KR20160085350A - 호흡기 질환의 치료를 위한 벤즈히드릴 유도체 - Google Patents

호흡기 질환의 치료를 위한 벤즈히드릴 유도체 Download PDF

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가브리엘 아마리
엘리사베타 아르마니
레나토 데 판티
카르멜리다 카팔디
마우로 리카보니
찰스 베이커-글렌
에르베 반 드 포엘
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소 억제제이자 무스카린성 M3 수용체 길항제인, 벤즈히드릴 구조를 가지는 식 (I)의 신규 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

호흡기 질환의 치료를 위한 벤즈히드릴 유도체{BENZHYDRYL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES}
본 발명은, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소 억제제이자 무스카린성 M3 수용체 길항제인, 벤즈히드릴 구조를 가지는 신규 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 상기 발명은 하기 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은, 유해(noxious) 입자 또는 가스들에 대한 비정상적인 폐 염증 반응과 관련된, 진행성이고(progressive), 완전히 가역적(reversible)이지 않은, 기류 제한(airflow limitation)을 특징으로 하는 호흡기 질병이다.
이러한 이유로, 기관지 이완(relaxation) 및 염증 반응 억제가, 호흡장애(dyspnea), 천명(wheezing), 가슴 조임(chest tightness), 기침 및 점액 분비와 같은 증상을 개선하고, 건강 상태를 개선하며, 악화를 감소시킬 수 있는 COPD의 치료에 대한 기계적(mechanistic) 접근법으로 나타난다.
오늘날, COPD를 위한 약물 요법 옵션은, 2개의 일반적인 계열로 나누어진다: 기관지 확장제, (β2-아드레날린성 수용체 효능제(adrenoceptor agonist), 항무스카린제 및 메틸잔틴(methylxanthines)) 및 항염증제 (글루코코르티코스테로이드 및 선택적(selective) 포스포디에스테라제-4(PDE4) 억제제).
기관지 확장 약물은 증상의 완화를 위한 치료의 현재 주축이다.
항콜린성 기관지 확장제로서, 무스카린성 M3 길항제의 효능은, COPD 환자에 있어서 기류를 좁게 하는 주요 가역적인 요소가, 몇몇 병리학적 상태에서 기관지의 원심성 신경절후 미주신경(postganglionic vagal efferent)에 의해 기도 평활근(airway smooth muscle)에 방출된 아세틸콜린(ACh)의 증가라는 사실에 기초한다. 따라서, 무스카린성 수용체에서 ACh의 작용을 길항하는(antagonize) 화합물은 기관지수축에 대응할 수 있고, 이에 따라 이들 환자에 있어서 폐 기능을 향상시킬 수 있다.
무스카린성 길항제는 무스카린성 수용체에서 ACh의 효과를 차단한다. 현재, 5개의 공지된 무스카린성 수용체 서브타입 (M1 - M5)이 있다; 인간 기도 평활근은 M1, M2 및 M3 수용체를 포함한다. M1 수용체는 부교감신경절(parasympathetic ganglia)을 통해 신경전달을 용이하게 하고, 인간 기도 내 점막하선(submucosal gland) 상에 약하게 발현된다. M2 수용체는 평활근 섬유 상에 위치한다. 몇몇 연구는 베타 효능제와 같은 화합물에 의해 아데닐일 시클라아제(adenylyl cyclase) 활성화를 원인으로 한 기도 평활근 이완의 억제를 매개하는 M2의 작은 역할을 제안했다. 추가로, 시냅스전(presynaptic) M2 수용체는 기도 평활근 및 점액 생성 세포에 나온(project) 절후 부교감 신경 상에서 발견되었다. 이들 시냅스전 M2 자가수용체는 자극될 때, ACh의 추가 방출을 억제하는, 음성되먹임기전(negative feedback mechanism)을 제공한다. 시냅스후(postsynaptic) M3 수용체는 호흡기도에서 평활근의 수축 및 점액 분비 모두를 매개하고 이들을 COPD의 증상 완화를 위한 주요 타겟으로 만드는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 기도에서, 무스카린성 길항제의 주요 효과는 부교감신경계에서 ACh 유도 효과의 차단을 통한 기관지 확장 및 점액 분비의 감소이다.
무스카린성 수용체의 분포를 고려하면, 호흡기도의 외부에서 무스카린성 수용체에 결합하는 전신적으로 이용가능한 제제(agent)는 원치않는 부작용, 예를 들면 빈맥(tachycardia), 구강건조증(dry mouth), 요폐(urinary retention) 및 변비(constipation)를 초래할 잠재력을 가진다. 구강건조증은 M1 및 M3 수용체의 전신성 차단의 결과로서 항무스카린성 길항제의 사용과 관련된 가장 흔한 전신성 항콜린성 부작용인 반면, 가장 잠재적으로 심각한(serious) 전신성 효과는 심장 M2 수용체의 차단으로부터 나오는 빈맥이다.
COPD의 치료를 위해 승인된, 흡입성 항콜린성 항무스카린성 약물은, 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent®), 옥시트로피움 브로마이드(Oxivent®) 및 티오트로피움 브로마이드(Spiriva®)를 포함한다. 이프라트로피움 및 옥시트로피움 모두는, 단기간 작용하는(short-acting) 제제이다. 대조적으로, 티오트로피움 브로마이드는, 건조 분말로서 1일-1회 투여를 위해 적합한 것으로 입증된, COPD를 위해 시판 중인 유일한 장기간 작용하는 항무스카린제(LAMA)이다. 몇몇 다른 새로운 LAMA가 COPD의 치료를 위해 새로 등록되었거나(아클리디니움 브로마이드 및 글리코피롤레이트 브로마이드를 포함), 현재 Ⅲ상 개발 중이다(유메클리디니움(umeclidinium)을 포함).
비록 기관지 확장제는 증상을 개선하기에 상당히 효과적임에도 불구하고, 이들은 근본적인 만성 염증 또는 기도 구조에서의 변화를 다루지 못한다.
항염증제로서 글루코코르티코스테로이드로의 표준 치료는 제한된 효능을 입증했다. 그러나, 현재 개발되는 항염증제 중, PDE4 억제제가, 이들의 cAMP 레벨을 높이는 능력을 통해, 다양한 염증 세포의 반응(response)을 약화시키는 데 효과적인 것으로 증명됐다.
PDE4는 호중구 및 T 세포 내에서 발현되는 주된 PDE이고, 이는 PDE4 억제제가 COPD에서 염증을 제어하는 데 효과적인 것임을 시사한다. 염증 세포 내 PDE4의 억제는 다양한 특정 반응들, 예를 들면 염증성 장 질환, 아토피 피부염, 건선(psoriasis) 및 류마티스 관절염 뿐만 아니라, 특정 태양의 천식 및 COPD를 모방한 동물 모델에서 문서로 입증된 효능을 가진 사이토카인 및 활성산소(reactive oxygen species)를 포함하는 친염증성 매개체(pro-inflammatory mediator)의 생성 및/또는 방출에 영향을 미친다.
선택적 PDE4 억제제, 로플루밀라스트(Daxas®)는 악화(exacerbation)의 히스토리 및 만성 기관지염과 관련된 COPD의 치료를 위한 승인된 포스포디에스테라제-4 억제제이다. 로플루밀라스트는 마우스 내 COPD의 흡연 모델에서 폐 염증 및 폐기종을 억제한다. COPD 환자에게서, 4주에 걸쳐 주어진 경구(oral) 로플루밀라스트는 객담 내 CXCL8 농도 및 호중구의 수(36% 까지)를 현저히 감소시킨다. 임상적 시험에서, 12개월에 걸쳐 주어진 로플루밀라스트(1일 1회 500 mg)는 COPD 환자의 폐 기능을 조금 개선시켰지만 악화를 저감하거나 삶의 질을 개선하는 데에는 거의 효과가 없었다. 보다 최근, 로플루밀라스트는, 빈번한 악화 및 점액 과다 분비를 갖는 중증 질환의 환자에게서 악화를 (약 15% 까지) 감소시키고, FEV 1을 (대략 50 mL까지) 현저히 개선시키는 것을 보여주었다. 로플루밀라스트는 살메테롤 또는 티오트로피움에 추가될 때 임상적 이점을 제공하고, 그래서 중증 질환을 가진 환자에게 부가적인 치료로서 사용될 수 있다.
그러나, PDE4 억제제의 임상적 유용성은, 최대 허용 도즈를 종종 제한하는, 두통, 메스꺼움 및 구토를 포함하는 기전 연관된 부작용의 발생에 의해 현재까지 손해를 입어왔다. 이 문제는 흡입성 전달 및 잠재적으로 보다 유리한 치료의 창(therapeutic window)을 가진 화합물을 디자인함에 의해 극복될 수 있었다.
기관지 이완 및 염증 반응 억제는 COPD의 치료에 대한 기계적 접근법을 나타내기 때문에, 선택적 PDE4 억제와 함께 무스카린성 M3 길항작용의 조합은, 하나의 분자 내에 기관지확장 및 항염증 특성을 모두 조합하여 새로운 계열의 약물에 이를 수 있고, 이는 COPD의 관리에 있어서 새로운 가능성을 열 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제공함에 의해 전술된 요구를 처리한다.
발명의 요약
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제 및 무스카린성 M3 수용체 길항제 모두로서 작용하는 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 이들의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체(deuterated derivative) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이고,
Figure pct00001
여기서
각각의 R1은 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, 히드록시, -SO2NR6R7, -CN, -NR8SO2R9, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR8COR9으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬은 (C3-C7) 시클로알킬, 히드록시 또는 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시는 할로겐 또는 (C3-C7) 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며 여기서,
R6은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R7은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R8은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R9는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;
n은 1 내지 3의 범위의 정수이고;
각각의 R2는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)할로알킬, 히드록시, -SO2NR10R11, -CN 및 -NR12SO2R13으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 상기 (C1-C4) 알콕시는 하나의 (C3-C7) 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되며 여기서
R10은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R11은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R12는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R13은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;
m은 1 내지 3의 범위의 정수이고;
R3 및 R4는 다르거나 동일하고,
H;
-(C3-C7) 시클로알킬카보닐;
(C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6) 알킬;
(C1-C6) 할로알킬;
(C3-C7) 시클로알킬;
(C5-C7) 시클로알케닐;
(C2-C6) 알케닐; 및
(C2-C6) 알키닐;
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R3 및 R4는, 사이를 연결하는(interconnecting) 원자와 함께, -OR3 및 -OR4기를 가지는 페닐 모이어티(moiety)에 융합된(fused) 식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 고리를 형성하고, 여기서 별표(asterisk)는 상기 페닐 고리에 공유된 탄소 원자를 나타내며:
Figure pct00002
각각의 R5는 CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
k는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;
L1은:
결합(bond),
-(CH2)p-,
[3]-(CH2)p-O-[4]
[3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]
[3]-(CH2)p-OC(O)-[4]
[3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]
[3]-(CH2)p-NR10 S(O2)-[4] 및
[3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]
로 이루어지는 리스트로부터 선택되고
여기서 [3] 및 [4]는, 각각 카보닐기 및 고리 W에 L1기의 부착 지점을 나타내고 여기서
R10은 상기 기재된 바와 같고,
p는 1 내지 4의 범위의 정수이고,
t는 1 내지 4의 범위의 정수이며;
W는 아릴렌, (C5-C6) 헤테로아릴렌 또는 포화된 모노시클릭 (C3-C7) 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택되는 2가의 기이고;
L2는 결합(bond)이거나, 또는 -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -(CH2)q-(여기서 q는 1 또는 2임)로부터 선택되는 기이고;
L3은 부존재(absent)하거나, 또는 오쏘-, 메타-, 파라-페닐렌, 또는 2가의 (C5-C6) 헤테로아릴렌으로부터 선택되고,
L4는 -(CH2)r-, [1]-(CH2)r-O-[2], [1]-OC(O)-[2] 또는 [1]-C(O)O-[2]로부터 선택되고, 여기서 r은 1 또는 2이고, [1] 및 [2]는 각각 L2기 및 페닐 고리에 L4기의 부착 지점을 나타내고,
Z는 NH, CH2 또는 O로부터 선택되고;
A는:
- -(CH2)s-NR16R17인 (a)기 (여기서 s는 1 내지 4의 범위의 정수이고, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬임); 또는
- 하나 또는 두개의 R18기 (각 경우에 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 벤질로부터 선택됨)에 의해 선택적으로 치환된, 포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템인 (b)기;
로부터 선택될 수 있는 질소 함유 기이다.
본 발명은 추가로 식 (IA)에 의해 나타내어지는 식 (I)의 화합물의 피리딘 고리 상에 대응하는 N-옥사이드를 포함하고,
Figure pct00003
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, A, L1, W, L2, L3, L4, Z, m, n 및 k는 상기 기재된 바와 같다.
본 발명은 추가로 식 (I)의 화합물에 대응하는 듀테로화 유도체(deuterated derivative)를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 수소 원자가 대응하는 듀테륨(deuterium, 중수소) 원자에 의해 치환된다.
본 발명은 또한 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물 또는 이들의 피리딘 고리 상에 대응하는 N-옥사이드의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free)산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 미네랄 또는 유기산 잔기 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명 내에서 염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어질 수 있는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
유기 화학 분야의 통상의 기술자들은 많은 유기화합물이 용매와 함께 착체를 형성할 수 있고, 여기서 이들은 반응하거나, 침전 또는 결정화된다는 것을 잘 알 것이다. 이들 착체는 "용매화물(solvates)"로서 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 범위 내에는 식 (I)의 화합물, 이들의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 다형체(polymorphs) 및 결정형이 또한 포함된다.
이후 본 명세서에서, 본 발명의 임의의 태양에서 정의된, 식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (I)'의 화합물, 피리딘 고리 상의 대응하는 N-옥사이드, 거울상이성질체, 이들의 부분입체이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 및 이들의 다형체 또는 결정형(화학공정에서 기재된 중간체 화합물을 제외)을 "본 발명의 화합물"로서 칭한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법을 더 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 조합물로 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 약제로서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명은 무스카린성 M3 수용체 길항작용과 함께 PDE4 활성의 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특히, 다른 유효 성분(active ingredient)과 결합된 또는 단독의 본 발명의 화합물은 천식 및 COPD와 같은 기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기도(respiratory tract) 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 COPD의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서 무스카린성 M3 수용체 길항작용과 함께 PDE4 활성의 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 무스카린성 M3 수용체 길항작용과 함께 PDE4 활성의 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 태양은, 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 가압 정량 도즈 흡입기(pressurized metered dosed inhaler) 또는 분무기(nebulizer) 및 특히 연무(soft mist) 분무기로부터 각각 선택될 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적 조성물을 포함하는 적절한 흡입 장치를 제공한다.
