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]amino}piridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 450 [M+H]+
137
4-{[5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 392 [M+H]+
138
4-{[5-cloro-6-(ciclopentilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
139
4-({5-cloro-6-[metil(tetrahidrofurano-3-il)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 462 [M+H]+
140
4-{[5-cloro-6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 418 [M+H]+
141
4-({5-cloro-6-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
142
4-[(5-cloro-6-piperidin-1-ilpiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
143
4-({5-cloro-6-[(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 436 [M+H]+
144
4-[(5-cloro-6-{[(1R,2R)-2-fluorociclopentil]amino}piridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 464 [M+H]+
145
4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 462 [M+H]+
146
4-[(5-cloro-6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 432 [M+H]+
147
4-{[5-cloro-6-(etilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 406 [M+H]+
148
4-({5-cloro-6-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 475 [M+H]+
149
4-({5-cloro-6-[etil(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 464 [M+H]+

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
NOMBRE MS
150
4-{[5-cloro-6-(dietilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 434 [M+H]+
151
4-{[5-cloro-6-(dimetilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 406 [M+H]+
152
4-({5-cloro-6-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 432 [M+H]+

Ejemplos 153-201 imagen47
5 en la que Het1 es como se ha definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I) y Lg es como se ha definido anteriormente (por ejemplo, halo).
A una solución de 2,5-difluoro-4-hidroxi-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 34, 0,10 mmol) en DMSO o NMP (1 ml) se añadieron carbonato potásico o de cesio (0,20 mmol) y una solución de Het1Lg (Het1Lg, 0,13 mmol) en DMSO
o NMP (1 ml) y la mezcla se calentó en un vial cerrado herméticamente a 100-150 °C durante 5-16 h. Las mezclas
10 de reacción se purificaron por HPLC (columna DIKMA Diamonsil(2) C18 200 x 20 mm x 5 um o Boston Symmetrix ODS-H 150 x 30 mm x 5 µm o Agella Venusil ASB C18 150 x 21,2 mm x 5 um o Kromasil Eternity-5-C18 150 x 30 mm x 5 um, eluyendo con acetonitrilo:agua (que contenía ácido fórmico al 0,225 %) o acetonitrilo:NH4OH acuoso (pH 10) en gradiente de 0-76 %) para proporcionar los compuestos del título. A menos que se indique otra cosa, los datos de MS m/z son para el ion [MH]+.
Ej.
NOMBRE MS
153
2,5-difluoro-4-[(4-metoxipirimidin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 360
154
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinazolin-2-iloxi)benzamida 380
155
2,5-difluoro-4-(isoquinolin-1-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 379
156
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi)benzamida 369
157
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[5-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il]oxi}benzamida 396
158
4-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 358
159
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}benzamida 398
160
4-[(3-ciano-4-metilpiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 368
161
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benzamida 397
162
4-[(5-ciano-6-metilpiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 368
163
4-[(3-ciano-4-metoxipiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 384
164
2,5-difluoro-4-[(4-metilpirimidin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 344
165
4-[(4-cianopiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 354
166
4-{[2-(dimetilamino)-6-metilpirimidin-4-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 387
167
4-[(3-ciano-6-metilpiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 368
168
4-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 370
169
4-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 354
170
2,5-difluoro-4-[(8-metoxiquinolin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 409
171
4-{[4-(dimetilamino)pirimidin-2-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 373

E11741280

05-12-2014
(continuación)
Ej.
NOMBRE MS
172
2,5-difluoro-4-[(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 383
173
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)benzamida 369
174
4-[(5-cianopiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 354
175
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)benzamida 381
176
4-{[6-(dimetilamino)pirimidin-4-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 373
177
4-[(3-cianopirazin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 355
178
4-[(4-cloropiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 363
179
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinoxalin-2-iloxi)benzamida 380
180
4-[(2-etilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 397
181
2,5-difluoro-4-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 359
182
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benzamida 397
183
4-[(2,6-dimetilpirimidin-4-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 358
184
4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 363
185
4-[(6-ciano-4-metilpiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 368
186
4-{[4-(dimetilamino)-6-metilpirimidin-2-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 387
187
2,5-difluoro-4-[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 394
188
2,5-difluoro-4-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 343
189
2,5-difluoro-4-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 344
190
2,5-difluoro-4-[(6-metoxiquinolin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 409
191
2,5-difluoro-4-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 343
192
4-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 363
193
2,5-difluoro-4-[(3-isopropilpirazin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 372
194
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benzamida 397
195
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(ftalazin-1-iloxi)benzamida 380
196
2,5-difluoro-4-[(3-metilquinolin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
197
2,5-difluoro-4-[(5-fluoro-2-propilpirimidin-4-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 390
198
4-[(5-cloropirimidin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 364
199
2,5-difluoro-4-[(6-metilpirimidin-4-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 344
200
2,5-difluoro-4-[(6-metoxipirimidin-4-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 360
201
4-[(2-cianopiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 354

Los compuestos de fórmula (I) que siguen a continuación se prepararon mediante procedimientos descritos en los Esquemas mencionados anteriormente, Ejemplos precedentes y las correspondientes Preparaciones, usando los reactivos y las condiciones apropiadas, o mediante procedimientos similares a los mismos. A menos que se indique otra cosa, los datos de MS m/z proporcionados son para el ion [MH]+.
Ej.
Nombre MS
L1
2,5-difluoro-4-[(6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 401
L2
2,5-difluoro-4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 359
L3
2,5-difluoro-4-[(6-metilquinolin-8-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L4
4-({2-[etil(metil)amino]-4-metilpirimidin-5-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 401

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre MS
L5
4-[(6-etilpiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 357
L6
2,5-difluoro-4-[(7-fluoroquinolin-8-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 397
L7
2,5-difluoro-4-[(2-metilquinolin-6-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L8
2,5-difluoro-4-[(5-metilquinolin-8-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L9
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}benzamida 397
L10
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-6-iloxi)benzamida 379
L11
2,5-difluoro-4-[(5-metilpiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 343
L12
2,5-difluoro-4-[(6-fluoroquinolin-8-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 397
L13
2,5-difluoro-4-[(2-metilquinolin-8-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L14
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-7-iloxi)benzamida 379
L15
2,5-difluoro-4-(isoquinolin-7-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 379
L16
2,5-difluoro-4-[(8-metilquinolin-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L17
2,5-difluoro-4-[(4-metil-2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 413
L18
4-[(1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 396
L19
2,5-difluoro-4-[(4-metil-2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 427
L20
2,5-difluoro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 343
L21
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-5-iloxi)benzamida 379
L22
2,5-difluoro-4-(isoquinolin-5-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 379
L23
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-4-iloxi)benzamida 379
L24
4-{[2-(dimetilamino)-4-metilpirimidin-5-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 387
L25
4-{[2-(dimetilamino)-4,6-dimetilpirimidin-5-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 401
L26
2,5-difluoro-4-[(7-fluoroquinolin-4-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 397
L27
2,5-difluoro-4-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 343
L28
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[(6-propilpiridin-3-il)oxi]benzamida 371
L29
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]benzamida 413
L30
4-[(2-etil-4,6-dimetilpirimidin-5-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 386
L31
3-cloro-4-[(1-metil-1H-benzoimidazol-7-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 380
L32
3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-[(4-fenilpiridin-2-il)oxi]benzamida 392
L33
3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-[(6-fenilpiridin-2-il)oxi]benzamida 392
L34
3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-2-iloxi)benzamida 366
L35
3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-3-iloxi)benzamida 366
L36
3-cloro-4-(isoquinolin-1-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 375
L37
3-ciano-4-(isoquinolin-4-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 366
L38
5-cloro-2-fluoro-4-(isoquinolin-1-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L39
5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-2-iloxi)benzamida 393
L40
5-cloro-2-fluoro-4-(isoquinolin-3-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L41
5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-3-iloxi)benzamida 393
L42
4-[(1-m etil-1H-benzoimidazol-7-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 344
L43
3-ciano-4-(isoquinolin-3-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 366

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre MS
L44
5-cloro-2-fluoro-4-[(1-metil-1H-benzoimidazol-7-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 396
L45
3-fluoro-4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 341
L46
3-cloro-4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 357
L47
3-fluoro-4-{[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]oxi}-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 451
L48
3-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-[(6-propilpiridin-3-il)oxi]benzamida 353
L49
3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 341
L50
3-cloro-4-[(6-etilpiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 355
L51
3-fluoro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 325
L52
4-[(6-etilpiridin-3-il)oxi]-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 339
L53
3-fluoro-4-[(6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 413
L54
4-[(6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 365
L55
4-[(6-etilpiridin-3-il)oxi]-2-metil-N-(metilsulfonil)benzamida -
L56
3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-[(6-propilpiridin-3-il)oxi]benzamida 369
L57
4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 323
L58
3-cloro-4-[(2-metilpirimidin-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 342
L59
3-metil-N-(metilsulfonil)-4-[(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]benzamida 391
L60
3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-[(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]benzamida 411
L61
4-[(2-metilpirimidin-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)benzamida 376
L62
3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)-4-[(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]benzamida 425
L63
4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)benzamida 391
L64
3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-(pirimidin-5-iloxi)benzamida 328
L65
4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(ciclopropilsulfonil)-2,5-difluorobenzamida 419
L66
2,5-difluoro-4-[(2-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 359
L67
4-[(6-cloro-5-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 421
L68
2,5-difluoro-4-[(4-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 359
L69
4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 3271
L70
3-cloro-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 3592
1 "Observado en bruto" 2 [M-H]

