KR20150090253A - Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체 - Google Patents

Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20150090253A
KR20150090253A KR1020157017840A KR20157017840A KR20150090253A KR 20150090253 A KR20150090253 A KR 20150090253A KR 1020157017840 A KR1020157017840 A KR 1020157017840A KR 20157017840 A KR20157017840 A KR 20157017840A KR 20150090253 A KR20150090253 A KR 20150090253A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
oxy
phenyl
oxo
quinuclidin
Prior art date
Application number
KR1020157017840A
Other languages
English (en)
Inventor
가브리엘 아마리
엘리사베타 아르마니
마우로 리카보니
찰스 베이커-글렌
Original Assignee
키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. filed Critical 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Publication of KR20150090253A publication Critical patent/KR20150090253A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 효소의 억제제이자 무스카리닉 M3 수용체 안타고니스트인 신규 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다.

Description

PDE4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체 {PHENYLETHYLPYRIDINE DERIVATIVES AS PDE4-INHIBITORS}
본 발명은 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 효소의 억제제이자 무스카리닉 (muscarinic) M3 리셉터 안타고니스트인 신규 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 아래 기술되는 화학식 (I)의 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 치료 용도에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 진행성이며, 완전히 가역적이지 않고, 유해한 입자나 기체에 대한 비정상적인 폐 염증 반응과 관련된 기류 제한이 특징인 호흡기 질환이다.
이러한 이유로, 기관지 확장 및 염증 반응 억제는, 호흡곤란, 천명, 가슴 조임, 기침 및 점액 분비 등의 증상을 개선하고 건강 상태를 개선하며 악화를 감소시킬 수 있는 COPD의 치료에 대한 메카니즘적인 접근을 대표한다.
오늘날, COPD에 대한 약물 치료 방법은 2가지로 크게 분류되는데, 첫번째는 기관지확장제 (β2-아드레노셉터 아고니스트, 항무스카리닉 제제 및 메틸잔틴)이고, 두번째는 항염증제 (글루코코르티코스테로이드 및 선택적인 포스포디에스테라아제-4 (PDE4) 억제제)이다.
기관지 확장제가 증상의 완화를 위한 치료에 있어 현재 주류를 이루고 있다.
항콜린성 기관지확장제로서, 무스카리닉 M3 안타고니스트의 효능은 COPD 환자에서 기도가 좁아지는 것의 주요 가역적인 성분이 일부 병리학적인 증상에서 기관지 신경절후 미주 원심성 신경 (postganglionic vagal efferent)에 의하여 기도의 평활근으로 아세틸콜린 (ACh)이 증가 방출되는 사실에 근거한다. 그러므로, 무스카리닉 수용체에서 ACh의 작용을 방해하는 화합물은 기관지수축에 대한 반대 작용을 할 수 있고, 이에 따라 이들 환자의 폐 기능을 개선할 수 있다.
무스카리닉 안타고니스트는 무스카리닉 수용체에서 ACh의 작용을 차단한다. 현재, 5가지의 알려진 무스카리닉 수용체 서브타입 (M1~M5)이 있는데, 사람 기도 평활근은 M1, M2, 및 M3 수용체를 함유한다. M1 리셉터는 부교감 신경절을 통해 신경전달을 촉진하고, 사람 기도 내의 점막아래 선에서 약하게 발현된다. M2 리셉터는 평활근 섬유 상에 위치한다. 일부 연구에서는, 베타 아고니스트 등과 같은 화합물에 의하여 아데닐일 사이클레이즈 활성화로 유발되는 기도 평활근 확장의 억제를 매개하는 M2의 작은 역할을 제안하기도 하였다. 뿐만 아니라, 프리시냅틱 (presynaptic) M2 리셉터는 기도 평활근 및 점액 생성 세포에 침투하는 신경절후 부교감신경에서 발견된다. 이들 프리시냅틱 M2 오토리셉터는 네거티브 피드백 메카니즘을 제공하는데, 이는 자극받았을 때 ACh의 추가 방출을 억제하는 것을 말한다. 포스트시냅틱 M3 리셉터는 호흡관 및 점액 분비에서 평활근의 수축을 매개하는 것으로 알려져 있는데, 이에 따라 COPD의 증상 완화의 주요 타겟이 된다. 결론적으로, 기도에서, 무스카리닉 안타고니스트의 주요 효과는 부교감 신경계에서 ACh-유도 작용의 차단을 통한 기관지 수축 및 점액 분비 감소이다.
무스카리닉 수용체의 분포를 감안하면, 기도의 바깥에서 무스카리닉 수용체에 결합하는 전신 작용 가능한 제제는 빈맥, 구강건조증, 요폐 및 변비 등의 원하지 않는 부작용을 나타낼 가능성이 있다. 구강건조증은 M1 및 M3 수용체의 전신 차단의 결과로서 항무스카리닉 안타고니스트의 사용과 관련된 가장 흔한 전신 항콜린성 부작용이지만, 가장 잠재적으로 심각한 전신 작용은 빈맥으로서, 이는 심장 M2 수용체의 차단의 결과로 유발된다.
COPD의 치료로 승인받은 흡입 항콜린성 항무스카리닉제에는 이프라트로피움 브로마이드 (ipratropium bromide, Atrovent®), 옥시트로피움 브로마이드 (oxitropium bromide, Oxivent®) 및 티오트로피움 브로마이드 (tiotropium bromide, Spiriva®)가 있다. 이프라트로피움 및 옥시트로피움은 단기간 작용 제제이다. 반대로, 티오트로피움 브로마이드는 COPD에 대해 시판되고 있는 단 하나의 장기간 작용 항무스카리닉제 (LAMA)이며, 건조 분말로서 하루에 1회 투여하기에 적합한 것으로 증명되었다. 몇 가지의 다른 신규 LAMA가 COPD의 치료용으로 새로 등록되었는데, 아클리디늄 브로마이드 (aclidinium bromide) 및 글리코피롤레이트 브로마이드 (glycopyrrolate bromide)가 신규 등록된 바 있고, 또는 유메클리디늄 (umeclidinium)을 비롯, 임상 III상 진행 중인 것들이 있다.
기관지확장제가 증상을 개선시키는 데 있어 꽤 효과적이지만, 이들은 기도 구조를 변화시키거나 혹은 만성 염증에 대해 건드리지 않는다.
항염증제로서 글루코코르티코스테로이드로 표준 치료하는 것은 제한된 효능을 가지는 것으로 증명되었다. 그러나, 항염증제 중에서도, 현재 개발된 PDE4 억제제는 cAMP 레벨을 상승시키는 능력을 통해 각종 염증 세포의 반응을 감쇄시키는 데 효과적인 것으로 증명되었다.
PDE4는 호중구 및 T 세포에서 발현되는 압도적인 PDE인데, 이는 곧 PDE4 억제제가 COPD에서 염증을 조절하는 데 효과적일 수 있음을 암시한다. 염증 세포에서 PDE4의 억제는 사이토카인 및 반응성 산소종을 비롯한 호염증 매개자의 생성 및/또는 방출 등의, 다양한 특이적 반응에 영향을 미치는데, 이러한 내용은 천식 및 COPD, 그 외에도 염증성 장질환, 아토피성 피부염, 건선 및 류마티스성 관절염의 특정 상태를 모방하는 동물 모델에서 잘 입증된 바 있다.
선택적인 PDE4 억제제인 로플루밀라스트 (roflumilast, Daxas®)는 만성 기관지염 및 악화 히스토리와 관련된 COPD의 치료를 위한 승인된 포스포디에스테라아제-4 억제제이다. 로플루밀라스트는 마우스 COPD의 흡연 모델에서 폐기종 및 폐렴을 억제한다. 4주에 걸쳐 로플루밀라스트를 경구 투여한 COPD 환자에서, 가래 중 호중구 (36%까지) 및 CXCL8 농도 수가 유의하게 감소되었다. 임상 시험에서, 12개월에 걸쳐 로플루밀라스트 (하루 1회 500 mg)를 받은 COPD 환자에서 폐기능이 다소 완화되었지만, 악화를 감소시키거나 삶의 질을 개선시키지는 못하였다. 보다 최근에는 로플루밀라스트는 빈번한 악화 및 점액 과다 분비 증상을 가진 중증 질환자에서, FEV 1를 유의하게 개선시키고 (대략 50 ml까지), 악화를 감소 (15%까지)시키는 것으로 드러났다. 로플루밀라스트는 살메테롤 (salmeterol) 또는 티오프로피움에 첨가되었을 때 임상학적으로 장점을 제공하며, 중증 환자에서 추가 치료로서 사용될 수 있다.
그러나, PDE4 억제제의 임상학적인 활용도는 두통, 오심 및 구토를 비롯한 메카니즘과 관련된 부작용의 발생으로 인하여 현재까지는 어려움이 많으며, 이로 인해 최대로 투여 가능한 양에 있어 보통 제한이 있다. 이러한 문제는 잠재적으로 더 유리한 치료 접근법으로 화합물을 디자인하고 흡입 전달함으로써 극복할 수 있었다.
기관지 확장 및 염증 반응 억제는 COPD의 치료에 있어 메카니즘적인 접근법을 나타내기 때문에, 무스카리닉 M3 안타고니즘과 선택적인 PDE4 억제의 조합은 새로운 종류의 약물을 만들 수 있게 하며, 이러한 기관지 확장 및 항염증 특성을 모두 하나의 화합물에 조합하는 것은 COPD의 관리에 있어 새로운 가능성을 열게 해 줄 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제공함으로써 전술한 요구를 만족시킨다.
발명의 요약
본 발명은 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 효소 억제제 및 무스카리닉 M3 리셉터 안타고니스트로서 작용하는 화합물과, 이 화합물의 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 치료 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과, 이의 피리딘 링 상의 N-옥사이드, 듀테로화 (deuterated) 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식 중,
R1은 수소, (C1-C4) 알킬, 및 -SO2(C1-C4)알킬로부터 선택되고,
R2는 아릴 및 5 내지 11원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각 위치에서 다음으로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환되며: 할로겐, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, -SO2NR8R9, -CN, -NR10SO2R11, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시 (여기서, 작용기 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시는 하나의 (C3-C7) 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 여기서
R8는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R9는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이며;
R10은 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R11은 수소 또는 (C1-C6) 알킬이다);
Z는 결합, -(CH2)m-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-기, [1]-(CH2)m-OC(O)-[2]기 (여기서, [1] 및 [2]는 각각 페닐 링 및 질소 원자에 Z기가 결합되는 부위를 나타내고, m은 1 내지 4의 정수이다)로 이루어지는 리스트로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
L1은 아래로 이루어지는 리스트로부터 선택되는 2가 라디칼이며;
-결합,
--(CH2)p-,
-[3]-(CH2)p-O-[4]
-[3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]
-[3]-(CH2)p-OC(O)-[4]
-[3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]
-[3]-(CH2)p-NR10 S(O2)-[4]
-[3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]
(식 중, [3] 및 [4]는 각각 카보닐기 및 페닐 링에 L1기가 결합되는 부위를 나타내고,
식 중 R10은 전술한 바와 같고,
p는 1 내지 4의 정수이며,
t는 1 내지 4의 정수이다),
R3은 수소이거나, 또는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되며: 할로겐, (C1-C4) 할로알킬, 하이드록시, 아미노카보닐, 디-(C1-C4) 알킬아미노카보닐, -SO2NR12R13, -CN, -NR14SO2R15, -(CH2)m-NR14SO2R15-, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시 (상기 식 중, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시기는 하나의 (C3-C7) 사이클로알킬기로 임의 치환되며, m은 전술한 바와 같고,
R12는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R13은 수소 또는 (C1-C6) 알킬이며;
R14는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R15는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이다);
q는 1 내지 3의 정수이고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나:
-H;
-(C3-C7) 사이클로알킬카보닐;
-(C3-C7) 사이클로알킬 또는 (C5-C7) 사이클로알케닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 사이클로알킬;
- (C5-C7) 사이클로알케닐;
- (C2-C6) 알케닐; 및
- (C2-C6) 알키닐;
또는 R4 및 R5는 연결 원자와 함께, -OR4기 및 -OR5기를 가지는 페닐 모이어티에 연결된 화학식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 링을 형성하며 (여기서 별표는 페닐 링을 공유하는 탄소 원자를 가리킨다)
Figure pct00002
R6는 CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 0이거나, 또는 1 내지 3의 정수이며;
A는 다음으로부터 선택될 수 있는 질소 함유기이다:
- (a)기: -(CH2)s-NR16R17 [식 중, s는 1 내지 4의 정수이고, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이다]
- (b)기: (C1-C4) 알킬 및 벤질로부터 독립적으로 각 위치에서 선택되는 1개 또는 2개의 R18로 임의 치환되는, 포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 링 시스템.
본 발명은 화학식 (IA)로 나타내어지는 화학식 (I)의 화합물의 피리딘 링 상의 대응하는 N-옥사이드도 추가로 포함한다.
Figure pct00003
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, Z, L1, n, 및 q는 전술한 바와 같다.
본 발명은 1개 이상의 수소 원자가 중수소의 대응 원자에 의하여 치환된, 화학식 (I)의 화합물의 대응하는 듀테로화 유도체도 추가로 포함한다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물도 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 화학식 (I)의 화합물의 유도체, 또는 피리딘 링 상의 대응하는 N-옥사이드를 지칭하는데, 이 때 모화합물은 존재하는 경우 자유 산 또는 염기가 약학적으로 허용 가능한 것으로 통상적으로 의도되는 염기 또는 산과의 대응하는 첨가 염으로 전환됨으로써 적당하게 변형된다.
따라서 상기 염의 예로는 아미노기 등의 염기 뿐 아니라, 카르복실기 등의 미네랄 또는 유기 산의 미네랄 또는 유기 산 첨가염이 있다.
본 발명의 범위 내에 있는 염을 제조하기 위하여 적절히 사용할 수 있는 무기 염의 양이온은 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위하여, 염기로서 작용하는 주요 화합물을, 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 얻어지는 것들로는 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 메탄 술폰산, 캄포 (camphor) 술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염이 있다.
유기 화학 분야의 숙련자라면, 다수의 유기 화합물이 반응하거나, 또는 침전 혹은 결정화되어 용매와 복합체를 형성할 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로서 알려져 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 용매화물도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 범위에 속하는 것들에는 또한 화학식 (I)의 화합물, 피리딘 링 상의 N-옥사이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 용매화물의 폴리모르프 및 결정형이 있다.