본 발명의 추가의 태양은, 본 발명의 화합물 단독 또는 하나 이상의 유효 성분과 조합된 약제학적 조성물 및 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
정의
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로겐 원자(halogen atoms)"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드, 바람직하게는 염소를 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "(C1-Cx) 알킬"은(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분지된 알킬기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 x의 범위 내이다. 특정 알킬기는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸 및 t-부틸이다.
유사하게, 용어 "(C1-Cx)알킬렌"은, 2가의 (C1-Cx)알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 (C1-Cx)알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "(C1-Cx)알콕시"는(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분지된 알콕시기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 x의 범위 내이다. 특정 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, i-부톡시 및 t-부톡시이다.
표현 "(C1-Cx)할로알킬"은 상기 정의된 "(C1-Cx)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 대체된다.
상기 (C1-C6)할로알킬기의 비제한적인 예는, 이에 따라 할로겐화된, 폴리-할로겐화된 및 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 완전히(fully) 할로겐화된 알킬기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기이다.
용어 "(C3-Cy)시클로알킬"은(여기서 y는 3 이상의 정수임), 3 내지 y개의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 비제한적인 예들은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
표현 "(C3-Cy)시클로알킬카보닐"은 (C3-Cy)시클로알킬CO- 기를 나타내고, 여기서 "(C3-Cy)시클로알킬"기는 상기 정의된 의미를 가진다.
용어 "(C2-C6)알케닐"은, 시스 또는 트랜스 배열로, 직선 또는 분지된, 공액(conjugated) 또는 비공액의, 하나 이상의 이중 결합을 가진 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자의 수는 2 내지 6의 범위이다.
용어 "(C5-Cz)시클로알케닐"은(여기서 z는 5 이상의 정수임), 5 내지 z개의 고리 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 시클릭 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "(C2-C6)알키닐"은, 하나 이상의 삼중 결합을 가진 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자 수는 2 내지 6의 범위이다.
표현 "아릴렌"은, 6 내지 10개의 고리 원자를 가지는 2가의 모노(mono) 또는 비(bi)-시클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이다.
표현 "(C5-C6) 헤테로아릴렌"은, 5 내지 6개의 고리 원자를 가지는 2가의 모노시클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자 (예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴렌 또는 (C5-C6) 헤테로아릴렌 모노시클릭 시스템의 비제한적인 예는, 예를 들면, 임의의 적절한 위치에서의 페닐렌, 티오펜디일, 푸란디일, 피롤디일, 피라졸디일, 이미다졸디일, 트리아졸디일, 테트라졸디일, 이속사졸디일, 옥사졸디일, 이소티아졸디일, 티아졸디일, 피리딘디일 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴렌 비시클릭 시스템의 비제한적인 예는, 임의의 적절한 위치에서의 나프탈렌디일, 비페닐렌디일, 테트라히드로나프탈렌디일 라디칼 등을 포함한다.
표현 "(C3-Cy) 헤테로시클로알킬렌"은, 2가의 포화 모노시클릭 (C3-Cy)시클로알킬기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들면, N, NH, S 또는 O)에 의해 치환된다. (C3-Cy)헤테로시클로알킬렌의 비제한적인 예로는, 임의의 적절한 위치에서의 아제티딘디일, 피롤리딘디일, 피라졸린디일, 피페라진디일, 피페리딘디일, 옥사졸리딘디일, 티아졸리딘디일, 모폴린디일, 티오모폴린디일 등으로 나타내어진다.
본 명세서에서 사용된, 표현 "헤테로시클릭 고리 시스템"은, 5 내지 11개의 고리 원자(여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면 N, S 또는 O)임)를 가지는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴과 같이, 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화될 수 있는 선택적으로 치환된 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 고리 시스템을 나타낸다.
"헤테로시클릭 고리 시스템"의 비제한적인 예는, 질소 원자 상에서 (C1-Cx) 알킬 또는 벤질에 의해 모두 선택적으로 치환된, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퀴누클리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 디히드록시 스코핀(dehydroxy scopine) 라디칼에 의해 나타내어진다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제 및 무스카린성 M3 수용체 길항제 모두로서 작용하는 화합물의 계열에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (I)의 유도체, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이고,
Figure pct00004
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, A, L1, W, L2, L3, L4, Z, m, n 및 k는 상기 기재된 바와 같다.
일반식 (I)의 화합물이 즉 탄소 원자 (1)에 의해 나타내어지는 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic center)을 함유하고, 따라서 광학 입체이성질체로서 존재하는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 발명에 따른 화합물들이 적어도 2개의 입체 중심을 가지고 이에 따라 이들은 적어도 4개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있음은 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 본 발명에 따른 화합물이 2보다 많은 입체 중심을 가지는 경우, 이들은 2n개의 부분입체이성질체로서 존재할 것이다(여기서 n은 입체 중심의 수를 나타냄). 상기 모든 이성질체 및 이들의 임의의 비율로의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)'의 화합물에 관한 것이고, 이것은 탄소 (1)의 절대 배열이 하기에 보여지는 것인 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00005
탄소 (1)에 대한 절대 배열(absolute configuration)은, 기의 우선 순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
바람직한 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해, 탄소 (1)에서 절대 배열은 (S)이다.
일 구현예에서, A가 하기에 정의된 바와 같은 식 (i)의 기인 경우, 식 (I)의 화합물은 하기에 보고된 적어도 4개의 부분입체이성질체 커플 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함되며; 부분입체이성질체 (Ia), (Ib), (Ic), (Id)의 각 커플은, (2)로서 식별된(identified) 입체 중심에서 대응하는 에피머(epimer)의 혼합물에 의해 이루어진다.
Figure pct00006
식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id)의 화합물은 또한 단일 부분입체이성질체로서 얻어질 수 있고, 여기서 (2)로서 식별된 탄소 원자에서의 입체 중심은 R 또는 S로서 정의된다는 것은 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
일 구현예에서, 식 (Ia)의 화합물은 상기 보고된 바와 같거나, 또는 이들의 단일 부분입체이성질체로서 제공된다.
식 (I)의 화합물에 대해 이하 및 이상에서 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고, 식 (IA), (IB), (IC), (ID), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (I)'의 화합물에 적용할 수 있음을 이해할 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드인, 식 (IA)의 화합물, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공하고:
Figure pct00007
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, A, L1, W, L2, L3, L4, m, n, k 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, k는 2이고, R5는 할로겐 원자이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R5는 피리딘 고리의 3번 및 5번 위치에서 2개의 염소 원자이다.
바람직한 일 구현예에서, R4는 (C1-C6) 할로알킬 또는 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고, R3는 (C3-C7) 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R3 및 R4는, 사이를 연결하는(interconnecting) 원자와 함께, -OR3 및 -OR4기를 가지는 페닐 모이어티(moiety)에 융합된(fused) 식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 고리를 형성하고, 여기서 별표(asterisk)는 상기 페닐 고리에 공유된 탄소 원자를 나타낸다:
Figure pct00008
추가의 바람직한 구현예에서, R4는 (C1-C6) 할로알킬이고, R3는 (C3-C7) 시클로알킬에 의해 치환된 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R3는 (C1-C6) 알킬이고, R4는 (C1-C6) 알킬이다.
바람직한 화합물의 군(group)은, 3번 및 5번에서 2개의 염소 원자로 치환된 4-피리디닐 고리인, 일반식 (IB)에 따른 화합물; 및 피리딘 고리 상에 대응하는 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이고,
Figure pct00009
여기서 R1, R2, R3, R4, A, L1, W, L2, L3, L4, m, n 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 화합물의 군(group)은, 하기에 나타낸 일반식 (IC)에 따른 화합물; 및 피리딘 고리 상에 대응하는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
Figure pct00010
여기서 R1, R2, A, L1, W, L2, L3, L4, m, n 및 Z는, 식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
더 바람직한 화합물의 군(group)은, 하기에 나타낸 일반식 (ID)에 따른 화합물, 피리딘 고리 상에 대응하는 N-옥사이드, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이고:
Figure pct00011
여기서 R1, R2, A, L1, W, L2, L3, L4, m, n 및 Z는, 식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, A는 식 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 또는 (ⅳ)의 기에 의해 나타내어지는 (b)기이고:
Figure pct00012
여기서
f = 1, 2 또는 3이고;
g = 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에서, A는 식 (ⅰ)의 기에 의해 나타내어지는 (b)기이다:
Figure pct00013
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 하기에 보고된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]카보닐페닐] 설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
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[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 피페리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 피페리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 피롤리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 아제티딘-3-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 아제티딘-3-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 티아졸리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 티아졸리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[1-메틸-5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸] 피라졸-3-카보닐]티아졸리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐]설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐]설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐]설포닐아제티딘-3-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸] 페녹시]메틸]페닐]설포닐아제티딘-3-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐아제티딘-3-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐아제티딘-3-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐피페리딘-4-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐]설포닐피페리딘-4-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]2-[4-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐피페라진-1-일]아세테이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]2-[1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐아제티딘-3-일]아세테이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조일]아미노]페닐] 설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페닐]카바모일]페닐] 설포닐피페리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[2-[4-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조일]옥시페닐]에틸] 피롤리딘-2-카복실레이트;
[4-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]카보닐페닐]메틸3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조에이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[4-[페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]푸란-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[4-[(R)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]푸란-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]2-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]옥사졸-4-카복실레이트.
본 발명의 화합물은 실험 부분, 실시예 1, 5, 6, 7, 19, 21, 23, 29, 32, 45, 46, 47, 48, 50에 기재된 하기의 합성 접근법의 적절한 조정(adaptation)에 따라 제조될 수 있다.
하기에 기재되어 있는, 본 발명의 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있는 공정은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 봐서는 안된다.
기재된 공정은 특히, 본 발명의 임의의 원하는 화합물을 수득하도록, 통상의 기술자에게 알려진 임의의 적절한 변형(variant)을 통해, 적절히 조절될 수 있기 때문에 유리하다. 상기 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 모두로부터, 임의의 기재된 기(group)들이 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명확할 것이다.
특히, 원하지 않는 부작용 및 부생성물을 생성할 수 있는, 본 발명의 화합물 또는 이들의 중간체에 존재하는 작용기들은, 알킬화, 아실화, 커플링, 산화 또는 설포닐화가 일어나기 전에 적절히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 상기 동일한 보호된 기들의 이어지는 탈보호는 상기 반응의 완결까지 이어질 수 있다.
본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기(protecting group)"는 결합되어 있는 기의 작용을 보존하기 위해 조정된 보호하는 기를 나타낸다. 전형적으로 보호하는 기들은 아미노, 히드록실 또는 카복실 작용을 보존하기 위해 사용된다. 따라서, 적절한 보호기는, 예를 들면, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있다[일반적인 참고를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1999)를 참조].
마찬가지로, 예를 들면 카보닐, 히드록실 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 기들의 선택적인 보호 및 탈보호는 유기 합성 화학에서 흔히 사용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 구현에의 제조를 위한 공정은, 중간체 화합물의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드로부터 출발하여, 이에 따라 피리딘 고리 상의 N-옥사이드 형태로 식 (I)의 화합물 또는 이들의 구현예를 제조하도록 수행된다.
식 (I)의 화합물 또는 이들의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드의 선택적인 염화(salification)는 임의의 유리(free) 산 또는 아미노기를 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 적절히 전환시킴에 의해 수행될 수 있다. 이 경우 또한, 본 발명의 화합물의 선택적인 염화를 위해 채용되는 공정 조건은 통상의 기술자의 보통의 지식 이내이다.
상술한 모든 것들로부터, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위한 임의의 변형을 포괄하는 상기 공정은, 상기 반응 조건을 구체적인 요구에 적합하도록, 예를 들면 경우에 따라 적절한 축합제(condensing agent), 용매 및 보호기를 선택함에 의해, 편리하게 변경될 수 있음은 통상의 기술자에게 명확하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier), 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과 혼합한 본 발명의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally), 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다. 다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 당업계에 공지된, 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분), 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 비제한적으로 포함하는 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 본 발명의 화합물을 투여함에 있어 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 당업계에 공지된 적절한 부형제 및 물과 같이 당업계에 공지된 적절한 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥 주사할 수 있다. 또한 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 상기 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조될 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 유효 성분에 더하여, 당업계에 공지된 상기 적절한 담체를 함유하는, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있다.
국소투여를 위한 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함하고, 건조 분말 흡입기, 가압 정량 도즈 흡입기 또는 분무기로부터 각각 선택될 수 있는 적절한 흡입 장치를 통해 투여될 수 있다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 공지된 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
히드로플루오로알칸과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 용액 또는 수용성, 알코올 또는 수성 알코올(hydroalcoholic) 매질 내 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 당업계에 공지된 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성화제(active agent) 단독 또는, 호흡기 질병의 치료에 현재 사용되고 있는 것들, 예를 들면, 베타2-효능제(agonist), 항무스카린제, 코르티코스테로이드, 미토겐-활성 단백질 키나아제(P38 MAP 키나아제) 억제제, 핵인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타(IKK2) 억제제, 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 억제제, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 점액 조절제(mucus regulator)를 포함하는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 카모테롤(carmoterol), 빌란테롤(GSK-642444), 인다카테롤(indacaterol), 밀버테롤(milveterol), 아포모테롤(arformoterol), 포모테롤(formoterol), 살부타몰(salbutamol), 레발부테롤(levalbuterol), 터부탈린(terbutaline), AZD-3199, 올로다테롤(BI-1744-CL), 아베디테롤(LAS-100977), 밤부테롤(bambuterol), 이소프로테레놀(isoproterenol), 프로카테롤(procaterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 레프로테롤(reproterol), 페노테롤(fenoterol) 및 ASF-1020 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 β2-효능제와 본 발명의 화합물의 조합물(combination)을 제공한다.