E11741280
05-12-2014
Preparación 1 Ácido 4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-3-cianobenzoico imagen48
Se suspendieron 5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-ol (Preparación 16, 0,124 g, 0,62 mmol) y carbonato potásico (0,28 g,
5 2,03 mmol) en DMSO (3,0 ml). A continuación se añadió en porciones ácido 3-ciano-4-fluorobenzoico (0,0835 g, 0,51 mmol). A continuación, la reacción se agitó a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, se diluyó en EtOAc (15 ml) y se lavó dos veces con una solución acuosa de HCl (2,0 M, 10 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en fase inversa (ISCO®, gradiente de 5-95 % de acetonitrilo en agua, columna C18 de 13 g) para
10 proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (0,21 g, 120 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,98-0,99 (d, 6H), 2,04-2,09 (m, 1 H), 4,12 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 8,09-8,13 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (d, 1H). LCMS Rt = 1,61 minutos MS m/z 347 [MH]+
Preparación 2
15 (3,3-Difluorociclobutil)metanol imagen49
Se disolvió ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (5,0 g, 36,7 mmol) en THF (50,0 ml) y la reacción se enfrió a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno con un baño de hielo. A continuación se añadió gota a gota tiodimetano -borano (1:1) (5,23 ml, 61,4 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 4 horas. Se añadieron una solución acuosa de HCl (1,0 M,
20 75 ml) y EtOAc (100 ml) y a continuación la fase orgánica se recogió y se lavó además con agua (30 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,25 g, 73 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,15-2,40 (m, 3H), 2,40-2,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,75 (m, 1 H).
Preparación 3
25 3-Cloro-2-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridina imagen50
5
10
15
20
25
30
E11741280
05-12-2014
Se suspendió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,017 g, 70,6 mmol) en THF (30,0 ml) y la reacción se enfrió a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno con un baño de hielo. Se añadió gota a gota (3,3difluorociclobutil)metanol (Preparación 2, 2,95 g, 24,2 mmol) en THF (30 ml) a la mezcla manteniendo la temperatura a 0 °C. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 2,3-dicloropiridina (3,25 g, 22,0 mmol) y la suspensión se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa de HCl (1,0M, 20 ml) y la reacción se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron a continuación sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage®, gradiente de 0-50 % de EtOAc en heptano,) para proporcionar el compuesto del título (4,82 g, 85 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,40-2,50 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,00 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H). LCMS Rt = 3,11 minutos MS m/z 234 [MH]+
Preparación 4
3-Cloro-2-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen51
Se disolvió 3-cloro-2-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridina (Preparación 3, 4,82 g, 20,6 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y se añadió 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano (10,48 g, 41,2 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y también se añadieron di-□-metanolatodiiridio(Ir-Ir) -cicloocta-1,5-dieno (1:2) (0,41 g, 0,62 mmol) y 4,4’di-terc-butil-2,2’-bipiridina (0,33 g, 1,23 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 60 horas. Se añadió a metanol (20 ml) y se observó burbujeo. Cuando se detuvo el burbujeo, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage®, gradiente de 0-40 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (6,4 g, 86 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,30 (s, 12H), 2,50 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,90 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H). LCMS Rt = 5,24 minutos
Preparación 5
5-Cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-ol imagen52
Se suspendió 3-cloro-2-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 4, 4,5 g, 12,5 mmol) en metanol (30 ml). Se añadió peróxido de hidrógeno (1,6 ml, 21,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa de tiosulfito (10 %, 10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage®, gradiente de 0-50 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el
E11741280
05-12-2014
compuesto del título (2,53 g, 81 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,50 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,75 (s, 1 H). LCMS Rt = 2,50 minutos MS m/z 248 [M-H]-
Preparación 6 2,4,5-Trifluorobenzoato de terc-butilo imagen53
Se disolvió ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (10,0 g, 56,8 mmol) en terc-butanol (280 ml). Se añadió en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (24,8 g, 114 mmol) seguido de DMAP (0,694 g, 5,68 mmol) y la mezcla se agitó a 30 °C
10 en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió EtOAc (400 ml) y la mezcla se lavó con una solución acuosa de HCl (1,0 M, 2 x 50 ml), a continuación con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (2 x 50 ml), y finalmente con solución salina saturada (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (12,31 g, 93 %):
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 9H), 6,93-6,99 (m, 1 H), 6,68-6,74 (m, 1 H).
Preparación 7
4-({5-Cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo imagen54
Se suspendieron 2,4,5-trifluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 6, 0,200 g, 0,86 mmol), 5-cloro-6-[(3,3
20 difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-ol (Preparación 5, 0,258 g, 1,03 mmol) y carbonato potásico (0,178 g, 1,29 mmol) en DMSO (5,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,400 g, 101 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,50 (s, 9H), 2,50 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,75 25 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). LCMS Rt = 4,75 minutos MS m/z 462 [MH]+
E11741280
05-12-2014
Preparación 8 Ácido 4-({5-cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluorobenzoico imagen55
Se disolvió 4-({5-cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación
5 7, 0,400 g, 0,87 mmol) en THF (5,0 ml) y metanol (5,0 ml). A continuación se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (3,0 M, 5,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se añadió solución acuosa de HCl (1,0 M, 75,0 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (procedimiento Trilution) para proporcionar el compuesto del título (0,31 g, 88 %):
10 RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,50 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 8,00 (s, 1H), 8,10(s, 1 H). LCMS Rt = 3,53 minutos MS m/z 404 [M-H]-
Preparación 9
4-[(5-Cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxil-2,5-difluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen56
Se suspendieron 2,4,5-trifluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 12, 1,00 g, 3,54 mmol) y carbonato potásico (1,66 g, 12,04 mmol) en DMSO (24 ml). Se añadió en porciones 5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-ol (Preparación 15, 651 mg, 3,47 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, y a continuación se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
20 sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color verde (2,5 g) que cristalizó después de un periodo de reposo. El sólido se trituró con heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,01 g, 65 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,43 (d, 6H), 2,38 (s, 3H), 5,30-5,40 (m, 1 H), 6,67-6,71 (m, 1 H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,48-7,49 (d, 1 H), 7,91-7,95 (m, 2H).
25 LCMS Rt = 1,81 minutos MS m/z 434 [MH]+
Preparación 10
2-Piperidin-1-ilpirimidin-5-ol imagen57
Una solución de 5-bromo-2-piperidin-1-ilpirimidina (1,00 g, 4,15 mmol) en THF destilado recientemente (5,2 ml), se 30 purgó con argón y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota a la mezcla reacción enfriada una solución de n-butillitio
5
10
15
20
25
30
35
40
E11741280
05-12-2014
en hexano (2,5 M, 1,99 ml, 4,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos y a continuación se añadió gota a gota durante 10 minutos a una solución de borato de trimetilo (0,559 ml, 4,98 mmol) en THF (5,2 ml), que se había purgado con argón y enfriado a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante un periodo adicional de 20 minutos, seguido de la adición de ácido acético (0,356 ml, 6,22 mmol). Después de un periodo adicional de 5 minutos de agitación, se añadió gota a gota una solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (0,517 ml, 4,57 mmol) y la agitación se continuó a 0 °C durante 5 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con una solución salina acuosa saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró sobre Celite™ y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 25 % de EtOAc en hexano para proporcionar el compuesto del título (728 mg, 98 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40-1,70 (a, 6H), 3,55-3,75 (a, 4H), 8,05 (d, 2H).
MS m/z 180 [MH]+, 178 [M-H]-
CHN Teórico -C: 60,32 %, H: 7,31 %, N: 23,45 %
CHN Encontrado -C: 60,32 %, H: 7,43 %, N: 23,10 %
Preparación 11
5-Cloro-2,4-difluorobenzoato de metilo imagen58
Una solución de ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (2,8 g, 15 mmol) en una solución de HCl en metanol (4 M, 10 ml) se agitó a 60 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. imagen59
Se añadió cloruro de tionilo (50 ml, 680 mmol) a ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (10 g, 57 mmol) y la mezcla se agitó a 55 °C durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, el exceso cloruro de tionilo se retiró al vacío. El aceite en bruto resultante se destiló azeotrópicamente dos veces con DCM (30 ml) y tolueno (20 ml) y el residuo se redisolvió en DCM (50 ml), a continuación se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. Se añadió una mezcla de 4metilfenol (6,4 g, 59 mmol) y trietilamina (10 ml, 71 mmol) en DCM (20 ml) durante 30 minutos. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción en bruto se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (70 ml). La fase acuosa se extrajo además con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se combinaron, y se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (70 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar un sólido en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (10,08 g, 66 %) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto del título también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: se añadió 4-metilfenol (80,0 g, 739,8 mmol) a una suspensión de ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (136,8 g, 776,8 mmol) y 1,1carbonildiimidazol (83-85 % en peso, 163,6 g, 849,7 mmol) en EtOAc (1,20 l) a 40 °C. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas, a continuación se enfrió a 20 °C y se lavó con agua (480 ml), una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico (2 x 400 ml) y agua (400 ml). Los extractos orgánicos se concentraron al vacío y se destilaron azeotrópicamente con heptano para dar un aceite de color amarillo. Se añadió heptano (640 ml) y la reacción se
5
10
15
20
25
30
35
E11741280
05-12-2014
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se usó una semilla para facilitar la formación de una suspensión. La suspensión resultante se enfrió a 10 °C y se filtró. El residuo se lavó con heptano frío (80 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (147,5 g, 75 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 7,10 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,95 (m, 1 H). LCMS Rt = 3,53 minutos
Preparación 13
3-Cloro-2-isopropoxipiridina imagen60
Se añadió gota a gota iso-propanol (128 ml; 1,07 mol) durante 50 minutos a una suspensión de hidruro sódico (64,10 g; 1,07 mol) en THF (1,65 l) a 5 °C. La mezcla de reacción se calentó a continuación a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió 2,3-dicloropiridina (154,6 g; 1,11 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo suave y se mantuvo en agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5-10 °C y se inactivó cuidadosamente con una mezcla de solución salina saturada:agua (50:50; 100 ml) seguido de agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo oscuro (164,1 g, 89 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (d, 6H), 5,36 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H).
LCMS Rt = 3,09 minutos
Preparación 14
3-Cloro-2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen61
Se añadieron 3-cloro-2-isopropoxipiridina (Preparación 13, 154,1 g, 897,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (273,6 g, 1077,4 mmol), y 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridilo (2,459 g, 8,979 mmol) a heptano (400 ml), seguido de di-□metanolatodiiridio(Ir-Ir)-cicloocta-1,5-dieno (1:2) (0,193 g, 0,2914 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con MeOH y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo-pardo (479 g). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (s, 12H), 1,38 (d, 6H), 5,41 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,37 (d, 1H). LCMS Rt = 5,10 minutos m/z 256 [MH]+
Preparación 15
5-Cloro-6-isopropoxipiridin-3-ol imagen62
Se añadió ácido peracético (191 ml, 1077 mmol) a una solución de 3-cloro-2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 14, 479 g de material en bruto, 897,9 mmol si se tuviera un 100 % de rendimiento en la Preparación 14 previa) en ácido acético acuoso a 5-10 °C. La reacción se calentó lentamente a
E11741280
05-12-2014
temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró hasta un 10 % del volumen y se extrajo con EtOAc. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (110 g, 65 %, en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (d, 6H), 5,19 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,68 (d, 1H). LCMS Rt = 2,10 minutos m/z 186 [MH]+
Preparación 16
5-Cloro-6-isobutoxipiridin-3-ol imagen63
A una suspensión de ácido 5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-ilborónico (3,02 g, 13,1 mmol) en ácido acético/agua (1:1, 20
10 ml) enfriada a 0 °C se añadió lentamente ácido peracético (3,9 ml, 20,0 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a 0 °C durante 1,5 horas y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una cantidad adicional de ácido peracético (3,9 ml, 20,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos después de lo cual la suspensión se disolvió. La mezcla de reacción se inactivó con solución de tiosulfato sódico (15 ml) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se
15 lavaron con solución salina saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo (3,66 g). El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage™ de 50 g) eluyendo con 80 a 100 % de metanol en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,94 g, 73 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,02 (d, 6H), 2,11 (m, 1 H), 4,05 (d, 2H), 6,03 (a, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H). 20 LCMS Rt = 2,51 minutos MS m/z 200 [M-H]-
Preparación 17
Sal de litio del ácido 4-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-iloxi)-2,5-difluorobenzoico imagen64
Se añadió una solución de hidróxido de litio acuoso (1 M, 0,88 ml, 0,88 mmol) a una solución de 4-(5-cloro-6
25 metoxipiridin-3-iloxi)-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 18, 65 mg, 0,176 mmol) en THF (2 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. A continuación, la reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de litio (59 mg, 107 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,95 (s, 3H), 6,57 (m, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 8,04 (d, 1H).
LCMS Rt = 3,12 minutos. MS m/z 316 [MH]+
30 Preparación 18
4-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-iloxi)-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo imagen65
5
10
15
20
25
30
35
E11741280
05-12-2014
Una mezcla de 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ol (Preparación 77, 100 mg, 0,627 mmol), 2,4,5-trifluorobenzoato de tercbutilo (Preparación 6, 147 mg, 0,633 mmol) y carbonato potásico (260 mg, 1,88 mmol) en DMSO (5 ml) se agitó durante una noche a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 30 ml) y solución salina saturada (2 x 40 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (65 mg, 28 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,59 (s, 9H), 3,95 (s, 3H), 6,57 (m, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H).
LCMS Rt = 3,98 minutos. MS m/z 372 [MH]+
Preparación 19
5-Cloro-6-ciclobutoxipiridin-3-ol imagen66
Se añadió una solución en ácido acético de ácido peracético (35 %, 4,2 ml, 21,3 mmol) a una solución de 3-cloro-2ciclobutoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 20, 4,4 g, 14,2 mmol) en ácido acético glacial (26 ml) y agua (13 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió solución acuosa de tiosulfato sódico (0,5 M, 80 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2,05 g, 72 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,67 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 2,17 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 5,13 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H). LCMS Rt = 2,44 minutos. MS m/z 202 [MH]+
Preparación 20
3-Cloro-2-ciclobutoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen67
Se suspendieron 3-cloro-2-ciclobutoxipiridina (Preparación 21, 3,7 g, 20,1 mmol) y bis(pinacolato)diboro (5,6 g, 22,1 mmol) en heptano (35 ml) y se desgasificaron con nitrógeno. Se añadieron 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridilo (54 mg, 0,20 mmol) y dímero de (1,5-ciclooctadien)(metoxi)iridio(I) (67 mg, 0,10 mmol) y la suspensión resultante se desgasificó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió gota a gota metanol (10 ml), a continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (4,4 g, 71 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (s, 12H), 1,68 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 2,19 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 5,29 (m, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 8,35 (m, 1 H). LCMS Rt = 4,42 minutos. MS m/z 310 [MH]+
Preparación 21 3-Cloro-2-ciclobutoxipiridina imagen68
Se suspendió dispersión de hidruro sódico (60 %, 1,22 g, 30,5 mmol) en THF anhidro (40 ml) en una atmósfera de
5 nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de ciclobutanol (2,0 g, 27,7 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente y a continuación la reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió 2,3-dicloropiridina (5,0 g, 33,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El
10 material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 3 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (3,7 g, 72 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 2,22 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 5,25 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H). LCMS Rt = 2,99 minutos. No se observó ion molecular.
15 Preparación 22
Ácido 4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluorobenzoico imagen69
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de 4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]oxi}-2,5difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 23, 0,28 g, 0,64 mmol) en DCM (10 ml) y se agitaron a temperatura
20 ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para producir un aceite de color amarillo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar un sólido de color blanquecino. El sólido se trituró con heptano:EtOAc 4:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,24 g):
25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,72-1,85 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 3,57-3,67 (m, 2H), 3,91-3,99 (m, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). LCMS Rt = 2,70 minutos. MS m/z 385 [MH]+
Preparación 23 4-{[5-Cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo imagen70
Se añadió carbonato potásico (0,14 g, 1,63 mmol) a una solución de 5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-ol
5 (Preparación 24, 0,23 g, 0,65 mmol) en DMSO (10 ml). Después de 1 minuto, se añadió 2,4,5-trifluoro-terc-butiléster (Preparación 6, 0,24 g, 0,69 mmol) en una porción, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 100 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, que se usó
10 en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,28 g, 98 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,61 (s, 9H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 3,57-3,67 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 5,22-5,31 (m, 1 H), 6,56-6,64 (m, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,69-7,74 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H). LCMS Rt = 4,76 minutos. MS m/z 442 [MH]+
Preparación 24
15 5-Cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-ol imagen71
Se disolvieron 3-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridina (Preparación 25, 1,40 g, 6,55 mmol) y bis(pinacolato)diboro (6,65 g, 13,11 mmol) en heptano (30 ml) y se desgasificaron cinco veces con nitrógeno. Se añadió di-terc-butildipiridilo (0,017 mg, 0,066 mmol), seguido de dímero de (1,5-ciclooctadien)(metoxi)Iridio(I) (0,022 20 mg, 0,033 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo cinco veces con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió por adición lenta de metanol (50 ml) y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color rojo/naranja, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 66 % de EtOAc en heptano para proporcionar un producto impuro. El producto en bruto obtenido se disolvió y se añadió una mezcla 1:1 de ácido acético:agua (30 ml) y se enfrió a 5 °C (baño de hielo). Se añadió ácido peracético 25 lentamente durante 2 minutos. La reacción se agitó a 5 °C durante 30 minutos, y a continuación se añadió una solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). A continuación los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar
30 un sólido de color blanquecino. El sólido se trituró en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,483 g, 43 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,79-1,90 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 2H), 5,18 (m, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H). LCMS Rt = 1,72 minutos MS m/z 230 [MH]+
35 Se añadió lentamente tetrahidro-2H-piran-4-ol (1,03 g, 10,1 mmol) durante 1 min a una suspensión de NaH (al 60 % imagen72
5 en aceite mineral) (0,41 g, 10,16 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 5 °C (baño de hielo). La suspensión se calentó a continuación a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió 2,3-dicloropiridina (1,00 g, 6,76 mmol), y la reacción se calentó a 70 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del
10 título en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1,40 g, 98 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,60-2,10 (m, 4H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 5,32 (m, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,53 minutos. No se observó ion molecular.
15 Preparación 26
5-Cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen73
Se disolvió ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (1,17 g, 6,08 mmol) en cloruro de tionilo (5,0 ml) y se calentó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló 20 azeotrópicamente con DCM (2 x 10 ml) y tolueno (10 ml). A continuación la mezcla en bruto se disolvió en DCM (15 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron gota a gota 4-metilfenol (0,665 g, 6,15 mmol) y trietilamina (1,05 ml, 7,53 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), y a continuación se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato
25 sódico y se concentró al vacío para producir el sólido en bruto. El sólido se trituró en la cantidad mínima de heptanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,20 g, 69 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 7,15-7,20 (d, 2H), 7,25-7,30 (d, 2H), 7,80 (t, 1 H), 8,28 (t, 1H). LCMS Rt = 1,89 minutos. MS m/z 283 [MH]+
Preparación 27
30 2,4,5-Trifluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen74
Se suspendieron ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (3,00 g, 17,0 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (8,9 ml, 6,6 g, 51,1 mmol), solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido al 50 % en EtOAc/DMF (12,7 ml, 13,6 g, 42,6 mmol) y metanosulfonamida (3,24 g, 34,1 mmol) en THF (40 ml) y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se
5 suspendió en agua (pH = 4). La mezcla se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico (0,5 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (1 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para producir el sólido en bruto. El sólido en bruto se trituró con hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (3,08 g, 72 %):
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,45 (s, 3H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,97-8,02 (m, 1H), 8,74 (a, 1 H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -112,4, -121,9, -138,5.
Preparación 28
5-Cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen75
15 Se suspendieron ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (0,291 g, 1,511 mmol), clorhidrato de N-etil-N’-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (0,438 g, 2,285 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,420 g, 3,438 mmol) en DCM (5 ml). Se añadió metanosulfonamida (0,222 g, 2,334 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con solución acuosa de HCl (2 M, 2 x 15 ml). La fase orgánica se secó con un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío para producir el compuesto
20 del título en forma de un sólido de color blanco (0. 388 g, 95 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 3,38 (s, 3H), 7,65 (t, 1 H), 7,95 (t, 1 H) LCMS Rt = 1,43 minutos. MS m/z 268 [M-H]-
Preparación 29
Butano-2-sulfonamida imagen76
Se añadió cuidadosamente cloruro de butano-2-sulfonilo (0,800 g, 5,10 mmol) a una solución enfriada de hidróxido de amonio (~ 35 %, 5,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 4 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se trituró con acetona. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se trituró con EtOAc/heptano (1:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,487 g, 70 %):
RMN 1H (400 MHz; en CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,35 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 6,60 (a, 2H).
Preparación 30 4-[(5-Cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxil-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen77
Se suspendió metanosulfonamida (52,0 mg, 0,547 mmol) en MeCN (3 ml) en un vial cerrado herméticamente. Se
5 añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,085 ml, 0,57 mmol) seguido de 4-[(5-cloro-6-fluoro-piridin3-il)oxi]-2,5-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 67, 215,0 mg, 0,546 mmol). La mezcla se calentó a 45 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (15 ml), y a continuación se lavó con solución acuosa al 10 % de ácido cítrico (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido resultante se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (2
10 x 10 ml) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (75 mg). Se añadió EtOAc (15 ml) se añadió a los extractos acuosos combinados. La fase orgánica se lavó a continuación con agua (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un segundo lote del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (75,0 mg, 35 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,79-6,84 (c, 1 H), 7,59-7,62 (m, 1 H), 7,95-7,96 (m, 1 H), 7,96-8,01 (c,
15 1 H), 8,71-8,75 (a, 1 H). LCMS Rt = 1,29 minutos. MS m/z 381 [MH]+ RMN 19F (400 MHz, CDCl3): -73,88, -112,29, -132,68
Preparación 31
4-[(5-Cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]benzamida imagen78
Se suspendieron 4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]benzonitrilo (Preparación 32, 162 mg, 0,535 mmol) y carbonato potásico (150 mg, 1,085 mmol) en DMSO (3 ml). Se añadió gota a gota solución acuosa de peróxido de hidrógeno (0,250 ml, 8,08 mmol) (reacción exotérmica) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre
25 sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido de color blanco que se trituró en DCM para producir el compuesto del título. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trató de nuevo triturado con DCM para producir un segundo lote del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2 lotes combinados, 85,0 mg, 49 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 2,05 (m, 1 H), 4,10 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,29 (a, 1 H),
30 7,85-7,88 (m, 3H), 7,91 (a, 1 H), 8,01 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,64 minutos. MS m/z 321 [MH]+ Se disolvieron 5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-ol (Preparación 16, 145 mg, 0,719 mmol) y carbonato potásico (400 mg, imagen79
5 2,561 mmol) en DMSO (3,00 ml). A continuación se añadió 4-fluorobenzonitrilo (200 mg, 1,651 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (162 mg, 74 %):
10 RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 2,05 (m, 1 H), 4,10 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,97 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,64 minutos. MS m/z 303 [MH]+
Preparación 33
4-{[5-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}benzaldehído imagen80
Se añadió 5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-ol (Preparación 83, 250 mg, 1,266 mmol) a una solución de 4fluorobenzaldehído (150 mg, 1,209 mmol) y carbonato potásico (260 mg, 1,881 mmol) en DMSO (5 ml). La mezcla se agitó a 85 °C durante 18 horas, y a continuación a 125 °C durante 72 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El
20 aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (26,5 mg, 70 %):
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 7,20-7,24 (m, 2H), 7,47-7,48 (d, 1H), 7,96-8,00 (m, 2H), 8,37-8,38 (d, 1 H), 10,01 (s, 1 H). LCMS Rt = 1,65 minutos. No se observó ion molecular.
25 Preparación 34
2,5-Difluoro-4-hidroxi-N-(metilsulfonil)benzamida imagen81
Se añadió solución de ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 30 ml) a 4-terc-butoxi-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida (Preparación 35, 1,76 g, 5,73 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura 30 ambiente. Después de 3 horas la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente repetidamente con DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,49 g, 100 %):
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,25 (s, 3H), 6,60 -6,68 (m, 1 H), 7,45 -7,55 (m, 1 H), 9,80 -9,95 (a, 1 H), 10,50 10,65 (a, 1 H) LCMS Rt = 0,72 minutos. MS m/z 250 [M-H]-, 252 [MH]+ imagen82
Se añadió terc-butóxido potásico (1,46 g, 13,0 mmol) a una solución de 2,4,5-trifluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 27, 1,5 g, 5,924 mmol) en DMSO (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió una cantidad adicional de terc-butóxido potásico (140 mg, 1,3 mmol) y se agitó durante 18 horas más. La
10 mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y solución acuosa al 10 % de ácido cítrico. El pH de la fase acuosa era ácido. La fase orgánica se lavó con más ácido cítrico acuoso al 10 % y solución salina saturada, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (1,76 g, 100 %):
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 3,42 (s, 3H), 6,88 -6,93 (m, 1 H), 7,80 -7,87 (m, 1 H), 8,70 -8,85 (a, 1 15 H).
Preparación 36
5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(1-fluoro-1-metiletil)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen83
Se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 26, 141 mg, 0,199 mmol) a una suspensión de
20 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-ol (Preparación 90, 120 mg, 0,51 mmol) y carbonato potásico (115 mg, 0,832 mmol) en DMSO (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó a continuación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 15 % de EtOAc en heptanos para producir el compuesto del título (20,8 mg, 23 %):
25 RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,83-1,88 (d, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 6,78-6,81 (d, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 8,25-8,26 (d, 1H), 8,28-8,29 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,87 minutos. MS m/z 452 [MH]+, Se disolvieron 4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluorobenzoato de etilo (Preparación 38, 150 mg, 0,389 imagen84
5 mmol) e hidróxido de litio (250 mg, 10,44 mmol) en agua (2,5 ml) y THF (2,5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y HCl acuoso (2 M, 10 ml), a continuación se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (140 mg, 100 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 2,05 (m, 1 H), 4,10 (d, 2H), 7,04-7,08 (c, 1 H), 7,7610 7,80 (c, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,72 minutos. MS m/z 358 [MH]+
Preparación 38
4-[(5-Cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluorobenzoato de etilo imagen85
15 Se disolvieron 2,4,5-trifluorobenzoato de etilo (135 mg, 0,661 mmol) y carbonato potásico (156 mg, 1,129 mmol) en DMSO (3,0 ml). Se añadió 5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-ol (Preparación 16, 127,5 mg, 0,632 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó en EtOAc (10,0 ml) y se lavó con solución salina saturada (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc en heptano para