이하, 본 발명의 측면에서 정의된, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (I)'의 화합물, 피리딘 링 상의 대응하는 N-옥사이드, 에난티오머, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 폴리모르프 또는 결정형 (반응식 내 기재된 중간체 화합물 제외)은 모두 "본 발명의 화합물"로 지칭한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법도 추가로 포함한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 형태의, 본 발명의 화합물 단독 또는 다른 활성 성분과의 혼합물의 약학 조성물도 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 의약으로서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, PDE4 활성의 억제와 함께 무스카리닉 M3 수용체 안타고니즘이 요구되는 임의의 질병의 예방 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특히 본 발명의 화합물 단독 또는 다른 활성 성분과 혼합된 본 발명의 화합물은 천식 및 COPD와 같은 기도 폐쇄가 특징인 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위하여 투여될 수 있다. 한 가지 실시 상태에서, 본 발명의 화합물은 COPD의 예방 및/또는 치료를 위하여 투여될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 본 발명은 PDE4 활성의 억제와 함께, 무스카리닉 M3 수용체 안타고니즘이 요구되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 PDE4 활성의 억제와 함께, 무스카리닉 M3 수용체 안타고니즘이 요구되는 임의의 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은, 본 발명의 화합물의 약학 조성물을 포함하는 적당한 흡입 장치를 제공하는데, 이 장치는 싱글 도즈 또는 멀티 도즈 건조 분말 흡입기, 가압 정량식(metered) 흡입기 또는 네뷸라이저, 특히 소프트 미스트 네뷸라이저로부터 각각 선택될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 화합물 단독 또는 다른 활성 성분과 혼합된 본 발명의 화합물의 약학 조성물과, 싱글 도즈 또는 멀티 도즈 건조 분말 흡입기, 정량식 흡입기 또는 네뷸라이저일 수 있는 장치를 포함하는 키트를 제공한다.
정의
본 명세서에 사용된 "할로겐 원자"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있고, 좋기로는 염소이다.
본 명세서 사용된 "(C1-Cx) 알킬 (여기서, x는 1보다 큰 정수)"이라는 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 말하는데, 여기서 탄소 원자수는 1 내지 x개이다. 특히 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸 및 t-부틸이다.
마찬가지로, "(C1-Cx)알킬렌"이라는 용어는 2가 (C1-Cx)알킬 라디칼을 말하는데, 여기서 (C1-Cx)알킬기는 위에서 정의한 바와 같다.
"(C1-Cx) 알콕시 (여기서, x는 1보다 큰 정수)"라는 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 알콕시기를 말하는데, 여기서 탄소 원자수는 1 내지 x이다. 특히 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, i-부톡시 및 t-부톡시이다.
"(C1-Cx)할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되는 위에서 정의한 "(C1-Cx)알킬"기이다.
전술한 (C1-C6)할로알킬기의 비제한적인 예로는 할로겐화 알킬기, 폴리-할로겐화 알킬기, 및 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 완전히 할로겐화된 알킬기가 있을 수 있으며, 예컨대, 트리플루오로메틸 또는 디플루오로 메틸기가 있다.
"(C3-Cy) 사이클로알킬"기 (여기서, y는 3 이상의 정수)는 3 내지 y개의 링 탄소 원자를 함유하는 포화 사이클릭 탄화수소기를 일컫는다. 여기에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
여기에서 파생된 표현인 "(C3-Cy)헤테로사이클로알킬"은 최소한 1개의 링 탄소 원자가 헤테로 원자 (예컨대, N, NH, S 또는 O)로 치환된 모노사이클릭 (C3-Cy)사이클로알킬기를 말한다. (C3-Cy)헤테로사이클로알킬로서는, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제티디닐이 대표되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"(C3-Cy)사이클로알킬카르보닐"은 (C3-Cy)사이클로알킬CO-기를 말하며, 여기서 "(C3-Cy)사이클로알킬"기는 앞에서 정의한 의미와 같다.
"(C2-C6)알케닐"이라는 표현은 1개 이상의 이중 결합이 시스 또는 트랜스 형태로 된, 직쇄형 또는 분지쇄형, 컨쥬게이트 또는 컨쥬게이트되지 않은 탄소수 2 내지 6개의 탄소쇄를 일컫는다.
"(C5-Cz) 사이클로알케닐 (여기서, z는 5 이상의 정수)"은 5 내지 z개의 링 탄소 원자와 1개 이상의 이중 결합을 가지는 사이클릭 탄화수소기를 말한다.
"(C2-C6)알키닐"은 탄소수 2 내지 6의, 1개 이상의 삼중 결합을 가지는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄소쇄를 말한다.
"아릴"은 최소한 하나의 링이 방향족인, 6 내지 10개 링 원자를 가지는 모노 또는 바이-사이클릭 시스템을 말한다.
"헤테로아릴"은 5 내지 11개 링 원자를 가지는 모노 또는 바이-사이클릭 시스템을 말하는데, 여기서 적어도 하나의 링은 방향족이고, 적어도 하나의 링 원자는 헤테로원자(예컨대, N, NH, S 또는 O)이다.
적당한 아릴 또는 5,6-원 헤테로아릴 모노사이클릭 시스템의 예로는, 예컨대, 벤젠, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 퓨란 유도된 라디칼 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 바이사이클릭 시스템의 예로는, 나프탈렌, 비페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤조티오펜, 디하이드로벤조 디옥신, 디하이드로벤조 디옥제핀, 벤조 옥사진 라디칼 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클릭 링 시스템"이라는 표현은 포화, 일부 불포화 또는 완전히 불포화될 수 있는, (C3-C7) 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴과 같이 5 내지 11개 링 원자를 가지고, 적어도 하나의 링 원자가 헤테로 원자 (예컨대, N, S 또는 O)인 임의 치환된 모노-, 바이- 또는 트리-사이클릭 링을 일컫는다.
"헤테로사이클릭 링 시스템"의 예로는 모두 질소 원자 상에서 (C1-Cx) 알킬 또는 벤질로 임의 치환될 수 있는, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퀴누클리디닐, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐 또는 디하이드록시 스코핀(scopine) 라디칼이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 효소 억제제이자 무스카리닉 M3 수용체 안타고니스트로서 작용하는 화합물 부류에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (I)의 유도체, 피리딘 링 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00004
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, L1, n, q 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
탄소 원자 (1)로 나타내어지는 1개 이상의 스테레오제닉 중심 (stereogenic center)을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 광학 입체 이성질체로서 존재한다.
Figure pct00005
본 발명의 화합물이 2개 이상의 스테레오제닉 중심을 가지는 경우, 4개 이상의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 스테레오제닉 중심을 가지는 경우, 이들은 2n개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다 (여기서, n은 스테레오제닉 중심의 수를 의미함). 이러한 임의의 비율의 아이소머 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다는 것이 잘 이해될 것이다.
양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)'의 화합물, 즉, 전술한 화학식 (I)의 화합물로서, (1)번 탄소의 절대 배열이 아래와 같이 표시되는 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00006
(1)번 탄소의 절대 배열은 작용기 간의 우선순위에 근거한 칸-인골드-프리로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 명명법에 따라 할당된 것이다.
한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에 대해, (1)번 탄소에서 절대 배열은 (S)이다.
한 가지 실시 상태에 있어서, A가 아래에 정의하는 바와 같이 화학식 (i)의 기인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 아래에 보고되는 바와 같은 적어도 4개의 부분입체이성질체 커플 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)로서 존재할 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 부분입체이성질체 (Ia), (Ib), (Ic), (Id)의 각 커플은 (2)로서 정의되는 스테레오제닉 중심에서 해당하는 에피머 (epimer)의 혼합물로 구성된다.
Figure pct00007
이 분야의 숙련자들에게는, 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id)의 화합물이 (2)로서 정의되는 탄소 원자에서 스테레오제닉 중심이 R 또는 S로 표현되는 단일 부분입체이성질체로서 얻어질 수 있음이 명백할 것이다.
한 가지 실시 상태에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물은 전술한 바와 같이 제공되거나, 또는 이들의 단일 부분입체이성질체로서 제공된다.
화학식 (I)의 화합물에 대하여 전술하였거나, 후술될 모든 양호한 작용기 또는 실시 상태는 서로 조합되어 사용될 수 있고, 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (I)'의 화합물에게도 적용될 수 있으며, 필요한 부분만 약간 수정될 수 있음이 이해될 것이다.
양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 (IA)의 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물의 피리딘 링 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 제공한다.
Figure pct00008
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, L1, n, q 및 Z는 전술한 바와 같다.
양호한 실시 상태에 있어서, n은 2이고, R6은 수소 원자이다. 또 다른 양호한 실시 상태에 있어서, R6은 피리딘 링의 3 및 5번 위치에서 2개의 염소 원자이다.
양호한 실시 상태에 있어서, R5는 (C1-C6) 할로알킬 및 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고, R4는 (C3-C7) 사이클로알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬로 임의 치환되는 (C1-C6) 알킬로부터 선택된다.
다른 양호한 실시 상태에 있어서, R4 및 R5는 연결 원자와 함께, -OR4 및 -OR5기를 가지는 페닐 모이어티에 연결된 화학식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 링을 형성하는데, 식 중, 별표는 이러한 페닐 링과 공유하는 탄소 원자를 가리킨다.
Figure pct00009
다른 양호한 실시 상태에 있어서, R5는 (C1-C6) 할로알킬이고, R4는 (C3-C7) 사이클로알킬로 치환된 (C1-C6) 알킬이다.
다른 양호한 실시 상태에 있어서, R4는 (C1-C6) 알킬이고, R5는 (C1-C6) 알킬이다.
화합물의 양호한 부류는 일반식 (IB)에 따라, 4-피리디닐 링이 3 및 5번 위치에서 2개의 염소 원자로 치환된 화합물과, 피리딘 링 상의 대응하는 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다.
Figure pct00010
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, Z, L1, A 및 q는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.
화합물의 또다른 양호한 부류는 아래 일반식 (IC)에 따르는 화합물과, 이의 피리딘 링 상의 대응하는 N-옥사이드 및 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure pct00011
식 중, R1, R2, R3, R6, A, L1, q 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.
화합물의 더욱 양호한 부류는 아래 일반식 (ID)에 따르는 화합물과, 이의 피리딘 링 상의 대응하는 N-옥사이드 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다.
Figure pct00012
식 중, R1, R2, R3, R6, A, L1, q 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.
화합물의 더욱 양호한 부류는 아래 일반식 (IE)에 따라 나타내어지는 화합물과, 이의 피리딘 링 상의 대응하는 N-옥사이드 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물이다.
Figure pct00013
식 중, R1, R2, R3, R6, A, L1, q 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것과 같다.
한 가지 실시 상태에 있어서, A는 화학식 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)의 기로 나타내어지는 (b)기이고:
Figure pct00014
식 중,
f = 1, 2 또는 3;
g =1, 2 또는 3이다.
다른 한 가지 실시 상태에 있어서, A는 화학식 (i)의 기로 나타내어지는 (b)기이다.
Figure pct00015
양호한 실시 상태에 따르면, 본 발명은 아래 화합물을 제공한다:
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-플루오로-4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트; 단일 부분입체이성질체
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-플루오로-4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[2-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-(3-피리딜)-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-(2-플루오로페닐)아세테이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[3-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-(2-플루오로페닐)아세테이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[3-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]-메틸아미노]-2-페닐-아세테이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[3-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세테이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]-메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 4-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1R)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1R)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1R)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1R)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(벤조퓨란-5-일)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-퓨릴)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-(p-톨릴)-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3S)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-(3-피리딜)-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 4-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 4-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-페닐-아세테이트 단일 부분입체이성질체;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-페닐-아세테이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 2-하이드록시-3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[2-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-메톡시-4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-옥소-1-페닐-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-메톡시-3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-클로로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-메톡시-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(벤조티오펜-3-일)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[메틸술포닐-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-(메탄술폰아미도)-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[(1S)-2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[(1R)-2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일옥시 메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[(1R)-2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[(1S)-2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[메틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-카바모일-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-(디메틸카바모일)-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-1-(3-티에닐)에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 2-플루오로-4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(6-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 2-메톡시-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[메틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-퀴누클리딘-3-일옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-플루오로-4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일옥시메틸]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-하이드록시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-1-(2-티에닐)에틸]아미노]벤조에이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-(메탄술폰아미도메틸)-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]-아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]술파모일]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[3-[[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]페닐]술포닐아미노]-2-페닐-아세테이트;
[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조일]아미노]프로파노에이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에톡시]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]-아닐리노]-2-(3-플루오로페닐)아세테이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]-메틸-아미노]메틸]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]술포닐아미노]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]프로필]벤조에이트;
[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]아닐리노]-2-(2-플루오로페닐)아세테이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]아닐리노]-2-(3-플루오로페닐)아세테이트;
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]아닐리노]-2-(4-플루오로페닐)아세테이트;
[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물.
"단일 입체이성질체"라는 표현은 스테레오제닉 중심 (2)의 절대 배열 (하기 일반식 (I)을 참조)이 정해지지 않은 채로 단일 부분입체이성질체로서 분리된 각 화합물의 화학식 근처에 기재된다.
Figure pct00016
본 발명의 한 가지 측면에 있어서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
다음 반응식에서 보고되고 아래에 서술되는 제조 방법은 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
다음 반응식에서, 화학식 (II) 내지 (XXVIII)의 화합물에 대하여, 별다른 언급이 없으면, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, n, q 및 Z기는 전술한 화학식 (I)의 화합물에 대하여 설명된 것과 동일한 의미를 가지고, L1은 각 경우에 따라 다른 의미를 가진다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 A, B 및 C에 보고된 일반적인 합성 루트에 따라, 또는 이 기술 분야의 숙련자가 쉽게 적용할 수 있는 약간 변형된 절차 및/또는 이 기술 분야의 숙련자가 쉽게 알 수 있는 약간 변형된 시약으로부터 출발하여 반응식 A, B 및 C의 절차에 따라 수득할 수 있다.
반응식 A, B 및 C에서, 후술하는 문단에서 더 자세히 기술하는 특정한 합성 반응식을 참조한다.