본 발명은 또한, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 시클레소니드, 부데소니드, GSK 685698, GSK 870086으로 이루어진 군으로부터 선택된 코르티코스테로이드와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아클리디늄(aclidinium), 티오트로피움, 이프라트로피움, 트로스피움(trospium), 글리코피로늄 및 옥시트로피움 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 항무스카린제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트(apremilast), ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린(cipamfylline), 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트(roflumilast), BAY19-8004 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트(oglemilast), OX-914, 테토밀라스트(tetomilast), MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE4 억제제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 세마피모드(semapimod), 탈마피모드(talmapimod), 피르페니돈(pirfenidone), PH-797804, GSK-725, 미노킨(minokine) 및 로스마피모드(losmapimod) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 P38 MAP 키나아제 억제제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 IKK2 억제제와의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, AAT, ADC-7828, 아에리바(Aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바(respriva), AZD-9668, 제마이라(zemaira), AAT IV, PGX-100, 엘라핀(elafin), SPHD-400, 프롤라스틴 C 및 프롤라스틴 흡입물(inhaled)로 이루어진 군으로부터 선택된 HNE 억제제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 몬테루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast) 및 프란루카스트(pranlukast)로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 조절제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 이부프로펜(ibuprofen) 및 케토프로펜(ketoprofen)으로 이루어진 군으로부터 선택된 NSAID와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, INS-37217, 디쿠아포솔(diquafosol), 시베나데트(sibenadet), CS-003, 탈네탄트(talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 게피티닙(gefitinib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 점액 조절제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일 및 화합물의 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
흡입 경로에 의한 투여시, 본 발명의 화합물의 복용량은, 유리하게는 0.01 내지 20 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/일 사이에 포함된다.
바람직하게는, 단독 또는 다른 유효 성분과 조합된 본 발명의 화합물은, 천식, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 임의의 폐쇄성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물은 PDE4 억제 또는 M3 길항작용이 필요한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 상기 질환의 예는, 알레르기성 질환 상태, 예를 들면, 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 봄철결막염(vernal conjunctivitis), 호산구육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 패혈쇼크(septic shock), 궤양성대장염(ulcerative colitis), 크론병, 심근(myocardium) 및 뇌의 재관류(reperfusion) 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크, 낭성 섬유증, 동맥재발협착증, 동맥경화증, 각화증(keratosis), 강직척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염, 열(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독소 및 알레르기 접촉성 습진(eczema), 아토피 습진, 지루습진, 단순 태선(lichen simplex), 일광화상(sunburn), 항문부위 소양증(pruritus), 원형탈모증(alopecia areata), 비대 흉터, 원판상 루프스홍반, 전신성 루프스홍반, 소포 및 넓은 영역 화농 피부증(pyodermias), 내인성 및 외인성 여드름, 장미 여드름(acne rosacea), 베체트병(Behcet's disease), 아나필락시스 자색반 신장염(anaphylactoid purpura nephritis), 염증성 장질환, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관질환, 자가면역 질환 등을 포함한다.
또한, 이들은 알츠하이머질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(amylolaterosclerosis, ALS), 다계통위축증(multiple system atrophy, MSA), 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 피크(Pick's) 질환, 우울증, 뇌졸중(stroke), 및 척수손상과 같은 신경계 및 정신계질환을 포함한다.
본 발명은 이제 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
실시예
약어
DCC = N,N'-디시클로헥실카보디이미드; HOBt = 히드록시벤조트리아졸; HATU = (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시) 메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMF = 디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 설폭사이드 EtOAc = 에틸 아세테이트; RT = 실온; THF = 테트라히드로푸란; DCM = 디클로로메탄; MeOH = 메틸 알코올; EtOH = 에틸 알코올; LHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; TFA = 트리플루오로아세트산; LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기; HPLC = 고압 액체 크로마토그래피; MPLC = 중간압 액체 크로마토그래피; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; NMR = 핵자기공명.
일반적인 실험 상세
분석 방법
액체 크로마토그래피-질량 분석법
방법 1
LC-MS를, 3.5분 내 5-95% 아세토니트릴/물의 선형 기울기(각 이동상에서 0.1% 포름산과 함께) 및 2.0분 동안 95%에서 유지를 갖는 Phenomenex Luna C18 (2) 컬럼(5 ㎛, 100 x 4.6 mm 플러스 가드(guard) 카트리지)을 사용하는, Micromass ZQ, 단일 4극자 질량 분석기와 연결된(coupled) Waters 2996 다이오드 어레이 검출기를 가진 Waters 2795 Alliance HT HPLC 상에서 수행하였다.
방법 2
LC-MS를, 처음에 0.5분 동안 5% 아세토니트릴/물(수용성 이동상 내 10mM 중탄산 암모늄과 함께)에서 유지되고, 이어서 3.5분 이내 5-95%의 선형 기울기로, 이어서 1.5분 동안 95% 유지되는 Waters Xterra MS C18 컬럼(5 ㎛, 100 x 4.6 mm 플러스 가드 카트리지)을 사용하는, Micromass ZQ, 단일 4극자 질량 분석기와 연결된 Waters 2996 다이오드 어레이 검출기를 가진 Waters 2795 Alliance HT HPLC 상에서 수행하였다.
NMR
1H 핵자기공명 (NMR) 분광법은, 달리 언급하지 않는 한, 실온 부근에서 지정된 용매를 사용하여, 400 MHz에서 작동하는 Bruker 기기를 사용하여 수행하였다. 모든 경우에서, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(chemical shift, δ)은 주요 피크의 명칭에 대해 통상의 약자를 사용하여, ppm(parts-per-million, 백만분율)으로 주어진다(예를 들면, s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; dd, doublet of doublets; dt, doublet of triplets; m, multiplet; br, broad).
분취 역상 HPLC 조건
Waters Fractionlynx 분취(preparative) HPLC 시스템 (2525 펌프, 2996/2998 UV/VIS 검출기, 2767 액체 핸들러), 또는 Gilson　Trilution　UV 유도(directed) 시스템과 같은 등가물(equivalent) HPLC 시스템을 사용하여, 역상 HPLC로 분취 HPLC 정제를 수행하였다. Waters 2767 액체 핸들러는 오토-샘플러 및 분획 수집기 모두로서 작동한다.
화합물의 분취 정제에 사용되는 컬럼은, 10 ㎛ 19 x 150 mm에서 Waters Xbridge 페닐 또는 Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna 페닐 헥실, 또는 Waters CSH 페닐 헥실, 19 x 150, 5 ㎛ 컬럼이었다.
적절한 집중(focused) 기울기를 산성 또는 염기성 조건 하의 아세토니트릴 및 메탄올 용매 시스템에 기초하여 선별하였다.
산성/염기성 조건 하에 사용된 조절제(modifier)는 각각 포름산 또는 트리플루오로아세트산 (0.1% V/V) 및 탄산수소암모늄 (10 mM)였다.
정제 과정은 210-400 nm에서 모니터링을 통해 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어되었고, Fractionlynx를 사용하고, APi 상태 하에서 관찰된 것으로서 타겟 분자 이온이 존재할 때, 260 nm에서 역치 컬렉션 값(threshold collection value)이 유발되었다. 수집된 분획은 LCMS (Waters SQD를 가진 Waters Acquity 시스템)로 분석하였다.
화합물 제조
출발 물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 당업계의 기술자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다. 화합물이 이전 실시예 또는 중간체와 "유사하게(analogously)" 또는 "마찬가지로(similarly)" 제조되었다고 언급된 경우, 반응 시간, 시약의 당량수 및 온도를 각각의 특정 반응에 대해 변형시킬 수 있으며, 상이한 워크업(work-up) 또는 정제 기술을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수도 있음이 이 기술분야의 숙련자에 의해 이해될 것이다.
플래시 크로마토그래피(Flash chromatography)란, 실리카겔 크로마토그래피를 나타내는 것이고, Isolera MPLC system (제조: Biotage); 미리 충전된(pre-packed) 실리카겔 카트리지 (공급: Biotage); 또는 통상의 유리 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 수행된다.
이어지는 방법에서, 각각의 출발(starting) 물질 이후, 화합물에 대한 참조 번호가 제공될 것이다. 이는 단지 숙련된 화학자에게의 도움을 위해 제공된 것이다. 상기 출발 물질은 반드시 언급된 배치(batch)로부터 제조될 필요는 없다.
다음 실시예에 기재된 화합물 다수는 입체화학적으로 순수한 출발 물질, 예컨대, 95% 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess, ee)로부터 제조되었다.
실시예 중 화합물의 입체 화학은, 표시되어 있는 경우, 그것은 이어지는 모든 반응 조건을 통하여 출발 물질의 분해된(resolved) 입체 중심(stereogenic center)에서 절대 배열이 유지된다는 가정에서 부여되었다.
중간체 1/A (I-1/A)
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00014
단계 1: ( R,S )-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올 (I-1/Aa)의 제조
3,5-디클로로-4-메틸피리딘 (54 g, 331 mmol)을 아르곤 분위기 하에서, 건조 THF (480 mL) 내에 용해시키고, 드라이 아이스/아세톤 조(bath) 내에서 -78℃에서 냉각하였다. -78℃로 온도를 유지하면서 LHMDS 1N THF 용액 (331 mL, 331 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, -78℃로 온도를 유지하면서 건조(dry) THF (120 mL) 내 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (50 g, 301 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 상기 혼합물을 RT로 가온하였다.
상기 반응물을 얼음 및 물 (1L) 내에 붓고, 상기 혼합물을 다량의(copious) 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 내에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조물질(crude)을 CHCl3/헥산 내에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 8시간 동안 40℃에서 진공 하에 건조시켜 55 g의 표제 화합물을 얻었다(45% 수율). 모액(mother liquor) 용액을 40℃에서 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 내에 용해시키고, 200 mL의 물로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 40℃에서 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 CHCl3/헥산 내에서 결정화하고, 추가로 15 g의 표제 화합물을 얻었다(전체 수율 70%).
단계 2: ( R,S )-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸) (R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (I-1/Ab)의 제조
(R,S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (50 g, 152 mmol), (R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로피온산 (38.6 g, 168 mmol), DMAP (20.5 g, 168 mmol) 및 EDC (43.8 g, 229 mmol)를 DMF (300 mL) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 이후, 물 (500 mL)을 첨가하고, 침전물이 발생할 때까지 상기 용액을 교반하였다. 고체를 여과하고, DCM (500 mL) 내에 용해시켰다. 유기 용액을 HCl 1N 수용액 (2x500 mL), NaHCO3 포화수용액 (500 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 고체 잔류물(residue)을 EtOH (300 mL) 내에서 초음파처리하고, 1시간 동안 분쇄(triturate) 하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 4시간 동안 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 부분입체이성질체 혼합물로서, 79 g의 표제 화합물을 얻었다(99% 수율).
단계 3: (S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸) (R)-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (I-1/Ac)의 제조
(R,S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸) (R)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 79 g, 146 mmol)를 CHCl3 (100 mL) 내에 용해시키고, MeOH (30 mL)를 지속적인 유백광(persistent opalescence)이 될 때까지 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 RT에서 정치하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고, CHCl3/MeOH (70 mL/20 mL) 용매 시스템에 의해 재결정화하여 35 g의 원하는 화합물을 얻었다(수율 88%, ee 98%). 키랄 HPLC 분석: Chiralcel OD 컬럼, 10 ㎛, 250 x 4.6 mm; 유량= 0.8 mL/분; 용리액= 헥산:이소프로판올 97/3; R t= 42.33 분;
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.04 (s, 2 H), 7.67 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 3 H), 6.95 (dd, J=8.24, 1.92 Hz, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 6.14 (dd, J=10.44, 4.12 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78 - 3.81 (m, 4 H), 3.55 (dd, J=13.73, 10.44 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=13.60, 4.26 Hz, 1 H), 1.44 (d, J=7.14 Hz, 3 H).
단계 4: (S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올, (I-1/Ad)의 제조
(S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸) (R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (30 g, 56 mmol)를 MeOH 내에 용해시키고, 톨루엔을 천천히 첨가하였다. 포타슘 tert-부톡사이드를 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 희석시키고, 수용성 혼합물을 CHCl3 (500 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 CHCl3 (100 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 결정화하였다. 모액을 농축시키고, 유사한 방법으로 재결정화하여, 원하는 화합물의 제2 수확물(crop)을 얻었다. 총 16 g의 표제 화합물 (87% 수율)을 얻었다. 키랄 HPLC 분석: Chiralcel OD 컬럼, 10 ㎛, 250 x 4.6 mm; 유량= 0.8 mL/분; 용리액= 헥산:이소프로판올 95/5; R t= 58.03 분; [α]D = +10.21 (c=0.506, 메탄올); 1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.47 (s, 2 H), 6.96 - 7.15 (m, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 4.93 - 5.21 (m, 1 H), 4.50 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.44 (dd, J=12.79, 8.38 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=13.01, 5.51 Hz, 1 H). MS/ESI+ [MH] +: 328.19.
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1-옥사이드 (I-1/A)의 제조
(S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (4 g, 12 mmol)을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 용액에 m-CPBA를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 RT에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 1.72 g의 (S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (41% 수율)을 얻었다. 키랄 HPLC 분석: Chiralcel OD 컬럼, 10 ㎛, 250 x 4.6 mm; 유량= 0.8 mL/분; 용리액= 헥산:이소프로판올 60/40; R t= 22.16 분; [α]D = +68.91 (c = 0.253, 메탄올/CHCl3 1:1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.15 (s, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 5.03 (dd, J=8.50, 5.32 Hz, 1 H), 3.75 - 3.98 (m, 6 H), 3.42 (dd, J=13.57, 8.56 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J=13.51, 5.32 Hz, 1 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H); MS/ESI+ [MH] +: 344
중간체 I-1/B, I-1/C, I-1/D, I-1/E, I-1/F
하기 표에 보고된 라세믹 알코올 중간체는 특허 출원 WO2009/018909에 기재되어 있거나 또는 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 적절한 3,4-디알콕시벤즈알데히드로 치환하여, 상기 과정 (단지, 단계 1에 이어 단계 5)에 따라 얻어질 수 있다:
라세믹 알코올 중간체의 표
Figure pct00015
중간체 1/G (I-1/G)
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00016
중간체 (I-1/G)는 특허 출원 WO2010/089107에 기재된 과정에 따라 얻을 수 있다.
중간체 1/H (I-1/H)
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2- 히드록시에 틸)피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00017
단계 1: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 히드록시페닐 )-2-히드록시에틸)피리딘 1- 옥사이드 (I-1/I)
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (5 g, 11.90 mmol)를 100 mL의 37% HCl에 첨가하고, 약 3분 동안 실온에서 교반하여 노란색 용액을 얻었다.