20 producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente que solidificó después de un periodo de reposo (155 mg, 35 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,05 (m, 1 H), 4,10 (d, 2H), 4,29 (c, 2H), 7,10 (c, 1H), 7,82 (c, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,10 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,77 minutos. MS m/z 386 [MH]+
25 Preparación 39
1-Isopropil-1H-indazol-5-ol imagen86
Se combinaron 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-isopropil-1H-indazol (Preparación 40, 238 mg, 0,819 mmol), trisfluorhidrato de trietilamina (132 mg, 0,819 mmol) y metanol y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se redisolvió con amoníaco metanólico y se concentró de nuevo al vacío. El procedimiento se repitió una vez más y el residuo se
5 purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 30 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título (123 mg, 86 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,60 (d, 6H), 4,82 (m, 1 H), 7,11 (m, 1H), 7,14 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,90 (a, 1 H). MS m/z 177 [MH]+
Preparación 40
10 5-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1-isopropil-1H-indazol imagen87
Se añadió hidruro sódico (dispersión en aceite al 60 %, 211 mg, 5,28 mmol) a una solución de 5-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol (Preparación 41, 1,09 g, 4,40 mmol) en THF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución se calentó a continuación a 50 °C durante 18 horas, y a continuación a
15 reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, solución acuosa de ácido cítrico 0,5 N y solución salina saturada, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (261 mg, 20 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,20 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,59 (d, 6H), 4,82 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 20 7,30 (d, 1 H) y 7,89 (s, 1 H). MS m/z 291 [MH]+
Preparación 41
5-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol imagen88
25 Se mezclaron 5-hidroxiindazol (3,00 g, 22,37 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (4,05 g, 26,8 mmol) e imidazol (2,28 g, 33,5 mmol) en DCM (50 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de ácido cítrico 0,5 N y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50 % de EtOAc en hexano para producir el
30 compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (5,09 g, 90 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,21 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 7,11 (d, 1 H), 7,13 (s, 1 H) 7,52 (d, 1 H) y 8,06 (s, 1 H), NH no observado. MS m/z 249[MH]+, 247 [M-H]
Preparación 42 6-Cloroquinolin-8-ol imagen89
Se añadió 6-cloro-8-metoxiquinolina (Preparación 43, 10 g, 51,6 mmol) a clorhidrato de piridina (43 g, 375 mmol) y la
5 mezcla se calentó a 150 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml), se basificó a pH = 8 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (5,6 g, 70 %):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,76 (a, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 8,76 (m, 1 10 H).
Preparación 43
6-Cloro-8-metoxiquinolina imagen90
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (40 ml) a una mezcla de clorhidrato de 4-cloro-2-anisidina (20 g, 127 mmol),
15 sal sódica de ácido m-nitrobencenosulfónico (42,4 g, 190 mmol), ácido bórico (10 g, 161,8 mmol), sulfato ferroso (6,0 g, 21,5 mmol) y glicerol (400 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 140 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y el pH se ajustó a 10 con solución acuosa al 10 % de hidróxido sódico. Se añadió DCM (1 l), se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de Celite y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 500 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina
20 saturada (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20 % de EtOAc en éter de petróleo para producir el compuesto del título en forma de un líquido (14,2 g, 58 %):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,09 (s, 3H), 7,01 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 8,03 (m, 1H), 8,90 (m, 1 H).
25 Preparación 44
2-Isopropoxipirimidin-5-ol imagen91
Se añadió gota a gota una solución acuosa (5 ml) de peroximonosulfato potásico (1,40 g, 2,27 mmol) a una solución de 2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (Preparación 45, 500 mg, 1,89 mmol) en 30 acetona (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se filtró, el filtrado se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (1 x 20 ml). La fase orgánica se
lavó con solución salina saturada (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El aceite resultante se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de MeOH (con amoníaco acuoso al 10 %) en DCM para producir un sólido. El sólido se suspendió en éter dietílico y se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 34 %):
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,37 (d, 6H), 1,97 (a, 1 H), 5,14-5,31 (m, 1 H), 8,20 (s, 2H).
LCMS Rt = 10 minutos. MS m/z 153 [M-H]-
Preparación 45
2-Isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina imagen92
10 Se mezclaron 5-bromo-2-isoproxipirimidina (171,0 g, 787,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (290,0 g, 1142,0 mmol), acetato potásico (237,0 g, 2360 mmol) y dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (9,10 g, 12,44 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente en dioxano (1,0 l). La mezcla se calentó a 95 °C durante 30 minutos, y a continuación a 105 °C hasta que se completó la reacción. La solución se diluyó con agua (1000 ml) y DCM (2 l), y a continuación se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (1
15 l), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de EtOAc en hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (162 g, 54 %): RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,30-1,32 (m, 10H), 5,22-5,28 (m, 1 H), 8,70 (s, 2H). No se observó ion molecular.
Preparación 46
20 6-Isopropoxipiridin-3-ol imagen93
Se disolvió 5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-ol (0,288 g, 1,54 mmol) en etanol absoluto (5 ml) y se calentó a reflujo. A continuación se añadieron paladio al 10 % sobre carbono (0,085 g, 0,799 mmol) y formiato amónico (1,35 g, 0,0214 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una hora. La mezcla de
25 reacción se filtró sobre una capa de arbocel® en una corriente de nitrógeno y se lavó con MeOH (15 ml). El filtrado se concentró al vacío. La mezcla en bruto resultante se diluyó a continuación en EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,23 g, 97 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,20-1,22 (d, 6H), 5,00-5,09 (m, 1 H), 6,54-6,56 (d, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,6330 7,64 (d, 1 H), 9,18 (s, 1H) LCMS Rt = 0,72 minutos MS m/z 154 [MH]+
5
10
15
20
25
30
35
Preparación 47 3-Cloro-2-yodopiridina imagen94
Se disolvieron 2-bromo-3-cloropiridina (6,25 g, 0,033 mol) y yoduro sódico (14,5 g, 0,10 mol) en propionitrilo (26 ml). A continuación se añadió gota a gota cloro(trimetil)silano (4,1 ml, 32 mmol) a la mezcla. Después de que se detuviera el burbujeo, la mezcla de reacción se llevó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante dos horas. La mezcla se diluyó en EtOAc (75 ml) y se lavó tres veces con agua (50 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (6,69 g, 86 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,42-7,45 (c, 1H), 7,94-7,97 (m, 1H), 8,30-8,32 (m, 1 H)
LCMS Rt = 1,38 minutos MS m/z 240 [MH]+
Preparación 48
3-Cloro-2-ciclopropil piridina imagen95
Se suspendieron 3-cloro-2-bromopiridina (5,0 g, 26 mmol) y fosfato tribásico potásico (19,3 g, 90,9 mol) en tolueno (40,0 ml) y agua (2,0 ml). La mezcla se sonicó durante 10 minutos, y a continuación se añadieron a la mezcla de reacción ácido ciclopropilborónico (1,12 g, 13,0 mmol), diacetato de paladio (0,093 g, 0,414 mol) y triciclohexilfosfina (0,243 g, 0,867 mol), que se calentó en un DrySyn® precalentado a 100 °C, en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. A continuación se añadieron ácido ciclopropilborónico (1,12 g, 13,0 mmol), diacetato de paladio (0,093 g, 0,41 mol) y triciclohexilfosfina (0,243 g, 0,87 mol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 2 horas. A continuación se añadieron ácido ciclopropilborónico (1,12 g, 13,0 mmol), diacetato de paladio (0,093 g, 0,41 mol) y triciclohexilfosfina (0,243 g, 0,87 mol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 2 horas más. A continuación la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40,0 ml) y agua (40,0 ml) y se filtró sobre una capa de arbocel® en una corriente de nitrógeno. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución al 10 % de ácido cítrico acuoso (3 x 25,0 ml), seguido de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1,0 M, 3 x 20,0 ml). La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se basificó de nuevo por adición cuidadosa de una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (100,0 ml). El producto se extrajo con terc-butil metil éter (3 x 20,0 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez más con una solución al 10 % de ácido cítrico acuoso (25,0 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo pálido (2,45 g, 62 %).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,94-1,01 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1 H), 7,78-7,81 (m, 1 H), 8,33-8,34 (m, 1 H). LCMS Rt = 2,27 minutos MS m/z 154 [MH]+
Preparación 49
3-Cloro-2-isobutilpiridina imagen96
5
10
15
20
25
30
35
40
Se suspendieron 3-cloro-2-yodopiridina (1,552 g, 6,482 mmol), ácido isobutilborónico (0,725 g, 7,112 mmol), carbonato potásico (2,7 g, 0,0195 mol) y óxido de plata (3,8 g, 0,0164 mol) en THF (25 ml). La mezcla se desgasificó tres veces y se añadió dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (1:1) (0,520 g, 0,637 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C en una atmósfera de nitrógeno durante siete horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 M, 2 x 15 ml). La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se basificó por adición cuidadosa de una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,582 g, 53 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,87-0,89 (d, 6H), 2,09-2,17 (m, 1 H), 2,72-2,74 (d, 2H), 7,24-7,27 (m, 1 H), 7,837,86 (m, 1 H), 8,44-8,45 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,30 minutos MS m/z 170 [MH]+
Preparación 50
2-terc-Butil-3-cloropiridina imagen97
Se disolvieron 2,3-dicloropiridina (1,0 g, 0,0068 mol) y yoduro de cobre (0,065 g, 0,341 mmol) en THF (6 ml). La mezcla se desgasificó tres veces y a continuación se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. A continuación se añadió gota a gota terc-butil(cloro)magnesio en éter dietílico (5,10 ml, 0,0102 mol) a la mezcla de reacción en una atmósfera de nitrógeno manteniendo la temperatura a 0 °C con un baño de hielo. Cuando se completó la adición, se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro sódico a la mezcla de reacción (20 ml). El producto se extrajo a continuación con terc-butil metil éter (20 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de EtOAc en heptanos para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,108 g, 9 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (s, 3H), 7,07-7,10 (m, 1 H), 7,61-7,63 (m, 1 H), 8,42-8,44 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,55 minutos MS m/z 170 [MH]+
Preparación 51
5-Cloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-ol imagen98
Se disolvió 1-(3-cloro-5-hidroxipiridin-2-il)etanona (0,075 g, 0,0068 mol) en THF (2 ml). La mezcla se desgasificó tres veces y a continuación se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. A continuación se añadió gota a gota bromo(metil)magnesio en éter dietílico (0,3 ml, 0,0009 mol) a la mezcla de reacción en una atmósfera de nitrógeno manteniendo la temperatura a 0 °C con un baño de hielo. Cuando se completó la adición, se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación se añadió gota a gota bromo(metil)magnesio en éter dietílico (0,3 ml, 0,0009 mol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 3 horas. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro sódico a la mezcla de reacción (10 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido translúcido (0,049 g, 4 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 5,30 (s, 1 H), 7,24-7,25 (d, 1 H), 8,00-8,01 (d, 1H).
LCMS Rt = 0,81 minutos MS m/z 188 [MH]+
5
10
15
20
25
30
35
Preparación 52 3,4,6-Trifluoro-2-metoxibenzaldehído imagen99
Se suspendieron paraformaldehído (0,960 g, 0,01066 mol) y dicloruro de magnesio (0,505 g, 0,005304 mol) en THF (10,0 ml). Se añadió trietilamina (0,75 ml, 0,0054 mol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. A continuación se añadió 2,3,5-trifluorofenol (0,524 g, 0,00027 mol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se sometió a filtración y el filtrado se diluyó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 M, 15 ml). El producto se extrajo a continuación con terc-butil metil éter (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se disolvió en DMF (5,0 ml). A continuación se añadieron a la mezcla carbonato potásico (0,55 g, 0,003979 mol) y yoduro de metilo (0,175 ml, 0,00072 mol), que se agitó a 50 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, y a continuación se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó en una solución acuosa de solución salina saturada (15 ml) y se extrajo con terc-butil metil éter (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,080 g, 0,432 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,14-4,15 (d, 3H), 6,68-6,74 (m, 1H), 10,27 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,07 minutos
Preparación 53
3-Cloro-2-(1,1-difluoro-2-metilpropil)piridina imagen100
Se añadió gota a gota N-etil-N-(trifluoro-lambda~4~-sulfanil)etanamina (5,29 ml, 0,040 mol) a una solución de 1-(3cloropiridin-2-il)-2-metilpropan-1-ona (0,74 g, 4,4 mmol) en DCM (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 240 horas. Se añadió DCM a la mezcla de reacción (10 ml), seguido de una solución acuosa de solución salina saturada (3 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo además con DCM (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,803 g, 44 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,06-1,07 (d, 6H), 2,74-2,90 (m, 1 H), 7,32-7,35 (m, 1 H), 7,77-7,80 (m, 1 H), 8,50-8,53 (m, 1 H).
Preparación 54
1-(3-Cloropiridin-2-il-2-metilpropan-1-ona imagen101
Se añadió gota a gota cloro(isopropil)magnesio en THF (35,0 ml, 0,070 mol) a una solución de cloro-2piridinacarbonitrilo (5,01 g, 0,036 mol) en THF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. Se mantuvo a 0 °C durante 2 horas después de completar la adición. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g) y a continuación
5
10
15
20
25
30
35
se acidificó a pH = 3 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 M, 100 ml). El producto se extrajo a continuación con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 3 a 10 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,98 g, 15 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,18 (d, 6H), 3,70 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 8,52 (m, 1 H).
LCMS Rt = 2,89 minutos MS m/z 184 [MH]+
Preparación 55
3-Cloro-2-(1,1-difluoroetil)piridina imagen102
Preparado de acuerdo con la Preparación 53 usando 1-(3-cloropiridin-2-il)etanona:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,04-2,13 (t, 3H), 7,32-7,34 (m, 1 H), 7,78-7,81 (m, 1 H), 8,49-8,51 (m, 1H). LCMS Rt = 1,24 minutos MS m/z 178 [MH]+
Preparación 56 Ciclopropanol imagen103
Una solución de H2O2 acuoso (30 %, 20 ml, 200 mmol) se añadió gota a gota con agitación continua a 0 °C a una suspensión de ácido ciclopropilborónico (0,62 g, 7,2 mmol) en NaOH acuoso al 10 % (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado y se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío a 0 °C. El material se disolvió en Et2O (15 ml), se añadieron tamices moleculares de 4 A y se dejó durante una noche a temperatura ambiente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (140 mg, 33 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,43 (m, 4 H), 3,36 (m, 1 H).
Preparación 57
3-Cloro-2-(difluorometoxi)piridina imagen104
Se añadió 2-hidroxipiridina (1,0 g, 7,7 mmol) lentamente a una suspensión de NaH (0,34 g, 8,5 mmol) en acetonitrilo seco en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió fluoruro de cesio (0,12 g, 0,77 mmol) seguido de adición lenta de difluoro(fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo (1,7 ml, 2,1 g, 8,5 mmol). La mezcla de reacción se inactivó con agua y la mayoría del disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,3 g, 94 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,09 (d, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H).
LCMS Rt = 1,37 minutos MS m/z 180 [MH]+
Preparación 58 6-d9-terc-Butoxi-5-cloropiridin-3-ol imagen105
Se añadió solución de peróxido de hidrógeno (30 %, 0,462 ml, 4,52 mmol) en cinco porciones a una solución de 2
5 terc-butoxi-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-d-9-(Preparación 112, 1,21 g, 3,773 mmol) en Me-OH/H2O (30 ml:10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y media. Se añadió una solución acuosa de tiosulfato sódico (0,1 M, 20 ml), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se extrajo con 50 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con solución salina saturada (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para proporcionar el material en
10 bruto en forma de un aceite de color amarillo. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 60 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color blanco:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,73 (s, OH), 7,24 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H).
LCMS Rt = 1,27 minutos MS m/z 209 [M-H]
15 Preparación 59
5-Cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo imagen106
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (22,7 g, 104 mmol) en porciones seguido de N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,635 g, 5,20 mmol) a una solución de ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (10,0 g, 51,9 mmol) en terc-butanol (140,0 ml). La 20 mezcla se agitó a 45 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 64 horas. El disolvente se concentró al vacío y a continuación se añadió EtOAc (50,0 ml). La mezcla se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1,0 M, 50,0 ml), a continuación con una solución saturada acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 50,0 ml), y finalmente con solución salina saturada (50,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El aceite resultante se filtró a través de una capa de sílice eluyendo con una solución al 30 % de EtOAc en heptano
25 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (11,6 g, 90 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,50 (s, 9H), 7,62-7,67 (m, 1 H), 7,94-7,98 (m, 1 H).
LCMS Rt = 2,98 minutos
Preparación 60
2,4-Difluorobenzoato de terc-butilo imagen107
Una solución de ácido 2,4-difluorobenzoico (1 g, 6,32 mmol), carbonato de di-terc-butilo (2,76 g, 12,65 mmol) y 4dimetilaminopiridina (77 mg, 0,63 mmol) en terc-butanol (10 ml) se calentó a 40 °C durante 18 horas. La reacción se interrumpió con HCl acuoso 2 M y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaOH (1 M) y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,1 g, 81 %):
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,57 (s, 9H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,82-7,91 (m, 1 H).
LCMS Rt = 3,14 minutos. No se observó ion molecular.
Preparación 61
3,4,5-Trifluorobenzoato de terc-butilo imagen108
10
A una solución de tBuOH (10 ml) se añadieron ácido 3,4,5-trifluorobenzoico (1,00 g, 5,67 mmol), 4dimetilaminopiridina (70 mg, 0,57 mmol) y a continuación carbonato de di-terc-butilo (2,48 g, 11,35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 18 horas, se inactivó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en
15 forma de un aceite incoloro (1,31 g, 100 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,56 (s, 9H), 7,60 (t, 2H).
LCMS Rt = 3,59 minutos No se observó ion molecular.
Preparación 62
Ácido 4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,5-difluorobenzoico imagen109
20
Se añadieron 4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,5-difluorobenzoato (Preparación 145, 426 mg, 1,06 mmol) y LiOH (100 mg) a una solución de THF:agua (1:1) y se calentaron a 50 °C durante 3 horas. La reacción se interrumpió a continuación con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco
25 (342 mg, 94 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,33 (d, 6H), 5,25 (m, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,76 (d, 2H), 7,81 (s, 1H).
LCMS Rt = 3,59 minutos MS m/z 344 [MH]+
Preparación 63
2,4,6-Trifluorobenzoato de terc-butilo imagen110
Se añadió carbonato de di-terc-butilo (4,95 g, 22,7 mmol) a una solución de ácido 2,4,6-trifluorobenzoico (2,0 g, 11,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (139 mg, 1,14 mmol) en tBuOH (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó a continuación con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1 M, seguido de solución salina saturada, se secaron
5 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,63 g, 52 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 9H), 6,67 (t, 2H).
LCMS Rt = 3,16 minutos No se observó ion molecular.
Preparación 64
10 Ácido 2,3,4,6-tetrafluorobenzoico imagen111
Se añadieron (2,3,4,6-tetrafluorofenil)metanol (1,50 g, 8,33 mmol), peryodato sódico (8,91 g, 41,6 mmol) y cloruro de rutenio(III) (345 mg, 1,67 mmol) a una mezcla de MeCN (20 ml), agua (10 ml) y tetracloruro de carbono (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, a continuación se filtró a través de arbocel (eluyendo con
15 EtOAc) y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,60 g, 99 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 5,06 (m, 1 H).
LCMS Rt = 1,74 minutos. No se observó ion molecular
20 Preparación 65
2,3,4,6-Tetrafluorobenzoato de terc-butilo imagen112
Se añadió carbonato de di-terc-butilo (3,63 g, 16,7 mmol) a una mezcla de ácido 2,3,4,6-tetrafluorobenzoico (1,60 g, 8,88 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (102 mg, 0,83 mmol) en tBuOH (20 ml) y se calentó a 40 °C durante 16 horas.
25 La mezcla de reacción se inactivó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1 M, y a continuación solución salina saturada y se evaporaron al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,25 g, 59 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,57 (s, 9H), 6,73-6,85 (m, 1 H). 30 LCMS Rt = 3,84 minutos. No se observó ion molecular.
Preparación 66 3-Cloro-2-d7-isopropoxipiridina imagen113
Una solución de alcohol d8-isopropílico (4,71 ml, 61,5 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió lentamente durante 1
5 min a una suspensión de NaH (al 60 % en aceite mineral) (2,46 g, 61,5 mmol) en THF anhidro (50 ml). Después de 10 min se añadió una solución de 2-fluoro-3-cloropiridina (5,05 g, 38,4 mmol) en THF (10 ml) durante 5 min a 5 °C (baño de hielo). La reacción se calentó a continuación a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con THF (20 ml), se enfrió a 5 °C (baño de hielo) y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml). Se añadió solución salina saturada para ayudar a la separación. Los extractos orgánicos
10 se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 30 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5:37 g, 53 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,78-6,81 (m, 1 H), 7,60-7,62 (m, 1 H), 8,03-8,04 (m, 1 H).
LCMS Rt = 1,41 minutos. No se observó ion molecular.
15 Preparación 67
4-(5-Cloro-6-fluoropiridin-3-iloxi)-2,5-difluorobenzoato de p-tolilo imagen114
Se añadió carbonato potásico (1,40 g, 10,14 mmol) a una solución de 2,4,5-trifluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 12, 1,80 g, 6,76 mmol), y 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ol (1,05 g, 7,10 mmol) en DMSO y la mezcla se agitó
20 a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La mezcla en bruto remanente se purificó a continuación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10 a 50 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (1,48 g, 56 %):
RMN 1H (d6-DMSO): δ 2,30 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (m, 1 H), 8,10 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,35 25 (m, 1 H). LCMS Rt = 5,05 minutos. No se observó ion molecular imagen115
Se añadieron clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (0,41 g, 2,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina
5 (0,26 g, 2,1 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,9 ml, 4,2 mmol) a una solución de ácido 2,4,5trifluorobenzoico (0,25 g, 1,4 mmol) en DCM. Después de 10 minutos se añadió butano-2-sulfonamida (Preparación 29, 0,29 g, 2,1 mmol) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,19 g, 31 % de rendimiento):
10 RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,0 (m, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,6 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 3,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H). LCMS Rt = 2,26 minutos. MS m/z 294[M-H]-
Preparación 69
5-Cloro-6-ciclopropilpiridin-3-ol imagen116
Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-cloro-2-ciclopropilpiridina (Preparación 48, 0,475 g; 3,092 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,980 g, 3,859 mol) y 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridilo (0,025 g; 0,093 mmol) en heptano (1,55 l). La mezcla de reacción se cicló entre vacío y nitrógeno 6 veces durante 15 minutos. A continuación se añadió di-μmetanolatodiiridio(Ir-Ir) -cicloocta-1,5-dieno (1:2) (0,063 g; 0,093 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas en 20 una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar un aceite viscoso de color rojo. El aceite resultante se disolvió en acetona (10,0 ml) y se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. A continuación se añadió gota a gota a la mezcla peroximonosulfato potásico (2,55 g, 4,15 mmol) en agua (10,0 ml) y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La reacción se diluyó a continuación en tercbutil metil éter (25,0 ml) y se lavó con solución salina saturada (3 x 25,0 ml). La fase orgánica se secó a continuación
25 sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 30 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,220 g, 1,28 mmol, 42 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,81-0,85 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H), 2,26-2,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1 H), 7,94-7,95 (d, 1 H), 10,05 (s, 1 H).
30 LCMS Rt = 1,85 minutos MS m/z 170 [MH]+
Preparación 70 5-Cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxil-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen117
Se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 26, 0,330 g, 1,168 mmol) en porciones durante
5 5 minutos a una suspensión de 5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-ol (Preparación 69, 0,214 g, 1,262 mmol) y carbonato potásico (0,32 g, 2,315 mmol) en DMSO (5,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y a continuación se repartió entre agua (20,0 ml) y terc-butil metil éter (20,0 ml). La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (2 x 20,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de EtOAc en heptano para
10 producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,289 g, 0,668 mmol, 57 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,97-1,00 (m, 2H), 1,00-1,07 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,44-2,50 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,37 (d, 1 H). LCMS Rt = 3,60 minutos MS m/z 432 [MH]+
Preparación 71
15 5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de terc-butilo imagen118
Se añadió carbonato potásico (3,02 g, 21,85 mmol) en porciones a una suspensión de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 59, 2,26 g, 9,09 mmol), y 5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-ol (Preparación 73, 2,25 g, 8,67 mmol) en DMSO (13,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno 20 durante 3 horas. Se añadió terc-butil metil éter (50,0 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 50,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El aceite resultante se suspendió con heptano (20,0 ml) y se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en heptano (20,0 ml) y se calentó a 90 °C hasta disolución total. La mezcla se enfrió con agitación y el sólido residual se recogió por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el sólido resultante se suspendió en heptano (10,0 ml) y se calentó a 90 °C hasta disolución. La mezcla se
25 enfrió de nuevo con agitación y el sólido residual se recogió por filtración. Las dos cosechas se combinaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,58 g, 5,29 mmol, 61 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,52 (s, 9H), 4,93 (t, 2H), 6,50-6,78 (m, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,088,14 (m, 2H). LCMS Rt = 3,41 minutos MS m/z 522 [MH]+
30
Preparación 72 Ácido 5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoico imagen119
Se añadió ácido trifluoroacético (5,0 ml) a una solución de 5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3
5 il]oxi}-2-fluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 71, 2,56 g, 5,24 mmol) en DCM (5,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y a continuación se diluyó con EtOAc (30,0 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 x 15,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo. Este aceite se recogió en heptano (20,0 ml) y se agitó a reflujo durante 2 horas, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. El
10 compuesto del título se aisló por filtración en forma de un sólido de color blanco (1,98 g, 4,58 mmol, 87 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 4,93 (t, 2H), 6,50-6,78 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,10-8,15 (m, 2H).
LCMS Rt = 2,63 minutos. MS m/z 432 [MH]+
Preparación 73
5-Cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-ol imagen120
Se añadió solución de peróxido de hidrógeno (solución ac. al 30 %, 30,2 ml, 0,26 mol) a una solución de 3-cloro-2(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 74, 81,0 g, 0,22 mol) en metanol (500 ml) a 0 °C y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución al 10 % de tiosulfato sódico (100 ml) y el metanol se retiró al vacío. La
20 mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml), y los extractos orgánicos combinados se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un aceite de color amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un 10 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (46,7 g, 82 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,60 (t, 2H), 5,60 (a, 1 H), 5,95-6,20 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H). 25 LCMS Rt = 2,43 minutos MS m/z 257 [MH]
Preparación 74 3-Cloro-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen121
Un matraz de 3 bocas se cargó con 3-cloro-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (Preparación 75, 71,0, 0,3 mol) y
5 heptano (350 ml). La mezcla se cicló tres veces entre nitrógeno y vacío. A continuación se añadieron bispinacolatodiboro (74,0 g, 0,3 mol) y di-terc-butil dipiridilo (4,70 g, 17,5 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo y se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno. A continuación se añadió di-μ-metanolatodiiridio(Ir-Ir) -cicloocta-1,5dieno (1:2) (6,00 g, 9,05 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a 0 °C y se añadió gota a gota MeOH (70 ml), a continuación se concentró al
10 vacío y la mezcla resultante se repartió entre EtOAc (500 ml) y agua (300 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir un aceite de color pardo. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (81 g, 75 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (s, 12H), 4,82 (t, 2H), 5,95-6,23 (m, 1H), 8,05 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H). 15 MS m/z 370 [M]+
Preparación 75
3-Cloro-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina imagen122
Se añadió 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (60,0 g, 0,45 mol) a una suspensión de NaH (dispersión al 60 % en aceite,
20 15,20 g, 0,63 mol) en THF anhidro (450 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y a continuación se agitó durante 1 hora. Se añadió 2,3-dicloropiridina (45,0 g, 0,30 mol) y la reacción se calentó a reflujo suave durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (300 ml) y solución salina saturada (200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un
25 aceite de color amarillo (71 g, 96 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,75 (t, 2H), 5,95-6,2 (m, 1H), 6,95 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 8,12 (m, 1H).
LCMS Rt = 3,07 minutos. Ion molecular no visible.
Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 15, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
76
5-hidroxi-2-isopropoxinicotinonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (d, 6H), 5,28 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,01 (d, 1H).
77
5-cloro-6-metoxipiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,96 (s, 3 H), 7,29 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H). LCMS: Rt = 1,00