화학식 (Ie)의 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물로서, 피리딘 링 상의 N-옥사이드이고, Z는 결합이며, L1은 결합이고, R1은 수소인 화합물은 아래의 반응식 A에 기재된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 A
Figure pct00017
화학식 (If)의 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물로서, 피리딘 링 상의 N-옥사이드이고, Z는 메틸렌 (CH2)기이고, L1은 결합이며, R1은 수소인 화합물은 아래의 반응식 B에 기재된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 B
Figure pct00018
화학식 (Ig)의 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물로서, 피리딘 링 상의 N-옥사이드이고, Z는 -S(O2)-기이고, R1은 수소인 화합물은 아래의 반응식 C에 기재된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 C
Figure pct00019
화학식 (Ie)의 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물로서, 피리딘 링 상의 N-옥사이드 형태이고, Z는 결합이고, L1은 결합이며, R1은 수소인 화합물은 아래에 보고된 화학식 (III)의 화합물과, 적절한 화학식 (II)의 화합물의 반응에 의하여, 반응식 1/A(S1/A)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1/A (S1/A)
Figure pct00020
전형적인 반응 조건은 실온 (주위 온도) 또는 40℃ 등의 적절한 온도에서, DCC/HOBt 또는 EDC/DMAP 또는 HATU 등의 적당한 커플링제의 존재하에, THF 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (III)의 화합물은 아래에 보고된 화학식 (VI)의 화합물을, 아래에 보고된 바와 같이 글리옥실산 (IV) 및 화학식 (V)의 적절한 화합물과 반응시킴으로써, 아래의 반응식 2/A (S2/A)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 2/A (S2/A)
Figure pct00021
전형적인 반응 조건은, 실온 (주위 온도) 등의 적절한 온도에서, DCM 등의 적절한 용매 중에서 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물 및 글리옥실산 (IV)과 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (VI)의 화합물은 아래에 보고된 바와 같이, 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 의하여, 반응식 3/A (S3/A)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 3/A (S3/A)
Figure pct00022
전형적인 반응 조건은, 실온 내지 75℃ 등의 적절한 온도에서, 화학식 (VII)의 화합물을, THF 등의 적절한 용매 중에서, 틴 클로라이드 디하이드레이트 등의 적절한 환원제와 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (VII)의 화합물은, 아래에 보고되는 바와 같이 반응식 4/A (S4/A)에 따라, 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (VIII)의 적절한 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
반응식 4/A (S4/A)
Figure pct00023
전형적인 반응 조건은, 실온 (주위 온도) 등의 적절한 온도에서, EDC/DMAP 또는 HATU 등의 적절한 커플링제의 존재 하에, DCM 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (VI)의 화합물은 아래 반응식 5/A(S5/A)에 따라, 아래에 보고되는 바와 같이 화학식 (X)의 화합물을 반응시키는 것에 의하여 제조할 수 있다.
반응식 5/A (S5/A)
Figure pct00024
전형적인 반응 조건은 실온 (주위 온도) 등의 적절한 온도에서, 염산 등의 적절한 산의 존재 하에, 1,4-디옥산 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (X)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (X)의 화합물은 아래에 보고되는 화학식 (XI)의 화합물과 적절한 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시키는 것에 의하여 반응식 6/A (S6/A)에 따라 제조할 수 있다.
반응식 6/A (S6/A)
Figure pct00025
전형적인 반응 조건은, 실온 (또는 주위 온도) 등의 적절한 온도에서, EDC/DMAP 또는 HATU 등의 적절한 커플링제의 존재 하에, DCM 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (XI)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XI)의 화합물은, 아래 반응식 7/A (S7/A)에 따라, 아래에 보고된 바와 같이 화학식 (XII)의 화합물의 반응에 의하여 제조할 수 있다.
반응식 7/A (S7/A)
Figure pct00026
전형적인 반응 조건은, 실온 (또는 주위 온도) 등의 적절한 온도에서, 소듐 하이드록사이드 등의 적절한 염기의 존재하에, 1,4-디옥산/물 등의 적절한 용매 중에 화학식 (XII)의 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (VIII)의 화합물은 아래의 반응식 8/A (S/A)에 따라, 화학식 (XIII)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 8/A (S8/A)
Figure pct00027
전형적인 반응 조건은, 실온 (또는 주위 온도) 등의 적절한 온도에서, DCM 또는 클로로포름 등의 적절한 용매 중에, 화학식 (XIII)의 화합물을, m-CPBA 또는 과산화수소 또는 퍼벤조산 또는 퍼아세트산 등의 적절한 산화제와 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XIII)의 화합물은 아래 반응식 9/A (S9/A)에 따라, 화학식 (XV)의 화합물을 아래에 보고되는 바와 같이 적절한 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 9/A (S9/A)
Figure pct00028
전형적인 반응 조건은 -78℃ 등의 적절한 온도에서, LHMDS 또는 유사한 강염기 등의 염기의 존재하에, THF 또는 다른 비양성자성 용매 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (XV)의 화합물과 화학식 (XIV)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (If)의 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물로서, 피리딘 링 상의 N-옥사이드 형태이며, Z는 메틸렌기 (-CH2-)이고, R1은 수소인 화합물은, 아래 반응식 1/B (S1/B)에 따라, 화학식 (XVII)의 화합물과 적절한 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 1/B (S1/B)
Figure pct00029
전형적인 반응 조건은, 실온 (또는 주위 온도) 또는 0℃ 또는 40℃ 등의 적절한 온도에서, NaB(OAc)3H 등의 환원제와, 아세트산 등의 산의 존재하에, 아세토니트릴 등의 적절한 용매중에서, 화학식 (XVII)의 화합물과 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XVII)의 화합물은, 아래 반응식 2/B (S2/B)에 따라, 화학식 (XVIII)의 화합물과 적절한 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 2/B (S2/B)
Figure pct00030
전형적인 반응 조건은 실온 (또는 주위 온도) 등의 적절한 온도에서, EDC/DMAP 또는 HATU 등의 커플링제의 존재하에, DCM 또는 DMF 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (XVIII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XVI)의 화합물은 아래 반응식 3/B (S3/B)에 따라 화학식 (XIX)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 3/B (S3/B)
Figure pct00031
전형적인 반응 조건은 실온 (또는 주위 온도) 또는 0℃ 등의 적절한 온도에서, 디옥산 또는 DCM 등의 적절한 용매 중에서, HCl 또는 TFA 등의 산과 화학식 (XIX)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XIX)의 화합물은 아래 반응식 S4/B (S4/B)에 따라, 화학식 (XX)의 화합물을 적절한 화학식 (II)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 4/B (S4/B)
Figure pct00032
전형적인 반응 조건은 실온 (또는 주위 온도) 등의 적절한 온도에서, DCC/HOBt 또는 HATU 등의 커플링제의 존재 하에, THF 또는 DMF 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XX)의 화합물은 아래 반응식 5/B (S5/B)에 따라 화학식 (XXI)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 5/B (S5/B)
Figure pct00033
전형적인 반응 조건은, 실온 (또는 주위 온도) 또는 0℃ 등의 적절한 온도에서, 소듐 하이드록사이드 등의 존재 하에, 디옥산 및 물 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (XXI)의 화합물과 디-tert 부틸 디카보네이트를 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (Ig)의 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물로서, 피리딘 링 상의 N-옥사이드 형태이고, Z는 -S(O2)-기이고, R1은 수소인 화합물은, 아래 반응식 1/C (S1/C)에 따라, 화학식 (XXII)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 1/C (S1/C)
Figure pct00034
전형적인 반응 조건은 실온 (또는 주위 온도) 등의 적절한 온도에서, DCC/HOBt 또는 HATU 등의 커플링제의 존재하에, THF 또는 DMF 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (XXII)의 화합물과 화학식 (II)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XXII)의 화합물은 아래 반응식 2/C (S2/C)에 따라, 화학식 (XXIII)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 2/C (S2/C)
Figure pct00035
전형적인 반응 조건은, 실온 (또는 주위 온도) 또는 0℃ 등의 적절한 온도에서, 디옥산 또는 DCM 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (XXIII)의 화합물을 HCl 또는 TFA 등의 산과 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XXIII)의 화합물은 아래 반응식 3/C (S3/C)에 따라, 화학식 (XXIV)의 화합물을 적절한 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 3/C (S3/C)
Figure pct00036
전형적인 반응 조건은, 실온 (또는 주위 온도) 등의 적절한 온도에서, EDC/DMAP 또는 HATU 등의 커플링제의 존재하에, DCM 또는 DMF 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (XXIV)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XXIV)의 화합물은 아래 반응식 4/C(S4/C)에 따라, 화학식 (XXV)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 4/C(S4/C)
Figure pct00037
전형적인 반응 조건은 실온 (또는 주위 온도) 등의 적절한 온도에서, THF/메탄올 등의 적절한 용매 중에서, LiOH 등의 염기와, 화학식 (XXV)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XXV)의 화합물은, 아래 반응식 5/C (S5/C)에 따라, 화학식 (XXVII)의 화합물과 적절한 화학식 (XXVI)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 5/C (S5/C)
Figure pct00038
전형적인 반응 조건은, 실온 (또는 주위 온도) 또는 0℃ 등의 적절한 온도에서, 트리에틸아민의 존재 하에, THF 등의 적절한 용매 중에서, 화학식 (XXVII)의 화합물을 화학식 (XXVI)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 (XXVII)의 화합물은 아래 반응식 6/C (S6/C)에 따라, 화학식 (XXVIII)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 6/C (S6/C)
Figure pct00039
전형적인 반응 조건은, 실온 (또는 주위 온도) 또는 -78℃ 등의 적절한 온도에서, 디옥산 등의 적절한 용매 중에서, 황산의 존재 하에, 이소-부틸렌과 화학식 (XXVIII)의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 특히 유리한 것인데, 왜냐하면 본 발명의 임의의 희망하는 화합물을 얻기 위해 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 적당한 변형물을 통해 적절히 변경되어 사용될 수 있기 때문이다. 이러한 변경도 본 발명의 범위에 포함되는 것이다.
전술한 모든 기재로부터, 이 기술 분야의 숙련자라면 전술한 작용기가 적절히 보호된 형태로, 또는 그대로 존재할 수 있다는 점을 이해할 것이다.
특히, 원하지 않는 부반응 및 부산물을 생성시킬 수 있는 화학식 (II) 내지 (XXVIII)의 화합물에 존재하는 작용기는 알킬화, 아실화, 커플링, 산화 또는 술포닐화 등이 발생하기 전에 적절히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 이렇게 보호된 기의 보호기 제거도 이 반응을 완성하기 위해서는 필요하다.
본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기(protecting group)"는 결합된 기의 작용을 보호하기 위해 채용된 보호기를 나타낸다. 전형적으로 보호기는 아미노, 하이드록시 또는 카르복실기를 보호하기 위해 사용된다. 따라서, 적절한 보호기는, 예를 들면, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진, 벤질, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 알킬 또는 벤질 에스테르 등을 포함할 수 있다[일반적인 참고를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley, N.Y. 1999)를 참조].
마찬가지로, 예를 들면 카르보닐, 하이드록시 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 작용기의 선택적인 보호 및 탈보호는 유기 합성 화학에서 흔히 사용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 4-피리디닐 링의 N-옥사이드 및 이들의 실시 상태는 숙련자에게 잘 알려져 있고, 문헌에서 입수 가능한 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 이들은 CH2Cl2 또는 CHCl3 중에, 일반식 (I) 또는 이들의 실시 상태의 화합물을 용해시키고, 이어, m-클로로 퍼벤조산 (mCPBA) 등의 산화제를 생성 용액에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 산화제는 과산화수소, 퍼벤조산 및 퍼아세트산이 있다.
또는 달리, 산화에 민감한 작용기를 포함하는 화합물에 대해서는, 대응하는 N-옥사이드는 예컨대, 전술한 화학식 (XIII)의 화합물 상에 추가의 작용기를 도입하기 전에, 산화 단계를 수행함으로써 제조될 수 있다.
양호한 실시 상태에 있어서, 화학식 (I) 또는 이의 실시 상태의 화합물의 제조 방법은 화학식 (VIII)의 화합물의 피리딘 링 상의 N-옥사이드로부터 출발하여 수행하기 때문에, 화학식 (I) 또는 이의 실시 상태의 화합물은 피리딘 링 상의 N-옥사이드 형태로 제조된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 피리딘 링 상의 N-옥사이드의 임의적인 염화는, 자유 산기 또는 아미노기를 대응하는 약학적으로 허용 가능한 염으로 적절히 전환시킴으로써 수행할 수 있다. 이 경우에도 역시, 본 발명의 화합물의 임의적 염화에 사용 가능한 작동 조건은 숙련자의 보통의 지식 범위 내에 속한다.
상기의 모든 사항으로부터, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위해, 이들의 임의의 변형을 포함하는 상기 공정이, 반응 조건들이 특정 수요에 따르도록, 예를 들면 경우에 따라 적절한 응축제(condensing agent), 용매 및 보호기를 선택함에 의해 편리하게 수정될 수 있음은 명백하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재된 것)와의 혼합물의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는, 환자의 필요에 따라, 예를 들면, 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육, 흉골 내 및 주입)적으로, 흡입, 직장, 질, 국소, 국부, 경피, 및 안구 투여에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위해서, 정제, 겔캅셀(gelcaps), 캅셀, 카플레츠(caplets), 과립, 로젠지 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태들을 비롯한 다양한 고체 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업계에서 공지된 다양한 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제(수크로스, 만니톨, 락토스, 전분 등) 및 부형제와 조합하여 또는 단독으로 투여될 수 있으며, 현탁제, 용해제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 착색제(colorant), 향미제(flavorant), 윤활제 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 지속적 방출형(서방형) 캅셀, 정제 및 겔제가 본 발명의 화합물을 투여하는데 유리할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 투여시 수용성 및 비수용성 용액, 유화액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르제(elixirs)를 비롯한 다양한 액체 경구 복용 형태가 사용될 수 있다. 상기 복용 형태에는 또한 물과 같은 당업계에서 알려진 적절한 불활성 희석제 및, 보존제, 습윤제, 감미제, 향미제와 같은 당업계에서 알려진 적절한 부형제와 또한 본 발명의 화합물을 유화 및/또는 현탁시키기 위한 제제(agent)들이 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물을 등장 무균액 형태로, 예를 들면, 정맥 내로 주사할 수 있다. 다른 제제 또한 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌제는, 상기 화합물 및 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다.
질 투여 제형은, 유효 성분(active ingredient)에 추가하여, 당업계에서 공지된 적절한 담체를 포함하는, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이의 형태일 수 있다.
국소투여형 약제 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한, 크림, 연고, 리니멘트(liniment), 로션, 유화액(emulsion), 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제의 형태일 수 있다. 국소투여에는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
호흡기도(respiratory tract) 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 제제는, 흡입성 분말, 분사제(propellant)-함유 정량식 에어로졸, 또는 분사제 없는 흡입성 제형을 포함하며, 건조 분말 흡입기, 가압 정량식 흡입기, 네뷸라이저로부터 각각 선택될 수 있는 적당한 흡입 장치를 통해 전달될 수 있다.
건조 분말로서 투여를 위해, 당업계에 공지된 싱글- 또는 멀티-도즈 흡입기가 이용될 수 있다. 이 경우에, 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 다른 캅셀, 카트리지 또는 블리스터(blister) 팩 또는 저장소(reservoir) 내에 충전될 수 있다.
일반적으로 본 발명의 화합물에 대하여 비독성이고, 화학적으로 불활성인 희석제나 담체, 예를 들면 호흡 분율 (respirable fraction)의 개선을 위해 적합한 락토스 또는 임의의 다른 첨가제를 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가할 수 있다.