추가로 3분 동안 교반한 후, 상기 용액을 물 (500 mL) 내 NaOH (48 g)의 용액에 부었다.
pH 1이 될 때까지 적색 용액에 1 M HCl을 첨가하였다. 갈색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 뜨거운 EtOH (50 mL)로 분쇄(triturate)하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 고체를 여과하고, EtOH로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜 2.4 의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.84 (br. s., 1 H), 8.54 (s, 2 H), 7.03 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.98 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=8.16, 1.54 Hz, 1 H), 5.54 (br. s., 1 H), 4.78 (t, J=6.39 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=13.23, 8.38 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J=13.23, 5.29 Hz, 1 H)
MS/ESI+ [MH] + :366
단계 2: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1- 옥사이드 (I-1/H)
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-히드록시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (2 g, 5.46 mmol)를 DMF (16 mL) 내에 용해시키고, 이어서 K2CO3 (2 g, 14.47 mmol) 및 아이오도메탄 (1.72 g, 12.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 200 mL의 물에 붓고, 여과하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다.
1.98 g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.53 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.01 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=7.94, 1.76 Hz, 1 H), 5.64 (d, J=4.41 Hz, 1 H), 4.77 - 4.94 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.17 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=5.73 Hz, 1 H) MS/ESI+ [MH] +:380
중간체 I-1/J, I-1/K, I-1/L, I-1/M, I-1/N
하기 표에 보고된 중간체, I-1/J, I-1/K, I-1/L, I-1/M, I-1/N은, 중간체 1/I와 적절한 알킬화제의 반응에 의해, 중간체 1/H에 대하여 상기 기재된 과정에 따라 얻어질 수 있다.
Figure pct00018
중간체 1
4-((S)-2-(((S)-3-( tert - 부톡시카보닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐 ) 옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1- 옥사이 드 (I1)
Figure pct00019
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (특허 출원 WO2010/089107에 기재된 과정에 따라 얻음, 843 mg, 2.01 mmol), (S)-3-(tert-부톡시카보닐)티아졸리딘-2-카복실산 (749 mg, 3.21 mmol), DMAP (245 mg, 2.006 mmol) 및 EDC·HCl (1.154 g, 6.02 mmol)을 DMF (10 ml) 내에 용해시켰다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 침전물(precipitate)을 물로 세척하고, EtOAc 내에 용해시키고, HCl 1N, Na2CO3 포화 수용액 및 식염수로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 4-((S)-2-((S)-3-(tert-부톡시카보닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (1.2 g, 1.89 mmol, 94%)를 얻었다.
MS/ESI+ [MH+] =635.2 .
다음의 중간체들은, 중간체 1의 방법과 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00020
중간체 5
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-2-((S)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드 (I5)
Figure pct00021
4-((S)-2-((S)-3-(tert-부톡시카보닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (4.22 g, 6.64 mmol)를 에틸 아세테이트 (10 mL) 내에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 내 HCl (50 mL, 4.2 M, 210 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 백색 고체가 형성되었고, 이것을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2x) 및 헥산으로 세척하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜, 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드 (3.19 g, 5.6 mmol, 84%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 2 H), 7.19 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 5.89 - 5.98 (m, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 3.91 (d, J=7.06 Hz, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.10 - 3.31 (m, 3 H), 2.77 - 2.93 (m, 2 H), 1.05 - 1.36 (m, 1 H), 0.51 - 0.63 (m, 2 H), 0.34 (d, J=4.85 Hz, 2 H).
MS/ESI+ [MH+] = 535.2
중간체 6
단계 1: (3-메톡시페닐)(페닐)메탄온 (I6a)의 제조
Figure pct00022
7.5 L의 벤젠 내 오염화인 (3763 g, 18.1 mol)의 혼합물에, 3-메톡시 벤조산 (2500 g, 16.4 mol)을 부분으로 첨가하였다. 혼합물이 균일(homogenous)해질 때까지 상기 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 산염화물(acid chloride)의 형성은 TLC에 의해 조절되었다. 완결(completion) 후, 상기 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 반응기를 알루미늄 포일로 덮고, 삼염화 알루미늄 (4820 g, 36.1 mol)을 부분으로 첨가하였다(내부 온도는 최대 30℃까지 유지되었다). RT에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응을 TLC (AcOEt:hex 1:9)에 의해 모니터링하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 얼음 내에 붓고, AcOEt (7 L)로 희석하였다. 이어서 유기층을 분리하고, 수용층을 AcOEt (2 x 10 L, 1 x 6 L)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 (5 x 3 L)로 pH~6-7까지, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (15 L)으로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 조물질(crude)의 오일을 얻었다. 생성물을 감압 증류 (130-139℃, 2 mbar)에 의해 정제하여, 연한 노란색 오일로서 표제 화합물 (2637 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3), δ 7.80 (m, 2 H), 7.57 (m, 1 H),. 7.46 (m, 2 H), 7.32-7.37 (m, 3 H), 7.12(m, 1 H), 3.83 (s, 3 H).
단계 2: (3-히드록시페닐)(페닐)메탄온 ( I6b )의 제조
Figure pct00023
1458 g (6.9 mol)의 (3-메톡시페닐)(페닐)메탄온을, 2090 mL의 AcOH에 용해시켰다. 이 용액에, 2320 mL (20.6 mol)의 48% HBr을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 반응을 TLC (AcOEt:hex 1:9)에 의해 모니터링하였다. 상기 반응이 완결된 후, 혼합물을 RT로 냉각시키고, 교반하며 얼음 내에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1234 g, 91%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3), δ 7.80 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 5.59 (br s, 1 H).
단계 3: 3-(아미노(페닐)메틸)페놀 (I6c)의 제조
Figure pct00024
3-히드록시페닐)(페닐)메탄온 (400 g, 2 mol)을 메탄올 (4 L) 내에 용해시켰다. 생성된 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (168 g, 2.4 mol) 및 소듐 아세테이트 (331 g, 4 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 이어서 물 (3 L)을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 3 L)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조(crude) 잔류물 (1085 g)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
조 옥심, 362 g, (287 g, 1.3 mol의, 분석에 기초한 순수 옥심)을 에탄올 (860 mL) 및 25% 암모니아 수용액 (3000 mL) 내에 용해시켰다. 이 혼합물에 암모늄 아세테이트 (52 g, 0.7 mol)를 첨가하고, 이어서 아연 분말 (440 g, 6.7 mol)을 부분씩 첨가하고, 내부 온도가 40℃를 초과하지 않도록 유지하였다. 혼합물을 18시간 동안 가열 없이 교반하고, 이어서 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액(filtrate)을 수거하고, 형성된 층을 분리하였다. 수용층을 에틸 아세테이트 (5 x 5 L)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물 층을 식염수 (x 2)로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜(35℃, 18 시간), 생성물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO), δ 9.25 (brs, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 6.54 (m, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 2.17 (brs, 2 H).
단계 4: (S)-3-(아미노(페닐)메틸)페놀 (S)-만델레이트 (I6d)의 결정화
Figure pct00025
염 형성: 3-(아미노(페닐)메틸)페놀 (1081 g, 5.4 mol)을 iso-프로판올 (21.62 L) 내에 용해시키고, 환류 가열하였다. 상기 혼합물에, iso-이소프로판올 (2160 mL) 내 S-만델산 (908 g, 6 mol)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고, 이어서 (18시간에 걸쳐) 10℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 차가운 iso-프로판올로 세척하고, 35℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수득된 염을 1시간 동안 95% iso-프로판올 내에서 환류하였다. 혼합물을 18시간에 걸쳐 10℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 차가운 iso-프로판올로 세척하고, 35℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 키랄 HPLC 분석에 의해 ee가 >98% 일 때까지, 결정화 공정을 2회 이상 반복하였다.
단계 5: (S)-3-(아미노(페닐)메틸)페놀 히드로클로라이드 (I6e)의 제조
Figure pct00026
(S)-3-(아미노(페닐)메틸)페놀 (S)-만델레이트 (1027 g, 2.9 mol)를 에틸 아세테이트 내에 현탁시켰다. 물 (11.05 L) 내 탄산수소나트륨 (737 g, 8.8 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 혼합물을 분리하고, 수용층을 에틸 아세테이트 (5 x10 L)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 결합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 연한 노란색 결정으로서 464 g (85%)의 아민을 얻었다.
상기 아민 (464 g, 2.3 mol)을 메탄올 내에 현탁시키고, EtOAc 내 4M HCl (3500 mL, 14 mol)을 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 18시간 동안 에테르 (2740 mL)와 함께 분쇄(triturate)하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
1H NMR (600 MHz, DMSO), δ 9.74 (s, 1 H), 9.19 (s, 3 H), 7.54 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 7.33 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 5.49 (s, 1H, CH).
단계 6: (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-히드록시페닐)(페닐)메틸) 카바메이트 (I6)의 제조
Figure pct00027
0℃에서, 아세토니트릴 (200 mL) 내 (R)-3-퀴누클리디놀 (2.5 g, 19.66 mmol)의 교반 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (3.06 mL, 25.57 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하여, 백색 고체로서 (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (4.39 g, 98%)를 얻었다.
피리딘 (12 mL) 내 (S)-3-(아미노(페닐)메틸)페놀 히드로클로라이드 (1.0 g, 5.04 mmol)의 용액에, (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (1.32 g, 5.84 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온으로 천천히 가온하고, 농축건조시켰다. 잔류물을, 이소헥산 내 0-100% 1.4N 메탄올화(methanolic) 암모니아로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 폼(foam)으로서 1.3 g의 표제 화합물을 얻었다.
LCMS (방법 1): [MH+] = 2.42 분에 353.
중간체 7
tert -부틸 ((3- 히드록시페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바메이트 (I7)
Figure pct00028
디클로로메탄 (450 mL) 내 3-(아미노(페닐)메틸)페놀 히드로클로라이드 (I6e, 29.09 g, 123.4 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (65.9 mL, 370.2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (59.2 g, 271.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 16시간에 걸쳐 RT로 가온하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을, iso-헥산 내 0-20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 플러그(plug)를 통해 정제하여, 검은색 오일을 얻었다. 메탄올 (300 mL) 내 상기 혼합물에, 탄산칼륨 (51 g, 370.2 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (370 mL) 내에 재용해시켰다. 실리카 (73 g)를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 증발건조시켰다. 어두운 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 내에 용해시키고, 숯(charcoal)을 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 어두운 고체를 디클로로메탄 내에 용해시키고, iso-헥산을 첨가하고, 용매를 증발시켜 (3회 반복), 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(34.81 g, 92%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.16 (m, 6 H); 6.80 (d, J = 7.79 Hz, 1 H); 6.74-6.69 (m, 2 H);
5.83 (s, 1 H); 5.15 (s, 1 H); 1.53-1.30 (s, 9 H).
중간체 8
( S )- tert -부틸 ((3- 히드록시페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바메이트 (I8)
Figure pct00029
라세믹(racemic)의 N-((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)포름아미드를, 25℃에서 570 ml/분의 유속으로 용리액(eluant)으로서 n-헵탄 / 2-프로판올 / 디에틸아민 (60 / 40 / 0.1)을 사용하는 CHIRALPAK® AD 20 μM 250 x 110 mm 컬럼을 사용하여 SFC에 의해 정제하였다. 54.1 g의 조물질(crude material)로부터 (S)-tert-부틸 ((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트 (Rt = 8.5-8.6 분, 23.9 g, 99.2 e.e.)를 얻었다.
중간체 9
(R)- 퀴누클리딘 -3-일 ((3- 히드록시페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바메이트 (I9)
Figure pct00030
중간체 6, 단계 6에 대하여 기재된 것과 동일한 과정에 따라 (I6c)로부터, (R)-퀴누클리딘-3-일 ((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트를 제조하였다
Figure pct00031
실시예 1-4는 반응식 A의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 1
[(1S)-1-[3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐]-2-(3,5- 디클로로 -1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]카보닐페닐] 설포닐피롤리딘 -2- 카복실레이트 (E1)
Figure pct00032
0℃에서, EtOAc (6 mL) 내에 용해된 4-((S)-2-(((S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (I2, 270 mg, 0.44 mmol)의 용액에, 디옥산 내 HCl (4 N, 7.2 mL, 28.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 디옥산 내 HCl (4 N, 2 mL, 8.0 mmol)을 첨가하기 전, 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 슬러리(slurry)를 1시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (50 mL) 내에 재용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿(hydrophobic frit)에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 얻고, 이것을 추가 정제 없이 즉시 사용하였다. 이어서 잔류물을 아세톤 (4 mL) 및 THF (4 mL) 내에 넣었다. 3-클로로설포닐 벤조산 (845 mg, 3.86 mmol) 및 2 M NaOH (3.86 mL, 7.72 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 DCM (50 mL) 내에 희석시키고, 식염수와 1 N HCl 포화 수용액으로 pH를 2로 조정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일 (195 mg)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 즉시 사용하였다. DMF (2.5 mL) 내 카복실산, (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트 (197 mg, 0.56 mmol), 4-(디메틸아미노)-피리딘 (17 mg, 0.14 mmol)의 용액에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (107 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다.
생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배(partition)하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC(preparative HPLC)로 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다(9 mg, 3 단계에 걸쳐 2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (s, 2 H), 8.46-8.35 (m, 2 H), 8.17-8.11 (m, 1 H), 7.92-7.85 (m, 1 H), 7.48-7.41 (m, 2 H), 7.40-7.29 (m, 6 H), 7.28-7.21 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 7.08 (t, J = 75 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.04 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1 H), 5.96-5.89 (m, 1 H), 4.62-4.53 (m, 1 H), 4.25-4.21 (m, 1 H), 3.92 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.54-3.19 (m, 7 H), 2.78-2.54 (m, 3 H), 2.07-1.94 (m, 1 H), 1.94-1.85 (m, 1 H), 1.75-1.64 (m, 2 H), 1.64-1.53 (m, 2 H), 1.52-1.40 (m, 1 H), 1.37-1.26 (m, 1 H), 1.26-1.17 (m, 2 H), 0.59-0.51 (m, 2 H), 0.36-0.31 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.19 분에 1035.
이하에 보고된 화합물들은, 이상에서 실시예 1에 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조되었다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 5는 반응식 B의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 5
[(1S)-1-[3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐]-2-(3,5- 디클로 로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[[3-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]카보닐페닐] 메틸 ] 티아졸리딘 -2- 카복실레이 트 포르메이트 염 (E5)
단계 1: 4-((S)-2-(((S)-3-(3-카복시벤질)티아졸리딘-2-카보닐)옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (E5a)의 제조
Figure pct00036
DCM (5 mL) 내 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드 (I5, 570 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에, 3-포르밀벤조산 (180 mg, 1.2 mmol) 이어서 빙초산(glacial AcOH) (0.17 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (690 mg, 3.12 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 3-포르밀벤조산 (180 mg, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. DCM (25 mL) 및 1 N HCl (15 mL)을 첨가하여 반응물을 켄치(quench)하고, 혼합물을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 3.17 분에 669.