(continuación)
Prep
Nombre Datos
78
5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-ol LCMS Rt = 2,61 min. MS m/z 228[MH]+
79
5-cloro-6-((1-metilciclopropil)metoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,80 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
80
5-cloro-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,02 (a, 2H), 1,20 (a, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,62 (a, 2H), 1,93 (a, 2H), 4,20 (a, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,78 (s, 1H).
81
5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,30 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,85 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,60 (s, 1H).
82
5-cloro-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,80 (t, 2H), 5,20 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento que se ha descrito para la Preparación 44.
Prep
Nombre Datos
83
5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,48-7,49 (d, 1H), 8,17-8,18 (d, 1H), 11,42 (s, 1H).
84
5-cloro-6-isobutilpiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,84-0,86 (d, 6H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,59-2,61 (d, 2H), 7,19-7,20 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 10,14 (s, 1H).
85
5-cloro-6-(ciclopropiloxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,82 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,78 (d, 1H).
86
6-terc-butil-5-cloropiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,37 (s, 9H), (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 10,13 (s, 1H).
87
5-cloro-6-(1,1-difluoro-2metilpropil)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,96-0,97 (d, 6H), 2,69-2,84 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 10,99 (s, 1H).
88
5-fluoro-6-isopropoxipiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,24-1,26 (d, 6H), 5,08-5,17 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,65 (a, 1H).
89
1-(3-cloro-5-hidroxipiridin-2-il)etanona RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 2,52 (s, 3H), 7,28-7,29 (d, 1H), 8,15-8,16 (d, 1H), 11,24 (s, 1H).
90
5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,95-2,04 (t, 3H), 7,37 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 10,96 (s, 1H).
91
5-cloro-6-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,68 (d, 2H), 4,80 (d, 2H), 5,49 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,67 (d, 1H).
92
5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,32 (t, 1H), 7,38 (d,1H), 7,73 (d, 1H).
93
5-cloro-6-d 1-isopropoxipiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (s, 6H), 7,28 (d, 1H), 7,69 (d, 1H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
94
5-cloro-6-d7-isopropoxipiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,77 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,687,69 (d, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento que se ha descrito para la Preparación 58.
Prep
Nombre Datos
95
5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,7 (m, 2H), 4,5 (t, 2H), 5,24 (a, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
96
6-terc-butoxi-5-cloropiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,60 (s, 9H), 6,9 (a, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
97
5-cloro-6-(2-fluoro-2-metilpropoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,45 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 4,30 (d, 2H), 4,95 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
98
5-cloro-6-(4,4-difluorociclohexiloxi)piridin-3-ol RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,1 (m, 8H), 3,8 (s, 1H), 5,2 (a, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
99
5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,50 (m, 2H), 5,75 (a, 1H), 6,07 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
100
5-cloro-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz CDCl3): δ 1,4 (d, 3H), 5,1 (a, 1H), 5,6 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).