하이드로플루오로알칸과 같은 분사제 가스를 포함하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 분사제-유도 제형은 또한 공용매, 안정화제 및 선택적으로 기타 부형제와 같은 다른 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입 제제는, 수용성, 알콜성 또는 하이드로알콜성 매체 중에 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있고, 종래 기술로부터 공지된 알려진 제트 또는 초음파 분무기, 또는 레스피맷(Respimat®)과 같은 소프트 미스트 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 단독 활성 성분으로서, 또는 기도 질병의 치료에 현재 사용될 수 있는 것들, 예를 들면, 베타2-아고니스트, 항무스카린제, 코르티코스테로이드, 미토겐-활성 단백질 키나제 (P38 MAP 키나제)억제제, 핵인자 Kappa-B 키나제 서브유닛트 베타 (IKK2)억제제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)억제제, 포스포디에스테라제 4 (PDE4)억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이성 항염증제(NSAIDs) 및 점액조절제를 포함하는 다른 약학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 카모테롤(carmoterol), 빌란테롤 (Vilanterol, GSK-642444), 인다카테롤(indacaterol), 밀버테롤(milveterol), 아르포모테롤(arformoterol), 포모테롤(formoterol), 살부타몰(salbutamol), 레브알부테롤(levalbuterol), 터부탈린(terbutaline), AZD-3199, 올로다테롤 (Olodaterol, BI-1744-CL), 아베디테롤 (Abediterol, LAS-100977), 밤부테롤(bambuterol), 이소푸로테레놀(isoproterenol), 푸로카테롤(procaterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 레푸로테롤(reproterol), 페노테롤(fenoterol) 및 ASF-1020 및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 β2-아고니스트와 본 발명의 화합물의 조합(combination)을 제공한다.
본 발명은 또한, 플루티카손 푸로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 시클레소나이드, 부데소나이드, GSK 685698, GSK 870086으로 이루어진 군으로부터 선택된 코르티코스테로이드와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, 아클리디늄, 티오트로피움, 이프라트로피움, 트로스피움, 글리코피로늄 및 옥시트로피움 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 항무스카린제와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트(apremilast), ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린(cipamfylline), 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트, BAY19-8004 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트(oglemilast), OX-914, 테토밀라스트(tetomilast), MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE4 억제제와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, 세마피모드(semapimod), 탈마피모드(talmapimod), 피르페니돈(pirfenidone), PH-797804, GSK-725, 미노킨(minokine) 및 로스마피모드(losmapimod) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 P38 MAP 키나제 억제제와의 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 IKK2 억제제와의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, AAT, ADC-7828, 아에리바(Aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바(respriva), AZD-9668, 제마이라(zemaira), AAT IV, PGX-100, 엘라핀(elafin), SPHD-400, 프롤라스틴 C 및 프롤라스틴 흡입물(inhaled)로 이루어진 군으로부터 선택된 HNE 억제제와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, 몬테루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast) 및 프란루카스트(pranlukast)로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 조절제와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, 이부프로펜(ibuprofen) 및 케토프로펜(ketoprofen)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 NSAID와, 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명은 또한, INS-37217, 디쿠아포솔(diquafosol), 시베나데트(sibenadet), CS-003, 탈네탄트(talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 게피티니브(gefitinib)로 이루어지는 군으로부터 선택된 점액 조절제와 본 발명의 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은, 치료해야 할 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여경로, 복용 간격의 빈도, 사용될 특정 화합물, 효능, 독성프로파일 및 화합물의 약물동역학적 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/day, 바람직하게는 0.1 내지 500mg/day에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
흡입경로에 의한 투여시, 본 발명의 화합물의 복용량은, 유리하게는 0.01 내지 20 mg/day, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/day에 포함된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물을 단독 또는 다른 유효 성분과 조합하여, 천식, 만성기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 폐쇄성 호흡기질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여할 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물은 PDE4 억제 및 M3 안타고니즘이 필요한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 상기 질환은 알레르기성 질환, 예를 들면, 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄철결막염(vernal conjunctivitis), 호산구육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 패혈쇼크(septic shock), 궤양결장염, 크론병, 심근 또는 뇌의 재관류(reperfusion) 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크, 낭성 섬유종, 동맥재발협착증, 동맥경화증, 각화증(keratosis), 강직척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염, 열 (pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독 및 알레르기 접촉성 습진(eczema), 아토피 습진, 지루습진, 단순 태선(lichen simplex), 일광화상(sunburn), 항문부위 소양증(pruritus), 원형탈모증(alopecia areata), 비대 흉터, 원판상 루프스홍반, 전신성 루프스홍반, 소포 및 넓은 영역 화농 피부증(pyodermias), 내인 및 외인 여드름, 홍조성 여드름(acne rosacea), 베체트병 (Behcet's disease), 아나필락시스 자색반 신장염(anaphylactoid purpura nephritis), 염증성 장질환, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관질환, 자가면역질환 등이 포함된다.
또한, 이들은, 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 다계통 위축증 (multiple system atrophy, MSA), 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽크 (Pick's)병, 우울증, 뇌졸중, 및 척수손상과 같은 신경계 및 정신계 질환이 포함된다.
본 발명은 이하에, 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
실시예
약어
DCC = N,N'-디사이클로헥실카보디이미드; HOBt = 하이드록시벤조트리아졸; HATU = (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시) 메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMF = 디메틸포름아미드; EtOAc = 에틸 아세테이트; RT = 실온; THF = 테트라하이드로퓨란; DCM = 디클로로메탄; MeOH = 메틸 알콜; EtOH = 에틸 알콜; LHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; TFA = 트리플루오로아세트산; LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량분석기; HPLC = 고압 액체 크로마토그래피; MPLC =중간압 액체 크로마토그래피; SFC = 초임계 액체 크로마토그래피
일반적인 실험 사항
분석 데이터
액체 크로마토그래피-질량 분석기
방법 1
LC-MS를 Phenomenex Luna C18 (2) 컬럼 (5 ㎛, 100 x 4.6 mm plus guard cartridge)을 사용하는 Micromass ZQ, single quadrapole mass spectrometer에 커플링된 Waters 2996 Diode Array Detector를 장착한 Waters 2795 Alliance HT HPLC 상에서, 선형 그래디언트 5-95% 아세토니트릴/물 (각 이동상에서 0.1% 포름산으로)로, 3.5분안에 수행하고, 2.0분간 95%로 유지하였다.
방법 2
LC-MS를 Waters Xterra MS C18 컬럼 (5 ㎛, 100 x 4.6mm plus guard cartridge)을 사용하는 Micromass ZQ, single quadrapole mass spectrometer에 커플링된 Waters 2996 Diode Array Detector를 장착한 Waters 2795 Alliance HT HPLC 상에서, 5% 아세토니트릴/물 (수성 이동상 중의 10mM 암모늄 바이카보네이트와 함께)로 처음에 0.5분간 유지하고, 이어서 3.5분간 5-95% 선형 그래디언트로 유지한 다음, 1.5분간 95%로 유지하였다.
NMR
1H-NMR 스펙트럼은 달리 언급하지 않으면, 실온 부근에서 지정된 용매를 사용하여, 400 MHz Bruker 인스트러먼트를 사용하여 수행하였다. 모든 경우에, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(chemical shift, δ)은 주요 피크에 대해 통상의 약자를 사용하여, ppm으로 보고된다. 예컨대, s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; dd, doublet of doublets; dt, doublet of triplets; m, multiplet; br, broad.
분취 역상 HPLC 조건
Waters Fractionlynx 분취 HPLC 시스템 (2525 펌프, 2996/2998 UV/VIS 디텍터, 2767 리퀴드 핸들러)이나, Gilson　Trilution　UV 다이렉티트 시스템 등의 이의 등가물 HPLC 시스템을 사용하여, 역상 HPLC로 분취 HPLC 정제를 수행하였다. Waters 2767 리퀴드 핸들러는 오토-샘플러이자 분획 콜렉터로서 작동한다.
화합물의 분취 정제에 사용했던 컬럼은 Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna 페닐 헥실이거나, Waters Xbridge 페닐 at 10 ㎛ 19 x 150 mm 또는 Waters CSH 페닐 헥실, 19 x 150, 5 ㎛ 컬럼이었다.
적절한 포커싱된 그래디언트를 산성 또는 염기성 조건 하의 아세토니트릴 및 메탄올 용매 시스템에 근거하여 선별하였다.
산성/염기성 조건 하에 사용된 모디파이어는 각각 포름산 또는 트리플루오로아세트산 (0.1% V/V) 및 암모늄 비카보네이트 (10 mM)였다.
정제 과정은 210-400 nm에서 모니터링하며 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어하고, Fractionlynx를 사용하고, APi 컨디션 하에서 관찰된 것으로서 타겟 분자 이온이 존재할 때, 260 nm에서 역치 콜렉션을 유발시켰다. 수집된 분획을 LCMS로 분석하였다 (Waters Acquity systems with Waters SQD).
화합물 제조
출발 물질의 제조법이 서술되지 않은 경우, 이들은 시판되고 있거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 이 업계의 숙련자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다. 화합물이 이전 실시예 또는 중간체에서와 "유사하게" 또는 "마찬가지로" 제조되었다고 기재된 경우, 이 기술 분야의 숙련자라면, 반응 시간, 반응 시약의 당량수, 온도를 각 특정 반응에 대해 변형할 수 있으며, 상이한 작업 또는 정제 기술을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수도 있음을 명백히 알 것이다.
플래시 크로마토그래피란, 실리카 겔 크로마토그래피를 말하는 것이고, Isolera MPLC system (제조: Biotage); 프리팩 (pre-packed) 실리카 겔 카트리지 (공급: Biotage); 또는 통상의 유리 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 수행된다.
절차에 있어서, 각 출발 물질 이후에 화합물에 붙은 참조 번호가 보통 제공된다. 이는 주로 숙련된 화학자에게 도움이 되라고 제공한 것이다. 출발 물질은 언급된 뱃치로부터 반드시 제조되어야 하는 것은 아닐 수 있다.
다음 실시예에 기재된 화합물 다수는 입체화학적으로 순수한 출발 물질, 예컨대, 95% ee(enantiomeric excess)로부터 제조된 것들이다.
실시예 중 화합물의 입체 화학이 지정되어 있다면, 그것은 추후 반응 조건을 통하여 출발 (starting) 물질의 분해된 (resolved) 스테레오제닉 중심에서 절대 배열이 유지되는 추정치로 할당한 값들이다.
입체 중심 (2)에서 절대 배열이 결정되지 않은 단일 부분 입체 이성질체로서 분리된 화합물은, 알려져 있지 않은 입체 중심에 대한 절대 배열의 화학식명은 언급하지 않고, 이하에서 단일 부분 입체 이성질체로서 칭한다.
Figure pct00040
중간체 1/A (I-1/A)
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-하이드록시에틸)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00041
1단계: (R,S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올 (I-1/Aa)의 제조
3,5-디클로로-4-메틸피리딘 (54 g, 331 mmol)을 아르곤 분위기 하에, 무수 THF (480 mL) 중에 용해시키고, 드라이아이스/아세톤 배쓰에서, -78℃로 냉각시켰다. 온도를 -78℃로 유지하며, LHMDS 1N THF 용액 (331mL, 331 mmol)을 점적하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어, 온도를 -78℃로 유지하며,무수 THF (120 mL) 중의 3,4-디메톡시벤즈알데하이드 (50 g, 301 mmol) 용액을 점적하였다. 첨가가 완료되면, 이 혼합물을 실온에서 방치하여 데워지게 하였다.
반응물을 얼음물 (1L)에 붓고, 풍부한 침전물이 형성될 때까지 혼합물을 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 용해시키고, Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조질 생성물을 CHCl3/헥산 중에서 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 40℃에서 8시간 동안 건조시켰더니, 표제 화합물 55 g (수율 45%)이 생성되었다. 모액(mother liquor) 용액을 40℃에서 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 물 200 ml로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 40℃에서 증발시켰다. 조질 생성물을 CHCl3/헥산 중에 결정화시켰더니 표제 화합물이 15 g 더 생성되었다 (총 70% 수율).
2단계: ( R,S )-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸 (R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (I-1/AB)의 제조
(R,S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (50 g, 152 mmol), (R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노익산 (38.6 g, 168 mmol), DMAP (20.5 g, 168 mmol) 및 EDC (43.8 g, 229 mmol)를 DMF (300 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 물 (500 mL)을 첨가하고, 완전히 침전이 될 때까지 용액을 교반하였다. 고체를 여과하고, DCM (500 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 HCl 1N (2x500 mL) 수용액, NaHCO3 포화 수용액 (500 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 건조시키고, 고체 잔사를 EtOH (300 mL) 중에서 초음파 처리하며, 1시간 동안 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 진공 하에 40℃에서 4시간 건조시켰더니, 부분입체이성질체 혼합물인 표제 화합물 79 g (99% 수율)이 생성되었다.
3단계: (S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸) (R)-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (I-1/Ac)의 제조
(R,S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸) (R)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 79 g, 146 mmol)를 CHCl3 (100 mL)에 용해시키고, MeOH (30 mL)를 지속적으로 불투명할 때까지 서서히 첨가하였으며, 혼합물을 실온에서 2시간 두었다. 생성된 고체를 여과시켜 수집하고, CHCl3/MeOH (70 mL/20 mL) 용매 시스템으로 재결정화하였더니, 희망 화합물 35 g이 생성되었다 (수율 88%, ee 98%). 키랄 HPLC 분석: Chiralcel OD 컬럼, 10 ㎛, 250 x 4.6 mm; 유속= 0.8 ml/분; 용리액= 헥산:이소프로판올 97/3; Rt= 42.33 분;
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.04 (s, 2 H), 7.67 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 3 H), 6.95 (dd, J=8.24, 1.92 Hz, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 6.14 (dd, J=10.44, 4.12 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78 - 3.81 (m, 4 H), 3.55 (dd, J=13.73, 10.44 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=13.60, 4.26 Hz, 1 H), 1.44 (d, J=7.14 Hz, 3 H).