단계 2: [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] (2S)-3-[[3-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]카보닐페닐]메틸]티아졸리딘-2-카복실레이트 포르메이트 염 (E5)의 제조
Figure pct00037
앞서 얻어진 카복실산을 DMF (2.5 mL) 내에 용해시키고, (R)-퀴누클리딘-3-일 ((S)-(3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트 (I6, 291 mg, 0.83 mmol), 4-(디메틸아미노)-피리딘 (35 mg, 0.29 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (219 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (78 mg, 2 단계에 걸쳐 8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.43 (s, 2 H), 8.35-8.27 (m, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.12-8.06 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.37-7.28 (m, 5 H), 7.28-7.19 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 74.8 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1 H), 5.94-5.87 (m, 2 H), 4.82 (s, 1 H), 4.62-4.54 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.40-3.27 (m, 4 H), 3.22 (dd, J = 14.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 3.03-2.96 (m, 1 H), 2.94-2.88 (m, 1 H), 2.76-2.69 (m, 2 H), 2.65-2.54 (m, 2 H), 1.95-1.85 (m, 1 H), 1.82-1.71 (m, 1 H) , 1.63-1.52 (m, 1 H), 1.52-1.40 (m, 1 H), 1.37-1.27 (m, 1 H), 1.24-1.19 (m, 1 H), 0.58-0.53 (m, 2 H), 0.36-0.32 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.3 분에 1003.
중간체 10
( S )-3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)(페닐) 메틸 )벤조산 (I10)
Figure pct00038
0℃에서, 피리딘 (5 mL) 내 tert-부틸 N-[(S)-(3-히드록시페닐)-페닐-메틸]카바메이트 (I8, 900 mg, 3.01 mmol)의 용액에, 트리플산 무수물(triflic anhydride) (1.19 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 물 (5 mL)을 주의하며 첨가하여 과량의 트리플산 무수물을 켄치하였다. EtOAc (100 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기상을 식염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 농축시킨 후, 오일을 톨루엔 (15 mL), Et3N (0.83 mL, 6.0 mmol) 및 페닐 포르메이트 (732 mg, 6.0 mmol)와 함께 마이크로웨이브 바이알(microwaves vial)로 이동시키고, 15분 동안 상기 혼합물에 N2를 버블링하였다. Pd(OAc)2 (34 mg, 0.15 mmol) 및 잔포스(Xantphos) (173 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고, 다시 5분 동안 상기 혼합물에 N2를 버블링한 다음, 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사(microwaves irradiation) 하에 가열하였다. EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을, 이소헥산 내 0-20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 대응하는 페닐 에스터 화합물 (579 mg)을 얻었다. 고체를 THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 내에 용해시키고, 1 N LiOH (2.72 mL, 2.72 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 2N HCl의 첨가에 의해 pH를 ~2로 조정하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 DCM (50 mL) 및 물 (20 mL) 내에 넣고, 층을 소수성 프릿을 통해 분리하고, 유기상을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 (384 mg, 3 단계에 걸쳐 39%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.31 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.35-7.29 (m, 4 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.79-6.73 (m, 2 H), 5.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 1.40 (s, 9 H).
Figure pct00039
실시예 6은 반응식 C의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 6
[(1S)-1-[3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐]-2-(3,5- 디클로 로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[[3-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조일]옥시페닐]메틸] 티아졸리딘 -2- 카복실레이트 비스 포르메이트 염 (E6)
단계 1: 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(((S)-3-(3-히드록시벤질)티아졸리딘-2-카보닐)옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (E6a)의 제조
Figure pct00040
DCM (2 mL) 내 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 히드로클로라이드 (I5, 300 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에, 3-히드록시벤즈알데히드 (172 mg, 1.2 mmol) 이어서 빙초산(glacial AcOH) (0.11 mL, 2.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (500 mg, 2.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM (50 mL) 및 1 N HCl (20 mL)을 첨가하여 반응물을 켄치하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1 N HCl (2 x 20 mL)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 3.68 분에 641.
단계 2: [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] (2S)-3-[[3-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조일]옥시페닐]메틸]티아졸리딘-2-카복실레이트 비스 포르메이트 염 (E6)의 제조
Figure pct00041
앞서 얻어진 페놀을 이어서 DMF (5 mL) 내에 용해시키고, (S)-3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)벤조산 (I10, 196 mg, 0.60 mmol) 이어서 4-(디메틸아미노)-피리딘 (31 mg, 0.25 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (192 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (3.0 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 대응하는 에스터 (79 mg)를 얻었다. 잔류물을 DCM (2 mL) 내에 넣고, TFA (1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (30 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)으로 희석시키고, 유기상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 피리딘 (1 mL) 내에 용해시키고, 이어서 (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (22 mg, 0.096 mmol, 중간체 6, 단계 6에 대하여 앞서 보고된 것과 같이 제조됨)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (45 mg, 4 단계에 걸쳐 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 100℃에서 DMSO): δ 8.28 (s, 2 H), 8.12 (s, 2 H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37-7.30 (m, 4 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.7, 0.0 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 75 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.64-4.59 (m, 1 H), 3.92 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.39 (dd, J = 14.2, 8.8 Hz, 1 H), 3.36-3.31 (m, 1 H), 3.26 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1 H), 3.23-3.17 (m, 1 H), 3.07 (dd, J = 14.6, 8.1 Hz, 1 H), 2.98 (dt, J = 15.7, 4.7 Hz, 1 H), 2.95-2.87 (m, 1 H), 2.70 (t, J = 8.1 Hz, 3 H), 2.67-2.55 (m, 1 H), 2.55-2..51 (m, 1 H), 1.94-1.86 (m, 1 H), 1.79-1.68 (m, 1 H), 1.64-1.54 (m, 1 H), 1.52-1.42 (m, 1 H), 1.36-1.24 (m, 1 H), 1.25-1.16 (m, 1 H), 0.58-0.53 (m, 2 H), 0.35-0.32 (m, 2 H), NH 관찰되지 않음. LCMS (방법 1): [MH+] = 3.35 분에 1003.
중간체 11
메틸 1- 메틸 -5-((( 메틸설포닐 ) 옥시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -3- 카복실레이트 (I11)
Figure pct00042
DCM (10 mL) 내 메틸 5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트 (0.60 g, 3.51 mmol) 및 트리에틸아민 (1.22 mL, 8.77 mmol)의 빙냉(ice-cooled) 용액에, 메탄설포닐 클로라이드 (0.41 mL, 5.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 얼음 수조(ice bath)에서 교반하고, 이어서 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 12
(S)- 메틸 4-((3-((( tert - 부톡시카보닐 )아미노)(페닐) 메틸 )- 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 (I12)
Figure pct00043
아세토니트릴 (54 mL) 내 (S)-tert-부틸 ((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트 (I8, 3.20 g, 10.7 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (2.70 g, 11.8 mmol) 및 탄산칼륨 (2.20 g, 16.1 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수용상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 무수(anhydrous) 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 iso-헥산으로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 (S)-메틸 4-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)-페녹시)메틸)벤조에이트를 얻었다(3.25 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.34-7.20 (m, 6 H), 6.90-6.81 (m, 3 H), 5.87 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H).
중간체 13
(S)- 메틸 4-((3-( 아미노(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조에이트 (I13)
Figure pct00044
메탄올 (36 mL) 내 (S)-메틸 4-((3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)-페녹시)-메틸)벤조에이트 (I12, 3.21 g, 7.20 mmol)의 용액에, 디옥산 내 염화수소 (4 M, 9.0 mL, 36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, (S)-메틸 4-((3-(아미노(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (2.65 g, >95%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 2 H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.49-7.34 (m, 5 H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H).
중간체 14
메틸 4-((3-((S)-페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)- 메틸 ) 페녹 시)메틸)벤조에이트 (I14)
Figure pct00045
0℃에서, 피리딘 (100 mL) 내 (S)-메틸 4-((3-(아미노(페닐)메틸)페녹시)메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (I13, 12.0 g, 31.3 mmol)의 교반 용액에, (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 (8.50 g, 37.5 mmol, 중간체 6, 단계 6에 대하여 앞서 보고된 것과 같이 제조됨)를 부분씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 16시간 동안 RT로 가온하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 결합된 추출물을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을, 에틸 아세테이트 내 0-20% 메탄올로 용리하는 KP-NH Biotage 카트리지 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (10.3 g, 66%)을 얻었다.
다음의 중간체들은, 중간체 14에 대하여 사용된 것과 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00046
중간체 17
4-((3-((S)-페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)- 메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )벤조산 (I17)
Figure pct00047
THF (23 mL) 내 메틸 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸) 페녹시)메틸)벤조에이트 (I14, 2.27 g, 4.50 mmol)의 교반 용액에, 수산화 리튬 (2.0 M, 9.0 ml, 18.0 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 4M 염산 수용액의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 6으로 조정하였다. 이어서 혼합물을 10% 메탄올화(methanolic) 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하고, 유기 추출물을 결합하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 에탄올 내에 용해시키고, 감압 하에 증발시켜, 연한(pale) 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.85 g, 84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.41 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.42-7.26 (m, 6 H), 7.09 (s, 1 H), 7.02-6.91 (m, 2 H), 5.87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.76 (s, 1 H), 3.98-2.72 (m, 6 H), 2.12-1.54 (m, 5 H).
다음의 중간체들은, 중간체 17에 대하여 사용된 것과 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 7-20은 반응식 D의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 7
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸]4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조에이트 (E7)
Figure pct00051
DMF (2 mL) 내 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)-벤조산 (I17, 243 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에, DMF (5 mL) 내 (1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)-에탄올 (172 mg, 0.5 mmol), 이어서 DMAP (31 mg, 0.25 mmol) 및 EDC·HCl (192 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (15 mL) 및 탄산수소나트륨 포화 용액 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수 (15 mL)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 분취 HPLC에 의해 정제를 행하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(169 mg, 42%). 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.58 (s, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36-7.19 (m, 6 H), 7.10-6.88 (m, 6 H), 6.25 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.64-4.57 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.67 (dd, J = 14.7, 9.7 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1 H), 2.83-2.52 (m, 5 H), 1.98-1.90 (m, 1 H), 1.88-1.76 (m, 1 H), 1.69-1.57 (m, 1 H), 1.57-1.44 (m, 1 H), 1.44-1.32 (m, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.97 분에 812.
다음의 화합물들은, 적절한 알코올로부터 출발하여, 실시예 7과 동일한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
실시예 19
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸]5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염
Figure pct00062
THF (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 내 메틸 5-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)-페녹시)메틸)티오펜-2-카복실레이트 (I15, 331 mg, 0.65 mmol)의 교반 용액에, 수산화 리튬 (1 M, 1.31 mL, 1.31 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 1M 염산 수용액의 첨가에 의해 반응 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 밝은(light) 노란색 고체 (0.480 mg)를 얻고, 이것을 16시간 동안 진공 오븐 내에서 건조시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
DMF (2 mL) 내 앞서 얻어진 잔류물 (214 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에, (1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)-에탄올 (100 mg, 0.29 mmol), 이어서 DMAP (17 mg, 0.14 mmol) 및 EDC·HCl (111 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 탄산수소나트륨 포화 용액 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수 (15 mL)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 분취 HPLC에 의해 정제를 행하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(37 mg, 11%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 7.66 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.41-7.15 (m, 6 H), 7.03-6.83 (m, 7 H), 6.22 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.80 (s, 1 H), 3.89 (d, J = 9.1 Hz, 6 H), 3.68 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1 H), 3.31 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1 H), 3.12-2.65 (m, 6 H), 2.17 (s, 1 H), 2.00 (s, 1 H), 1.77 (s, 1 H), 1.65 (s, 1 H), 1.51 (s, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.90 분에 818.
다음의 화합물은, 실시예 19의 방법과 유사한 방법을 통해 중간체 16으로부터 제조되었다.
Figure pct00063
중간체 23
메틸 1-(4-((3-((S)-페닐((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노)- 메틸 )페녹시)-메틸)벤조일)아제티딘-3-카복실레이트 (I23)
Figure pct00064
DMF (10 mL) 내 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)-메틸)페녹시)메틸)벤조산 (I17, 321 mg, 0.66 mmol)의 용액에, 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 히드로클로라이드 염 (200 mg, 1.32 mmol) 이어서 4-(디메틸아미노)-피리딘 (81 mg, 0.66 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (506 mg, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 4-(디메틸아미노)-피리딘 (40 mg, 0.33 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (250 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL) 및 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 두꺼운 오일(thick oily)의 잔류물을 얻고(370 mg), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.38-7.30 (m, 2 H), 7.30-7.20 (m, 3 H), 6.91-6.83 (m, 3 H), 5.98-5.86 (m, 1 H), 5.37-5.24 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.76-4.69 (m, 1 H), 4.56-4.46 (m, 1 H), 4.41 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 4.48-4.28 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.58-3.42 (m, 1 H), 3.32-3.15 (m, 1 H), 2.90-2.80 (m, 2 H), 2.80-2.62 (m, 3 H), 2.08-1.92 (m, 1 H), 1.90-1.70 (m, 1 H),1.70-1.46 (m, 2 H), 1.45-1.28 (m, 1 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.47 분에 584.
다음의 화합물은, 중간체 23의 방법과 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00065
Figure pct00066
실시예 21-32는 반응식 E의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 21
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일]아제티딘-3-카복실레이트 (E21)
Figure pct00067
실온에서, THF (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 내 메틸 1-(4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조일)아제티딘-3-카복실레이트 (I23, 350 mg, 0.60 mmol)의 용액에, LiOH (1 N, 1.2 mL, 1.2 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 2 N HCl로 pH 2까지 산성화하였다. 이어서 상기 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비혼합(azeotrope)하여 건조시켰다. 이어서 DMF (5 mL) 내 카복실산의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (248 mg, 0.72 mmol) 이어서 4-(디메틸아미노)-피리딘 (37 mg, 0.30 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (230 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (3.0 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (14 mg, 2 단계에 걸쳐 3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 110℃에서 DMSO): δ 8.33 (s, 2 H), 7.60-7.55 (m, 2 H), 7.53-7.48 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32-7.26 (m, 4 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.96-6.91 (m, 3 H), 6.91-6.86 (m, 2 H), 6.06 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 4.59 (dtd, J = 8.3, 3.5, 1.3 Hz, 1 H), 4.34 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 4.12 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.59-3.48 (m, 1 H), 3.51 (dd, J = 14.5, 9.0 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 14.8, 8.2 Hz, 1 H), 2.69 (t, J = 8.1 Hz, 3 H), 2.67-2.56 (m, 2 H), 1.90-1.85 (m, 1 H), 1.76-1.69 (m, 1 H), 1.63-1.54 (m, 1 H), 1.49-1.43 (m, 1 H), 1.33-1.25 (m, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.89 분에 895.