Las Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 14, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
101
2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)nicotinonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,33 (s, 12H), 1,39 (d, 6H), 5,47 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,64 (d, 1H).
102
3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(trifluorometil)piridina -
103
3-cloro-2-isobutil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,87-0,89 (d, 6H), 1,29 (s, 12H), 2,07-2,18 (m, 1H), 2,75-2,77 (d, 2H), 7,89-7,89 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
104
2-terc-butil-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,29 (s, 12H), 1,43 (s, 9H), 7,85-7,86 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
105
3-cloro-2-(1,1-difluoro-2-metilpropil)-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina -
106
3-fluoro-2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,27-1,30 (m, 18H), 5,32-5,38 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,15 (m, 1H).
107
1-[3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridin-2-il]etanona -

(continuación) (continuación)
Prep
Nombre Datos
108
3-cloro-2-(1,1-difluoroetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina -
109
3-cloro-2-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina LCMS Rt = 1,89 min. MS m/z 334 [MH]+
110
3-cloro-2-(difluorometoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina LCMS Rt = 1,82 min. MS m/z 305 [M H]+
111
3-cloro-2-(ciclopropiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina LCMS Rt = 1,87 min. MS m/z 296[MH]+
112
2-d9-terc-butoxi-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (s, 12H), 7,92 (d, 1H), 8,36 (d, 1H).
113
3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(3,3,3-trifluoropropoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,3 (s, 12H), 2,7 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
114
3-cloro-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,19 (s, 12H), 1,83-1,97 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,48-2,62 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 2H), 2,195,30 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
115
3-cloro-2-d7-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (s, 12H), 7,95 -7,96 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
Prep
Nombre Datos
116
3-cloro-2-d1-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (s, 12H), 1,39 (s, 6H), 7,95-7,96 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
117
3-cloro-2-((1-metilciclopropil)metoxi)-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,42 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 15H), 4,22 (s, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
118
2-terc-butoxi-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,25 (s, 12H), 1,60 (s, 9H), 7,80 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
119
3-cloro-2-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,41-0,38 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 13H), 4,27 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
120
3-cloro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (s, 12H), 4,85 (t, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).
121
3-cloro-2-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (s, 12H), 1,50 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
122
3-cloro-2-(4,4-difluorociclohexiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,4 (s, 12H), 2,1 (m, 8H), 5,4 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
123
3-cloro-2-(2,2-difluoroetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (a, 12H), 4,60 (m, 2H), 6,20 -5,90 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
124
3-cloro-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-2-(1,1,1trifluoropropan-2-iloxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,4 (s, 12H), 1,5 (d, 3H), 5,8 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
125
3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (s, 12H), 4,86 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 13 anteriormente, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
126
2-isopropoxinicotinonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (d, 6H), 5,41 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,32 (m, 1H).
127
3-fluoro-2-isopropoxipiridina RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,29-1,31 (d, 6H), 5,25-5,34 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 1H), 7,93-794 (m, 1H).
128
3-cloro-2-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,71 (d, 2H), 4,83 (d, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,68 (d, 1 H), 8,03 (d, 1H).
129
3-cloro-2-(ciclopropiloxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,85 (m, 4 H), 0,35 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
130
2-d9-terc-butoxi-3-cloropiridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,72 -6,80 (m, 1H), 7,55 -7,61 (m, 1H), 8,00 (m, 1H).
131
3-cloro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,7 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
132
3-cloro-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,81-1,96 (m, 2H), 1,972,09 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,582,75 (m, 2H), 5,12-5,20 (m, 1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,01 (d, 1H).
133
3-cloro-2-d1-isopropoxipiridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,39 (s, 6H), 6,78-6,81 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 8,02-8,04 (m, 1H).
134
3-cloro-2-((1-metilciclopropil)metoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,43 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,01 (m, 1H).
135
3-cloro-2-(ciclopropilmetoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,03-0,01 (m, 2H), 0,260,21 (m, 2H), 0,96 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 6,44 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,64 (m, 1H).
136
2-terc-butoxi-3-cloropiridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,6 (s, 9H), 6,80 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
137
3-cloro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,95 (t, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,05 (d, 1H).
138
3-cloro-2-(2-fluoro-2-metilpropoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H).
139
3-cloro-2-(4,4-difluorociclohexiloxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,1 (8H, m), 5,3 (1H, m), 6,8 (1H, m), 7,6 (1H, d), 8,0 (1H, m).
140
3-cloro-2-(2,2-difluoroetoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,60 (2H, m), 6,08 (1H, m), 6,90 (1H, m), 7,63 (1H, d), 8,05 (1H, d).
141
3-cloro-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,6 (d, 3H), 5,8 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 1H).
142
3-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,83 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,05 (m, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 7, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
143
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41 (s, 9H), 1,631,75 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 2H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,79-3,87 (m, 2H), 5,10-5,18 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,81 (d, 1H).
144
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,30 (d, 6H), 1,51 (s, 9H), 5,18-5,24 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,72-6,83 (m, 1 H), 7,74-7,82 (m, 2H).
145
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,5difluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (d, 6H), 1,58 (s, 9H), 5,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,80 (s, 1H).
146
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,6difluorobenzoato de terc-butilo -
147
5-cloro-4-(5-cloro-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 9H), 1,821,94 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,17-2,39 (m, 5H), 2,61-2,72 (m, 2H), 5,06-5,17 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,92 (d, 1H).
148
4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2,3,6trifluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (d, 6H), 1,59 (s, 9H), 5,30 (m, 1H), 6,36-6,47 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).
149
5-cloro-4-(5-cloro-6-fluoropiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (s, 9H), 7,20 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
150
de terc-butilo 4-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3iloxi)-2,5-difluorobenzoato RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,6 (9H, s), 4,8 (2H, c), 6,6 (1H, m), 7,5 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,8 (1H, s).
151
4-(5-cloro-6-((1-metilciclopropil)metoxi)piridin-3-iloxi)2,5-difluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 4,20 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,85 (s, 1H).
152
4-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-iloxi)-2,5difluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 1,80 min. No se observó ion molecular.
153
4-(6-terc-butoxi-5-cloropiridin-3-iloxi)-2,5difluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz CDCl3): δ 1,62 (s, 9H), 1,65 (s, 9H), 6,6 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (s, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 8, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
154
ácido 4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2,6difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,37 (d, 6H), 5,30 (m, 1H), 5,57 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,90 (s, 1H).
155
ácido 4-(5-cloro-6-((1-metilciclopropil)metoxi)piridin -3-iloxi)2,5-difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,80 (m, 1H ), 7,90 (s, 1H).
156
ácido 4-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-iloxi)-2,5difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,30 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 4,15 (d, 2H), 6,55 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,85 (s, 1H).
157
ácido 4-(6-terc-butoxi-5-cloropiridin-3-iloxi)-2,5difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,6 (s, 9H), 6,6 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,95 (s, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 22, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
158
ácido 5-cloro-4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4iloxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,60-1,75 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,43-3,57 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 5,20-5,28 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 13,40 (a, 1H).
159
ácido 4-(5-Cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,37 (d, 6H), 5,27-5,39 (m, 1H), 6,72-6,81 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H).
160
ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-(1-metilpiperidin-4iloxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,92-2,53 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,18-3,67 (m, 4H), 5,22-5,37 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,05 (d, 1H).
161
ácido 4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2,3,6trifluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (d, 6H), 5,26 (m, 1H), 6,27-6,35 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
162
ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-fluoropiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,20 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
163
ácido 4-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3iloxi)-2,5-difluorobenzoico RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,8 (2H, c), 6,7 (1H, m), 7,5 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,9 (1H, s).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 9, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
164
2,5-difluoro-4-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]benzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,29-1,30 (d, 6H), 2,31 (s, 3H), 5,18-5,24 (m, 1H), 6,83-6,85 (d, 1H), 6,99-7,04 (c, 1H), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,247,26 (m, 2H), 7,64-7,67 (m, 1H), 8,01-8,05 (c, 1H), 8,12-8,13 (d, 1H).
165
4-[(5-cloro-6-isobutilpiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,90-0,92 (d, 6H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,77-2,78 (d, 2H), 7,17-7,18 (d, 2H), 7,25-7,27 (d, 2H), 7,367,40 (c, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05-8,10 (c, 1H), 8,45 (d, 1H).
166
4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,95-1,00 (m, 2H), 1,00-1,06 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,43-2,50 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,287,32 (c, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,04-8,08 (c, 1H), 8,38 (d, 1H).
167
4-[(6-terc-butil-5-cloropiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,45 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,357,39 (m, 1H), 7,82-7,83 (d, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 8,43 (d, 1H).
168
4-[(6-d9-terc-butoxi-5-cloropiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,37 (s, 3H), 6,66 6,74 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,91 (d, 2H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
169
4-[(5-cloro-6-d7-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 2,38 (s, 3H), 6,666,71 (m, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,48-7,49 (d, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H). LCMS Rt = 1,86 min MS m/z 442 [MH]+. Contenía hasta un 50 % de un análogo D8. Confirmado por LCMS: Rt = 1,86 min. MS m/z 443 [MH]+
170
4-[(5-cloro-6-d1-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,42 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 6,66-6,71 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,227,24 (m, 2H), 7,48-7,49 (d, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H).
171
4-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-iloxi)2,5-difluorobenzoato de p-tolilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,30 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,00 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,85 (m, 2H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 36, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
172
5-cloro-4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,21 (d, 1H)
173
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il]oxi}2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,02-2,12 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,52.-755 (d, 1H), 8,05-8,06 (d, 1H), 8,27-8,29 (d, 1H), 8,54-8,55(d, 1H).
174
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,58 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,27-7,27 (m, 2H), 7,31-7,33 (d, 1H), 7,85-7,86 (d, 1H), 8,258,27 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).
175
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1-difluoro-2-etilpropil)piridin3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,00-1,02 (d, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,76-2,87 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,55-7,58 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,27-8,29 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
176
5-cloro-4-({5-cloro-6-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo LCMS Rt = 1,62 min. MS m/z 486[MH]+
177
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il]oxi}2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo LCMS Rt = 1,92 min. MS m/z 458[MH]+
178
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(ciclopropiloxi)piridin-3-il]oxi}-2fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 0,87 -0,91 (m, 4 H), 4,33 -4,41 (m, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 7,07 -7,12 (m, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 7,49 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,23 (d, 1 H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
179
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3,3pentafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,37 (s, 3H), 4,89 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
180
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2-fluoro-2-metilpropoxi)piridin3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,46 -1,54 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
181
5-cloro-4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoato de p-tolilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (d, 6H), 2,37 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).
182
5-cloro-4-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)2-fluorobenzoato de p-tolilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,35 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
184
5-cloro-4-[(5-cloro-6-d7-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,38 (s, 3H), 6,60-6,62 (d, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,487,49 (d, 1H), 7,93-7,94 (m, 1H), 8,22-8,23 (d, 1H)
185
5-cloro-4-[(5-cloro-6-d1-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,40 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 6,60 (d, 1H), 7,06 -7,12 (m, 2H), 7,20 -7,25 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,21 (d, 1H).
186
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 2,39 (s, 3H), 4,84 (c, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 31, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
187
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]-2-metoxibenzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,37 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 4,61 (a, 2H), 5,33 (t, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H).
188
4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3il)oxi]benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,90 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 8,05 (m, 1H).
189
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,35 (d, 6H), 3,25 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 8,00 (s, 1H).
190
3-cloro-4-[(5-cloro-6metoxipiridin-3il)oxi]benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,80 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,05 (m, 2H).
191
3-cloro-4-[(5-cloro-6isopropoxipiridin-3il)oxi]benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,38 (6H, d), 5,25 (1H, m), 7,05 (1H, d), 7,4 (2H, a), 7,80 (1H, m), 8,05 (1H, m), 8,15 (1H, m).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
192
4-(6-cloroquinolin-8-iloxi)-2,5difluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,88 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,637,69 (m, 4H), 8,06 (d, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,86 (m, 1H).
193
4-(5-cloroquinolin-8-iloxi)-2,5difluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,78 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,627,68 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,94 (m, 1H).
194
2,5-difluoro-4-(4-metoxipiridin-3iloxi)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,84 (s, 3H), 6,71 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,60-7,68 (m, 3H), 8,35 (a, 1H), 8,43 (m, 1H).
195
2,5-difluoro-4-(imidazo[1,2-a]piridin8-iloxi)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,87 (t, 1H), 6,95 (d, 1H,), 7,02 (m, 1H,), 7,53 (s, 1H), 7,62-7,76 (m, 3H), 8,04 (m, 1H), 8,44 (m, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 32, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
196
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]-2-metoxibenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 5,33 (t, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H).
197
4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3il)oxi]benzonitrilo -
198
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]benzonitrilo -
199
3-cloro-4-[(5-cloro-6metoxipiridin-3il)oxi]benzonitrilo LCMS Rt = 3,50 min. MS m/z 295 [MH]+
200
3-cloro-4-[(5-cloro-6isopropoxipiridin-3il)oxi]benzonitrilo LCMS Rt = 3,87 min. MS m/z 323 [MH]+
201
4-(5-cloroquinolin-8-iloxi)-2,5difluorobenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,49 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,92 (m, 1H).
202
4-(6-cloroquinolin-8-iloxi)-2,5difluorobenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,09 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,15 (d, 1H,) 8,18 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,85 (m, 1H).
203
2,5-difluoro-4-(4-metoxipiridin-3iloxi)benzonitrilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,09 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,15 (d, 1H,) 8,18 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,85 (m, 1H).
204
2,5-difluoro-4-(imidazo[1,2-a]piridin8-iloxi)benzonitrilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,09 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,15 (d, 1H,) 8,18 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,85 (m, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 33, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
205
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-5-fluoro-2metoxibenzaldehído RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,30-1,32 (d, 6H), 3,83 (s, 3H), 5,21-5,27 (m, 1H), 6,83-6,84(d, 1H), 7,56-7,59 (d, 1H), 7,86-7,87 (d, 1H), 8,03-8,04 (d, 1H), 10,15-10,16 (d, 1H).
206
2,5-difluoro-4-[(5-fluoro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]benzaldehído RMN 1H (400 MHz, DMSO d6): δ 1,32-1,34 (d, 6H), 5,28-5,37 (m, 1H), 7,13-7,18 (c, 1H), 7,76-7,80 (c, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,99-8,00 (d, 1H), 10,0710,08 (d, 1H).
207
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,6-difluoro-2metoxibenzaldehído RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40-1,42 (d, 6H), 4,14-4,15 (d, 3H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,26-6,31 (c, 1H), 7,46-7,47 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 10,25 (m, 1H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
208
4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzaldehído -
209
2-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-5formilbenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,44 (d, 6H), 5,31-5,41 (m, 1H), 6,94-6,96 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,96-7,97 (d, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,95 (s, 1H).
210
4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2-fluoro-5-metil benzaldehído RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (6H, d), 2,35 (3H, s), 5,35 (1H, m), 6,40 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,85 (1H, d), 10,10 (1H, s).
211
4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-3metoxibenzaldehído RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (d, 6H), 3,95 (s, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,90 (s, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 38, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
212
2,5-difluoro-4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]oxi}benzoato de etilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41 (t, 3H), 4,43 (c, 2H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,86-7,90 (m, 1H), 8,62 (s, 2H).
213
4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-3fluorobenzoato de metilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,4 (d, 6H), 3,9 (s, 3H), 5,3 (m, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,0 -7,7 (m, 3H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 37, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
214
ácido 2,5-difluoro-4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]oxi}benzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,35 (m, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,80 (s, 2H).
215
ácido 4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-3fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,6 (d, 6H), 4,5 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H).