4 단계 : (S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올, (I-1/Ad)의 제조
(S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸) (R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (30 g, 56 mmol)를 MeOH에 용해시키고, 톨루엔을 서서히 첨가하였다. 포타슘 tert-부톡사이드를 서서히 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 희석하고, 혼합물 수용액을 CHCl3 (500 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 CHCl3 (100 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 결정화시켰다. 모액을 농축시키고, 유사한 절차로 재결정화하였더니, 두번째 덩어리의 희망 화합물이 생성되었다. 총 16 g의 표제 화합물 (87% 수율)이 생성되었다. 키랄 HPLC 분석: Chiralcel OD 컬럼, 10 ㎛, 250 x 4.6 mm; 유속= 0.8 ml/분; 용리액= 헥산:이소프로판올 95/5; Rt= 58.03 분;
Figure pct00042
= +10.21 (c=0.506, 메탄올); 1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.47 (s, 2 H), 6.96 - 7.15 (m, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 4.93 - 5.21 (m, 1 H), 4.50 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.44 (dd, J=12.79, 8.38 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=13.01, 5.51 Hz, 1 H). MS/ESI+ [MH] +: 328.19
5 단계 : (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-하이드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (I-1/A)의 제조
(S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (4 g, 12 mmol)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, m-CPB산을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 형성된 고체를 여과시켜 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰더니, 1.72 g의 (S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (41% 수율)이 생성되었다. 키랄 HPLC 분석: Chiralcel OD 컬럼, 10 ㎛, 250 x 4.6 mm; 유속= 0.8 ml/분; 용리액= 헥산:이소프로판올 60/40; Rt= 22.16 분;
Figure pct00043
= +68.91 (c = 0.253, 메탄올/CHCl3 1:1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.15 (s, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 5.03 (dd, J=8.50, 5.32 Hz, 1 H), 3.75 - 3.98 (m, 6 H), 3.42 (dd, J=13.57, 8.56 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J=13.51, 5.32 Hz, 1 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H); MS/ESI+ [MH] +: 344.19
중간체 I-1/B, I-1/C, I-1/D, I-1/E, I-1/F
아래 표에 기재된 라세믹 알콜 중간체는 국제 특허 공개 WO2009/018909에 기재된 것들이며, 이들은 3,4-디메톡시 벤즈알데하이드를 적당한 3,4-디알콕시 벤즈알데하이드로 치환하여, 전술한 절차 (1단계 후 5단계)에 따라 얻을 수 있다.
라세믹 알콜 중간체의 표
Figure pct00044
중간체 1/G (I-1/G)
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 사이클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-2-하이드록시에틸)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00045
중간체 I-1/G는 국제 특허 공개 WO2010/089107에 기재된 절차에 따라 얻을 수 있다.
중간체 1/H (I-1/H)
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2-하이드록시에틸)피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00046
1 단계 : (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 하이드록시페닐 )-2-하이드록시에틸)피리딘 1- 옥사이드 (I-1/I)
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-하이드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (5 g, 11.90 mmol)에 37% HCl 100 mL를 첨가하고, 약 3분간 실온에서 교반하였더니, 황색 용액이 생성되었다. 3분 더 교반한 후, 용액을 물 (500 mL) 중의 NaOH (48 g) 용액에 부었다. 적색 용액에 1M HCl을 pH 1이 될 때까지 가하였다. 갈색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 뜨거운 EtOH (50 mL)로 분쇄하였다. 실온에서 1시간 교반한 뒤, 고체를 여과하고, EtOH로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켰더니, 표제 화합물 2.4 g이 생성되었다. MS/ESI+ [MH] +:366
2 단계: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2-하이드록시에틸)피리딘 1- 옥사이드 (I-1/H)
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (2 g, 5.46 mmol)를 DMF (16 mL)에 용해시킨 다음에, K2CO3 (2 g, 14.47 mmol) 및 아이오도메탄 (1.72 g, 12.12 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 물 200 mL에 붓고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 백색 고체 1.98 g이 생성되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.53 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.01 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=7.94, 1.76 Hz, 1 H), 5.64 (d, J=4.41 Hz, 1 H), 4.77 - 4.94 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.17 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=5.73 Hz, 1 H)
MS/ESI+ [MH] +:380
중간체 I-1/J, I-1/K, I-1/L, I-1/M, I-1/N
아래 표에 기재된 중간체, I-1/J, I-1/K, I-1/L, I-1/M, I-1/N은 중간체 1/H에 대하여 전술한 절차에 따라, 중간체 1/I를 적당한 알킬화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00047
I-1/B 내지 I-1/N로부터의 알콜 중간체를 아래와 같이 사용하거나, 또는 임의의 적당한 산성 부분과 커플링시켜, 본 발명의 화합물 또는 이들의 중간체를 얻을 수 있다.
중간체 2
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-((3-포밀 벤조일 )옥시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (I-2)
Figure pct00048
무수 DCM (30 mL) 중의 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-하이드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.688 g, 2 mmol), 3-포르밀벤조산 (0.300 g, 2 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.767 g, 4 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.122 g, 1 mmol) 용액을 실온에서 21시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)와 DCM (10 mL) 사이에서 분배시키고, 상 분리기 카트리지에 여과시켰다. 카트리지를 DCM으로 세척하고, 용매를 진공 제거하였다. 조질 물질을 1:1 DCM:EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였더니, 회백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (0.863 g, 91%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1 H), 8.54 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.27 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.14 (s, 2 H), 8.09 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.76 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.55 분에 476
적당한 알콜 중간체를 사용하여, 중간체 2에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 다음 중간체들을 합성하였다.
Figure pct00049
(R,S)- 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (중간체 1/Aa)로부터 출발하여, 중간체 2에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 다음 중간체들을 합성하였다. 단일 부분입체이성질체는 SFC 정제에 의하여 얻었다.
Figure pct00050
중간체 3
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-((4- 포르밀벤조일 ) 옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (I-3)
Figure pct00051
무수 DCM (30 mL) 중의 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-하이드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.688 g, 2 mmol), 4-카르복시벤즈알데하이드 (0.300 g, 2 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.767 g, 4 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.122 g, 1 mmol) 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에 분배하고, 상 분리기 카트리지에서 여과시켰다. 카트리지를 DCM으로 세척하고, 용매를 진공 제거하였다. 조질 물질을 2:3 DCM:EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (0.724 g, 76%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.10 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.13 (s, 2 H), 7.98-7.93 (m, 2 H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78-3.70 (m, 1 H), 3.38 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.65 분에 476/478.
중간체 4
( R )-2-(( tert -부톡시 카보닐 )아미노)-2-페닐아세트산 (I4)
Figure pct00052
페닐글리신 (1.51 g, 10 mmol)을 디옥산 및 물 (2:1, 30 mL) 혼합물 및 1.0 N 소듐 하이드록사이드 수용액에 용해시키고, 생성 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.27 g, 15 mmol) 및 소듐 하이드로겐 카보네이트 (0.84 g, 10 mmol)를 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 1.0 N 포타슘 하이드로겐 설페이트 용액 (pH 2.5)으로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 세척하였다. 한 데 합쳐진 유기 분획을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공 제거하였더니 정치시켰을 때 고체화되는 투명 오일 형태인 표제 화합물이 생성되었다 (1.8 g, 72%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1 H), 7.47-7.27 (m, 5 H), 5.48* 또는 + (dd, J = 72.0 Hz, 6.5 Hz, 1 H), 5.13* 또는 + (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.71 (s, 1 H), 1.43 (s, 3 H), 1.21 (s, 6 H). * 및 †는 상이한 아이소머를 가리킨다.
다음 중간체를 유사한 방법을 통해 합성하였다.
Figure pct00053
중간체 6
( R )-( R )- 퀴누클리딘 -3-일 2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-2- 페닐아세테이트 (I-6)
Figure pct00054
테트라하이드로퓨란 (175 mL)과 혼합시킨 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-페닐아세트산 (5.0 g, 19.9 mmol), (R)-퀴누클리딘-3-올 (3.8 g, 29.8 mmol), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (4.72 g, 22.9 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (3.09 g, 22.9 mmol)를 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 그 이후, 반응 혼합물을 Celite® 패드에 여과시키고, 진공 농축시켰다. 생성된 조질 물질을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 10% 소듐 카보네이트 수용액 (50 mL) 사이에 분배시키고, 생성된 유기 분획을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 건조시켰다. 차가운 메탄올로 분쇄하였더니, 단일 부분입체이성질체로서 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (898 mg, 17%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 5.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.73-4.66 (m, 1 H), 3.02 (ddd, J = 14.5 Hz, 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 2.69-2.51 (m, 3 H), 2.46-2.33 (m, 1 H), 2.19 (d, J = 14.5, 1 H), 1.98-1.87 (m, 1 H), 1.70-1.53 (m, 2 H), 1.53-1.30 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.34-1.23 (m, 1 H).
다음 중간체를 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure pct00055
중간체 8
( R )-( R )-퀴누클리딘-3- 일 2-아미노-2- 페닐아세테이트 비스 하이드로클로라이드 염
Figure pct00056
무수 디옥산 (6 mL) 중의 (R)-(R)-퀴누클리딘-3-일 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-페닐아세테이트 (0.608 g, 1.687 mmol) 용액에 디에틸 에테르 (5.2 mL, 10.4 mmol) 중의 2M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였더니 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (0.564 g, 정량적 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.56 (br s, 1 H), 9.24 (br s, 3 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.56-7.49 (m, 3 H), 5.34 (s, 1 H), 5.20-5.15 (m, 1 H), 3.69-3.60 (m, 1 H), 3.32-3.10 (m, 5 H), 2.37-2.30 (m, 1 H), 2.15-2.04 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 1 H), 1.89-1.80 (m, 1 H), 1.79-1.70 (m, 1 H). LCMS (방법 12): [MH+] = 2.11 분에 261
다음 중간체를 유사한 방법을 통해 합성하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
중간체 10
[(1 S )-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )-에틸]-3-니트로벤조에이트 (I-10)
Figure pct00059
교반 중인 디클로로메탄 (15.0 mL) 중의 (1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (0.500 g, 1.45 mmol) 및 3-니트로벤조산 (0.242 g, 1.45 mmol) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (0.560 g, 2.91 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.089 g, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 (25.0 mL)을 첨가하여 급랭시키고, 디클로로메탄 (x 2)으로 추출하였다. 한 데 합쳐진 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였더니 황색 오일이 생성되었다. 조질 물질을 이소-헥산, 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 순차적으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였더니, 황색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (0.642 g, 90% 수율).
1H N MR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.44-8.41 (m, 1 H), 8.33-8.30 (m, 1 H), 8.14 (s, 2 H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.06-7.03 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.78 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.77 분에 493.
다음 화합물을 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure pct00060
중간체 14
[(1 S )-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )-에틸] 3- 아미노벤조에이트 (I-14)
Figure pct00061
무수 테트라하이드로퓨란 (30.0 mL) 중의 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-니트로벤조에이트 (0.640 g, 1.30 mmol) 교반 용액에, 틴 클로라이트 디하이드레이트 (1.18 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 75℃에서 16시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온까지 식혀지게 두었다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기 추출물을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였더니, 갈색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (0.520 g, 87% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (s, 2 H), 7.20-7.15 (m, 3 H), 7.04-6.98 (m, 3 H), 6.83-6.81 (m, 1 H), 6.22-6.19 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.63-3.59 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1 H), 3.33-3.29 (m, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.28 분에 463.
다음 화합물을 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure pct00062
Figure pct00063
중간체 18:
4-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 플루오로 -벤조산 (I-18)
Figure pct00064
물 (20.0 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로벤조산 (2.00 g, 12.89 mmol)의 교반 용액에, 물 (3.4 mL) 중의 소듐 하이드록사이드 (1.58 g, 39.51 mmol) 용액을 첨가한 다음, 1,4-디옥산 (20.0 mL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 (6.99 g, 32.03 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 혼합물에 시트르산을 첨가함으로써 pH=5.8까지 산성화시켰다. 혼합물을 아이스 배쓰를 사용하여 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하였더니 (10 mL x 3) 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (0.447 g, 13%).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.94 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 0.00 (s, 9 H). LCMS (방법 1): [MH-] = 3.55 분에 254.
중간체 19:
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1-옥시도-피리딘-1-이움-4- 일 )-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸] 4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로-벤조에이트 (I-19)
Figure pct00065
디클로로메탄 (10.0 mL) 중의 4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로벤조산 (0.200 g, 0.78 mmol) 및 (1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (0.270 g, 0.78 mmol)의 교반 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (0.300 g, 1.57 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.048 g, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 (25.0 mL)을 첨가하여 급랭시키고, 디클로로메탄 (x 2)으로 추출하였다. 한데 합쳐진 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였더니, 황색 오일이 생성되었다. 조질 물질을 이소-헥산 및 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 순차적으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였더니, 황색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (0.351 g, 77%).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ　10.04 (s, 1 H), 8.58 (s, 2 H), 7.87 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 14.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.09-6.96 (m, 3 H), 6.24 (dd, J = 4.6, 4.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.60 (dd, 9.3, 4.7 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 1.52 (s, 9 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 4.12 분에 581.
중간체 20
[(1 S )-2-(3,5- 디클로로 -1-옥시도-피리딘-1-이움-4- 일 )-1-(3,4- 디메톡시페닐 )-에틸] 4-아미노-2- 플루오로 - 벤조에이트 (I-20)
Figure pct00066
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로벤조에이트 (0.690 g, 1.19 mmol)을 1,4-디옥산 용액 (14.8 mL, 5.94 mmol) 중의 4N HCl 중에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 이소-헥산 및 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 순차적으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였더니, 베이지색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (0.451 g, 79%).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ　8.57 (s, 2 H), 7.64 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.42 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.31 (dd, J = 14.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.55 (dd, J = 13.9, 9.1 Hz, 1 H), 3.36-3.30 (m, 1 H).
LCMS (방법 1): [MH+] = 3.43 분에 481.
중간체 21
tert -부틸 2-아미노-2- 페닐아세테이트 (I-21)
Figure pct00067
디옥산 (15 mL) 중의 페닐글리신 (2.0 g, 13.2 mmol) 및 진한 황산 (2.0 mL)의 교반되고 있는 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. 용액의 부피가 두배로 될 때까지 이소-부틸렌을 현탁액에 부드럽게 발포시키고, 그 다음에 반응 용기를 밀봉한 다음, 주위 온도에서 데워지게 두었다. 반응물을 48시간 동안 교반되게 두고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)와 2N 소듐 하이드록사이드 수용액 (60 mL) 사이에 분배시켰다. 생성된 유기상을 한 데 모으고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰더니, 정치시켰을 때 결정화되는 투명한 오일인 표제 화합물이 생성되었다 (2.63 g, 96%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.24 (m, 5 H), 4.48 (s, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
중간체 22
메틸 3-[(2- tert - 부톡시 -2-옥소-1- 페닐에틸 ) 술파모일 ] 벤조에이트 (I-22)
Figure pct00068
교반 중인 테트라하이드로퓨란 (15 mL) 중의 tert-부틸-2-아미노-2-페닐아세테이트 (1.34 g, 6.45 mmol) 및 메틸 3-(클로로술포닐)벤조에이트 (1.53 g, 6.51 mmol) 용액에 주위 온도에서 한번에 트리에틸아민 (0.90 mL, 6.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 10% 시트르산 용액 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 생성된 유기상을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰더니, 조질 고체가 생성되었다. 고체를 디에틸 에테르 (5 mL) 및 차가운 메탄올 (5 mL) 중에서 분쇄시켰더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (1.13 g, 43%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.12 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.86 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.22-7.13 (m, 5 H), 5.79 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 1.26 (s, 9 H). LCMS (방법 2): [M-H] = 4.12 분에 404.