이하에 보고된 화합물들은, 이상에서 실시예 21에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조되었다.
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 23-32의 화합물은 반응식 F의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 23
[(1S)-1-[3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐]-2-(3,5- 디클로 로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 피롤리딘 -2- 카복실레이트 (E23)
Figure pct00070
0℃에서, EtOAc (10 mL) 내에 용해된 4-((S)-2-(((S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (I2, 365 mg, 0.60 mmol)의 용액에, 디옥산 내 HCl (4 N, 6 mL, 20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 내에 재용해시키고, sat. NaHCO3 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다. DMF (3.0mL) 내 카복실산, 3-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산 (I18, 350 mg, 0.72 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (37 mg, 0.30 mmol)의 용액에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (230 mg, 1.2 mmol)를 실온에서 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (3.0 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] (2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페닐]카바모일]페닐]-설포닐피페리딘-2-카복실레이트를 얻었다(29 mg, 2 단계에 걸쳐 5%)
1H NMR (400 MHz, 110℃에서 DMSO): δ 8.34 (s, 2 H), 7.52-7.45 (m, 3 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.32-7.26 (m, 4 H), 7.24-7.17 (m, 3 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 75 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.08-5.93 (m, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.59-4.56 (m, 1 H), 4.51-4.47 (m, 1 H), 3.85 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.49-3.41 (m, 2 H), 3.25 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1 H), 2.99-2.87 (m, 1 H), 2.71-2.60 (m, 2 H), 2.66-2.49 (m, 3 H), 2.32-2.28 (m, 1 H), 1.90-1.79 (m, 2 H), 1.78 (m, 3 H), 1.64-1.52 (m, 1 H), 1.50-1.39 (m, 1 H), 1.32-1.22 (m, 1 H), 1.19-1.08 (m, 1 H), 0.52-0.47 (m, 2 H), 0.27-0.22 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.09 분에 985.
이하에 보고된 화합물들은, 이상에서 실시예 23에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조되었다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 29
[(1S)-1-[3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐]-2-(3,5- 디클로로 -1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘]-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 티아졸리딘 -2- 카복실레이트 (E29)
Figure pct00076
DMF (2 mL) 내 4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)-아미노)메틸)페녹시)메틸)벤조산 (I17, 61 mg, 0.125 mmol)의 교반 용액에, [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] (2S)-티아졸리딘-2-카복실레이트 히드로클로라이드 (I5, 71 mg, 0.125 mmol) 이어서 DMAP (8 mg, 0.06 mmol) 및 EDC·HCl (48 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 탄산수소나트륨 포화 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 분취 HPLC에 의해 정제를 행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(43 mg, 34%). 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 8.57 (s, 2 H), 8.23 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.58-7.42 (m, 4 H), 7.37-6.87 (m, 12 H), 7.10 (t, J = 74.4 Hz, 1 H), 6.08-5.97 (m, 1 H), 5.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 5.58-5.48 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.60-4.53 (m, 1 H), 4.00-3.88 (m,1 H), 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.83-3.73 (m, 1 H), 3.55-2.92 (m, 5 H), 2.79-2.31 (m, 5 H), 1.93-1.13 (m, 6 H), 0.58-0.52 (m, 2 H), 0.32-0.26 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.16 분에 1003.
다음의 화합물들은 유사한 방법을 통해 합성되었다:
:
Figure pct00077
실시예 25
(S)- 메틸 1-((4- 니트로페닐 ) 설포닐 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트 (I25)
Figure pct00078
0℃에서, DCM (20 mL) 내 (S)-프롤린 메틸 에스터 히드로클로라이드 염 (2.5 g, 15.2 mmol)의 용액에, 피리딘 (2.6 mL, 33 mmol) 및 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (3.06 g, 13.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기상을 1 N HCl (20 mL), 식염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 조물질(crude)의 노란색 고체를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39-8.35 (m, 2 H), 8.10-8.06 (m, 2 H), 4.47 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.51-3.42 (m, 2 H), 2.23-2.08 (m, 1 H), 2.09-1.96 (m, 2 H), 1.98-1.84 (m, 1 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.22 분에 315.
중간체 26
(S)- 메틸 1-((4- 아미노페닐 ) 설포닐 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트 (I26)
Figure pct00079
EtOAc (10 mL) 내 (S)-메틸 1-((4-니트로페닐)설포닐)피롤리딘-2-카복실레이트 (642 mg, 2.0 mmol)의 용액에 SnCl2·2H2O (2.02 g, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2일(2 d)동안 실온에서 교반하고, EtOAc (50 mL) 및 1 N NaOH (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수용상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 재추출하였다. 결합된 유기상을 식염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(531 mg, 93%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68-7.62 (m, 2 H), 6.72-6.66 (m, 2 H), 4.26 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 1 H), 4.15-4.08 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 3.32-3.24 (m, 1 H), 2.08-1.88 (m, 3 H), 1.80-1.69 (m, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.07 분에 285.
중간체 27
(S)- 메틸 1-((4-(3-((S)-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)(페닐) 메틸 ) 벤즈아미 도) 페닐)-설포닐)피롤리딘-2-카복실레이트 (I27)
Figure pct00080
(S)-메틸 1-((4-(3-((S)-((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)벤즈아미도) 페닐)-설포닐)피롤리딘-2-카복실레이트는, 실시예 29에 기재된 것과 동일한 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 10으로부터 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1 H), 7.85-7.74 (m, 6 H), 7.47-7.41 (m, 2 H), 7.36-7.24 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.30 (dd, J = 7.9, 4.1 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.53-3.45 (m, 1 H), 3.35-3.28 (m, 1 H), 2.07-1.92 (m, 3 H), 1.84-1.72 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 4.15 분에 594.
중간체 28
(S)- 메틸 1-((4-((3-((S)-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)(페닐) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸)페닐)-설포닐)피롤리딘-2-카복실레이트 (I28)
Figure pct00081
0℃에서, THF (20 mL) 내 (S)-프롤린 메틸 에스터 히드로클로라이드 염 (1.6 g, 9.65 mmol)의 혼합물에, Et3N (1.34 mL, 9.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 다시 0℃로 냉각시켰다. 이어서 3-브로모메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (2.6 g, 9.65 mmol) 및 Et3N (1.34 mL, 9.65 mmol)를 슬러리(slurry)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기상을 물 (2 x 50 mL), 식염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조(crude) 생성물을 이소헥산 내 0-20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해, 크로마토그래피에 의해 정제하여, 550 mg의 (S)-메틸 1-((3-(브로모메틸)페닐)설포닐)피롤리딘-2-카복실레이트를 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 이 잔류물을 아세톤 (20 mL) 내에 넣고, 마이크로웨이브 바이알로 이동시켰다. (S)-tert-부틸 ((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트 (I8, 251 mg, 1.82 mmol) 및 K2CO3 (546 mg, 1.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 130℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용상을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을, 이소헥산 내 0-20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 (636 mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.35-7.21 (m, 6 H), 6.92-6.82 (m, 3 H), 5.87 (s, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.37-4.31 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.52-3.46 (m, 1 H), 3.37-3.30 (m, 1 H), 2.07-1.94 (m, 3 H), 1.85-1.73 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 4.53 분에 581.
다음의 중간체들은, 중간체 28의 방법과 동일한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
중간체 35
(S)- 메틸 1-((4-((3-((S)- 페닐 ((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노) 메틸 )페녹시)-메틸)페닐)설포닐)피롤리딘-2-카복실레이트 (I35)
Figure pct00085
0℃에서, DCM (10 mL) 내 (S)-메틸 1-((4-((3-((S)-((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)-페녹시)메틸)페닐)-설포닐)피롤리딘-2-카복실레이트 (I28, 636 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 내에 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물 (436 mg)을 피리딘 (4 mL) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (207 mg, 0.92 mmol, 앞서 I6, 단계 6에 보고된 바와 같이 제조됨)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (104 mg, 0.46 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 두꺼운(thick) 오일로서 576 mg의 조물질(crude)의 표제 화합물을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.36-7.21 (m, 6 H), 6.88 (m, 3 H), 5.95-5.86 (m, 1 H), 5.52-5.36 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.90 (s, 1 H), 4.36-4.31 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.52-3.45 (m, 1 H), 3.40-3.30 (m, 1 H), 3.21-3.06 (m, 2 H), 3.05-2.91 (m, 3 H), 2.34-2.19 (m, 1 H), 2.09-1.90 (m, 2 H), 1.88-1.68 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.86 분에 634.
다음의 중간체들은, 중간체 35의 과정과 유사한 과정을 사용하여 합성되었다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 32-44는 반응식 G의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 32
[(1S)-1-[3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐]-2-(3,5- 디클로 로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐피롤리딘 -2- 카복실레이트 포르메이트 염 (E32)
Figure pct00090
실온에서, THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 내 (S)-메틸 1-((4-((3-((S)-페닐((((R)-퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)페녹시)메틸)페닐)설포닐)피롤리딘-2-카복실레이트 (I35, 576 mg, 0.91 mmol)의 용액에, LiOH (1 N, 1.8 mL, 1.8 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 2 N HCl로 pH 2까지 산성화하였다. 이어서 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비혼합(azeotrope)하여 건조시켰다. 생성된 카복실산을 DMF (9.0 mL) 내에 재용해시켰다. 이어서 DMF 내 상기 산 (3 mL, 0.30 mmol)의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (151 mg, 0.36 mmol) 이어서 4-(디메틸아미노)-피리딘 (18 mg, 0.15 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (151 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (90 mg, 2 단계에 걸쳐 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 110℃에서 DMSO): δ 8.62 (s, 2 H), 8.27 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.34-7.29 (m, 4 H), 7.31-7.20 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.05 (t, J = 75 Hz, 1 H), 7.04 (bs, 1 H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.03 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1 H), 5.83 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.66-4.58 (m, 1 H), 4.14 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.47 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1 H), 3.39 (dt, J = 9.9, 6.1 Hz, 1 H), 3.27 (dd, J = 14.2, 4.5 Hz, 1 H), 3.21-3.12 (m, 2 H), 2.86-2.76 (m, 1 H), 2.76-2.64 (m, 2 H), 2.60 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H), 2.00-1.88 (m, 2 H), 1.89-1.76 (m, 1 H), 1.71-1.60 (m, 3 H), 1.55-1.47 (m, 2 H), 1.45-1.34 (m, 1 H), 1.25-1.17 (m, 1 H), 0.61-0.53 (m, 2 H), 0.36-0.31 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.22 분에 1021.
이하에 보고된 화합물들은, 이상에서 실시예 32에 기재된 것과 유사한 과정에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조되었다.
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
중간체 43
(S)- tert -부틸 ((3- 아미노페닐 )(페닐) 메틸 ) 카바메이트 (I43)
Figure pct00103
실온에서, 디옥산 (1.5 mL) 내 (S)-3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)벤조산 (100 mg, 0.31 mmol), Et3N (0.17 mL, 1.24 mmol) 및 벤질 알코올 (0.26 mL, 2.48 mmol)의 용액에, 디페닐 포스포릴 아지드(diphenyl phosphoryl azide) (93 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을, 이소헥산 내 0-20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 N-[(S)-[3-(벤질옥시카보닐아미노)페닐]-페닐-메틸]카바메이트 대응 화합물을 얻었다(125 mg). EtOAc (4 mL) 내 상기 고체 (125 mg, 0.29 mg)의 용액에 10% Pd/C (140 mg) 및 암모늄 포르메이트 (200 mg, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리(slurry)를 2시간 동안 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 셀라이트(celite) 상에서 여과하고, 케이크를 EtOAc (50 mL)로 세척하고, 여과액(filtrate)을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일은 정치시 고체화되어, 백색 고체로서 표제 화합물 (42 mg, 2 단계에 걸쳐 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.21 (m, 5 H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 3.49-2.70 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.45 분에 299.
Figure pct00104
실시예 45의 화합물은 반응식 H의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 45
[(1S)-1-[3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐]-2-(3,5- 디클로로 -1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페닐]카바모일]페닐] 설포닐피페리딘 -2- 카복실레이트 (E45)
Figure pct00105
EtOAc (3 mL) 내에 용해된 4-((S)-2-(((S)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-2-카보닐)옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (I4, 88 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 디옥산 내 HCl (4 N, 1.8 mL, 7.2 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 내에 재용해시키고, sat. NaHCO3 (20 mL)로 세척하였다. 소수성 프릿 상에서 층을 분리하고, 유기상을 오일로 농축시키고, 이것을 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다. 잔류물을 아세톤 (1 mL) 및 THF (1 mL) 내에 넣었다. 3-클로로설포닐 벤조산 (268 mg, 1.22 mmol) 및 2 M NaOH (2.44 mL)를 실온에서 넣고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 이어서 잔류물을 DCM (50 mL) 내에 희석시키고, 식염수와 1 N HCl 포화 수용액으로 pH를 2로 조정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 오일은 정치시 고체화되고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
실온에서, DMF (1.4 mL) 내 카복실산, (S)-tert-부틸 ((3-아미노페닐)(페닐)메틸)카바메이트 (I43, 42 mg, 0.14 mmol), 4-(디메틸아미노)-피리딘 (8 mg, 0.07 mmol)의 용액에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (54 mg, 0.28 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 mL) 내에 용해시켰다. 0℃에서 TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (30 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL) 내에 넣었다. 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 피리딘 (1 mL) 내에 용해시키고, (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (32 mg, 0.14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (1 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 두 차례 정제하여, 백색 고체로서 [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] (2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페닐]카바모일]페닐]설포닐피페리딘-2-카복실레이트를 얻었다(8 mg, 3 단계에 걸쳐 5%).