Preparación 216 10 3-Difluorometoxi-2-ciclopropilpiridina imagen123
Preparado de acuerdo con la Preparación 48 usando 3-difluorometoxi-2-bromopiridina (Preparación 217) y ácido ciclopropilborónico. La reacción se calentó a 95 °C durante 18 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y filtrarse a través de arbocel. El filtrado se concentró al vacío y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel
15 de sílice eluyendo con acetato de etilo:heptano 1:5 para formar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (273 mg, 58 %). RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,95 (m, 4H), 2,3 (m, 1 H), 7,05-7,42 (t, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H). LCMS Rt = 2,09 minutos MS m/z 186 [MH]+
20
5
10
15
20
25
30
35
Preparación 217 3-Difluorometoxi-2-bromopiridina imagen124
A una solución de 2-bromo-3-piridinol (1,26 g, 7,23 mmol) en DMF (35 ml) y agua (5 ml) se añadió clorodifluoroacetato sódico (2,93 g, 18,1 mmol) seguido de carbonato de cesio (4,71 g, 14,5 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 36 horas antes de repartirse entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:Heptano 1:3 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (570 mg, 35 %). RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 7,15-7,55 (t, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,25 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,91 minutos MS m/z 226 [MH]+
Preparación 218
2,5-Dicloro-4-fluorobenzoato de terc-butilo imagen125
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (940 mg, 4,31 mmol) a una solución de ácido 2,5-dicloro-4-fluorobenzoico (J. Med. Chem., 1972, 15, p79, 300 mg, 1,44 mmol) y dimetilaminopiridina (35 mg, 0,29 mmol) en alcohol terc-butílico (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 24 horas y a continuación se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:diclorometano (de 95:5 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (251 mg, 66 %, mezcla 5,5:1 del compuesto esperado:material de partida). LCMS Rt = 3,19 minutos, ningún ion de masas. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,52 (s, 9H), 7,15 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H).
Preparación 219
2,5-Dicloro-4-(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-iloxi)benzoato de terc-butilo imagen126
Se añadió 2,5-dicloro-4-fluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 218, 251 mg, 0,61 mmol) a una solución de 5cloro-6-ciclopropilpiridin-3-ol (Preparación 69, 161 mg, 0,61 mmol) y carbonato potásico (393 mg, 1,82 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se diluyó con hidróxido sódico (1 M, 5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:diclorometano (de 95:5 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (116 mg, 30 %). LCMS Rt = 4,54 minutos MS m/z 416 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96-1,03 (m, 4H), 1,53 (s, 9H), 2,39-2,46 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H). imagen127
Se añadió ácido trifluoroacético (42 µl, 0,56 mmol) a una solución de 2,5-dicloro-4-(5-cloro-6-ciclo-propilpiridin-3
5 iloxi)benzoato de terc-butilo (Preparación 219, 116 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y a continuación se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (100 mg, 100 %). LCMS (proceso ácido de 8 min) Rt = 3,79 minutos MS m/z 360 [MH]+
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,95-0,98 (m, 2H), 1,00-1,04 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H)
Preparación 221
3-Cloro-2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen128
15 Se añadieron 3-cloro-2-ciclopropilpiridina (Preparación 48, 70 mg, 0,46 mmol) y bis(pinacolato)diboro (105 mg, 0,41 mmol) a dioxano (100 ml). La solución se desgasificó por burbujeo de N2 a través de la solución durante 30 minutos. La solución se calentó a 80 °C, y se añadieron 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridilo (2,4 mg, 0,009 mmol) más dímero de ciclooctadien(dimetoxi)Iridio(I) (3,0 mg, 0,005 mmol). El matraz se desgasificó con N2 (x 3), y se agitó a 80 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo, y se interrumpió por adición lenta de metanol (20 ml) y
20 se concentró hasta sequedad para proporcionar un aceite de color rojo-pardo. El material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 2:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (32 mg, 25 %). LCMS Rt = 2,26 minutos, ningún ion de masas observado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,98-1,28 (m, 4H), 1,30 (s, 12H), 2,47-2,58 (m, 1 H), 7,94 (s, 1H), 8,61 (s, 1 H).
25 Preparación 222
Trifluorometanosulfonato de 5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-ilo imagen129
A una solución enfriada en hielo en agitación de 5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-ol (Preparación 15, 1050 mg, 3,37 mmol) y trietilamina (356 mg, 0,49 ml, 3,52 mmol) en DCM (10 ml) se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (633
30 mg, 2,93 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se lavó con solución 1 M de NaOH (2 x 5 ml), y agua (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (895 mg, 95 %) en forma de un aceite transparente.
LCMS Rt = 2,93 minutos, MS m/z 278 [M-iPrH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,38 (d, 6H), 5,28 -5,40 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). imagen130
5
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-ilo (Preparación 222, 361 mg, 1,13 mmol) y carbonato de cesio (515 mg, 1,58 mmol) en tolueno (6 ml) se roció con nitrógeno durante 5 minutos antes de añadir tri-isopropilsililtiol (344 mg, 0,388 ml, 1,81 mmol) en forma de una solución en tolueno (2 ml) seguido de complejo de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) con diclorometano (138 mg, 0,169 mmol). La mezcla resultante se
10 calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La reacción enfriada se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con una solución saturada acuosa de solución salina saturada (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/pentano como eluyente (0:100 -5/95) para dar el compuesto del título (422 mg, 100 %) en forma de un aceite transparente que se usó directamente en la siguiente etapa.
15 Preparación 224
5-Cloro-4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)tio]-2-fluoro-benzoato de 4-metilfenilo imagen131
A una solución agitada de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 12, 275 mg, 0,97 mmol) y 5cloro-6-isopropoxi-3-tri-isopropilsililtiopiridina (Preparación 223, (420 mg, 1,17 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió
20 carbonato potásico (269 mg, 1,95 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (5 ml) y una solución salina acuosa saturada (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/pentano 0/100 a 1/9 para producir el compuesto del título (352 mg, 77 %) en forma de un aceite transparente que se usó directamente en la siguiente etapa.
25 Preparación 225
2-Ciclopropil-3-(trifluorometil)piridina imagen132
Se suspendieron 2-bromo-3-trifluorometilpiridina (5 g, 22,1 mmol), ácido ciclopropilborónico (2,09 g, 24,3 mmol) y fosfato potásico tribásico (14,1 g, 66,4 mmol) en una mezcla de tolueno (150 ml) y agua (30 ml), con agitación
rápida. La suspensión se calentó a 80 °C, y el disolvente se desgasificó por burbujeo directo de gas N2 a través de la suspensión durante 30 minutos. La reacción se calentó a continuación a 95 °C, y se añadieron triciclohexil fosfina (620 mg, 2,21 mmol) seguido de acetato de paladio (248 mg, 1,12 mmol). La reacción se mantuvo en agitación y calentamiento a 95 °C durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de un lecho 5 de arbocel™, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se retiró para dejar un aceite de color amarillo oscuro. Se añadió TBME (300 ml), y la fase orgánica se lavó con solución 2 M de HCl (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se descartaron. Se añadió TBME (300 ml) a las fases acuosas combinadas, y se añadió bicarbonato sódico sólido hasta que la fase acuosa alcanzó pH 7. La fase orgánica se retiró, y la fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al
10 vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 4:1, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (400 mg, 10 %). LCMS Rt = 2,77 minutos MS m/z 188 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96-1,08 (m, 4H), 2,28-2,38 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 7,83 (d, 1H), 8,58 (d, 1 H).
Preparación 226
15 5-Cloro-6-fenilpiridin-3-ol imagen133
A una solución de 6-bromo-5-cloropiridin-3-ol (Preparación 239, 100 mg, 0,48 mmol) y ácido fenilborónico (117 mg, 0,96 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió solución acuosa 2 M de Na2CO3 (1 ml) y tetraquistrifenilfosfina paladio (28 mg, 0,024 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3,5 horas. La mezcla de 20 reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y EtOAc. El producto deseado estaba en la fase acuosa (pH ~11). La fase orgánica se lavó con solución acuosa al 10 % en peso de NaOH (2 x 15 ml). Las fases acuosas combinadas en neutralizaron con solución acuosa 1 N de ácido cítrico y se extrajeron con EtOAc (4 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía
25 sobre gel de sílice eluyendo con 0-30 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (67 mg, 68 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,33 (s a, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,43 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 8,22 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,00 minutos MS m/z 206 [MH]+, 204 [MH]-
Preparación 227
30 3,3-Difluorociclobutanocarboxilato de terc-butilo imagen134
Se disolvió ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (1,0 g, 7,3 mmol) en DCM (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución se añadió N,N-dimetilpiridin-4-amina (92 mg, 0,735 mmol) en porciones seguido de 2-metilpropan-2-ol (1,1 g, 14,7 mmol) en una porción. Se añadió gota a gota una solución 1 M de N,N’35 diciclohexilcarbodiimida en DCM (8,1 ml, 8,1 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La suspensión resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se lavó con solución acuosa 2 N de HCl (2 x 15 ml), agua (2 x 15 ml), y a continuación solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para dar 1,49 g de un producto en bruto en forma de una mezcla de un sólido de color blanco y un aceite de color amarillo. A
40 la mezcla se le añadió pentano (30 ml) y la mezcla se filtró a continuación a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con pentano para dar el compuesto del título (896 mg, 63 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,47 (s, 9H), 2,81 (m, 5H).
Preparación 228 3-Cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)piridina imagen135
A una solución de 1-(3-cloropiridin-2-il)-3,3-difluorociclobutanocarboxilato de terc-butilo (Preparación 229, 500 mg,
5 1,65 mmol) en DCM (6,5 ml) se añadió TFA (0,50 ml, 6,6 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y se añadió tolueno (5 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, y a continuación con solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para dar el
10 producto en bruto en forma de un aceite de color pardo oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-30 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (271 mg, 81 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,01 (m, 4H), 3,82 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 8,50 (m, 1 H) LCMS Rt = 1,26 minutos MS m/z 204 [MH]+
15 Preparación 229
1-(3-Cloropiridin-2-il)-3,3-difluorociclobutanocarboxilato de terc-butilo imagen136
Una solución de 3-cloro-2-fluoropiridina (500 mg, 3,8 mmol) y 3,3-difluorociclobutanocarboxilato de terc-butilo (Preparación 227, 877 mg, 4,6 mmol) en tolueno (13 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de 20 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ida sódica (solución 1 M en THF, 5,7 ml, 5,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura, y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa 1 N de ácido cítrico (3 x 15 ml), y a continuación con solución salina saturada (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se
25 concentró al vacío para dar un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-20 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (505 mg, 44 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (s, 9H), 3,41 (m, 4H), 7,23 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,50 (d, 1H). LCMS Rt = 2,85 minutos. Ningún ion de masas detectado.
30
Preparación 230 5-Cloro-4-({5-cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen137
A una mezcla de 5-cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-ol (Preparación 231, 60 mg, 0,25 mmol) y 5
5 cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 26, 70 mg, 0,25 mmol) en DMSO (1 ml) se añadió K2CO3 (69 mg, 0,50 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 1 hora antes de enfriamiento a temperatura ambiente y agitación durante 18 horas. La reacción se interrumpió con agua y se repartió entre agua y DCM (3 x 5 ml). La mezcla se filtró a través de un cartucho de separación de fases, la fase orgánica se lavó con solución salina
10 saturada (3 ml) y se filtró a través de otro cartucho de separación de fases. El filtrado se secó por soplado con N2 para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-20 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (108 mg, 86 %) en forma de una goma incolora. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,77 (m, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 7,11 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,54 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H).
15 LCMS Rt = 3,64 minutos MS m/z 504 [MH]+, 502 [MH]-
Preparación 231
5-Cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-ol imagen138
A una solución de 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina
20 (Preparación 232, 130 mg, 0,37 mmol) en acetona (1 ml) se añadió una solución acuosa de oxone® (1 ml, 287 mg, 0,44 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La mezcla se filtró a través de un cartucho de separación de fases, la fase orgánica se lavó con solución salina saturada (3 ml) y se filtró a través de otro cartucho de separación de fases. El filtrado se secó por soplado con N2 para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
25 sílice eluyendo con 0-30 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (62 mg, 69 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (d, 3H), 5,63 (m, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,35 minutos MS m/z 242 [MH]+, 240 [MH]
Preparación 232 3-Cloro-5-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina imagen139
Una mezcla de 3-cloro-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina (Preparación 233, 85 mg, 0,38 mmol),
5 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano (115 mg, 0,45 mmol), di-μ-metanolatodiiridio(Ir-Ir)-cicloocta1,5-dieno (1:2) (7,4 mg, 0,011 mmol) y 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (3 mg, 0,011 mmol) en TBME (2 ml) se calentó a 80 °C en el microondas durante 30 minutos. El disolvente se redujo por soplado con N2 y el residuo se filtró a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con EtOAc (30 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título. El material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 LCMS Rt = 1,80 minutos MS m/z 352 [MH]+
Preparación 233
3-Cloro-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxilpiridina imagen140
A una solución de 3-cloro-2-fluoropiridina (115 mg, 0,88 mmol) y (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (solución al 45 % en
15 peso en TBME, 218 mg, 0,88 mmol) en THF (1 ml) se añadió 2-metilpropan-2-olato potásico (120 mg, 1,05 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La adición fue ligeramente exotérmica (~ 40 °C). La solución resultante se calentó hasta 60 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en DCM (3 x 5 ml) y la mezcla se filtró a través de un cartucho de separación de fases. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (3 ml) y se filtraron a través de otro cartucho de separación de fases. El
20 filtrado se secó por soplado con N2 para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-30 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (128 mg, 65 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (m, 3H), 5,81 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 8,04 (m, 1H). LCMS Rt = 1,38 minutos MS m/z 226 [MH]+
25
Preparación 234 5-Cloro-4-({5-cloro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen141
A una mezcla de 5-cloro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-ol (Preparación 235, 360 mg, 0,86 mmol) y 5
5 cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 12, 242 mg, 0,86 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió K2CO3 (237 mg, 1,7 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La mezcla se filtró a través de un cartucho de separación de fases. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (3 ml) y se filtraron a través de otro cartucho de separación de fases. El filtrado se secó por soplado con N2 para dar un producto en bruto.
10 El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-40 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (429 mg, 99 %) en forma de una goma incolora. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,77 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H) LCMS Rt = 3,64 minutos MS m/z 504 [MH]+
15 Preparación 235
5-Cloro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-ol imagen142
A una solución de 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (Preparación 236, 560 mg, 1,59 mmol) en acetona (5 ml) se añadió una solución acuosa de oxone® (5 ml, 1,24 g,
20 1,91 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar un producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-40 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (361 mg, 54 %) en forma de un aceite de color amarillo.
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,07 (s, 3H), 5,18 (s a, 1 H), 5,64 (m, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,68 (d, 1H). LCMS Rt = 2,24 minutos MS m/z 242 [MH]+, 240 [MH]
Preparación 236 3-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina imagen143
Una mezcla de 3-cloro-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina (Preparación 237, 360 mg, 1,6 mmol),
5 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano (486 mg, 1,92 mmol), di-μ-metanolatodiiridio(Ir-Ir)-cicloocta1,5-dieno (1:2) (33 mg, 0,05 mmol) y 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (13 mg, 0,05 mmol) en TBME (8 ml) se calentó a 80 °C en el microondas durante 30 minutos. El disolvente se redujo por soplado con N2 y el residuo se filtró a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título. El material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 LCMS Rt = 3,46 minutos MS m/z 352 [MH]+
Preparación 237
3-Cloro-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina imagen144
A una solución de 3-cloro-2-fluoropiridina (500 mg, 3,8 mmol) y (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (solución al 75 % en
15 peso en TBME, 752 mg, 4,9 mmol) en DMSO (7 ml) se añadió Cs2CO3 (1,6 g, 4,9 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron otros 500 mg de (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante otras 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con solución salina saturada (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío
20 para dar un producto en bruto en forma de un aceite incoloro. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-30 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (365 mg, 43 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (m, 3H), 5,81 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 8,04 (m, 1 H) LCMS Rt = 2,70 minutos MS m/z 226 [MH]+
25 Preparación 238
2-Bromo-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen145
Se añadió dímero de (1,5-ciclooctadien)(metoxi)iridio(I) (86 mg, 0,13 mmol) a una mezcla desgasificada de 2-bromo3-cloropiridina (5,0 g, 26,0 mmol), 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridilo (70 mg, 0,26 mmol) y bis(pinacolato)diboro (5,28 g, 20,8 mmol) en heptanos (45 ml) y la reacción se calentó a 90 °C durante 18 horas. La reacción enfriada se interrumpió con metanol (10,0 ml) y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,14 (s, 12H), 7,84 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H) LCMS Rt = 2,34 minutos, MS m/z 238 [MH]+
Preparación 239
6-Bromo-5-cloropiridin-3-ol imagen146
10
A 2-bromo-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en bruto (Preparación 238, 8,27 g, 26,0 mmol) se añadió metanol (100 ml), y la solución en agitación se enfrió en un baño de hielo. A la solución se añadió solución de peróxido de hidrógeno (35 % en agua, 4,25 ml, 43,8 mmol) durante 5 minutos. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de solución
15 acuosa 1 M de tiosulfato sódico (500 ml), con agitación rápida durante 15 minutos. Los extractos orgánicos se retiraron al vacío, y se añadió solución salina saturada (100 ml). La fase acuosa se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró dejar un sólido de color blanquecino. El sólido se trituró en hepteno:acetato de etilo 4:1 y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,20 g, 41 %).
20 LCMS Rt = 2,36 minutos, MS m/z 209 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 5,33 (s a, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H)
Preparación 240
5-Cloro-2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo imagen147
25 A una solución de 1-bromo-5-cloro-2-fluoro-4-metilbenceno (10 g, 44,7 mmol) en metanol (200 ml) se añadió 1,1’binaftaleno-2,2’-diilbis(difenilfosfina)-dicloropaladio (1:1) (358 mg, 0,447 mmol) y N,N-dietiletanamina (8,11 ml, 58,2 mmol). La mezcla resultante se puso en una bomba y se presurizó con monóxido de carbono a 80 psi (551 kPa) y se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a continuación al vacío para producir un semisólido, que se disolvió en EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (200 ml). La fase orgánica se separó, se secó
30 sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite de color naranja, que solidificó después de un periodo de reposo (9,87 g). El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (8,47 g, 93 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,03 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H) 35 LCMS Rt = 1,64 minutos. No se observó ion molecular
Preparación 241 Ácido 5-cloro-2-fluoro-4-metilbenzoico imagen148
A una solución agitada de 5-cloro-2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (Preparación 240, 340 mg, 1,68 mmol) en
5 dioxano/agua (5:1, 12 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 1,63 ml, 8,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se evaporó al vacío. El residuo resultante se suspendió en agua y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). La fase acuosa se separó, se enfrió en un baño de hielo, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (6 M) y a continuación se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío
10 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (266 mg, 84 %). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,36 (s, 3H), 7,38 (dd, 1 H), 7,80 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,39 minutos MS m/z 187 [M-H]-
Preparación 242
5-Cloro-2-fluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)benzamida imagen149
A ácido 5-cloro-2-fluoro-4-metilbenzoico (Preparación 241, 200 g, 1,06 mol) en DCM (1,4 l) se añadieron metanosulfonamida (152 g, 1,6 mol), 4-(dimetilamino)piridina (183 g 1,6 mol) y clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida (306 g, 1,6 mol). La mezcla de reacción se calentó espontáneamente a 30 °C durante 30 minutos, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de
20 nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico acuoso (4 M, 0,8 l). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (500 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir un sólido de color castaño, que se recristalizó en EtOAc caliente (0,9 l) mediante la adición de n-heptano (100 ml) y enfriamiento para producir el compuesto del título (118 g, 45 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,42 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 7,10 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,78 (a, 1H).
25 Preparación 243
4-(Bromometil)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen150
A una suspensión de 5-cloro-2-fluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 242, 118 g, 0,45 mol) en 1,2dicloroetano (1,25 l) se añadió N-bromosuccinimida (9 1 g, 0,51 mol) y peróxido de benzoílo (5 g, 20 mmol) y la 30 mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. A continuación se añadió N-bromosuccinimida (30 g, 0,17 mol) y la solución se calentó 24 horas más. Se añadió una porción adicional de N-bromosuccinimida (20 g, 0,11 mol) y la solución se calentó durante 3 horas, y a continuación se enfrió y se lavó con agua (1 l) que contenía solución acuosa
de tiosulfato sódico (200 ml, 0,5 M). La fase orgánica se lavó con agua (500 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir un sólido en bruto. A una solución de este sólido en bruto en EtOAc (1 l) se añadió diisopropiletilamina (130 ml, 0,75 mol) y fosfito de dietilo (27,6 g, 0,2 mol) y la mezcla se agitó durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno, a continuación se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1 l, 2 M), se secó sobre sulfato de
5 magnesio y se evaporó para producir un sólido oscuro. La trituración con éter dietílico (200 ml) dio la primera cosecha del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (68 g). El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10 % de EtOAc en DCM que contenía ácido acético (1 %), seguido de cristalización en acetonitrilo (130 ml) para producir la segunda cosecha del compuesto del título (30 g):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,41 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 7,38 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,78 (a, 1H).
10 Preparación 244
2,5-Difluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)benzamida imagen151
Una mezcla de ácido 2-5-difluoro-4-metilbenzoico (6,0 g, 34,9 mmol), diisopropiletilamina (13,5 g, 105,0 mmol), anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico (50 ml, solución al 50 % p/p en EtOAc, 84,0 mmol) y metanosulfonamida
15 (6,6 g, 69,7 mmol) en THF (200 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, la solución se evaporó al vacío y el residuo resultante se suspendió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (300 ml) y el extracto orgánico se lavó con solución salina saturada (2 x 80 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para producir un sólido. La trituración del sólido con hexano proporcionó el compuesto del título (7,6 g, 87 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
20 RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,26 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,33 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,24 minutos MS m/z 248 [M-H]-
Preparación 245
4-(Bromometil)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen152
25 Una mezcla en agitación de 2,5-difluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 244, 5,07 g, 20,3 mmol), Nbromosuccinimida (recristalizada recientemente y seca, 4,71 g, 26,4 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,05 g, 0,30 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno mientras se irradiaba con luz desde una lámpara. Después de 2 horas, se añadió una cantidad adicional de azobisisobutironitrilo (0,05 g, 0,30 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
30 ambiente y se evaporó al vacío. El residuo resultante se repartió entre solución salina saturada (200 ml) y EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para producir un aceite de color amarillo pálido que solidificó después de un periodo de reposo (7,88 g). El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 30 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,71 g, 56 %):
35 RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,34 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 7,58 (m, 2H). LCMS Rt = 1,37 minutos MS m/z 326 [M-H]imagen153
A una suspensión de hidruro sódico (1,72 g, 43,1 mmol) en NMP (50 ml) se añadió una solución de 2-bromo-3
5 hidroxipiridina (5 g, 28,74 mmol) en NMP (50 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de calentamiento a 50 °C durante 45 minutos antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se añadió lentamente dibromodifluorometano (3,15 ml, 34,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó lentamente en cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml) y solución salina saturada
10 (2 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar una goma de color pardo. Este residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc 70/30 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,2 g, 14 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,40 (m, 1H) LCMS Rt = 2,36 minutos MS m/z 303 [MH]+
15 Preparación 247
2-Bromo-3-trifluorometoxipiridina imagen154
A una solución enfriada (-78 °C) de 2-bromo-3-(bromo-difluoro-metoxi)-piridina (Preparación 246, 1 g, 3,3 mmol) en DCM (20 ml) (en un matraz de teflón) se añadió tetrafluoroborato de plata (1,41 g, 7,26 mmol). La mezcla se calentó
20 lentamente a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió (usando un cartucho de separación de fases) entre NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (635 mg, 80 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,45 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H)
25 LCMS Rt = 2,03 minutos MS m/z 241 [MH]+
Preparación 248
2-Ciclopropil-3-(trifluorometoxi)piridina imagen155
Una solución de 2-bromo-3-(trifluorometoxi)piridina (Preparación 247, 776 mg, 3,21 mmol), ácido ciclopropilborónico
30 (331 mg, 3,85 mmol) y fosfato potásico tribásico (1,70 g, 8,02 mmol) en tolueno (10 ml) y agua (3 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos a 80 °C. Se añadieron acetato de paladio (36 mg, 0,16 mmol) y triciclohexil fosfina (90 mg, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 18 horas a 95 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución se concentró al vacío, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El
35 material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 10 % de éter dietílico en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (292 mg, 45 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,03 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 8,36 (m, 1 H) LCMS Rt = 2,51 minutos MS sin ionización imagen156
Preparado de acuerdo con la Preparación 229 usando ciclobutilcarboxilato de terc-butilo. LCMS Rt = 2,75 minutos MS m/z 268 [MH]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,38 (s, 9H), 1,86 (m, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,76 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,48 (m, 1H).
Preparación 250
3-Cloro-2-ciclobutilpiridina imagen157
Preparado de acuerdo con la Preparación 228 usando 1-(3-cloropiridin-2-il)ciclobutanocarboxilato de terc-butilo (Preparación 249). LCMS Rt = 1,19 minutos MS m/z 168 [MH]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,92 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,40 (m, 4H), 4,02 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H),
15 8,49 (m, 1 H).
Preparación 251
2-(3-Cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoato de terc-butilo imagen158
Preparado de acuerdo con la Preparación 229 usando isobutirato de terc-butilo. 20 LCMS Rt =1,39 minutos. MS m/z 256 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41 (s, 9H), 1,62 (s, 6H), 7,15 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 8,46 (m, 1 H).
Preparación 252 3-Cloro-2-isopropilpiridina imagen159
Preparado de acuerdo con la Preparación 228 usando 2-(3-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoato de terc-butilo (Preparación 251). LCMS Rt = 2,24 minutos MS m/z 156 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (d, 6H), 3,58 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 8,47 (m, 1 H).
Preparación 253
2,3-Diciclopropilpiridina imagen160
Preparado de acuerdo con la Preparación 48 usando ácido ciclopropilborónico y 2-bromo-3-cloropiridina. LCMS Rt = 0,84 minutos
10 MS m/z 160 [MH]+ Preparación 254 5,6-Diciclopropilpiridin-3-ol imagen161
Preparado de acuerdo con la Preparación 69 usando 2,3-diciclopropilpiridina (Preparación 253) a reflujo con 15 purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de acetato de etilo en heptano. LCMS Rt = 0,91 minutos MS m/z 176 [MH]+ imagen162
20 Una dispersión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (450 mg, 11,25 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La suspensión se enfrió a 0 °C y se añadió 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (1,74 g, 10,35 mmol) durante 15 minutos. La suspensión se agitó 30 minutos y se añadió 2,3-dicloro-5-nitropiridina (1,50 g, 7,77 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se concentró al vacío. El residuo en bruto se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de
25 etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (2,55 g, 100 %). LCMS Rt = 3,48 min. MS sin ionización RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,48 (m, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 9,00 (m, 1 H) Se suspendieron 3-cloro-2-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)-5-nitropiridina (Preparación 255, 2,55 g, 7,9 mmol), imagen163
5 cloruro de amonio (2,50 g, 46,7 mmol) y polvo de hierro (1,70 g, 30,4 mmol) en una mezcla de etanol (10 ml) y agua (3 ml). La suspensión se calentó durante 3 horas a reflujo y a continuación se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite™ y el lecho se lavó con etanol. El filtrado se concentró al vacío y el residuo en bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
10 concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de éter dietílico en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (2,0 g, 87 %). LCMS Rt = 3,24 min, MS m/z 295 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,60 (s, 2H), 6,30 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H).
15 Preparación 257
4-Bromobenzoato de terc-butilo imagen164
A una solución de terc-butanol (30 ml) se añadió ácido 4-bromobenzoico (4,00 g, 19,9 mmol) y dimetilaminopiridina (0,24 g, 1,99 mmol). Después de 1 minuto se añadió carbonato de di-terc-butilo (8,68 g, 218 mmol), y la reacción se
20 calentó a 45 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa de HCl (0,25 M), y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se purificó a través de un lecho de sílice (acetato de etilo:heptano, 1:2) seguido de cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 20 % de DCM en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,59 g, 10 %). LCMS (4,5 min) Rt = 3,87 minutos, ningún ion de masas observado.
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 9H), 7,52 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
Preparación 258
4-(5-Cloro-6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo imagen165
A una suspensión desgasificada de 4-bromobenzoato de terc-butilo (Preparación 257, 250 mg, 0,97 mmol), 5-cloro30 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3-amina (Preparación 256, 430 mg, 1,46 mmol) y carbonato potásico (403 mg, 2,92 mmol) en una mezcla de terc-butanol (10 ml)/agua (0,2 ml) se añadieron Pd(OAc)2 (1 % en moles) y
BrettPhos (3 % en moles). La mezcla se calentó a 110 °C durante 18 horas. Después de 18 horas, se añadieron cantidades adicionales de Pd(OAc)2 (1 % en moles) y BrettPhos (3 % en moles) y la reacción se calentó durante 24 horas a 110 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (15 ml), las fases se separaron y los extractos orgánicos combinados se evaporaron. El producto en bruto se purificó por
5 cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con DCM en Heptano (10 % a 80 %), para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,22 g, 48 %). LCMS (4,5 min) Rt = 4,13 minutos, m/z 471 M[H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (s, 9H), 7,05 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (s, 1 H), 8,05 (s, 1H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -72 (s, 6F).
10 Preparación 259
Ácido 4-(5-cloro-6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3-ilamino)benzoico imagen166
A una solución en diclorometano (10 ml) de 4-(5-cloro-6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3ilamino)benzoato de terc-butilo (Preparación 258, 220 mg, 0,47 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a
15 temperatura ambiente, y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo:agua (5 : 95 a 95 : 5) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (116 mg, 60 %). LCMS (4,5 min) Rt = 3,41 minutos, m/z 415 M[H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,00-7,10 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
20 Preparación 260
2-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)-3-(trifluorometil)piridina imagen167
Se añadió 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (5,54 g, 41,31 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (2,20 g, 55,08 mmol, 60 % en aceite mineral) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 25 temperatura ambiente. A continuación se añadió una solución de 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (5,00 g, 27,54 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se inactivó lentamente con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida
30 sobre gel de sílice eluyendo con 20 % de acetato de etilo en heptano para dar el compuesto del título en forma de un aceite (3,10 g, 41 %). LCMS Rt = 2,53 minutos, m/z no detectada RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,82 (t, 2H), 6,17-5,87 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,92 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H).
Preparación 261 2-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridina imagen168
Se disolvieron 2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-3-(trifluorometil)piridina (Preparación 260, 3,06 g, 11,04 mmol) y
5 bis(pinacolato)diboro (2,52 g, 9,94 mmol) en dioxano (30 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó. La reacción se calentó a 90 °C y a continuación se añadieron bis(1,5-ciclooctadien)di-μ-metoxidiiridio(I) (72,90 mg, 0,11 mmol) seguido de 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridilo (59,00 mg, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 18 horas. La reacción se enfrió a 0 °C (baño de hielo), a continuación se interrumpió lentamente con metanol y el disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el
10 filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (4,45 g, 100 %). LCMS Rt = 3,94 minutos, m/z 404 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (s, 12H), 4,85 (t, 2H), 6,15-5,88 (m, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H).
Preparación 262
6-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-ol imagen169
Se añadió peróxido de hidrógeno (1,29 ml, 13,33 mmol, solución al 35 %) a una solución de 2-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridina (Preparación 261, 4,45 g, 11,04 mmol) en metanol (50 ml) a 0 °C (baño de hielo) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se interrumpió con solución 1 M de tiosulfato sódico y a continuación se
20 retiró el metanol al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 30 % de heptano en acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un aceite (2,95 g, 91 %). LCMS Rt = 2,30 minutos, m/z 292 [MH]
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,73 (t, 2H), 5,35 (s a, 1 H), 6,13-5,87 (m, 1 H), 7,49 (d, 1H), 7,93 (d, 1 H).
Preparación 263
5-Cloro-4-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen170
Se disolvió 6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-ol (300 mg, 1,02 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) y 30 a continuación se añadieron carbonato potásico (282 mg, 2,04 mmol) seguido de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de ptolilo (290 mg, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se repartió a continuación entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 30 % de acetato de etilo en heptano para dar el compuesto del título en forma de una goma (483
5 mg, 85 %). LCMS Rt = 4,18 minutos, m/z no detectada RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,38 (s, 3H), 4,84 (t, 2H), 6,17-5,88 (m, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 7,10 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,73 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H).
Preparación 264
10 5-Cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoato de terc-butilo imagen171
A una solución de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 59, 35,7 g, 143,86 mmol) en DMSO (97,6 ml) se añadió 5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-ol (Preparación 69, 24,4 g, 143,86 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución. Se añadió carbonato potásico (49,7 g, 359,65 mmol) en porciones
15 manteniendo la temperatura interna a 15-25 °C con una camisa de agua fría. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se cargó agua fría y la suspensión resultante se agitó durante 90 minutos. La mezcla se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (54,0 g, 94 %). HPLC Rt = 8,593 minutos
20 Preparación 265
Ácido 5-cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoico imagen172
A una solución de 5-cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 264, 54,0 g, 135,59 mmol) en diclorometano (270 ml) se añadió ácido trifluoroacético (30,76 ml, 406,77 mmol). La
25 solución resultante se calentó a 45 °C durante 24 horas y se concentró a presión reducida a 45 °C. Se añadió tercbutil metil éter (100 ml) al residuo y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se filtró, se lavó con terc-butil metil éter (20 ml) y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (45,0 g, 97 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,02-1,09 (m, 4 H), 2,48-2,58 (m, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,18
30 (d, 1 H) HPLC Rt = 6,485 minutos
Preparación 266
2-Bromo-3-(1,1-difluoroetoxi)piridina imagen173
5
10
15
20
25
30
35
40
Se agitó 3-acetil-2-bromopiridina (1,05 g, 5,25 mmol) en DCM (20 ml) en un vial de plástico con difluoruro de xenón (1,78 g, 10,5 mmol) y HF/piridina (14 ml, 160 mmol) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se inactivó por adición lenta a NaHCO3 saturado acuoso (200 ml) que contenía un exceso de NaHCO3 sólido (10 g). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, destilándose azeotrópicamente con tolueno para retirar la piridina. La mezcla en bruto se cargó en seco sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EtOAc 95:5 aumentando a
70:30 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (700 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,03 (t, 3H), 7,26 (dd, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 8,24 (dd, 1 H). LCMS Rt = 2,14 minutos, MS m/z 238 [MH]+
Preparación 267
2-Ciclopropil-3-(1,1-difluoroetoxi)piridina imagen174
Se suspendieron 2-bromo-3-(1,1-difluoroetoxi)piridina (Preparación 266, 700 mg, 2,948 mmol), ácido ciclopropilborónico (252 mg, 2,94 mmol) y fosfato potásico tribásico (1,56 g, 7,35 mmol) en una mezcla de tolueno (100 ml) y agua (20 ml), con agitación rápida. La suspensión se calentó a 80 °C, y el disolvente se desgasificó por burbujeo directo de gas N2 a través de la suspensión durante 30 minutos. La reacción se calentó a continuación a 95 °C, y se añadieron triciclohexil fosfina (82 mg, 0,29 mmol), seguido rápidamente de acetato de paladio (33 mg, 0,15 mmol). La reacción se mantuvo en agitación y calentamiento a 95 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de un lecho de arbocel, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se retiró para dejar un aceite de color amarillo oscuro. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y la fase orgánica se extrajo con solución 2 M de HCl (3 x 100 ml). La fase orgánica se descartó. Se añadió acetato de etilo (150 ml) a las fases acuosas combinadas, y se añadió bicarbonato sódico sólido hasta que la fase acuosa alcanzó pH 7. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, se retiró la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró para dejar un aceite de color amarillo. El material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 1:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (252 mg, 43 %). LCMS (5,0 min) Rt = 3,13 minutos, m/z 200 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,92-0,99 (m, 2H), 1,03-1,10 (m, 2H), 1,97 (t, 3H), 2,30-2,38 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 8,28 (d, 1 H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -64 (s, 2F).
Preparación 268
2-Ciclopropil-3-(1,1-difluoroetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen175
A dioxano (10 ml) se añadieron 2-ciclopropil-3-(1,1-difluoroetoxi)piridina (Preparación 267, 252 mg, 1,27 mmol) y bis(pinacolato)diboro (289 mg, 1,14 mmol). La solución se desgasificó por burbujeo de N2 a través de la solución durante 30 minutos. La solución se calentó a 80 °C, y se añadieron 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridilo (6,80 mg, 0,03 mmol) más dímero de ciclooctadien(dimetoxi)Iridio(I) (8,30 mg, 0,01 mmol). El matraz se desgasificó con N2, y se mantuvo 80 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo, y se interrumpió por adición lenta de metanol (20 ml) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo
pardo que se usó en bruto (412 mg, 1,27 mmol teórico). LCMS (5,0 min) Rt = 1,92 minutos RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,95-1,12 (m, 4H), 1,32 (s, 12H), 1,98 (t, 3H), 2,30-2,40 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H).
Preparación 269
6-Ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-ol imagen176
A la 2-ciclopropil-3-(1,1-difluoroetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en bruto (Preparación 268, 412 mg, 1,27 mmol) se añadió metanol (20 ml), y la solución en agitación se enfrió en un baño de hielo. A la solución 10 se añadió solución de peróxido de hidrógeno (35 % en agua) (0,15 ml, 1,52 mmol) durante 2 minutos. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico (50 ml), y se agitó rápidamente durante 15 minutos. Los extractos orgánicos se retiraron al vacío, y se añadió solución salina saturada (50 ml). La fase acuosa se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el
15 disolvente se retiró para dejar un aceite de color naranja. El aceite se purificó a través de un lecho de sílice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (155 mg, 57 %). LCMS (5,0 min) Rt = 2,08 minutos, m/z 216 M[H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,88-0,99 (m, 4H), 1,95 (t, 3H), 2,16-2,25 (m, 1 H), 7,14 (s, 1H), 7,87 (s, 1 H).
20 Preparación 270
5-Cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo imagen177
Una suspensión de 6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-ol (Preparación 269, 155 mg, 0,72 mmol), 5-cloro-2,4difluorobenzoato de terc-butilo (179 mg, 0,72 mmol) y carbonato potásico (299 mg, 2,16 mmol) en dimetilsulfóxido (3
25 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 5 % de éter dietílico en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (260 mg, 81 %).
30 LCMS Rt = 4,23 minutos MS m/z 444 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,02 (m, 4H), 1,58 (s, 9H), 2,02 (m, 3H), 2,39 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,12 (m, 1 H).
Preparación 271 Ácido 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico imagen178
A una solución de 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo
5 (Preparación 270, 260 mg, 0,59 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (440 µl, 5,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentró al vacío y el residuo en bruto se destiló azeotrópicamente con metanol (2 x 25 ml). El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 96 %).
10 LCMS Rt = 2,67 minutos MS m/z 388 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,03 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 2,35 (m, 1 H), 6,59 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 10,44 (s, 1H).
Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al Procedimiento descrito para la Preparación 22.
Prep
Nombre Datos
272
Ácido 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5(difluorometoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico LCMS Rt = 1,31 minutos MS m/z 374 [MH]+
274
Ácido 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin3-iloxi)-2-fluorobenzoico LCMS Rt = 3,63 minutos MS m/z 376 [MH]+
275
Ácido 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5(trifluorometoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico LCMS Rt = 3,65 minutos MS m/z 392 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,01 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,15 (m, 1H)
276
Ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-isopropilpiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoico LCMS Rt = 2,27 minutos, m/z 344 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,27 (d, 6H), 3,57 (sept, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
277
Ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-ciclobutilpiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoico LCMS Rt = 2,75 minutos MS m/z 356 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,84-1,96 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H), 2,32-2,48 (m, 4H), 4,01 (quint, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,22 (s a, 1H).
278
Ácido 5-cloro-4-[(5,6-diciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoico LCMS Rt = 2,30 minutos MS m/z 348 [MH]+

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al Procedimiento descrito para la Preparación 23.
Prep
Nombre Datos
279
5-Cloro-4-(6-ciclopropil-5-(difluorometoxi)piridin3-iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 1,31 minutos MS m/z 374 [MH]+
281
5-Cloro-4-(6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 3,59 minutos MS m/z 432 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,03-1,09 (m, 2H), 1,12-1,19 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 2,24-2,36 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,36 (s, 1H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
282
5-Cloro-4-(6-ciclopropil-5-(trifluorometoxi)piridin3-iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 4,38 minutos MS m/z 448 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,05 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 1,59 (m, 9H), 2,36 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
283
5-Cloro-4-(5-cloro-6-isopropilpiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 3,37 minutos MS m/z 400 [MH]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,22 (d, 6H), 1,52 (s, 9H), 3,48 (sept, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
284
5-Cloro-4-(5-cloro-6-ciclobutilpiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 3,84 minutos MS m/z 412 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 9H), 1,82-1,94 (m, 1H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,30-2,49 (m, 4H), 3,96 (quint, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
285
5-Cloro-4-[(5,6-diciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 3,56 minutos MS m/z 404 [MH]+

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al Procedimiento descrito para la Preparación 58 (precedido, en el caso de las Preparaciones 290 y 291, por un procedimiento análogo al Procedimiento descrito para la Preparación 14).
Prep
Nombre Datos
286
6-Ciclopropil-5-(difluorometoxi)piridin-3-ol LCMS Rt = 1,68 minutos MS m/z 202 [MH]+RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,80 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,00-7,40 (t, 1H), 7,85 (m, 1H), 10,00 (s a, 1H).
287
6-Ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-ol LCMS Rt = 2,56 minutos MS m/z 204 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,88-1,03 (m, 4H), 2,13-2,23 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 8,07 (d, 1H).
288
5-Cloro-6-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3ol LCMS Rt = 2,02 minutos MS m/z 220 [MH]+, 218 [MH]-RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,95 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 5,29 (s a, 1H), 7,22 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
289
6-Ciclopropil-5-(trifluorometoxi)piridin-3-ol LCMS Rt = 2,91 minutos MS m/z 220 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,00 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 5,89 (b s, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,03 (m, 1H).
290
5-Cloro-6-ciclobutilpiridin-3-ol LCMS Rt = 2,03 minutos MS m/z 184 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 3,94 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,09 (s, 1H).
291
5-Cloro-6-isopropilpiridin-3-ol LCMS Rt = 1,90 minutos MS m/z 172 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (d, 6H), 3,52 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 8,06 (m, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al Procedimiento descrito para la Preparación 14.
Prep
Nombre Datos
292
3-Difluorometoxi-2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina LCMS Rt = 1,55 minutos MS m/z 230 [MH]+
293
2-Ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3(trifluorometil)piridina LCMS Rt = 2,74 minutos Ningún ion de masas observado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,02-1,10 (m, 2H), 1,16-1,27 (m, 14H), 2,29-2,38 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
294
3-Cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina LCMS Rt = 1,88 minutos MS m/z 248 [MH]+, 246 [MH].
295
2-Ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3(trifluorometoxi)piridina LCMS Rt = 4,13 minutos MS m/z 330 [MH]+

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento que se ha descrito para la Preparación 9.
Prep
Nombre Datos
296
5-Cloro-4-[(5-cloro-6-fenilpiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoato de 4-metilfenilo LCMS Rt = 3,58 minutos MS m/z 468 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,39 (s, 3H), 6,86 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,77 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
297
5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(3,3-difluorociclobutil) piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo LCMS Rt = 3,60 minutos MS m/z 482 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,39 (s, 3H), 3,00 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,36 (d,1H).


Preparación 298 (S)-5-Cloro-4-((5-cloro-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)oxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo imagen179
Se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 59, 8,3 g, 33,4 mmol) a una solución de 5-cloro-6
10 [(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-ol (Preparación 231, 16,2 g, 66,8 mmol) y carbonato potásico (27,8 g, 200 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se inactivó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 100 ml). Se formó un precipitado de color blanco y se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,2 g). LCMS Rt = 3,43 minutos, m/z 468 [M-H]
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (d, 3H), 1,59 (s, 9H), 5,73 (m, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,99 (d, 1 H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -79, -108.
Preparación 299
Ácido (S)-5-cloro-4-((5-cloro-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)oxi)-2-fluorobenzoico imagen180
Se añadió ácido trifluoroacético (4,4 ml, 58,7 mmol) a una solución de (S)-5-cloro-4-((5-cloro-6-((1,1,1trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)oxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 298, 9,2 g, 19,6 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y a continuación se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con heptano:acetato de etilo (de 95:5 a 40:60), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,9 g, 85 %). LCMS Rt = 2,88 minutos, m/z 414 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,56 (d, 3H), 5,75 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -79, -105.
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para bloquear el canal Nav1.7 (o SCN9A) se midió usando el ensayo que se describe a continuación.
Construcción y mantenimiento de la línea celular
Se transfectaron células de Riñón de Embrión Humano (HEK) con un constructo hSCN9A usando reactivo de lipofectamina (Invitrogen), usando técnicas convencionales. Las células que expresan de forma estable los constructos hSCN9A se identificaron por su resistencia a G-418 (400 µg/ml). La expresión de los clones se identificó sistemáticamente usando la técnica de fijación de tensión de células completas.
Cultivo celular
Las células HEK transfectadas de forma estable con hSCN9A se mantuvieron en medio DMEM complementado con suero bovino fetal al 10 % inactivado por calor y 400 µg/ml de G-418 en una incubadora a 37 °C con una atmósfera humidificada de CO2 al 10 %. Para HTS, las células se recogieron de los matraces mediante tripsinización y se volvieron a sembrar en una placa de múltiples pocillos apropiada (por lo general 96 o 384 pocillos/placa) de tal manera que la confluencia se conseguiría dentro de las 24 horas de la siembra. Para los estudios electrofisiológicos, las células se retiraron del matraz de cultivo mediante una breve tripsinización y se volvieron a sembrar sobre cubreobjetos de vidrio a baja densidad. Por lo general, las células se usan para experimentos electrofisiológicos dentro de 24 a 72 horas después de la siembra.
Registro Electrofisiológico
Se colocaron cubreobjetos que contenían células HEK que expresan hSCN9A en un baño en la platina de un microscopio invertido y se perfundieron (aproximadamente 1 ml/minuto) con solución extracelular de la siguiente composición: NaCl 138 mM, CaCl2 2 mM, KCI 5,4 mM, MgCl2 1 mM, glucosa 10 mM, y HEPES 10 mM, pH 7,4, con NaOH. Las pipetas se llenaron con una solución intracelular de la siguiente composición: CsF 135 mM, CsCl 5 mM, MgCl2 2 mM, EGTA 10 mM, HEPES 10 mM, pH 7,3 con NaOH, y tenían una resistencia de 1 a 2 megaohmios. La osmolaridad de las soluciones extracelulares e intracelulares era de 300 mOsm/kg y 295 mOsm/kg, respectivamente. Todos los registros se realizaron a temperatura ambiente (22-24 °C) usando amplificadores AXOPATCH 200B y software PCLAMP (Axon Instruments, Burlingame, CA).
Las corrientes de hSCN9A en las células HEK se midieron usando la configuración de célula completa de la técnica de pinzamiento zonal (Hamill y col., 1981). La resistencia en serie no compensada era por lo general de 2 a 5 megaohmios y se consiguió una compensación de la resistencia en serie > 85 % de forma rutinaria. Como resultado, los errores de tensión eran insignificantes y no se aplicó corrección. Se adquirieron registros de corriente de 20 a 50 KHz y se filtraron de 5 a 10 KHz.
Las células HEK transfectadas de forma estable con hSCN9A se visualizaron con óptica de contraste de Hoffman y se colocaron enfrente de un conjunto de columnas de flujo que emiten soluciones extracelulares ya sea de control o que contienen compuesto. Todos los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido para preparar soluciones de reserva 10 mM, que a continuación se diluyeron en solución extracelular para alcanzar las concentraciones finales deseadas. Se encontró que la concentración final de dimetilsulfóxido (< 0,3 % de dimetilsulfóxido) no tenía ningún efecto significativo sobre las corrientes de sodio de hSCN9A. La dependencia de la tensión de inactivación se determinó mediante la aplicación de una serie de prepulsos despolarizantes (periodo de 8 segundos con incrementos de 10 mV) a partir de un potencial de mantenimiento negativo. A continuación, la tensión se midió inmediatamente a 0 mV para evaluar la magnitud de la corriente de sodio. Las corrientes provocadas a 0 mV se representaron como una función del potencial del prepulso para permitir la estimación de la tensión a la que se inactivó un 50 % de los canales (punto medio de inactivación o V1/2). Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar su capacidad para inhibir los canales de sodio hSCN9A mediante la activación del canal con un paso de tensión de 20 ms a 0 mV seguido de un prepulso de acondicionamiento de 8 segundos al V1/2 determinado de forma empírica. El efecto del compuesto (% de inhibición) se determinó por diferencia en la amplitud de la corriente antes y después de la aplicación de compuestos de ensayo. Para facilitar la comparación, se calcularon los valores de "CI-50 estimados " (CIE50) a partir de datos de electrofisiología de un solo punto mediante la siguiente ecuación, (concentración sometida a ensayo, uM) X (100 % de inhibición /% de inhibición). Los valores de inhibición < 20 % y > 80 % se excluyeron del cálculo.
Los ensayos electrofisiológicos se realizaron con el hardware PatchXpress 7000 y el software asociado (Molecular Devices Corp). Todos los tampones y soluciones de ensayo eran idénticos a los usados en los experimentos de fijación de tensión en células enteras convencionales que se han descrito anteriormente. Las células hSCN9A se cultivaron como anteriormente para un 50 % -80 % de confluencia y se recogieron por tripsinización. Las células
5 tripsinadas se lavaron y se resuspendieron en tampón extracelular a una concentración de 1 x 106 células/ml. La instalación de manipulación de líquidos de a bordo del PatchXpress se usó para administrar las células y la aplicación de los compuestos de ensayo. La determinación del punto medio de la tensión de inactivación fue tal como se describe para los registros convencionales de células enteras. A continuación, las células se fijaron con tensión al V1/2 determinada empíricamente y la corriente se activó por un paso de 20 ms de tensión a 0 mV.
10 Los ensayos electrofisiológicos también se realizaron usando la plataforma electrofisiológica automatizada IonWorks Quattro (Molecular Devices Corp.). Las soluciones intracelulares y extracelulares eran tal como se ha descrito anteriormente con los siguientes cambios, se añadieron 120 µg/ml de anfotericina a la solución intracelular para perforar la membrana y permitir el acceso eléctrico a las células. Las células hSCN9A se cultivaron y se recogieron en cuanto a PatchXpress y las células se resuspendieron en solución extracelular a una concentración de 1 x 106
15 células/ml. La instalación de manipulación de líquidos de a bordo de la IonWorks Quattro se usó para administrar las células y la aplicación de los compuestos de ensayo. A continuación, se aplicó un protocolo de tensión que consistía en un paso de tensión para inactivar completamente los canales de sodio, seguido de un breve periodo de recuperación hiperpolarizado para permitir la recuperación parcial de la inactivación de los canales de sodio sin bloquear, seguido por una etapa de tensión de ensayo despolarizada para evaluar la magnitud de la inhibición por el
20 compuesto de ensayo. El efecto del compuesto se determinó en base a la diferencia de amplitud de corriente entre la adición del compuesto previo y las exploraciones de adición después de los compuestos.
Los compuestos de los Ejemplos se sometieron a ensayo en los ensayos que se han descrito anteriormente y se encontró que tenían los valores de CIE50 (µM) de Nav1.7 que se especifican en la tabla que sigue a continuación. Todos los datos derivan del ensayo PatchXpress a menos que se indique explícitamente de otro modo.
Ej.
CIE50 Ej. CIE50 Ej. CIE50 Ej. CIE50
1
0,16 2 0,091 3 0,041 4 0,30
5
1,0 6 NT 7 0,29 8 0,24
9
> 1 10 0,90 11 0,21 12 0,12
13
0,05 14 0,14 15 4,6 16 0,13
17
NT 18 0,97 19 NT 20 > 3
21
0,030 22 0,019 23 0,039 24 0,78
25
9,8 26 > 10 27 0,22 28 0,033
29
2,3 30 7,6 31 1,0 32 0,34
33
0,70 34 0,033 35 0,041 36 0,31
37
0,14 38 0,0075 39 0,025 40 0,13
41
0,19 42 0,031 43 0,011 44 0,56
45
0,11 46 0,11 47 0,68 48 3,5
49
0,76 50 0,16 51 0,27 52 0,16
53
0,26 54 0,18 55 0,048 56 0,013
57
0,094 58 0,023 59 NT 60 0,14
61
5,5 62 0,24 63 0,16 64 0,028
65
0,65 66 0,65 67 9,9 68 1,8
69
0,25 70 NT 71 1,7 72 > 1
73
0,62 74 0,050 75 NT 76 0,0094
77
0,015 78 NT 79 0,15 80 1,5
81
NT 82 0,042 83 > 10 84 0,85
85
> 10 86 7,2 87 > 3 88 > 3
89
> 3 90 > 3 91 0,68 92 0,050

(continuación)
Ej.
CIE50 Ej. CIE50 Ej. CIE50 Ej. CIE50
93
0,47 94 0,83 95 0,037 96 0,073
97
1,0 98 0,012 99 0,015 100 0,072
101
0,034 102 Nº Ej. 102 103 0,40 104 0,067
105
0,031 106 1,1 107 0,049 108 0,24
109
0,097 110 0,10 111 0,29 112 0,019
113
0,053 114 0,21 115 0,054 116 0,98
117
0,90 118 > 1 119 0,40 120 0,66
121
0,68 122 0,25 123 0,12 124 0,64
125
0,96 126 0,47 127 > 1 128 2,4
129
0,54 130 0,74 131 0,071 132 0,16
133
0,17 134 0,58 135 0,14 136 0,89
137
3,2 138 0,085 139 2,6 140 1,6
141
0,27 142 0,17 143 > 1 144 0,49
145
0,81 146 0,076 147 NT 148 NT
149
NT 150 0,22 151 NT 152 NT
153
NT 154 NT 155 NT 156 NT
157
NT 158 NT 159 NT 160 NT
161
NT 162 NT 163 NT 164 NT
165
NT 166 NT 167 NT 168 NT
169
NT 170 NT 171 NT 172 NT
173
NT 174 NT 175 NT 176 NT
177
NT 178 NT 179 NT 180 232 (IW)
181
NT 182 > 3 183 > 323 (IW) 184 4,4
185
> 323 (IW) 186 > 323 (IW) 187 > 3 188 NT
189
232 (IW) 190 29,3 (IW) 191 NT 192 NT
193
2,1 194 3,1 195 > 323 (IW) 196 > 3
197
> 323 (IW) 198 > 323 (IW) 199 > 323 (IW) 200 173 (IW)
201
NT
L33
323 (IW) L34 222 (IW) L35 50,2 (IW) L36 > 323 (IW)
L37
> 323 (IW) L38 > 323 (IW) L43 41 (IW) L44 > 323 (IW)
L47
121 (IW) L48 38,5 (IW) L51 300 (IW) L55 300 (IW)
L58
216 (IW) L61 100 (IW) L62 57,4 (IW) L64 > 323 (IW)
IW = ensayo de lonwork NT = no sometido a ensayo

También se puede medir la capacidad de los compuestos de fórmula (I) para bloquear el canal de Nav1.5 (o SCN5A) usando un ensayo análogo al que se ha descrito anteriormente, pero sustituyendo el gen SCN9A con el gen SCN5A. Todas las demás condiciones permanecen igual incluyendo la misma línea celular y las condiciones para el crecimiento celular. Los valores de CI50 estimados se determinan en la mitad de la inactivación para Nav1.5. Estos resultados se pueden comparar con el valor de CIE50 en el canal Nav1.7 para determinar la selectividad de un compuesto dado para Nav1.7 frente a Nav1.5.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    5 X es O; Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2; Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; NO2; alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido
    10 con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9, o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; fenoxi, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; Het2; Het2-oxi; y Het3; en el que
    15 cicloalquiloxi(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; R1 es alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl u -OCH3;
    20 R5es H, CN, F, Cl o R6; R6 es un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) y alquiloxi(C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R7 y R8 son independientemente H; alquilo(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R11; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; Het2 “unido por C” o
    25 Het3 “unido por C”; en los que cicloalquilo(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F y/o con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, con puente, de 7 a 9 miembros; R9 es alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F o alquilo(C1-C6); Het2; o
    30 fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; R10 es Cl, CN o R6; R11 es F; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2 “unido por C”; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo
    35 seleccionados entre -NR12-y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo(C1-C6), alquiloxi(C1-C4)alquileno(C0-C4) y cicloalquilo(C3-C8); Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y
    40 R12 es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en el que alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está “unido por N”, está ausente.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
    45 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
  3. 4.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que Het1 es piridilo o pirimidinilo, cada uno independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
  4. 5.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
  5. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 ; y en el que dicho piridilo está orientado como se muestra a continuación:
  6. 7.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que dicho piridilo está 2-sustituido con Y1, 3-sustituido con Y2 o, cuando está disustituido, 2-sustituido con Y1 y 3-sustituido con Y2.
  7. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que Y1 es alquilo(C1-C8),
    123
    imagen2
    10 opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.
  8. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8),
    15 opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.
  9. 10.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R1 es alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6).
  10. 11.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R1 es metilo o ciclopropilo.
    20 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl.
  11. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; o alquiloxi(C1-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F.
    25 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 u -OCF3.
  12. 15.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que R5 es F o Cl.
  13. 16.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
    del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, junto con uno o más excipientes 30 farmacéuticamente aceptables.
  14. 17.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.
  15. 18.
    Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como un medicamento.
    35 19. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.
  16. 20. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 en el que el trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7 es dolor, preferentemente dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio.
    124
ES11741280.9T 2010-07-12 2011-06-24 Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje Active ES2525581T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36336510P 2010-07-12 2010-07-12
US363365P 2010-07-12
US201161477897P 2011-04-21 2011-04-21
US201161477897P 2011-04-21
US201161491659P 2011-05-31 2011-05-31
US201161491659P 2011-05-31
PCT/IB2011/052797 WO2012007861A1 (en) 2010-07-12 2011-06-24 N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2525581T3 true ES2525581T3 (es) 2014-12-26

Family

ID=44477684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11741280.9T Active ES2525581T3 (es) 2010-07-12 2011-06-24 Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8592629B2 (es)
EP (1) EP2593432B1 (es)
JP (1) JP2013532184A (es)
AR (1) AR082153A1 (es)
CA (1) CA2801032A1 (es)
ES (1) ES2525581T3 (es)
UY (1) UY33501A (es)
WO (1) WO2012007861A1 (es)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9096558B2 (en) 2010-07-09 2015-08-04 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide compounds
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
ES2532356T3 (es) * 2010-07-09 2015-03-26 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
US9102621B2 (en) 2010-07-12 2015-08-11 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
CA2804877A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
CA2804351A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012007868A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2013064983A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
CA2860553C (en) 2012-01-04 2016-08-23 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
SG11201408284VA (en) 2012-05-22 2015-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
US10071957B2 (en) 2012-07-06 2018-09-11 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
NZ710111A (en) * 2013-01-31 2020-08-28 Vertex Pharma Quinoline and quinoxaline amides as modulators of sodium channels
US8877766B2 (en) * 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs
RU2015143906A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Дженентек, Инк. Замещенные триазолопиридины и способы их применения
US9493429B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
AU2014356967A1 (en) * 2013-11-27 2016-07-07 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
EP4290892A3 (en) 2014-04-09 2024-01-24 Shifman, Orit Methods, platforms and systems for paying persons for use of their personal intelligence profile data
JP2017525677A (ja) 2014-07-07 2017-09-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
TWI679205B (zh) 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
CN104557924B (zh) * 2015-01-14 2016-05-04 福州大学 一种氟代烷基醚铜（i）及其制备方法与应用
CN107428683B (zh) * 2015-02-04 2020-06-02 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的n-磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
KR102412146B1 (ko) 2015-02-11 2022-06-22 주식회사 아이엔테라퓨틱스 소디움 채널 차단제
MA41803A (fr) 2015-03-24 2018-01-30 Almirall Sa Dérivés amino-indazoles utilisés comme inhibiteurs des canaux sodiques
BR112017024853A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Genentech Inc composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição em um mamífero, para tratamento de prurido em um mamífero, para tratamento ou profilaxia e uso de um composto
MA42683A (fr) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech Inc Composés thérapeutiques et leurs méthodes utilisation
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
MY194015A (en) 2015-11-13 2022-11-08 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Sodium channel blocker
JP2018535234A (ja) 2015-11-25 2018-11-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル遮断薬として有用な置換ベンズアミド
EP3428151A4 (en) * 2016-03-09 2020-02-19 Nippon Soda Co., Ltd. PYRIDINE COMPOUND AND USE THEREOF
WO2017172802A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
WO2018017896A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Amgen Inc. Pyridine sulfonamides
SG11201903348UA (en) 2016-10-17 2019-05-30 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
PT3448859T (pt) 2017-03-20 2019-10-25 Forma Therapeutics Inc Composições de pirrolopirrole como ativadores de piruvato quinase (pkr).
CN110546148A (zh) 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物
EP3759098A1 (en) 2018-02-26 2021-01-06 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
CN111936494A (zh) 2018-03-30 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
ES2989438T3 (es) 2018-09-19 2024-11-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Activación de la piruvato cinasa R
WO2020212395A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
CN114615977B (zh) 2019-09-19 2025-01-14 诺沃挪第克健康护理股份公司 丙酮酸激酶r(pkr)活化组合物
AR122450A1 (es) * 2020-05-08 2022-09-14 Lilly Co Eli Compuestos de (trifluorometil)pirimidin-2-amina
CN111978245A (zh) * 2020-09-15 2020-11-24 上海毕得医药科技有限公司 一种3-氟-2-异丁基吡啶的制备方法
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003416B1 (en) 1978-01-19 1981-08-26 Imperial Chemical Industries Plc Diphenyl ether compounds useful as herbicides; methods of using them, processes for preparing them, and herbicidal compositions containing them
EP0023100B1 (en) 1979-07-18 1982-11-10 Imperial Chemical Industries Plc Herbicidal compositions comprising a diphenyl ether compound in admixture with another herbicide
GR71915B (es) 1979-11-27 1983-08-16 Pfizer
US4744818A (en) 1981-07-27 1988-05-17 Rhone-Poulenc Agrochimie Herbicidal N-halo-5(substituted-phenoxy or -pyridyloxy)-2-substituted benzoic acid sulfonamides and sulfamates
EP0194599A3 (en) 1985-03-14 1988-01-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Benzamide derivatives, process for producing the same, and soil fungicides containing the same
US5084085A (en) 1986-08-20 1992-01-28 Fmc Corporation Herbicidal aryloxyphenyltriazolinones and related compounds
BR8707779A (pt) 1986-08-20 1989-08-15 Fmc Corp Herbicidas
US4845264A (en) 1987-03-05 1989-07-04 Teijin Limited Phenoxycarboxylic acid and herbicide comprising it as active ingredient
US4920133A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920130A (en) 1987-11-02 1990-04-24 Rorer Pharamceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
EP0325245B1 (en) 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE902909A1 (en) 1989-08-11 1991-02-27 Ici Plc Nitrogen compounds
US4945113A (en) 1989-09-29 1990-07-31 Uniroyal Chemical Company, Inc. herbicidal sulfonamide derivatives
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0453210A3 (en) 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
WO1993000332A1 (en) 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB2266527A (en) 1992-03-17 1993-11-03 Merck & Co Inc Substituted azetidinones useful in the treatment of leukemia
JPH05289262A (ja) 1992-04-10 1993-11-05 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH05307242A (ja) 1992-04-28 1993-11-19 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JP3101848B2 (ja) 1992-05-15 2000-10-23 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
FR2694295B1 (fr) 1992-07-28 1994-09-02 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU5802894A (en) 1992-12-17 1994-07-04 Merck & Co., Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
ES2141197T3 (es) 1993-03-19 2000-03-16 Merck & Co Inc Derivados del acido fenoxifenilacetico.
JPH06347968A (ja) 1993-04-14 1994-12-22 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀感光材料
JP3503839B2 (ja) 1994-05-25 2004-03-08 富士写真フイルム株式会社 ポジ型感光性組成物
CA2195758A1 (en) 1994-08-08 1996-02-22 Scott W. Bagley Phenoxyphenylacetic acid derivatives
WO1996009818A1 (en) 1994-09-27 1996-04-04 Merck & Co., Inc. Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis
GB9514031D0 (en) 1995-07-10 1995-09-06 Zeneca Ltd Chemical process
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
JP3519218B2 (ja) 1996-08-14 2004-04-12 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料および画像形成方法
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
WO1999000372A1 (fr) 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamides et leur utilisation medicale
US6555584B1 (en) 2000-06-29 2003-04-29 Ajinomoto Co., Inc. Acylsulfonamide derivative
DE19742951A1 (de) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
HUP0101022A1 (hu) 1997-10-17 2001-10-28 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Kinolinszármazékok gyógyászati alkalmazása
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
WO2000064876A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
JP2002543130A (ja) 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なカテコール類
JP2001075213A (ja) * 1999-09-07 2001-03-23 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真乳剤、その製造方法及びこれを用いたハロゲン化銀写真感光材料
GB9927056D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Karobio Ab Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
JP2004500389A (ja) 2000-03-09 2004-01-08 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒメディエーターの治療での使用
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
MXPA04004654A (es) 2001-11-16 2005-05-17 Toyama Chemical Co Ltd Novedosos derivados de benzofenona o sus sales.
US20050288346A1 (en) 2002-08-26 2005-12-29 Cube Rowena V Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
KR20060073930A (ko) 2003-08-08 2006-06-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 통증 치료시 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제로서 유용한헤테로아릴아미노설포닐페닐 유도체
NZ548208A (en) 2004-02-12 2010-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
GB0405033D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
EP1773792A1 (en) 2004-07-30 2007-04-18 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
MX2007004781A (es) 2004-10-20 2007-05-11 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina.
JP2008189549A (ja) 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
JP2009057282A (ja) 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
SI2076508T1 (sl) 2006-10-18 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Spojine biaril eter sečnine
MX2009008099A (es) 2007-02-01 2009-12-14 Resverlogix Corp Compuestos para la prevencion y tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
JP5361857B2 (ja) 2007-03-23 2013-12-04 ファイザー・リミテッド イオンチャネルの阻害剤
WO2008135826A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Limited 2 -pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
TW200911245A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astellas Pharma Inc Pyridone derivatives
WO2009012242A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Icagen, Inc. Sodium channel inhibitors
RU2010118481A (ru) * 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Амиды, применимые в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
TW200930368A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
TW200930369A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
WO2009067541A2 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors
AU2008326309C1 (en) 2007-11-21 2015-03-12 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
GB0725214D0 (en) 2007-12-24 2008-02-06 Karobio Ab Pharmaceutical compounds
MX2010014232A (es) 2008-06-23 2011-03-25 Astellas Pharma Inc Compuesto de sulfamida o sal del mismo.
US8107894B2 (en) 2008-08-12 2012-01-31 Raytheon Company Modular solid-state millimeter wave (MMW) RF power source
EA020460B1 (ru) 2009-01-12 2014-11-28 Пфайзер Лимитед Производные сульфонамида
JP5289262B2 (ja) 2009-09-30 2013-09-11 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 シート搬送装置とこれを備えた画像読取装置及び画像形成装置
ES2532356T3 (es) 2010-07-09 2015-03-26 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
US9096558B2 (en) 2010-07-09 2015-08-04 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide compounds
CA2804877A1 (en) * 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
WO2012007868A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2804351A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
US9102621B2 (en) 2010-07-12 2015-08-11 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR082153A1 (es) 2012-11-14
EP2593432B1 (en) 2014-10-22
JP2013532184A (ja) 2013-08-15
EP2593432A1 (en) 2013-05-22
US20120010183A1 (en) 2012-01-12
UY33501A (es) 2012-02-29
WO2012007861A1 (en) 2012-01-19
US8592629B2 (en) 2013-11-26
CA2801032A1 (en) 2012-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2525581T3 (es) Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
ES2526981T3 (es) N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
ES2526541T3 (es) N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
JP6067031B2 (ja) Ｎ−アミノスルホニルベンズアミド
JP6058023B2 (ja) スルホンアミド誘導体
ES2532357T3 (es) Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor
ES2526675T3 (es) N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
ES2532356T3 (es) N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
ES2548228T3 (es) Derivados de bencimidazol e imidazopiridina como moduladores de canal de sodio
PT2076508E (pt) Compostos de ureia de éter biarílico
WO2012007868A2 (en) Chemical compounds
ES2526982T3 (es) N-Sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
TW201206918A (en) Chemical compounds
TW201217336A (en) Chemical compounds