중간체 23
3-[(2- tert - 부톡시 -2-옥소-1- 페닐 -에틸) 술파모일 ]벤조산 (I-23)
Figure pct00069
교반 중인 테트라하이드로퓨란 (33.7 mL) 및 메탄올 (33.7 mL) 중의 메틸 3-[(2-tert-부톡시-2-옥소-1-페닐에틸)술파모일]벤조에이트 (2.2 g, 5.4 mmol) 용액에 1.0 N 리튬 하이드록사이드 수용액 (13.5 mL, 13.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배시키고, 생성된 수용액을 진한 황산 (c. 1.0 mL)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 한 데 모으고, 마그네슘 설페이트 상에 건조시키고, 감압 하에 농축시켰더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (1.21 g, 57%).
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.40 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.17 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H), 8.03 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29-7.20 (m, 5 H), 4.97 (s, 1 H), 1.25 (s, 9 H). LCMS (방법 1): [M-H] = 3.83 분에 390.
중간체 42
2-(4- 포르밀페닐 )아세트산
Figure pct00070
에탄올 (6 mL) 및 물 (6 mL) 중의 2-[4-(브로모메틸)페닐]아세트산 (770 mg, 3.36 mmol) 용액에 헥사메틸렌테트라아민 (1.26 g, 9.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류되도록 가열하였다. 농염산 (1.5 mL)을 환류시킬 때 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분간 환류될 때까지 가열하고, 냉각되도록 두었다. 물 (20 mL) 및 DCM (20 mL)을 가하고, 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였더니, 회백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (479 mg, 87%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.01 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H). 주: OH는 관찰되지 않음. LCMS (방법 1): [MH+] = 2.80 분에 165.
중간체 43
2-(3- 포르밀페닐 )아세트산
Figure pct00071
클로로포름 (30 mL) 중의 2-(m-톨릴)아세트산 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.37 g, 13.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류되도록 8시간 가열하고, 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 에탄올 (30 mL) 및 물 (30 mL)에 용해시키고, 헥사메틸렌테트라아민 (5 g, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류되도록 4시간 가열하였다. 농염산 (5.9 mL)을 환류시킬 때 조심스럽게 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류되도록 30분간 가열한 다음, 냉각되도록 두었다. 물 (30 mL) 및 DCM (30 mL)을 첨가하고, 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 탄산수소나트륨 포화 수용액 중에서 취하고, DCM (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 수성상을 2M HCl 수용액으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (2 x 15 mL)으로 세척하고, 한 데 합쳐진 유기 분획을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하였더니, 회백색 고체인 표제 화합물의 혼합물이 생성되었다 (1.35 g, 62%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.01 (s, 1 H), 7.84-7.79 (m, 2 H), 7.60-7.48 (m, 2 H), 3.75 (s, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.77 분에 165.
중간체 44
2-(4- 포르밀페닐 )아세트산
Figure pct00072
DMF (5 mL) 중의 2-(4-포르밀페닐)아세트산 (394 mg, 2.4 mmol) 용액에 (1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에탄올 (1.0 g, 2.4 mmol)을 첨가한 다음, DMAP (147 mg, 1.2 mmol) 및 EDC·HCl (930 mg, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되게 둔 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 제거하였다. 조질 물질을 DCM 중의 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였더니, 회백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (317 mg, 23%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.02 (s, 1 H), 8.05 (s, 2 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.90-6.82 (m, 2 H), 6.61 (t, J = 75.3 Hz, 1 H), 6.04 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 2 H), 3.66 (d, J = 3.5 Hz, 2 H), 3.48 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1 H), 1.32-1.19 (m, 1 H), 0.70-0.63 (m, 2 H), 0.40-0.32 (m, 2 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.73 분에 566.
중간체 45
2-(4- 포르밀페닐 )아세트산
Figure pct00073
DMF (5 mL) 중의 2-(3-포르밀페닐)아세트산 (394 mg, 2.4 mmol) 용액에, (1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에탄올 (1.0 g, 2.4 mmol)를 첨가하고, DMAP (147 mg, 1.2 mmol) 및 EDC·HCl (930 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하며 두었다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 DCM (10 mL)과 탄산수소나트륨 포화 용액 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 물질을 DCM 중의 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였더니, 회백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (312 mg, 23%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.00 (s, 1 H), 8.04 (s, 2 H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.52-7.42 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.91-6.85 (m, 2 H), 6.62 (t, J = 75.3 Hz, 1 H), 6.05 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.85-3.76 (m, 2 H), 3.72-3.59 (m, 2 H), 3.49 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1 H), 1.32-1.19 (m, 1 H), 0.70-0.63 (m, 2 H), 0.40-0.34 (m, 2 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.54 분에 566
다음 중간체를 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00074
중간체 49
[(1 S )-2-(3,5- 디클로로 -1-옥시도-피리딘-1-이움-4- 일 )-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸] 3-[(2- tert -부톡시-2-옥소-1-페닐-에틸)술파모일]벤조에이트 (I-49)
Figure pct00075
3-[(2-tert-부톡시-2-옥소-1-페닐-에틸)술파모일]벤조산 (1.216 g, 3.11 mmol)를 N,N -디메틸포름아미드 (12 mL) 중의 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-하이드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (1.07 g, 3.11 mmol) 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액에 N,N -4-(디메틸아미노)피리딘 (0.189 g, 1.55 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.192 g, 6.22 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 회백색 침전물을 여과하고, 공기 중에 건조시켰다. 조질 물질을 ISOLERA 시스템 상의 50 g 실리카 카트리지에서 정제하였다. 이 시스템은 4배의 컬럼 용적에 걸쳐, 100% 에틸 아세테이트까지 용매 그래디언트가 증가하는 이소-헥산으로 초기 용리한 다음에, 100% 에틸 아세테이트가 6배 컬럼 용적에 대해 유지되는 것이다. 희망하는 분획을 모으고, 감압 하에 농축시켰더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (1.340 g, 60%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.19-8.05 (m, 1 H), 7.90-7.82 (m, 1 H), 7.43 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21-7.08 (m, 5 H), 7.07-6.98 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.26 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1 H), 6.07 (dd, J = 33.2, 7.9 Hz, 1 H), 4.96 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 2H), 3.92 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.8-3.69 (m, 1 H), 3.39 (dt, J = 14.0, 4.2 Hz, 1 H), 1.22 (s, 6 H), 1.21 (s, 3 H). LCMS (방법 1): [M+H] = 4.03 분에 717
실시예 1
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )-에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노] 메틸 ] 벤조 에이트 (실시예 1)
Figure pct00076
EtOAc (5 mL) 중의 (R)-(R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-페닐아세테이트 비스 하이드로클로라이드 염 (0.200 g, 0.600 mmol) 현탁액에 Et3N (0.176 mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc (~5 mL)로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 CH3CN (4 mL)에 용해시키고, 그 용액에 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-((3-포르밀벤조일)옥시)에틸)-피리딘 1-옥사이드 (0.286 g, 0.6 mmol)에 이어 아세트산 (0.034 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.318 g, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 더 교반하였다. 과량의 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (70 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 (2 x 15 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 분취 HPLC로 정제하였더니, 황색 검 (0.158 g)이 생성되었다. 이를 EtOAc (25 mL)에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 (5 mL) 및 포화 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 디에틸 에테르로 분쇄하였더니, 황색 고체인 표제 화합물 (1:1 부분입체이성질체 혼합물, 126.9 mg, 29%)이 생성되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12* 또는 + (s, 2 H), 8.11* 또는 + (s, 2 H), 8.00-7.97 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54-7.52 (m, 1 H), 7.42-7.30 (m, 6 H), 7.03-6.98 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.30-6.28 (m, 1 H), 4.88-4.78 (m, 1 H), 4.40* 또는 + (s, 1 H), 4.38* 또는 + (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78-3.71 (m, 3 H), 3.38-3.34 (m, 1 H), 3.25-3.10 (m, 1 H), 2.81-2.65 (m, 4 H), 2.60-2.35 (m, 1 H), 2.00-1.88 (m, 1 H), 1.75-1.45 (m, 3 H), 1.40-1.10 (m, 2 H). * 및 †는 상이한 아이소머를 지칭함. LCMS (방법 1): [MH+] =2.41 분에 720/722.
다음 화합물을 실시예 1의 화합물에 대한 방법과 유사한 방법을 통해 합성하여, 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
실시예 3
[(1 S )-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도피리딘 -1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )-에틸]-3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3 R )-퀴누클리딘-3-일]옥시에틸]아미노]벤조에이트 (실시예 3)
Figure pct00080
디클로로메탄 (20 mL) 중의 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-아미노벤조에이트 (0.850 g, 1.83 mmol) 교반 용액에 페닐보론산 (0.225 g, 1.83 mmol) 및 글리옥실산 (205 ㎕, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하여 급랭시키고, 디클로로메탄 (x2)으로 추출하였다. 한 데 합쳐진 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 소량의 조질 잔사 (90 mg)를 분취 HPLC로 정제하였더니, 백색 고체인 2-[3-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-카보닐아닐리노]-2-페닐아세트산이 생성되었다 (33.6 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.54*또는† (s, 2 H), 8.53*또는† (s, 2H), 7.51-7.49 (m, 2 H), 7.39-7.35 (m, 2 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.18-7.16 (m, 2 H), 7.01-6.92 (m, 4 H), 6.68-6.51 (brs, 1 H), 6.18-6.14 (m, 1 H), 5.08 (s, 1H), 3.59 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.56-3.51 (m, 1 H), 3.32-3.27 (m, 1 H). † 및 *는 상이한 아이소머를 지칭함. LCMS (방법 2): [MH+] = 2.84분에 597
잔여 조질 잔사 (0.940 g)를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 무수 테트라하이드로퓨란 (30.0 mL) 중의 조질 2-[3-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-카보닐아닐리노]-2-페닐아세트산 (0.940 g, 1.57 mmol)의 교반되는 용액에, (R)-퀴누클리딘-3-올 (0.300 g, 2.35 mmol), N,N '-디사이클로헥실카보디이미드 (0.375 g, 1.80 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.245 g, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응물을 미세한 소결 유리에 통과시키고, 여과물을 진공에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하였다. 한데 합쳐진 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하였더니, 백색 고체인 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시에틸]아미노]벤조에이트 (실시예 3)가 생성되었다 (118 mg, 2단계에 걸쳐 9%).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61*또는† (s, 2 H), 8.57*또는†(s, 2 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.47-7.31 (m, 4 H), 7.28-7.20 (m, 2 H), 7.06-6.97 (m, 4 H), 6.78-6.71 (m, 1 H), 6.21 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1 H), 5.37-5.29 (m, 1 H), 4.80-4.71 (m, 1 H), 3.83-3.76 (m, 6 H), 3.65-3.56 (m, 1 H), 3.18-3.10 (m, 1 H), 3.07-2.96 (m, 1 H), 2.68-2.57 (m, 3 H), 2.32-2.22 (m, 1 H), 2.11 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 1.93 (s, 1 H), 1.68-1.60 (m, 1 H), 1.60-1.54 (m, 1 H), 1.53-1.43 (m, 1 H), 1.34-1.17 (m, 1 H). † 및 *는 상이한 아이소머를 지칭함. LCMS (방법 1): [MH+] = 2.75 분에 706.
아래 화합물을 실시예 3의 화합물을 얻는 데 사용된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00081
Figure pct00082
아래 화합물을 실시예 3의 화합물을 얻는 데 사용된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조하고, 아이소머의 분리는 초임계 액체 크로마토그래피 (SFC)로 수행하였다.
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 12
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸] 2- 플루오로 -4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노]벤조에이트 ( 실시예 12 )
Figure pct00085
실시예 12를 실시예 3에 기재된 것과 유사한 합성 방법에 따라, 아닐린 중간체 (I-20)로부터 출발하여 제조하였다.
NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10* 또는 † (s, 2 H), 8.09* 또는 † (s, 2 H), 7.69 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.41-7.28 (m, 3 H), 6.99 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.94-6.89 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.28 (dt, J = 9.1, 4.5 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J = 13.1, 2.2 Hz, 1 H), 5.63 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.95-4.84 (m, 1 H), 3.88* 또는 † (s, 3 H), 3.88* 또는 † (s, 3 H), 3.86* 또는 † (s, 3 H), 3.86* 또는 † (s, 3 H), 3.61 (ddd, J = 13.9, 9.1, 4.4 Hz, 1 H), 3.34-3.25 (m, 1 H), 3.29-3.22* 또는 † (m, 1 H), 3.14* 또는 † (ddd, J = 14.9, 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 2.90-2.73 (m, 4 H), 2.55-2.45* 또는 † (m, 1 H), 2.30* 또는 † (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 2.11* 또는 † (s, 1 H), 1.91* 또는 †(s, 1 H), 1.83-1.39 (m, 3 H), 1.25-1.09 (m, 1 H). * 및 †는 상이한 아이소머를 지칭함
LCMS (방법 1): [MH+] = 2.77분에 724
실시예 13
[(1 S )-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3 R )- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸] 술파모일 ] 벤조에이트의 단일 부분입체이성질체 (실시예 13, 부분입체이성질체 1)
Figure pct00086
0℃에서 디클로로메탄 (5.0 mL) 중의 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[(2-tert-부톡시-2-옥소-1-페닐-에틸)술파모일]벤조에이트 (1.0 g, 1.39 mmol) 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 첨가하고, 교반을 0℃에서 2.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한 다음, 톨루엔 (50 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였더니, 황색 고체가 생성되었으며, 이를 중간체 2-[[3-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-카보닐페닐]술포닐아미노]-2-페닐-아세트산으로 명명하였다. 이어서, 조질 생성물을 THF (20 mL)에 순차적으로 용해하고, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (431 mg, 2.09 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (282 mg, 2.09 mmol) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올 (355 mg, 2.79 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 Celite® 패드에 통과시키고, 테트라하이드로퓨란 (10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조질 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄시키고, 분취 HPLC로 최종 정제하는 데 이어, SFC로 정제하였더니, 담황색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (17.9 mg, de = 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20-7.08 (m, 5 H), 7.07-6.98 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.26 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 4.72-4.62 (m, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3 H), 3.73 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J = 14.0, 4.7 Hz, 1 H), 2.99 (ddd, J = 13.0, 8.1, 2.0 Hz, 1 H), 2.74-2.53 (m, 3 H), 2.48-2.35 (m, 1 H), 2.23 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 1.90-1.81 (m, 1 H) 1.76-1.2 (m, 4 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.71 분에 770.
실시예 19 및 실시예 20
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노] 메틸 ] 벤조에 이트의 단일 부분입체이성질체 ( 실시예 19 , 부분입체이성질체 1 및 실시예 20 , 부분입체이성질체 2)
Figure pct00087
키랄 분취 SFC에 의한 실시예 1의 부분입체이성질체의 1:1 혼합물의 정제 결과, 단일 부분입체이성질체가 생성되었다. 이들의 절대 배열은 측정되지 않았다.