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 9.24 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.71-7.63 (m, 2 H), 7.41-7.34 (m, 4 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.15-7.09 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2 H), 6.68 (t, J = 75.4 Hz, 1 H), 5.96-5.89 (m, 2 H), 5.00-4.94 (m, 1 H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.65-3.51 (m, 1 H), 3.46 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz, 1 H), 3.37-3.09 (m, 6 H), 2.74-2.11 (m, 8 H), 1.89-1.65 (m, 1 H), 1.60 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.45-1.28 (m, 1 H), 1.28-1.18 (m, 1 H), 1.10-0.97 (m, 1 H), 0.66-0.58 (m, 2 H), 0.37-0.32 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.23 분에 1048.
Figure pct00106
실시예 46의 화합물은 반응식 I의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 46
[(1S)-1-[3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐]-2-(3,5- 디클로 로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[2-[4-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조일]옥시페닐]에틸] 피롤리딘 -2- 카복실레이트 트리플루오로아세테이트 염 (E46)
Figure pct00107
EtOAc (10 mL) 내에 용해된 4-((S)-2-(((S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (I2, 222 mg, 0.36 mmol)의 용액에, 디옥산 내 HCl (4 N, 12 mL, 28 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (50 mL) 내에 재용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 오일을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다.
아세토니트릴 (2 mL) 내에 이전 단계로부터의 상기 오일의 용액에, 4-(2-브로모에틸)-페놀 (101 mg, 0.50 mmol) 이어서 Et3N (0.1 mL, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 130℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. EtOAc (100 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기상을 식염수 (40 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이소헥산 내 0-20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 오일로서 대응(corresponding) 페놀을 얻었다(60 mg).
이어서 앞서 얻어진 페놀을 DCM (5 mL) 내에 용해시키고, (S)-3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(페닐)메틸)벤조산 (I10, 34 mg, 0.10 mmol) 이어서 4-(디메틸아미노)-피리딘 (5 mg, 0.05 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (35 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 이어서 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 내 0-10% MeOH로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 대응하는 비스(bis) 에스터 화합물 (70 mg)을 얻었다. 이어서 오일을 DCM (3 mL) 내에 재용해시키고, TFA (1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (30 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL) 내에 희석시키고, 분리된 유기상을 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 피리딘 (1 mL) 내에 용해시키고, (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (20 mg, 0.089 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] (2S)-1-[2-[4-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조일]옥시페닐]에틸]피롤리딘-2-카복실레이트를 얻었다(6 mg, 5 단계에 걸쳐 2%).
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.08 (s, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.33-7.25 (m, 2 H), 7.27-7.19 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.73-6.67 (m, 1 H), 6.67 (t, J = 75 Hz, 1 H), 5.93-5.86 (m, 2 H), 4.90-4.81 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.83-3.77 (m, 2 H), 3.74-3.62 (m, 1 H), 3.50-3.41 (m, 1 H), 3.47 (dd, J = 14.6, 8.7 Hz, 1 H), 3.40-3.28 (m, 1 H), 3.21 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1 H), 3.17-3.09 (m, 3 H), 3.09-2.97 (m, 4 H), 2.92 (t, J = 8.8 Hz, 3 H), 2.13 -1.95 (m, 4 H), 1.95-1.87 (m, 2 H), 1.81-1.67 (m, 2 H), 1.21-1.09 (m, 2 H), 0.55-0.49 (m, 2 H), 0.27-0.22 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.73 분에 999.
중간체 44
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-((4-( 히드록시메틸 ) 벤조일 ) 옥 시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (I44)
Figure pct00108
무수(anhydrous) DCM (30 mL) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.688 g, 2 mmol), 4-포르밀벤조산 (0.300 g, 2 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (0.767 g, 4 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.122 g, 1 mmol)의 용액을 21시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에 분배하고, 상 분리기(phase separator)를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조물질(crude material)을, 1:1 DCM:EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오프-화이트(off-white)색 고체로서 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-((4-포르밀벤조일)옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다(0.863 g, 91%).
DCM (10 mL) 내 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-((4-포르밀벤조일)옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (412 mg, 0.87 mmol) in DCM (10 mL)의 교반 용액에, 3-아미노피리다진 (165 mg, 1.73 mmol) 이어서 빙초산(glacial acetic acid) (150 μL, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 NaB(OAc)3H (551 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석시키고, 물로 켄치하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL) 및 CH3CN (5 mL)으로 분쇄(triturate)하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, DCM으로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 (300 mg, 72%)을 얻었다.
LCMS (방법 1): [MH+] = 3.21 분에 478.
중간체 45
4-((S)-2-((4-(((3-((S)-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)(페닐) 메틸 )- 벤조일 ) 옥시 )메틸)벤조일)옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1- 옥사이드 (I45)
Figure pct00109
중간체 45는 실시예 29의 제조에 대하여 기재된 것과 동일한 과정에 따라 중간체 44 및 중간체 10으로부터 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 2 H), 8.04-7.96 (m, 4 H), 7.48-7.28 (m, 8 H), 7.22-7.19 (m, 2 H), 7.02-6.98 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 1 H), 5.98-5.89 (brs, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.72 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1 H), 1.58 (s, 9 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 4.58 분에 787.
Figure pct00110
실시예 47은 반응식 L의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 47
[4-[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에톡시]카보닐페닐]메틸3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조에이트 (E47)
Figure pct00111
실시예 47은 중간체 35의 제조에 대하여 기재된 것과 동일한 과정에 따라 중간체 45로부터 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.18 (s, 2 H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.99-7.97 (m, 2 H), 7.60-7.49 (m, 4 H), 7.40-7.31 (m, 5 H), 7.10-7.05 (m, 2 H), 6.95 (d, J = 8.0 H z, 1 H), 6.68-6.57 (brs, 1 H), 6.25 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 4.76-4.74 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.71 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1 H), 3.27-3.23 (m, 1 H), 2.91-2.73 (m, 5 H), 2.15-2.12 (m, 1 H), 1.80-1.32 (m, 4 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.00 분에 840.
중간체 46
메틸 5-((4- 벤조일페녹시 ) 메틸 )푸란-2- 카복실레이트 (I46)
Figure pct00112
질소 하에 0℃에서, DMF (3 mL) 내 4-히드록시벤조페논 (198.2 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (207 mg, 1.5 mmol) 이어서 메틸-5-클로로메틸-2-푸로에이트 (175 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수용상을 에틸 아세테이트로 두 차례 추출하고, 결합된 유기상을 10% K2CO3 수용액, 물, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (330 mg, 98.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.74 (m, 3 H), 7.59-7.55 (m, 3 H), 7.49-7.45 (m, 1 H), 7.18-7.17 (m, 1 H), 7.03-7.01 (m, 2 H), 6.57-6.56 (m, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H). LCMS (방법 2): [M-OH+] = 4.05 분에 337.
중간체 47
메틸 5-((4-( 히드록시(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )푸란-2- 카복실레이트 (I47)
Figure pct00113
메탄올 (5 mL) 및 THF (5 mL) 내 메틸 5-((4-벤조일페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트 (330 mg, 1.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. NaBH4 (58 mg, 1.53 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (0.75 mL)의 첨가에 의해 켄치하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 용매의 대부분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수용상을 EtOAc로 두 차례 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (325 mg, 96.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.24 (m, 7 H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.93-6.89 (m, 2 H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.13 (d, J = 3.6 Hz, 1 H). LCMS (방법 2): [M-OH+] = 4.38 분에 321.
중간체 48
메틸 5-((4-( 아지도(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )푸란-2- 카복실레이트 (I48)
Figure pct00114
톨루엔 (4.5 mL) 내 메틸 5-((4-(히드록시(페닐)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트 (325 mg, 0.96 mmol)의 교반 용액에, 디페닐포스포릴 아지드 (0.25 mL, 1.15 mmol) 이어서 DBU (0.17 mL, 1.15 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 암모늄 클로라이드 포화 용액의 첨가에 의해 켄치하였다. 수용상을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을, 이소헥산 내 0-25% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색(colourless) 오일로서 표제 화합물을 얻었다(293 mg, 84%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.19 (m, 8 H), 7.16-7.15 (m, 1 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 6.52-6.51 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H). LCMS (방법 2): [M-N2+] = 338 및 [M-N3+] = 321, 4.38 분에.
중간체 49
메틸 5-((4-( 아미노(페닐)메틸 ) 페녹시 ) 메틸 )푸란-2- 카복실레이트 (I49)
Figure pct00115
THF (3 mL) 내 트리페닐포스핀 폴리머 지지체(polymer supported) (633 mg, 0.89 mmol)의 현탁액에, H2O (0.12 mL) 및 THF (6.1 mL) 내 메틸 5-((4-(아지도(페닐)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트 (293 mg, 0.81 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 매우 천천히 교반하고, 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 트리페닐포스핀 폴리머 지지체 (300 mg) 및 물 (62 μL)을 첨가하고, 5시간 동안 60℃에서 가열을 유지하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 레진(resin)을 여과에 의해 제거하고, THF 및 DCM으로 두 차례 세척하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (301 mg)을 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.19 (m, 8 H), 7.15-7.14 (m, 1 H), 3.60-6.87 (m, 2 H), 6.50-6.49 (m, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 1.59 (brs, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.56 분에 338.
중간체 50
메틸 5-((4-( 페닐 ((((R)- 퀴누클리딘 -3- 일옥시 ) 카보닐 )아미노) 메틸 ) 페녹시 ) 메틸)푸란-2-카복실레이트 (I50)
Figure pct00116
질소 하에 0℃에서, 무수(anhydrous) 피리딘 (5 mL) 내 메틸 5-((4-(아미노(페닐)메틸)페녹시)메틸)푸란-2-카복실레이트 (301 mg, 0.894 mmol)의 교반 용액에, (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (243 mg, 1.07 mmol, 앞서 I6, 단계 6에 보고된 바와 같이 제조됨)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 10% K2CO3 용액의 첨가에 의해 켄치하고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을, 에틸 아세테이트 내 0-10% 7N 메탄올화 암모니아(methanolic ammonia)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(280 mg, 64%).
LCMS (방법 1): [MH+] = 2.75 분에 491.
Figure pct00117
실시예 48-49는 반응식 M의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 48
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸]5-[[4-[페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]푸란-2-카복실레이트 포르메이트 염 (E48)
Figure pct00118
실시예 E48은, 실시예 32의 제조에 대하여 기재된 것과 동일한 과정에 따라 중간체 50으로부터 제조되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.55 (s, 2 H), 8.24-8.17 (m, 2 H), 7.37-7.19 (m, 8 H), 7.03-6.94 (m, 5 H), 6.78 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.63-4.56 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58 (dd, J = 14.2, 9.5 Hz, 1 H), 3.31 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1 H), 3.20-3.10 (m, 1 H), 2.85-2.53 (m, 5 H), 1.97-1.75 (m, 2 H), 1.68-1.31 (m, 3 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.84 분에 802.
다음의 화합물은 동일한 방법을 통해 제조되었다.
중간체 51
메틸 2-[[3-[(S)-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-페닐-메틸]페녹시]메틸]옥사졸-4-카복실레이트 (I51)
Figure pct00120
질소 하에 0℃에서, DMF (9.4 mL) 내 (S)-tert-부틸 ((3-히드록시페닐)(페닐)메틸)카바메이트 (I8, 1g, 3.34 mmol)의 교반 용액에, K2CO3 (0.693g, 5.01 mmol) 이어서 메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복실레이트 (0.586 g, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 21시간 동안 교반을 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수용상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 오프-화이트색 고체로서 표제 화합물 (1.66 g)을 얻었다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
LCMS (방법 1): [MH+] = 4.22 분에 439.
중간체 52
2-[[3-[(S)-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-페닐- 메틸 ] 페녹시 ] 메틸 ] 옥사졸 -4- 카복실산 (I52)
Figure pct00121
THF (9.2 mL) 및 메탄올 (9.2 mL) 내 메틸 2-[[3-[(S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-페닐-메틸]페녹시]메틸]옥사졸-4-카복실레이트 (0.8 g, 1.825 mmol)의 교반 용액에, 물 (3.6 mL) 내 수산화 리튬 일수화물 (153.1 mg, 3.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매의 대부분을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석시키고, 0℃로 냉각하였다. 2N HCl 수용액 (1.82 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 결합된 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 제거하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(736 mg, 95%).
LCMS (방법 2): [MH+] = 2.54 분에 425.
중간체 53
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페 닐)에틸] 2-[[3-[(S)-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-페닐- 메틸 ] 페녹시 ] 메틸 ] 옥사졸 -4-카복실레이트 (I57)
Figure pct00122
DMF (12.3 mL) 내 2-[[3-[(S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-페닐-메틸]페녹시]메틸]옥사졸-4-카복실산 (350 mg, 0.825 mmol)의 교반 현탁액에, (1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (284 mg, 0.825 mmol), DMAP (50.4 mg, 0.412 mmol) 및 EDC 히드로클로라이드 (316.2 mg, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF의 대부분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수용상을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 두 차례 추출하고, 결합된 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 디클로로메탄 내 0-50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (225.6 mg, 36%)을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 3.61 분에 750.
Figure pct00123
실시예 50은 반응식 N의 과정을 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 50
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸]2-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]옥사졸-4-카복실레이트 포르메이트 염 (E50)
Figure pct00124
DCM (1.5 mL) 내 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[[3-[(S)-(tert-부톡시카보닐아미노)-페닐-메틸]페녹시]메틸]-옥사졸-4-카복실레이트 (I53, 214 mg, 0.285 mmol)의 교반 용액에, 파라-톨루엔설폰산 일수화물 (81.2 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 희석시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 이어서 SCX 카트리지를 메탄올로 세척하고, 생성물을 2.3N 메탄올화 암모니아(methanolic ammonia) 용액으로 용리하였다. 암모니아를 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켰다. 질소 하에 0℃에서 잔류물을 무수(anhydrous) 피리딘 (0.92 mL) 내에 용해시키고, (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (48.3 mg, 0.213 mmol, 앞서 중간체 6(Int6), 단계 6에 기재된 바와 같이 제조됨)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 10% K2CO3 용액의 첨가에 의해 켄치하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 표제 화합물 (21.4 mg, 2 단계에 걸쳐 9.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.96 (s, 1 H), 8.57 (s, 2 H), 8.30-8.23 (m, 2 H), 7.37-7.16 (m, 6 H), 7.09-6.91 (m, 6 H), 6.21 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.65-4.58 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.60 (dd, J = 15.0, 9.3 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1 H), 3.20-3.11 (m, 1 H), 2.85-2.58 (m, 5 H), 1.98-1.77 (m, 2 H), 1.69-1.32 (m, 3 H).
LCMS (방법 2): [MH+] = 3.11 분에 803.
본 발명 화합물의 약리학적(PHARMACOLOGICAL) 활성
PDE4 억제 활성의 인비트로(in vitro) 측정
본 발명의 화합물에 대한 PDE4 억제 활성의 인비트로 측정은 하기 보고된 프로토콜 중 하나에 따라 측정될 수 있다:
PDE4B2 HTRF 어세이:
PDE4B2 활성은 Perkin Elmer로부터의 LANCE Ultra cAMP 동종(homogeneous) 시분해 형광 공명 에너지 전달(time resolved fluorescence resonance energy transfer, TR-FRET) 어세이를 사용하여 검출하였다. 상기 어세이는, ULightTM 염료로 표지된 cAMP-특이적 단일클론 항체(monoclonal antibodies, mAb) 상의 결합 사이트에 대한 샘플 cAMP 및 유로퓸(Eu) 킬레이트 표지된(chelate-labeled) cAMP 추적자 사이의 경쟁에 기초한다. 상기 어세이는 10㎕의 부피에서의 384-웰(well) 저용적 플레이트 내에서 수행된다. 인간 재조합 PDE4B2(80 pM)를, 시험 화합물과 함께 또는 시험 화합물 없이, pH 7.4, 1 x HBSS, 5 mM HEPES, 3 mM MgCl2, 0.1% BSA를 함유하는 완충액(buffer) 내 3 nM cAMP와 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 효소 반응은, ULightTM 염료로 표지된 cAMP-특이적 단일클론 항체(mAb) 및 유로퓸(Eu) 킬레이트 표지된 cAMP 추적자를 함유하는 결합된 정지/검출(Stop/Detection) 완충액 내에 존재하는 500 μM IBMX의 첨가에 의해 효율적으로 정지되었다. 샘플들을 이어서 추가로 1시간 동안 인큐베이션하고, 플레이트를 EnVision 리더(reader) 상의 665 nm 및 615 nm에서 em 및 ex 340 nm에서 판독하였다(read). IC50 값을 비선형 곡선 피팅 프로그램(non-linear curve fitting program)을 사용하여 경쟁 곡선(competition curve)으로부터 측정하였다.
PDE4 무세포(cell free) 어세이 프로토콜
PDE4 활성을 U937 인간 단핵세포 상등액 세포용해질 중에서 측정하였다. 세포를 배양시키고, 수확하여, 상등액 분획물을 본질적으로 Torphy TJ et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263:1195-1205에 기재된 바와 같이 제조하였다.
U937 세포를, 10 % 우태아혈청과 100 ㎍/mL Pen-strep(Gibco)이 보충된 GlutaMAX™-I 배지와 함께 RPMI 1640에서 37℃, 5% CO2에서 성장시켰다.
세포를 수확하고, 차가운 PBS에서 2회의 원심분리 (150 x g, 8 분)에 의해 세척하였다. 세척된 세포를 최종농도 20 x 106 세포/mL에서 차가운 Krebs-Ringer- Henseleit 완충액 내에 재현탁시키고, 초음파 처리하였다. 15000 x g에서 20분 동안 원심분리한 후, 상등액을 모으고, 분취하여 나누며, -80℃에서 저장하였다.
PDE4 활성을, 배양 혼합물로부터 cAMP 소멸을 분석하여 세포 상등액 내에서 측정하였다.
시험 화합물의 농도는 10-12M과 10-6M 사이의 범위였다. 반응을 효소가열 불활성화로 중지시키고 (100℃에서 2.5분), 잔류(residual) cAMP 함량을 제공업자 지시에 따라 PerkinElmer로부터의 'LANCE cAMP Assay'를 사용하여 측정하였다.
결과는, cAMP 소멸 50% 억제 (IC50)를 갖는 시험화합물의 몰 농도의 평균 ± 표준편차로 나타내었다.
억제제의 부재시 cAMP 소멸을 100%로 가정하고, 열 불활성화된 샘플 내 cAMP 소멸을 0%로 가정하여 PDE4 활성 억제의 백분율을 계산하였다.
본 발명의 대표 화합물들은 상기 보고된 프로토콜 중 하나로 평가하였을 때, 100 nM 미만의 IC50을 나타내었다.
M3 길항작용의 인비트로 측정
본 발명의 화합물을 위한 M3 길항작용의 인비트로 측정은 이하에 보고된 프로토콜 중 하나에 따라 측정될 수 있다:
M3 수용체 방사성리간드(radioligand) 결합 어세이(assay)
Perkin Elmer로부터의 인간 M3 수용체 막(15 ㎍/웰)을, 비특이적 결합을 측정하기 위해 0.52 nM 스코폴아민 메틸 클로라이드, 시험 화합물과 함께 또는 없이 [N-메틸-3H], 또는 포화농도의 아트로핀 (5 μM)으로 인큐베이션하였다. 어세이는 250 ㎕의 부피로 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 사용된 어세이 완충액은 50 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl (pH 7.4)이었다. DMSO의 최종 어세이 농도는 0.5%(v/v)였다. 플레이트들을 밀봉하고, 오비탈 쉐이커(느린 속도)로 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 막들을, 필터 매니폴드(manifold)를 사용하여, 0.5% 폴리에틸렌이민 (v/v)으로 전처리된 96-웰 단일필터(unifilter) GF/C 필터 플레이트들 상으로 수확하고(harvest), 200 ㎕의 어세이 완충액으로 4회 세척하였다. 플레이트들을 건조시킨 다음, 50 ㎕의 마이크로신트-0 (microscint-0)을 첨가하고, 밀봉하고, 이어서 Trilux Microbeta 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 판독하였다. IC50 값은 비선형 곡선 피팅 프로그램을 사용하여 경쟁 곡선들로부터 측정하였다. Ki 값들은 Cheng and Prusoff 방정식에 의해 IC50 값들로부터 계산되었다.
M3 결합 어세이:
인간 M3- 수용체를 발현하는 CHO-K1 클론 세포(Swissprot P20309)를 Ca++/Mg++무함유 포스페이트 완충된 식염수에서 수확하고, 1500 rpm에서 3분간 원심분리에 의해 수거하였다. 펠렛(pellet)을 빙냉 완충액 A (15 mM Tris-HCl pH 7.4, 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA)에 재현탁시키고, PBI 폴리트론(politron) (15초간 5로 세팅)으로 균질화시켰다. 조물질(crude) 막 분획을 40000 g, 4℃에서 20분간 2회의 연속적인 원심분리 단계에 의해 수거하고, 완충액 A 내에서 세척 단계에 의해 분리하였다. 수득된 상기 펠렛을 최종적으로 완충액 B(75 mM Tris HCl pH 7.4, 12.5 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM 수크로오스) 내에 재현탁시키고, 분취액을 -80℃에서 보관하였다.
실험 당일에, 동결된 막을 완충액 C(50 mM Tris-HCl pH 7.4, 2.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA)에 재현탁시켰다. 비선택적(non selective) 무스카린 방사성리간드 [3H]-N-메틸 스코폴아민 (Mol . Pharmacol. 45:899-907)을 사용하여 M3 결합 사이트를 라벨링(labelling)하였다. 결합 실험은 0.1 - 0.3 nM 방사성리간드 농도에서, 96웰 플레이트 중에서 2회 (10 포인트 농도 곡선) 수행하였다. 상기 비특이적 결합은 차가운 N-메틸 스코폴아민 10 μM의 존재 하에 측정하였다. 샘플(최종 부피 0.75 mL)을 90분간 실온에서 인큐베이션하였다. 반응물을 GF/B 단일필터(Unifilter) 플레이트를 통해 급속 여과(rapid filtration) 및 Packard Filtermate Harvester를 사용하여 차가운 완충액 C로 2회 세척(0.75 mL)에 의해 종결(terminate)시켰다. 필터 상의 방사선 활성을 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 TriCarb 2500(PerkinElmer)로 측정하였다.
본 발명의 대표 화합물들은 상기 보고된 프로토콜 중 하나로 평가하였을 때, 100 nM 미만의 IC50을 나타내었다.
본 발명의 대표 화합물들은, PDE4 무세포(cell free) 및 M3 결합 어세이 모두에서, 100 nM 미만의 IC50을 나타내었다.

Claims (14)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체(deuterated derivative) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:
    Figure pct00125

    여기서
    각각의 R1은 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, 히드록시, -SO2NR6R7, -CN, -NR8SO2R9, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR8COR9으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬은 (C3-C7) 시클로알킬, 히드록시 또는 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시는 할로겐 또는 (C3-C7) 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며 여기서,
    R6은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R7은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R8은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R9는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;
    n은 1 내지 3의 범위의 정수이고;
    각각의 R2는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)할로알킬, 히드록시, -SO2NR10R11, -CN 및 -NR12SO2R13으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 상기 (C1-C4) 알콕시는 하나의 (C3-C7) 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되며 여기서
    R10은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R11은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R12는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R13은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;
    m은 1 내지 3의 범위의 정수이고;
    R3 및 R4는 다르거나 동일하고,
    H;
    -(C3-C7) 시클로알킬카보닐;
    (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6) 알킬;
    (C1-C6) 할로알킬;
    (C3-C7) 시클로알킬;
    (C5-C7) 시클로알케닐;
    (C2-C6) 알케닐; 및
    (C2-C6) 알키닐;
    로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R3 및 R4는, 사이를 연결하는(interconnecting) 원자와 함께, -OR3 및 -OR4기를 가지는 페닐 모이어티(moiety)에 융합된(fused) 식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 고리를 형성하고, 여기서 별표(asterisk)는 상기 페닐 고리에 공유된 탄소 원자를 나타내며:
    Figure pct00126

    각각의 R5는 CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    k는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;
    L1은:
    결합(bond),
    -(CH2)p-,
    [3]-(CH2)p-O-[4]
    [3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]
    [3]-(CH2)p-OC(O)-[4]
    [3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]
    [3]-(CH2)p-NR10 S(O2)-[4] 및
    [3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]
    로 이루어지는 리스트로부터 선택되고
    여기서 [3] 및 [4]는, 각각 카보닐기 및 고리 W에 L1기의 부착 지점을 나타내고 여기서
    R10은 상기 기재된 바와 같고,
    p는 1 내지 4의 범위의 정수이고,
    t는 1 내지 4의 범위의 정수이며;
    W는 아릴렌, (C5-C6) 헤테로아릴렌 또는 포화된 모노시클릭 (C3-C7) 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택되는 2가의 기이고;
    L2는 결합(bond)이거나, 또는 -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -(CH2)q-(여기서 q는 1 또는 2임)로부터 선택되는 기이고;
    L3은 부존재(absent)하거나, 또는 오쏘-, 메타-, 파라-페닐렌, 또는 2가의 (C5-C6) 헤테로아릴렌으로부터 선택되고,
    L4는 -(CH2)r-, [1]-(CH2)r-O-[2], [1]-OC(O)-[2] 또는 [1]-C(O)O-[2]로부터 선택되고, 여기서 r은 1 또는 2이고, [1] 및 [2]는 각각 L2기 및 페닐 고리에 L4기의 부착 지점을 나타내고,
    Z는 NH, CH2 또는 O로부터 선택되고;
    A는:
    - -(CH2)s-NR16R17인 (a)기 (여기서 s는 1 내지 4의 범위의 정수이고, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬임); 또는
    - 하나 또는 두개의 R18기 (각 경우에 독립적으로 (C1-C4) 알킬 또는 벤질로부터 선택됨)에 의해 선택적으로 치환된, 포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템인 (b)기;
    로부터 선택될 수 있는 질소 함유 기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (IB)에 의해 나타내어지는 화합물, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    Figure pct00127

    여기서 R1, R2, R3, R4, A, L1, W, L2, L3, L4, m, n 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식 (IA)에 의해 나타내어지는 화합물, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00128

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, A, L1, W, L2, L3, L4, m, n, k 및 Z는 상기 기재된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 (C1-C6) 할로알킬 또는 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고,
    R3은 (C3-C7) 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬로부터 선택되며, 그리고
    R1, R2, R5, A, L1, W, L2, L3, L4, m, n, k 및 Z는 상기 정의된 바와 같은 화합물, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (ID)에 의해 나타내어지는 화합물, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00129

    여기서 R1, R2, A, L1, W, L2, L3, L4, m, n 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I)'에 의해 나타내어지고, 여기서 탄소 (1)의 절대 배열이 하기에 나타내어지는 것인 화합물, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00130

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, A, L1, W, L2, L3, L4, m, n, k 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서,
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]카보닐페닐] 설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[3-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]카보닐페닐] 설포닐아제티딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[3-[3-[페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]카보닐페닐] 설포닐티아졸리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[3-[3-[페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]카보닐페닐]설포닐티아졸리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[[3-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]카보닐페닐] 메틸]티아졸리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[[3-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조일]옥시페닐]메틸] 티아졸리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]3-메톡시-5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]6-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]피리딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]1-메틸-5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]피라졸-3-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-에톡시-페닐]에틸]5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]푸란-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]푸란-2-카복실레이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]푸란-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]푸란-2-카복실레이트;
    [(1R)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]푸란-2-카복실레이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[3-[페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조에이트;
    [2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 3-[[3-[페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]2-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐]아세테이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일]아제티딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일]아제티딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 피롤리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 피페리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 피페리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 피롤리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 아제티딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 아제티딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 티아졸리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]벤조일] 티아졸리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-3-[1-메틸-5-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸] 피라졸-3-카보닐]티아졸리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐]설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐]설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐]설포닐아제티딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸] 페녹시]메틸]페닐]설포닐아제티딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐아제티딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐아제티딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐피페리딘-4-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐]설포닐피페리딘-4-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]2-[4-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐피페라진-1-일]아세테이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸]2-[1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]페닐] 설포닐아제티딘-3-일]아세테이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[4-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조일]아미노]페닐] 설포닐피롤리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[3-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페닐]카바모일]페닐] 설포닐피페리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸](2S)-1-[2-[4-[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조일]옥시페닐]에틸] 피롤리딘-2-카복실레이트;
    [4-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]카보닐페닐]메틸3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]벤조에이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[4-[페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]푸란-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[4-[(R)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]푸란-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]2-[[3-[(S)-페닐-[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아미노]메틸]페녹시]메틸]옥사졸-4-카복실레이트
    로 이루어지는 리스트에서 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    다른 유효 성분(active ingredient)을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서의 용도를 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기도의 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 호흡기도의 질환은 천식 또는 COPD로부터 선택되는 화합물.
  13. 제8항 또는 제9항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 흡입 장치.
  14. 제8항 또는 제9항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물, 및 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트.
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