표제 화합물 (실시예 19, 단일 부분입체이성질체 1)을 담갈색 고체로서 얻었다 (43.5 mg, 10%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.42-7.29 (m, 6 H), 7.03-6.97 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 1 H), 4.82-4.76 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.71 (dd, J = 13.9, 9.7 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 1 H), 3.10 (ddd, J = 14.8, 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 2.78-2.61 (m, 2 H), 2.56-2.47 (m, 1 H), 2.34 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 2.04-1.95 (m, 2 H), 1.69-1.59 (m, 2 H), 1.55-1.45 (m, 1 H), 1.35-1.25 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.48 분에 720/722.
표제 화합물 (실시예 20, 단일 부분입체이성질체 2)을 담갈색 고체로서 얻었다 (51.5 mg, 12%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.42-7.27 (m, 6 H), 7.04-6.97 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1 H), 4.87-4.82 (m, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78 (d, J = 3.6 Hz, 2 H), 3.71 (dd, J = 13.8, 9.6 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J = 14.7, 8.4 Hz, 1 H), 2.80-2.65 (m, 4 H), 2.27-2.05 (m, 2 H), 1.89-1.83 (m, 1 H), 1.66-1.55 (m, 1 H), 1.54-1.44 (m, 1 H), 1.30-1.21 (m, 1 H), 1.21-1.10 (m, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.48 분에 720/722.
아래 표에 기재된 화합물을 실시예 19 및 20에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 만들었다. 키랄 분취 SFC 또는 키랄 분취 HPLC한 결과, 단일 부분입체이성질체가 생성되었다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
실시예 32
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸] 4-[2-[[1-(2- 플루오로페닐 )-2-옥소-2-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노]에틸]벤조에이트 (실시예 32)
1 단계 : [(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메 톡시페닐)에틸] 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00093
DCM (9 mL) 중의 4-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)벤조산 용액 (362 mg, 1.05 mmol)에 (1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (200 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, DMAP (58 mg, 0.48 mmol) 및 EDC·HCl (396 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되게 두고, 이어서, 물 (20 mL) 및 DCM (20 mL)을 첨가하고, 유기상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 DCM 중의 30-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였더니, 회백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (497 mg, 97%).
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 2 H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1 H), 5.08 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 3.95-3.80 (m, 10 H), 3.76-3.66 (m, 1 H), 3.34 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1 H), 3.02 (d, J = 4.6 Hz, 2 H).
LCMS (방법 1): [MH+] = 3.70 분에 534.
2 단계: [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[2-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]벤조에이트의 제조
Figure pct00094
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)벤조에이트 (500 mg, 0.93 mmol)를 THF (18.76 mL) 및 2N HCl 수용액 (18.76 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 출발 물질이 다 소진될 때까지 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 중화시키고, EtOAc (2 x 40 mL)로 세척하였다. 한 데 모은 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였더니, 회백색 포말인 조질 알데하이드 중간체가 생성되었다. 조질 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
전술한 조질 알데하이드 중간체 (215 mg, 0.44 mmol) 및 중간체 32 (154 mg, 0.44 mmol)로부터, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. 분취 HPLC에 의한 정제 결과, 담황색 고체인 희망 생성물이 생성되었다 (53 mg, 16%, 포르메이트 염, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물).
1H NMR (400MHz, CDCl3):) δ 8.37 (s, 1 H), 8.13 (s, 2 H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 2 H), 7.36-7.17 (m, 4 H), 7.17-6.96 (m, 4 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H, * 또는 †), 4.94 (s, 1 H, * 또는 †), 4.73 (s, 1 H), 3.93-3.84 (m, 6 H), 3.71 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1 H), 3.38-3.27 (m, 2 H), 3.00-2.49 (m, 9 H), 2.19 (s, 1 H, * 또는 †), 2.05 (s, 1 H, * 또는 †), 1.92-1.40 (m, 5 H). * 및 †는 상이한 아이소머를 지칭함
LCMS (방법 1): [MH+] = 2.42 분에 752.
아래 화합물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 적절한 알데하이드와 적절한 아민으로부터 출발하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조할 수 있다.
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
아래 화합물을 실시예 3에 기재된 절차에 따라, 적절한 아닐린 및 적절한 페닐보론산으로부터 출발하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조할 수 있다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
아래 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라, 적절한 중간체 22의 유사체로부터 출발하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
아래 표에 기재된 화합물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하고, 키랄 분취 SFC 또는 키랄 분취 HPLC에 의하여, 실시예 19 및 20에 기재된 단일 부분입체이성질체로서 분리하였다.
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 86
[(1S)-1-[3-( 사이클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐]-2-(3,5- 디클로로 -1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 2- 하이드록시 -3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 포르메이트 염
1 단계: 메틸 2-( 벤질옥시 )-3- 포르밀벤조에이트의 제조
Figure pct00115
DMF (3 mL) 중의 메틸 3-포르밀-2-하이드록시벤조에이트 (640 mg, 3.56 mmol), K2CO3 (982 mg, 7.12 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.63 mL, 5.34 mmol) 슬러리를 실온에서 16시간 교반하고, EtOAc (100 mL) 및 물 (40 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기상을 MgSO4에서 건조시켰다. 진공 여과 및 농축 후에, 이소헥산 중의 0-15% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하였더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (598 mg, 62%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.22 (s, 1 H), 8.11 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.41-7.30 (m, 5 H), 7.29-7.22 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H).
LCMS (방법 1): [MH+] = 4.19 분에 271.
2단계: [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 2-벤질옥시-3-포르밀-벤조에이트의 제조
Figure pct00116
THF (4 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 메틸 2-(벤질옥시)-3-포르밀벤조에이트 (598 mg, 2.21 mmol) 용액 및 4 N NaOH (1.10 mL, 4.43 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음, 2N HCl을 0℃에서 첨가하여 pH를 ~2로 맞추었다. 진공 농축시킨 후, 잔사를 톨루엔으로 건조될 때까지 공비시켰다. 조질 고체를 DMF (4.4 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액 절반 (2.2 mL, 1.1 mmol)에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-하이드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (553 mg, 1.32 mmol), 4-(디메틸아미노)-피리딘 (67 mg, 0.55 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (422 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석시키고, 유기상을 포화 NaHCO3 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 상을 소수성 프릿에서 분리하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 이소헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였더니, 백색 고체인 표제 화합물이 생성되었다 (784 mg, 2단계에 걸쳐 54%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.16 (s, 1 H), 8.13 (s, 2 H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.02-7.99 (m, 2 H), 7.35-7.28 (m, 3 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05-6.99 (m, 2 H), 6.60 (t, J = 75.3 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1 H), 4.98-4.90 (m, 2 H), 3.89-3.80 (m, 2 H), 3.66 (dd, J = 14.1, 9.2 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1 H), 0.92-0.82 (m, 1 H), 0.66-0.58 (m, 2 H), 0.37-0.30 (m, 2 H).
LCMS (방법 2): [MH+] = 4.33 분에 657.
3단계: [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-포르밀-2-하이드록시-벤조에이트의 제조
Figure pct00117
0℃에서 톨루엔 (0.8 mL) 중의 [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 2-벤질옥시-3-포르밀-벤조에이트 (116 mg, 0.18 mmol) 용액에 TFA (0.4 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 50분간 교반하였다. 용액을 DCM (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)로 희석시켰다. 층을 소수성 프릿에서 분리하고, 유기상을 진공 농축시키고, 잔사를 톨루엔과 공비시켜 건조시켰다. 황색 검 (120 mg)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.20 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.29-7.22 (m, 2 H), 7.24-6.98 (m, 3 H), 6.60 (t, J = 75.3 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.72 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1 H), 1.35-1.23 (m, 1 H), 0.69-0.62 (m, 2 H), 0.40-0.34 (m, 2 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 4.08 분에 568.
4 단계: [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 2-하이드록시-3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 포르메이트 염의 제조
Figure pct00118
실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여, [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-포르밀-2-하이드록시-벤조에이트 및 중간체 8로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (s, 2 H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45-7.36 (m, 2 H), 7.37-7.19 (m, 4 H), 7.09 (dd, J = 9.9, 0.4 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 75 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1 H), 4.67-4.62 (m, 1 H), 4.39 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.70-3.67 (m, 2 H), 3.64 (dd, J = 14.1, 9.5 Hz, 1 H), 3.36 (dd, J = 14.3, 5.0 Hz, 3 H), 3.04 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1 H) †, 2.97 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1 H)*, 2.61-2.52 (m, 4 H), 2.43 (d, J = 15.7 Hz, 1 H) †, 2.14 (d, J = 14.7 Hz, 1 H)*, 1.84-1.82 (m, 1 H)*, 1.73-1.66 (m, 1 H) †, 1.54-1.45 (m, 1 H), 1.46-1.35 (m, 1 H), 1.28-1.15 (m, 2 H), 1.15-1.07 (m, 1 H), 0.58-0.53 (m, 2 H), 0.38-0.32 (m, 2 H), † 및 * 는 상이한 아이소머를 지칭함.
LCMS (방법 1): [MH+] = 2.72 분에 812.
실시예 87
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )-에틸] 4-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노]에틸] 벤 조에이트 포르메이트 염
Figure pct00119
적절한 아민으로부터 출발하여, 실시예 32에 기재된 절차에 따라 부분입체이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1 H), 8.13 (s, 2 H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2 H), 7.37-7.20 (m, 7 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1 H), 5.01-4.95 (m, 1 H), 4.95-4.89 (m, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 3.92-3.83 (m, 6 H), 3.71 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1 H), 3.40-3.23 (m, 2 H), 3.03-2.52 (m, 9 H), 2.21 (s, 1 H), 2.06 (s, 1 H), 1.98-1.34 (m, 5 H).
LCMS (방법 1): [MH+] = 2.36 분에 734.
실시예 88
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥시도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸] 4-[2-[[1-(2- 플루오로페닐 )-2-옥소-2-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노]에틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체
Figure pct00120
부분입체이성질체 혼합물 (실시예 32)로부터 키랄 분취 SFC에 의하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 2 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32-7.21 (m, 4 H), 7.13-6.95 (m, 4 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1 H), 4.85-4.79 (m, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.74-3.63 (m, 1 H), 3.34 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1 H), 3.00-2.63 (m, 9 H), 2.03-1.09 (m, 6 H).
LCMS (방법 1): [MH+] = 2.45 분에 752.
다음 화합물은 전술한 절차, 또는 이 분야의 숙련자가 쉽게 적용할 수 있는 약간 변형된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
다음 화합물은 이 분야의 숙련자가 쉽게 알 수 있는 적절한 변형을 적용하여, 전술한 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
본 발명의 화합물의 약동학적 활성
PDE4 억제 활성의 인 비트로 측정
본 발명의 화합물에 대한 PDE4 억제 활성의 인비트로 측정은 아래의 프로토콜 중 어느 하나에 따라 측정될 수 있다.
PDE4B2 HTRF 어세이 :
Perkin Elmer사의 란스 울트라 씨에이엠피 호모지니어스 (LANCE Ultra cAMP homogeneous) TR-FRET (time resolved fluorescence resonance energy transfer) 어세이를 사용하여 PDE4B2 활성을 측정하였다. 이 어세이는 ULight™ 다이 (dye)로 레이블링된 cAMP 특이적 모노클로날 항체 (mAb) 상의 결합 부위에 대한 유료품 (Eu) 킬레이트-레이블드 cAMP 트레이서와 샘플 cAMP 간의 경쟁 반응을 기반으로 한다. 어세이는 10 ㎕ 볼륨의 384-웰 저용적 플레이트 상에서 수행한다. 인간 재조합 PDE4B2 (80 pM)를 1 x HBSS, 5 mM HEPES, 3 mM MgCl2, 0.1% BSA, pH 7.4를 함유하는 완충액 중에서, 테스트 화합물 존재하 혹은 비존재 하에, 3nM cAMP와 함께 2시간 인큐베이팅한다. 유로퓸 (Eu) 킬레이트-레이블드 cAMP 트레이서 및 ULight™ 다이 로 레이블링된 cAMP-특이적 모노클로날 항체 (mAb)를 함유하는 합쳐진 중단/검출 완충액에 존재하는 500 μM IBMX를 첨가함으로써, 효소 반응을 효과적으로 중지시킨다. 이어서, 샘플을 1시간 더 인큐베이트하고, EnVision 리더 상에서 ex (340 nm) 및 em (665 nm 및 615 nm)에서 판독한다. IC50 값은 비선형 커브 피팅 프로그램을 사용하여 경쟁 곡선으로부터 측정한다.
PDE4 셀 프리 어세이 프로토콜
PDE4 활성을 U937 인간 단핵세포 상등액 세포 용해물 중에서 측정하였다. 세포를 배양시키고, 회수하여, 상등액 분획물을 문헌 [Torphy TJ et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263:1195-1205]에 기재된 대로 본질적으로 제조하였다.
U937 세포를, 10 % 우태아혈청과 100 ㎍/ml 펜스트렙(Pen-strep, Gibco)이 첨가된 GlutaMAX™-I 배지와 함께 RPMI 1640에서 37 ℃, 5 % CO2에서 성장시켰다.
세포를 회수하고, 차가운 PBS에서 원심분리 (150 x g, 8 분)를 2회 하여 세척하였다. 세척된 세포를 최종농도 20 x 106 세포/ml로 차가운 Krebs-Ringer Henseleit 완충액 내에 재현탁시키고, 초음파 처리하였다. 15000 x g에서 20 분 동안 원심분리한 후, 상등액을 모으고, 분취하여 나누며, -80 ℃로 저장하였다.
PDE4 활성을, 배양 혼합물로부터 cAMP가 소멸되는 것을 분석하여 세포 상등액 내에서 측정하였다.
시험 화합물의 농도는 10-12M과 10-6M 사이의 범위였다. 반응을 효소 가열 불활성화(enzyme heat inactivation)로 중지시키고 (100 ℃에서 2.5 분), 잔여(residual) cAMP 함량을 제조업자 지침에 따라 PerkinElmer사의 'LANCE cAMP Assay'를 사용하여 측정한다.
결과는, cAMP 소멸의 50% 억제를 발생시키는 시험 화합물의 몰 농도의 평균 ± 표준 편차로 표현한다 (IC50).
억제제의 부재시 cAMP 소멸을 100%로서, 가열 불활성화된 시료 내 cAMP 소멸을 0%로서 가정하여, PDE4 활성의 억제의 백분율을 계산하였다.
본 발명의 대표 화합물은 전술한 프로토콜 중 하나로 측정하였을 때 100 nM 미만의 IC50을 나타내었다.
M3 안타고니즘의 인 비트로 측정
본 발명의 화합물의 M3 안타고니즘의 인 비트로 측정은, 아래의 프로토콜 중 어느 하나에 따라 측정할 수 있다.
M3 리셉터 라디오리간드 결합 분석:
퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)사의 인간 M3 수용체 멤브레인 (15 ㎍/웰)을 시험 화합물과 함께, 또는 별도로 0.52 nM 스코폴아민 메틸 클로라이드, [N-메틸-3H]와, 또는 비특이적 결합을 검출하기 위한 아트로핀 (5 μM)의 포화 농도에서 인큐베이트한다. 이 어세이는 250㎕ 용적의 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행한다. 사용된 어세이 완충액은 50 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl (pH 7.4)이다. 최종 DMSO 농도는 0.5% (v/v)이다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 오비탈 쉐이커 상에서 (저속) 2시간 인큐베이트한다. 멤브레인은 필터 매니폴드를 사용하여 0.5% 폴리에틸렌이민 (v/v)으로 미리 처리한 96웰 유니필터 GF/C 필터 플레이트로 수확하고, 200 ㎕ 어세이 완충액으로 4회 세척한다. 50㎕의 microscint-0를 첨가하기 전에 플레이트를 건조시키고, 밀봉하고, 트리룩스 마이크로베타 (Trilux Microbeta) 신틸레이션 카운터에서 판독하였다. IC50 값은 비선형 곡선 피팅 프로그램을 사용하여 경쟁 곡선으로부터 측정한다. Ki 값은 쳉 앤 프루소프 (Cheng and Prusoff) 방정식으로 IC50 값으로부터 계산한다.
M3 결합 분석:
인간 M3 수용체를 발현하는 CHO-K1 클론 세포 (Swissprot P20309)를 Ca++/Mg++ 프리 포스페이트-완충 식염수 중에서 수확하고, 1500 rpm에서 3분간 원심분리하여 모았다. 펠릿을 냉완충액 A (15 mM Tris-HCl pH 7.4, 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA) 중에 재현탁시키고, PBI politron (15초간 5회)으로 균질화하였다. 정제되지 않은 멤브레인 분획을 2회의 연속적인 원심분리 단계 (40000 g에서 20분간, 4℃)로 모으고, 완충액 A 중에서 세척 단계로 분리하였다. 얻어진 펠렛을 완충액 B (75 mM Tris HCl pH 7.4, 12.5mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM 수크로스)에 마지막으로 재현탁시키고 분취액을 -80℃에서 보관하였다.
실험 당일에, 냉동된 멤브레인을 완충액 C (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 2.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA)에 재현탁시켰다. 비선택적인 무스카리닉 라디오리간드 [3H]-N-메틸 스코폴아민 (Mol . Pharmacol . 45:899-907)을 M3 결합 부위를 레이블링하기 위하여 사용하였다. 결합 실험은 라디오리간드 농도 0.1 내지 0.3 nM로 96웰 플레이트에서 2회 (10 포인트 농도 곡선) 수행하였다. 차가운 N-메틸 스코폴아민 10 μM의 존재하에 비특이적인 결합을 측정하였다. 샘플 (최종 용적 0.75 mL)을 실온에서 90분간 인큐베이트하였다. 반응물을 GF/B 유니필터 (Unifilter)플레이트로 신속 여과시킴으로써 종결시키고, 하비스터 (Packard Filtermate Harvester)를 사용하여 차가운 완충액 C로 2회 세척 (0.75 mL)하였다. 필터 상의 방사선 반응을 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 TriCarb 2500 (PerkinElmer)으로 측정하였다.
전술된 프로토콜 중 어느 하나에서 시험되었을 때, 본 발명의 대표적인 화합물은 100 nM보다 낮은 IC50을 나타내었다.
본 발명의 대표 화합물은 PDE4 셀 프리 및 M3 결합 어세이 모두에서, 100 nM보다 낮은 IC50을 나타내었다.

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물과, 이의 피리딘 링 상의 N-옥사이드, 듀테로화 (deuterated) 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
    Figure pct00153

    상기 식 중,
    R1은 수소, (C1-C4) 알킬, 및 -SO2(C1-C4)알킬로부터 선택되고,
    R2는 아릴 및 5 내지 11원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 각 위치에서 다음으로 이루어지는 리스트에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환되며: 할로겐, (C1-C4)할로알킬, 하이드록시, -SO2NR8R9, -CN, -NR10SO2R11, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시 (여기서, 작용기 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시는 하나의 (C3-C7) 사이클로알킬기로 임의 치환되고, 여기서
    R8는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이며;
    R10은 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R11은 수소 또는 (C1-C6) 알킬이다);
    Z는 결합, -(CH2)m-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(O)-기, [1]-(CH2)m-OC(O)-[2]기 (여기서, [1] 및 [2]는 각각 페닐 링 및 질소 원자에 Z기가 결합되는 부위를 나타내고, m은 1 내지 4의 정수이다)로 이루어지는 리스트로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
    L1은 아래로 이루어지는 리스트로부터 선택되는 2가 라디칼이며;
    -결합,
    --(CH2)p-,
    -[3]-(CH2)p-O-[4]
    -[3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]
    -[3]-(CH2)p-OC(O)-[4]
    -[3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]
    -[3]-(CH2)p-NR10 S(O2)-[4]
    -[3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]
    (식 중, [3] 및 [4]는 각각 카보닐기 및 페닐 링에 L1기가 결합되는 부위를 나타내고,
    식 중 R10은 전술한 바와 같고,
    p는 1 내지 4의 정수이며,
    t는 1 내지 4의 정수이다),
    R3은 수소이거나, 또는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되며: 할로겐, (C1-C4) 할로알킬, 하이드록시, 아미노카보닐, 디-(C1-C4) 알킬아미노카보닐, -SO2NR12R13, -CN, -NR14SO2R15, -(CH2)m-NR14SO2R15-, (C1-C4) 알킬 및 (C1-C4) 알콕시 (상기 식 중, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시기는 하나의 (C3-C7) 사이클로알킬기로 임의 치환되며, m은 전술한 바와 같고,
    R12는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R13은 수소 또는 (C1-C6) 알킬이며;
    R14는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R15는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이다);
    q는 1 내지 3의 정수이고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나:
    -H;
    -(C3-C7) 사이클로알킬카보닐;
    -(C3-C7) 사이클로알킬 또는 (C5-C7) 사이클로알케닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬;
    - (C1-C6) 할로알킬;
    - (C3-C7) 사이클로알킬;
    - (C5-C7) 사이클로알케닐;
    - (C2-C6) 알케닐; 및
    - (C2-C6) 알키닐;
    또는 R4 및 R5는 연결 원자와 함께, -OR4기 및 -OR5기를 가지는 페닐 모이어티에 연결된 화학식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 링을 형성하며 (여기서 별표는 페닐 링을 공유하는 탄소 원자를 가리킨다)

    R6는 CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    n은 0이거나, 또는 1 내지 3의 정수이며;
    A는 다음으로부터 선택될 수 있는 질소 함유기이다:
    - (a)기: -(CH2)s-NR16R17 [식 중, s는 1 내지 4의 정수이고, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬이다]
    - (b)기: (C1-C4) 알킬 및 벤질로부터 독립적으로 각 위치에서 선택되는 1개 또는 2개의 R18로 임의 치환되는, 포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 링 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식 (IB)로 나타내어지는 화합물과, 이의 피리딘 링 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
    Figure pct00155

    상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5, Z, L1, A 및 q는 전항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 화학식 (IA)로 나타내어지는 화합물과, 이의 듀테로화 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
    Figure pct00156

    상기 식 중, R1, R2, R3, R4 , R5 , R6, A, L1, n, q 및 Z는 전항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R5는 (C1-C6) 할로알킬 및 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고,
    R4는 (C3-C7) 사이클로알킬 및 (C3-C7) 사이클로알킬로 임의 치환되는 (C1-C6) 알킬로부터 선택되며,
    R1, R2, R3, R6, A, L1, n, q 및 Z는 전항에서 정의한 바와 같은,
    화합물 및 이의 피리딘 링 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음 화학식 (ID)로 나타내어지는 화합물, 이의 듀테로화 유도체, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
    Figure pct00157

    상기 식 중, R1, R2, R3, R6, A, L1, q, n 및 Z는 전항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 탄소 (1)의 절대 배열이 아래와 같이 나타내어지는 화합물인 다음 화학식 (I)'로 나타내어지는 화합물과, 이의 피리딘 링 상의 N-옥사이드 및 듀테로화 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
    Figure pct00158

    상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R3, R6, Z, A, n 및 q는 전항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어지는 리스트로부터 선택되는 것인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물:
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-플루오로-4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트; 단일 부분입체이성질체
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-플루오로-4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[2-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-(3-피리딜)-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-(2-플루오로페닐)아세테이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[3-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-(2-플루오로페닐)아세테이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[3-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-페닐-아세테이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[3-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-(2-플루오로페닐)아세테이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 4-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1R)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1R)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1R)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1R)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(벤조퓨란-5-일)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-퓨릴)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-(p-톨릴)-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3S)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-(3-피리딜)-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 4-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 4-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-페닐-아세테이트 단일 부분입체이성질체;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[4-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]페닐]메틸아미노]-2-페닐-아세테이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 2-하이드록시-3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[2-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-메톡시-4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-옥소-1-페닐-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-메톡시-3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-클로로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트 단일 부분입체이성질체;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-메톡시-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(벤조티오펜-3-일)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[메틸술포닐-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-(메탄술폰아미도)-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[(1S)-2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[(1R)-2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일옥시 메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[(1R)-2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[(1S)-2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[메틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-카바모일-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-(디메틸카바모일)-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 4-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-1-(3-티에닐)에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 2-플루오로-4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(6-메톡시-3-피리딜)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 2-메톡시-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[메틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-퀴누클리딘-3-일옥시-에틸]카바모일]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-플루오로-4-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]카바모일옥시메틸]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[1-(3-하이드록시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-1-(2-티에닐)에틸]아미노]벤조에이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-(메탄술폰아미도메틸)-5-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
    [2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]술파모일]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[3-[[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]페닐]술포닐아미노]-2-페닐-아세테이트;
    [(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 3-[[3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]술파모일]벤조일]아미노]프로파노에이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에톡시]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
    [2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]아닐리노]-2-(3-플루오로페닐)아세테이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[[2-[(1S)-1-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)에톡시]-2-옥소-에틸]-메틸-아미노]메틸]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]술포닐아미노]아닐리노]-2-페닐-아세테이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]프로필]벤조에이트;
    [2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]벤조에이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]아닐리노]-2-(2-플루오로페닐)아세테이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]아닐리노]-2-(3-플루오로페닐)아세테이트;
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[3-[[2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]카바모일]아닐리노]-2-(4-플루오로페닐)아세테이트;
    [2-[2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸] 3-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]벤조에이트.
  8. 단독 성분 또는 다른 활성 성분과 함께 혼합된 형태의, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물과, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 기도 폐쇄가 특징인 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 호흡기 질환은 천식 및 COPD로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제8항에 따른 약학 조성물을 포함하는 흡입 장치.
  13. 제8항에 따른 약학 조성물과, 싱글- 또는 멀티-도즈 건조 분말 흡입기, 정량식 흡입기 또는 네뷸라이저일 수 있는 장치를 포함하는 키트.
KR1020157017840A 2012-12-05 2013-12-04 Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체 KR20150090253A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12195728.6 2012-12-05
EP12195728 2012-12-05
PCT/EP2013/075520 WO2014086849A1 (en) 2012-12-05 2013-12-04 Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150090253A true KR20150090253A (ko) 2015-08-05

Family

ID=47323966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157017840A KR20150090253A (ko) 2012-12-05 2013-12-04 Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9090606B2 (ko)
EP (1) EP2928879B1 (ko)
KR (1) KR20150090253A (ko)
CN (1) CN104822669A (ko)
AR (1) AR093797A1 (ko)
BR (1) BR112015012716A2 (ko)
CA (1) CA2893649A1 (ko)
HK (1) HK1212988A1 (ko)
RU (1) RU2015121044A (ko)
TR (1) TR201807181T4 (ko)
TW (1) TW201434817A (ko)
WO (1) WO2014086849A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3077385B1 (en) 2013-12-05 2017-10-04 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Heteroaryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
KR20160085350A (ko) 2013-12-05 2016-07-15 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 호흡기 질환의 치료를 위한 벤즈히드릴 유도체
EP3152203A1 (en) * 2014-06-04 2017-04-12 Chiesi Farmaceutici S.p.A. 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)- 2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors
US9763924B2 (en) 2014-06-05 2017-09-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aminoester derivatives
US9326976B2 (en) 2014-06-05 2016-05-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carbamate derivatives
WO2016177849A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Aminoester derivatives
AR104829A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa Derivados de aminoésteres
AR104822A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa Derivado de aminoésteres
CN106699559B (zh) * 2015-11-12 2021-04-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种洛索洛芬钠的制备工艺
CN107353195B (zh) * 2017-06-13 2020-10-13 迪嘉药业集团有限公司 一种洛索洛芬钠开环杂质的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP2022783A1 (en) 2007-08-08 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors"
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2110375A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class
EP2216327A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
CA2820600A1 (en) * 2010-11-26 2012-05-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
CN103562185A (zh) 2011-06-06 2014-02-05 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
CN103827088B (zh) 2011-09-26 2017-10-13 奇斯药制品公司 作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物
CA2875421A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN104822669A (zh) 2015-08-05
AR093797A1 (es) 2015-06-24
BR112015012716A2 (pt) 2017-07-11
CA2893649A1 (en) 2014-06-12
US20140155428A1 (en) 2014-06-05
EP2928879A1 (en) 2015-10-14
US9090606B2 (en) 2015-07-28
RU2015121044A (ru) 2017-01-12
WO2014086849A1 (en) 2014-06-12
HK1212988A1 (zh) 2016-07-22
TR201807181T4 (tr) 2018-06-21
EP2928879B1 (en) 2018-02-28
TW201434817A (zh) 2014-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150090253A (ko) Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체
EP2928880B1 (en) Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors and muscarinic receptor antagonists
EP2928883B1 (en) Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors and muscarinic receptor antagonists
KR20160086351A (ko) 호흡기 질환의 치료를 위한 헤테로아릴 유도체
EP3077386B1 (en) Benzhydryl derivatives for the treatment of respiratory diseases
AU2015270539B2 (en) Aminoester derivatives
EP3152204B1 (en) Carbamate derivatives which are both phosphodiesterase 4 (pde4) enzyme inhibitors and muscarinic m3 receptor antagonists
KR20180011123A (ko) 아미노에스터 유도체
WO2015185128A1 (en) 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)- 2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors
WO2016193240A1 (en) Aminoester derivatives useful in the treatment of copd
EP3152202B1 (en) 3,5-dichloro,4-(3,4-(cyclo-)alkoxyphenyl)--2-carbonyloxy)ethyl)pyridine derivatives as pde-4 inhibitors and muscarinic m3 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination