JP2014518203A - ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコール誘導体 - Google Patents
ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014518203A JP2014518203A JP2014514031A JP2014514031A JP2014518203A JP 2014518203 A JP2014518203 A JP 2014518203A JP 2014514031 A JP2014514031 A JP 2014514031A JP 2014514031 A JP2014514031 A JP 2014514031A JP 2014518203 A JP2014518203 A JP 2014518203A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- ethyl
- oxide
- difluoromethoxy
- cyclopropylmethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
を開示している。
式中:
R1は、以下:
・H;
・(C3−C7)シクロアルキルカルボニル;
・(C1−C6)アルキル、この基は(C3−C7)シクロアルキルまたは(C5−C7)シクロアルケニルから選択される1つ以上の置換基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)シクロアルキル;
・(C5−C7)シクロアルケニル;
・(C2−C6)アルケニル;および
・(C2−C6)アルキニル;
からなる群より選択され、
R2は、以下:
・H;
・(C3−C7)シクロアルキルカルボニル;
・(C1−C6)アルキル、この基は(C3−C7)シクロアルキルまたは(C5−C7)シクロアルケニルから選択される1つ以上の置換基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)シクロアルキル;
・(C5−C7)シクロアルケニル;
・(C2−C6)アルケニル;および
・(C2−C6)アルキニル;
からなる群より選択されるか、
あるいは、R19が水素でない場合に、R2は、R19と一緒になって、以下に定義されるとおりの式(x)の基を形成するか;
あるいは、R1とR2は、間をつなぐ原子と一緒になって、−OR1基および−OR2基を有するフェニル部分と縮合した式(q)の2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソラン環を形成し、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示し:
R19は、水素であるか、または水素でなければ、R2と一緒になって式(x)の基を形成し、式中、(1)および(2)と付した結合は、それぞれ、基(x)がR19基およびR2基を有する原子に結合する位置を示し
R2とR19が間をつなぐ原子と一緒になって、式(w)の環を形成する場合、この環は−OR2基およびR19基を有するフェニル環と縮合しており、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示し:
R3は、H、CN、NO2、CF3、およびハロゲン原子からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基であり;
Zは、−(CH2)n−基であり、式中、nは0または1であり;
Aは、飽和単環式(C3−C7)ヘテロシクロアルキル−エン基であり;
Kは、以下:
・−(CH2)mC(O)R4、式中、mは0または1が可能である;
・−C(O)(CH2)jR4、式中、jは1または2が可能である;
・−SO2(CH2)pR4、式中、pはゼロ、1、または2が可能である;
・−(CH2)ySO2R4、式中、yは1または2が可能である;
・−(CH2)zR4、式中、zは1または2が可能である;および
・−C(O)(CH2)2SO2R4;
からなる群より選択され、
R4は、環系であって、この環系は、アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの、飽和でも、部分不飽和でも、完全不飽和でもよい単環式または二環式の環であり、そうした環は、1つ以上のR5基で随意に置換され、1つ以上のR5基は、同一であっても異なっていてもよく、以下:
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、−OH、および−NR18C(O)(C1−C4)アルキル基(式中、R18は、水素または(C1−C4)アルキルである)からなる群より独立して選択される1つ以上の基で随意に置換される;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;
・五、六員環のヘテロアリール、この基は、1つまたは2つの(C1−C4)アルキル基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル(C1−C4)アルキル;
・−OR6基、式中、R6は、以下
・H:
・(C1−C6)ハロアルキル;
・−SO2R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・−C(O)R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・(C1−C10)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換されるか、または以下に定義されるとおりの−NR8R9基で随意に置換される;および
・(C3−C7)シクロアルキル;
からなる群より選択される;
・−SR20基、式中、R20は、以下
・H:
・(C1−C6)ハロアルキル;
・−C(O)R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・(C1−C10)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換されるか、または−NR8R9基で随意に置換される;および
・(C3−C7)シクロアルキル;
からなる群より選択される;
・ハロゲン原子;
・CN;
・NO2;
・NR8R9、式中、R8およびR9は、異なっているか同一であって、以下:
・H;
・(C1−C4)アルキレン−NR13R14、式中、R13およびR14は、異なっているか同一であって、Hおよび(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される)からなる群より独立して選択されるか;または、R13およびR14は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の(C3−C7)複素環を形成する;
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−OH基、または(C1−C6)アルコキシルで随意に置換される;
・−SO2R15基、式中、R15は、以下:(C1−C4)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;およびフェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OH基で随意に置換される)からなる群より選択される;
・−C(O)R16基、式中、R16は、以下:(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;フェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OHで随意に置換される);および−NH2基からなる群より選択される;
・−C(O)OR17基、式中、R17は、以下:(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;フェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OHで随意に置換される);および−NH2基からなる群より選択される;
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、1つ以上の(C1−C6)アルキルまたはオキソ基で随意に置換される;
・上記で定義されるとおりの(C1−C4)アルキレン−NR8R9;
・COR10、式中、R10は、フェニルまたは(C1−C6)アルキルである;
・オキソ;
・−SO2R11、式中、R11は、(C1−C4)アルキル、OH、またはNR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;
・−COOR12、式中、R12は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルキレン−NR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;および
・−CONR8R9、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;
からなる群より独立して選択され、
式中、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20の基は、複数の基に存在する場合は、各存在に対する定義が同一であっても異なっていてもよい;
である1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコール誘導体、それらのピリジン環Nオキシド体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
式中:
R1は、以下:
・H;
・(C3−C7)シクロアルキルカルボニル;
・(C1−C6)アルキル、この基は(C3−C7)シクロアルキルまたは(C5−C7)シクロアルケニルから選択される1つ以上の置換基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)シクロアルキル;
・(C5−C7)シクロアルケニル;
・(C2−C6)アルケニル;および
・(C2−C6)アルキニル;
からなる群より選択され、
R2は、以下:
・H;
・(C3−C7)シクロアルキルカルボニル;
・(C1−C6)アルキル、この基は(C3−C7)シクロアルキルまたは(C5−C7)シクロアルケニルから選択される1つ以上の置換基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)シクロアルキル;
・(C5−C7)シクロアルケニル;
・(C2−C6)アルケニル;および
・(C2−C6)アルキニル;
からなる群より選択されるか、
あるいは、R1とR2は、間をつなぐ原子と一緒になって、−OR1基および−OR2基を有するフェニル部分と縮合した式(q)の2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソラン環を形成し、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示し:
R19は、水素であり;
R3は、H、CN、NO2、CF3、およびハロゲン原子からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基であり;
Zは、−(CH2)n−基であり、式中、nは0または1であり;
Aは、飽和単環式(C3−C7)ヘテロシクロアルキル−エン基であり;
Kは、以下:
・−(CH2)mC(O)R4、式中、mは0または1が可能である;
・−C(O)(CH2)jR4、式中、jは1または2が可能である;
・−SO2(CH2)pR4、式中、pはゼロ、1、または2が可能である;
・−(CH2)ySO2R4、式中、yは1または2が可能である;
・−(CH2)zR4、式中、zは1または2が可能である;および
・−C(O)(CH2)2SO2R4;
からなる群より選択され、
R4は、環系であって、この環系は、アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの、飽和でも、部分不飽和でも、完全不飽和でもよい単環式または二環式の環であり、そうした環は、1つ以上のR5基で随意に置換され、1つ以上のR5基は、同一であっても異なっていてもよく、以下:
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、−OH、および−NR18C(O)(C1−C4)アルキル基(式中、R18は、水素または(C1−C4)アルキルである)からなる群より独立して選択される1つ以上の基で随意に置換される;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;
・五、六員環のヘテロアリール、この基は、1つまたは2つの(C1−C4)アルキル基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル(C1−C4)アルキル;
・−OR6基、式中、R6は、以下
・H:
・(C1−C6)ハロアルキル;
・−SO2R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・−C(O)R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・(C1−C10)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換されるか、または以下に定義されるとおりの−NR8R9基で随意に置換される;および
・(C3−C7)シクロアルキル;
からなる群より選択される;
・−SR20基、式中、R20は、以下
・H:
・(C1−C6)ハロアルキル;
・−C(O)R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・(C1−C10)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換されるか、または以下に定義されるとおりの−NR8R9基で随意に置換される;および
・(C3−C7)シクロアルキル;
からなる群より選択される;
・ハロゲン原子;
・CN;
・NO2;
・NR8R9、式中、R8およびR9は、異なっているか同一であって、以下:
・H;
・(C1−C4)アルキレン−NR13R14、式中、R13およびR14は、異なっているか同一であって、Hおよび(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される)からなる群より独立して選択されるか;または、R13およびR14は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の(C3−C7)複素環を形成する;
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−OH基、または(C1−C6)アルコキシルで随意に置換される;
・−SO2R15基、式中、R15は、以下:(C1−C4)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;およびフェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OH基で随意に置換される)からなる群より選択される;
・−C(O)R16基、式中、R16は、以下:(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;フェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OHで随意に置換される);および−NH2基からなる群より選択される;
・−C(O)OR17基、式中、R17は、以下:(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;フェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OHで随意に置換される);および−NH2基からなる群より選択される;
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、1つ以上の(C1−C6)アルキルまたはオキソ基で随意に置換される;
・上記で定義されるとおりの(C1−C4)アルキレン−NR8R9;
・COR10、式中、R10は、フェニルまたは(C1−C6)アルキルである;
・オキソ;
・−SO2R11、式中、R11は、(C1−C4)アルキル、OH、またはNR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;
・−COOR12、式中、R12は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルキレン−NR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;および
・−CONR8R9、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;
からなる群より独立して選択され、
式中、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20の基は、複数の基に存在する場合は、各存在に対する定義が同一であっても異なっていてもよい;
である1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコール誘導体、それらのピリジン環Nオキシド体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
式中:
R1およびR2は、異なっているか同一であって、独立して以下:
・H;
・(C3−C7)シクロアルキルカルボニル;
・(C1−C6)アルキル、この基は(C3−C7)シクロアルキルまたは(C5−C7)シクロアルケニルから選択される1つ以上の置換基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)シクロアルキル;
・(C5−C7)シクロアルケニル;
・(C2−C6)アルケニル;および
・(C2−C6)アルキニル;
からなる群より選択され、
R3は、H、CN、NO2、CF3、およびハロゲン原子からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基であり;
Zは、−(CH2)n−基であり、式中、nは0または1であり;
Aは、飽和単環式(C3−C7)ヘテロシクロアルキル−エン基であり;
Kは、以下:
・−(CH2)mC(O)R4、式中、mは0または1が可能である;
・−C(O)(CH2)R4;
・−SO2(CH2)pR4、式中、pはゼロまたは1が可能である;
・−CH2SO2R4;および
・−CH2R4;
からなる群より選択され、
R4は、環系であって、この環系は、アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの、飽和でも、部分不飽和でも、完全不飽和でもよい単環式または二環式の環であり、そうした環は、1つ以上のR5基で随意に置換され、1つ以上のR5基は、同一であっても異なっていてもよく、以下:
・(C1−C6)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換される;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル(C1−C4)アルキル;
・−OR6基、式中、R6は、以下
・H:
・(C1−C6)ハロアルキル;
・−SO2R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・−C(O)R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・(C1−C10)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換されるか、または−NR8R9基で随意に置換される;および
・(C3−C7)シクロアルキル;
からなる群より選択される;
・−SR20基、式中、R20は、以下
・H:
・(C1−C6)ハロアルキル;
・−C(O)R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・(C1−C10)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換されるか、または以下に定義されるとおりの−NR8R9基で随意に置換される;および
・(C3−C7)シクロアルキル;
からなる群より選択される;
・ハロゲン原子;
・CN;
・NO2;
・NR8R9、式中、R8およびR9は、異なっているか同一であって、以下:
・H;
・(C1−C4)アルキレン−NR13R14、式中、R13およびR14は、異なっているか同一であって、Hおよび(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される)からなる群より独立して選択されるか;または、R13およびR14は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の(C3−C7)複素環を形成する;
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−OH基、または(C1−C6)アルコキシルで随意に置換される;
・−SO2R15基、式中、R15は、以下:(C1−C4)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;およびフェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OH基で随意に置換される)からなる群より選択される;
・−C(O)R16基、式中、R16は、以下:(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;フェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OHで随意に置換される);および−NH2基からなる群より選択される;
・−C(O)OR17基、式中、R17は、以下:(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;フェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OHで随意に置換される);および−NH2基からなる群より選択される;
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、1つ以上の(C1−C6)アルキルまたはオキソ基で随意に置換される;
・上記で定義されるとおりの(C1−C4)アルキレン−NR8R9;
・COR10、式中、R10は、フェニルまたは(C1−C6)アルキルである;
・オキソ;
・−SO2R11、式中、R11は、(C1−C4)アルキル、OH、またはNR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;
・−COOR12、式中、R12は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルキレン−NR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;および
・−CONR8R9、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;
からなる群より独立して選択され、
式中、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20の基は、複数の基に存在する場合は、各存在に対する定義が同一であっても異なっていてもよい;
である1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコール誘導体、それらのピリジン環Nオキシド体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
「ハロゲン原子」という用語は、本明細書中使用される場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含み、好ましくは塩素である。
式中、R1、R2、R3、R19、Z、A、およびKは、上記で定義されるとおりである、
である1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコール誘導体、それらのピリジン環Nオキシド体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に関する。
式中、R1、R2、R19、K、z、およびAは、式(I)の化合物について上記で定義されるとおりである、
に従って、2−ピリジニル環の3位および5位が2個の塩素原子で置換されているもの;および相当するピリジン環Nオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
式中、R3、K、Z、およびAは、式(I)の化合物について上記で定義されるとおりである、
に従って示されるもの;および相当するピリジン環Nオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
式中、K、Z、およびAは、式(I)の化合物について上記で定義されるとおりである、
に従って示されるもの;および相当するピリジン環Nオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
式中、記号[3]および記号[4]は、それぞれ、A基のZ基およびK基との接続点を示す。
式中、R1、R2、R3、およびKは、式(I)の化合物について上記で定義されるとおりであり、R19は水素であり、Zは結合であり、かつAはチアゾリジン型の2価のラジカル基である、
に従って示されるもの;および相当するピリジン環Nオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
式中、R1、R2、R3、およびKは、式(I)の化合物について上記で定義されるとおりであり、R19は水素であり、Zは結合であり、Aはチアゾリジン型の2価のラジカル基であり、かつ不斉中心は、示すとおりの絶対配置を有する、
に従って示されるもの;および相当するピリジン環Nオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
式中、R1、R2、R3、およびKは、式(I)の化合物について上記で定義されるとおりであり、Zは結合であり、R19は水素であり、かつAはピロリジン型の2価のラジカル基である、
に従ってに示されるもの;および相当するピリジン環Nオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
式中、R1、R2、R3、およびKは、式(I)の化合物について上記で定義されるとおりであり、Zは結合であり、R19は水素であり、Aはピロリジン型の2価のラジカル基であり、かつ不斉中心は、示すとおりの絶対配置を有する、
に従って示されるもの;および相当するピリジン環Nオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、−OH、および−NR18C(O)(C1−C4)アルキル基(式中、R18は、水素または(C1−C4)アルキルである)からなる群より独立して選択される1つ以上の基で随意に置換される・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;
・五、六員環のヘテロアリール、この基は、1つまたは2つの(C1−C4)アルキル基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル(C1−C4)アルキル;
・−OR6基、式中、R6は、以下:
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C1−C10)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換される;
からなる群より選択される;
・−SO2R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・ハロゲン原子;
・シアノ;
・NR8R9、式中、R8およびR9は、異なっているか同一であって、以下:
・H;
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される;
・−SO2R15基、式中、R15は、(C1−C4)アルキルである;
からなる群より独立して選択されるか;
あるいは、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、1つ以上の(C1−C6)アルキルまたはオキソ基で随意に置換される;
・(C1−C4)アルキレン−NR8R9;
・COR10、式中、R10は、フェニルまたは(C1−C6)アルキルである;
・オキソ;
・−SO2R11、式中、R11はNR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;
・−COOR12、式中、R12は、H、または(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルキレン−NR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;および
・−CONR8R9、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである、
からなる群より独立して選択される。
・(C1−C6)アルキル;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル(C1−C4)アルキル;
・−OR6基、式中、R6は、以下:
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C1−C10)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換される;
からなる群より選択される;
・−SO2R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
からなる群より選択される;
・ハロゲン原子;
・NR8R9、式中、R8およびR9は、異なっているか同一であって、以下:
・H;
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される;
・−SO2R15基、式中、R15は、(C1−C4)アルキルである;
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、1つ以上の(C1−C6)アルキルまたはオキソ基で随意に置換される;
・(C1−C4)アルキレン−NR8R9;
・COR10、式中、R10は、フェニルまたは(C1−C6)アルキルである;
・オキソ;
・−SO2R11、式中、R11はNR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;
・−COOR12、式中、R12は、H、または(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルキレン−NR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;および
・−CONR8R9、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである、
からなる群より独立して選択される。
・(C1−C6)アルキル;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル(C1−C4)アルキル;
・−OR6基、式中、R6は、(C1−C10)アルキルであり、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換される;
・ハロゲン原子;
・NR8R9、式中、R8およびR9は、異なっているか同一であって、以下:
・H;
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される;
・−SO2R15基、式中、R15は、(C1−C4)アルキルである;
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、(C1−C6)アルキルまたはオキソで随意に置換される;
・−COOR12、式中、R12は、H、または(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルキレン−NR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;および
・−CONR8R9、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである、
からなる群より独立して選択される。
・−(C1−C6)アルキル;
・NR8R9、式中、R8およびR9は、異なっているか同一であって、以下:
・H;
・(C1−C6)アルキル;
からなる群より独立して選択される;および
・−CONR8R9、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである、
からなる群より選択される。
式中、Zは結合であり、R19は水素であり、AはK基との接続点となる窒素原子を有する(C3−C7)ヘテロシクロアルキル−エン基であり、Kは以下:
に従って示されるもの;および相当するピリジン環Nオキシド体またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
4−((S)−2−((S)−3−(4−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((R)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−4−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)−ピペリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシフェニルスルホニル)−ピペリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルスルホニル)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(ピリジン−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシフェニルスルホニル)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(3−スルファモイルフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(3,4−ジメトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(4−メトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピロール−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(1−メチル−5−(メチルカルバモイル)−1H−ピロール−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(3−メチルイソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(3−ウレイドフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−3−(1−メチル−2−オキソインドリン−5−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−((S)−3−(4−シアノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−ピリジン1−オキシド;
およびそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物からなる群より選択される。
を有する化合物、それらのピリジン環N−オキシド体、またはそれらの塩が提供される。
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)塩酸塩;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;DMF=ジメチルホルムアミド;EtOAcまたはAcOEt=酢酸エチル;RT=室温;THF=テトラヒドロフラン;DCM=ジクロロメタン;Et2O=ジエチルエーテル;MeOH=メチルアルコール;n−BuOH=n−ブチルアルコール;EtOH=エチルアルコール;IprOHまたはIPA=イソプロピルアルコール;(Ipr)2O=ジイソプロピルエーテル;MIK=メチルイソブチルケトン;MEK=メチルエチルケトン;MTBE=メチルTert−ブチルエーテル;AcOH=酢酸;vv=体積;v/w=体積/重量比;w/w=重量/重量比;
NMR特性決定:
1H−NMRスペクトルは、400MHz Varian AS400分光計で記録した。化学シフトは、内部標準であるトリメチルシラン(TMS)に対するδ値(ppm)で記す。カップリング定数(J値)は、ヘルツ単位(Hz)で示し、何重項であるかは、以下の略号で記す(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=ブロード、nd=決定できず)。
1H−NMRスペクトルは、Bruker ARX300分光計で300.13MHz(1H)にて重水素化溶媒(重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)または重水素化クロロホルム(CDCl3)など)を用いて記録した。測定装置には、多核逆プローブ(multinuclear inverse probe)および温度制御装置を取り付けた。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場への変化(d単位)を百万分の一(ppm)単位で表す。何重項であるかは、以下のとおりに示す:(s)一重項、(d)二重項、(dd)二重二重項、(ddd)三重二重項、(t)三重項、(dt)二重三重項、(q)四重項、(m)多重項、(brs)ブロードシグナル。カップリング定数Jはヘルツ単位(Hz)で示す。
LC/MS保持時間は、±0.5分の実験誤差を含むものとして見積もる。
LC装置:HPLC Alliance Waters(または同等な装置)
カラム:Kinetex 2.6u C18 100A 100×4.6mm(Phenomenex)
カラム温度(℃):50.0
移動相:HCOONH4、0.025M、pH3(A);アセトニトリル(B)
流速(ml/分):2.0(MSでの分離1:10)
停止時間(分):17.0
勾配:
注入体積(ul):5.00
試料溶媒:アセトニトリル
MS装置:Waters QuattroMicro API(または同等な装置)
極性ES+
キャピラリー(kV)3.20
コーン(V)20.00
溶媒蒸発部(V)2.00
RFレンズ(V)0.3
極性ES−
キャピラリー(kV)3.20
コーン(V)20.00
溶媒蒸発部(V)3.00
RFレンズ(V)0.3
供給源温度(℃)110 脱溶媒部温度(℃)210 コーンガス流速(L/Hr)150
脱溶媒ガス流速(L/Hr)650
走査期間(秒):1.00
走査切替(Interscan delay)(秒):0.10
測定質量範囲:125〜1000
LC/UV/MS−方法2
LC装置:Acquity Waters UPLC(または同等な装置)
カラム:Kinetex 1.7u XB−C18 100A 100×2.1mm(Phenomenex)
カラム温度(℃)50.0
移動相:HCOONH4、0.025M、pH3(A);アセトニトリル+0.1%ギ酸(B)
流速(ml/分)0.65(MSでの分離1:3)
停止時間(分)10.0
勾配:
注入体積(ul)−2.00
試料溶媒:アセトニトリル
MS装置:Waters ZQ(または同等な装置)
極性ES+
キャピラリー(kV)3.00
コーン(V)20.00
溶媒蒸発部(V)3.00
RFレンズ(V)1.0
極性ES−
キャピラリー(kV)3.00
コーン(V)20.00
溶媒蒸発部(V)3.00
RFレンズ(V)1.0
供給源温度(℃)110 脱溶媒部温度(℃)210 コーンガス流速(L/Hr)150
脱溶媒ガス流速(L/Hr)650
測定質量範囲:100〜950
走査期間(秒):0.32
LC/UV/MS−方法3
LC装置:Acquity Waters UPLC(または同等な装置)、2996PDA検出器と連動
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7um 50×2.1mm カラム温度(℃)40.0
移動相:95:5のH2O:ACN+(0.1%のTFA)(A);5:95のH2O:ACN+(0.1%のTFA)(B)
流速(ml/分)0.6(MSでの分離1:6)
停止時間(分)8.5
勾配:
試料溶媒:DMSO:MeOH:ACNを比率1:3:3
MS装置:Waters ZQ(または同等な装置)
極性ES
キャピラリー(kV)3.20
コーン(V)25.00
溶媒蒸発部(V)3.00
RFレンズ(V)0.1
極性ES−
キャピラリー(kV)3.00
コーン(V)20.00
溶媒蒸発部(V)3.00
RFレンズ(V)0.3
供給源温度(℃)150 脱溶媒部温度(℃)350 コーンガス流速(L/Hr)110
脱溶媒ガス流速(L/Hr)800
測定質量範囲:60〜1200
走査期間(秒):0.4
LC/UV/MS−方法4
LC装置:Acquity Waters UPLC(または同等な装置)、2996PDA検出器と連動
カラム:Kinetex C18 1.7um 50×2.1mm(Phenomenex)
カラム温度(℃):40.0
移動相:95:5のH2O:ACN+(0.1%のTFA)(A);5:95のH2O:ACN+(0.1%のTFA)(B)
流速(ml/分):0.5(MSでの分離なし)
停止時間(分):4.40
勾配:
試料溶媒:アセトニトリル
MS装置:ZQ(または同等な装置)
極性ES
キャピラリー(kV)3.25
コーン(V)27.00
溶媒蒸発部(V)3.00
RFレンズ(V)0.4
供給源温度(℃)120 脱溶媒部温度(℃)400 コーンガス流速(L/Hr)100
脱溶媒ガス流速(L/Hr)800
走査期間(秒):0.42
測定質量範囲:100〜800
分取HPLC−方法1
Waters Micromass ZQ/サンプルマネージャ2767
光ダイオードアレイ検出器2996;
カラム:XTerra Prep MS C18カラム(5μm、19×150mm、Waters)
流速:20ml/分、同時にMS検出
UV波長:254nm。
勾配:
カラム:Waters Symmetry Prep C18 17um 19×300
流速:20ml/分
移動相:90%のH2O、10%のアセトニトリル、0.05%のTFA(A);10%のH2O、90%のアセトニトリル、0.05%のTFA(B)
勾配:
Waters Micromass ZQ/サンプルマネージャ2767
光ダイオードアレイ検出器:2996 カラム:XTERRA Prep MS C18 10um 19×300
流速:20ml/分
移動相:H2O、0.1%のTFA含有(A);アセトニトリル、0.1%のTFA含有(B)
勾配:
鏡像異性体としての純度は、Hewlett Packard 1050 HPLCシステムにChiracel ODカラム(5μ、4.6×250mm)を用い、ヘキサンおよびイソプロパノールを個々の実施例それぞれで示すとおりの様々な濃度で混合して、その一定濃度混合物で溶出させて求めた。
UV検出=230nm。
化合物の比旋光度は、Perkin Elmer 241型または341型旋光計で測定した。
波長ナトリウムD−線(589nm)
マイクロ波加熱を必要とする実験は、Biotage Initiator Sixty装置を用いて行った。
特に記載がない限り、実験の部で記載される塩は、以下に記載の手順のうちの1つに従って得られたものである。
実施例17
スキーム23
(S)−2−アセトキシ−2−フェニル酢酸(0.924g、4.76mmol)、(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(1.0g、2.380mmol)、EDC(0.684g、3.57mmol)、およびDMAP(0.436g、3.57mmol)をDCM(150ml)に加えた混合物を、RTで24時間撹拌した。追加の(S)−2−アセトキシ−2−フェニル酢酸(0.350g、1.802mmol)、EDC(0.456g、2.380mmol)、およびDMAP(0.300g、2.456mmol)を加え、変換が完了するまで撹拌を3時間続けた。反応混合物を1NのHCl水溶液で2回、次いで1MのK2CO3水溶液で洗った;有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残渣をiPrOH(30ml)に加えて溶解分を分離し濾過して、所望の生成物を得た(1.27g、2.129mmol、収率89%)。MS/ESI+ 596.18[MH]+
4−((S)−2−((S)−2−アセトキシ−2−フェニルアセトキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド(1.27g、2.129mmol)をトリフルオロ酢酸(15ml、195mmol)で処理し、得られる溶液をRTで20時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で2回洗った;有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=3:2から1:1へ)で精製した。混合物を含む画分を1つにまとめ、iPr2O/Et2Oの混合物(10:1)に加えて溶解分を分離した。集めた固体をクロマトグラフィーの純粋な画分と1つにまとめて、所望の化合物を得た(1.08g、1.991mmol、収率94%);MS/ESI+ 542.11[MH]+
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm 8.56(s,2H),7.27−7.50(m,5H),6.98(d,1H),6.81(d,1H),7.00(t,1H),6.54(dd,1H),5.89(dd,1H),5.84(s,1H),3.40(dd,1H),3.18(dd,1H),2.13(s,3H)
4−((S)−2−((S)−2−アセトキシ−2−フェニルアセトキシ)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−ヒドロキシフェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド(1.080g、1.991mmol)、ヨウ化メチル(0.162ml、2.59mmol)、および炭酸カリウム(0.550g、3.98mmol)をCH3CN(40ml)に加えた懸濁液を、RTで20時間、激しく撹拌した。反応混合物を、DCMと水で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、所望の化合物を得た(0.984g、1.769mmol、収率89%)。MS/ESI+ 556.17[MH]+。粗化合物は、さらに精製することなく用いた。
4−((S)−2−((S)−2−アセトキシ−2−フェニルアセトキシ)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド(984mg、1.769mmol)を、MeOH(50ml)とDCM(10ml)の混合液に溶解させた。飽和NaHCO3水溶液(10ml、11.00mmol)を加え、得られる懸濁液をRTで2時間撹拌した。反応混合物をDCMと水で分配した;有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、所望の化合物を得た(650mg、1.71mmol、収率97%)。MS/ESI+ 380.03[MH]。
スキーム24
アルゴン雰囲気下、3,5−ジクロロ−4−メチルピリジン(160)(54g、331mmol)を乾燥THF(480mL)に溶解させ、溶液をドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却した。温度を−78°に維持しながら1NのLHMDSのTHF溶液(331ml、331mmol)を滴下して加えた。混合物を−78°で1時間撹拌した。その後、3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(50g、301mmol)を乾燥THF(120ml)に加えた溶液を、温度を−78°に維持しながら滴下して加えた。加え終わったら、混合物をRTまで昇温させた。
中間体166(50g、152mmol)、(R)−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロパン酸(38.6g、168mmol)、DMAP(20.5g、168mmol)、およびEDC(43.8g、229mmol)をDMF(300ml)に溶解させ、反応混合物をRTで2時間撹拌した。その後、水(500ml)を加え、析出が起こるまで溶液を撹拌した。固体を濾過し、DCM(500ml)に溶解させた。有機溶液を、1NのHCl水溶液(2×500ml)、NaHCO3水溶液(500ml)で洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧でエバポレートし、固体残渣をEtOH(300ml)中で1時間超音波処理して溶解分を分離させた。得られる析出物を濾過して集め、40℃で4時間、真空乾燥させて、化合物167をジアステレオ異性体混合物として79g得た(収率99%)。
中間体167(79g、146mmol)をCHCl3(100ml)に溶解させ、この溶液が恒常的に乳光を放つようになるまでMeOH(30ml)をゆっくりと加え、混合物をRTで2時間放置した。生じた固体を濾過して集め、CHCl3/MeOH(70ml/20ml)溶媒系から再結晶化させて、化合物168を35g得た(収率88%、ee98%)。
1H NMR(600MHz、クロロホルム−d)δppm 8.04(s,2H),7.67(d,J=8.79Hz,1H),7.58(d,J=8.52Hz,1H),7.53(m,1H),7.12−7.20(m,3H),6.95(dd,J=8.24,1.92Hz,1H),6.78−6.88(m,2H),6.14(dd,J=10.44,4.12Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.78−3.81(m,4H),3.55(dd,J=13.73,10.44Hz,1H),3.14(dd,J=13.60,4.26Hz,1H),1.44(d,J=7.14Hz,3H)。
中間体168(30g、56mmol)をMeOHに溶解させ、トルエンをゆっくりと加えた。この懸濁液に、カリウムt−ブトキシドをゆっくりと加えた。混合物をRTで24時間撹拌した。反応物を水(500ml)で希釈し、水性混合物をCHCl3(500ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧でエバポレートした。残渣を、CHCl3(100ml)およびヘキサン(20ml、恒常的に乳光を放つようになるまで)から結晶化させた。母液を濃縮し、同様にして再結晶化させて、所望の化合物をさらに回収した。化合物169を合計で16g得た(収率87%)。
1H NMR(400MHz、アセトン)δppm 8.47(s,2H),6.96−7.15(m,1H),6.87(m,2H),4.93−5.21(m,1H),4.50(d,J=3.97Hz,1H),3.78(s,6H),3.44(dd,J=12.79,8.38Hz,1H),3.22(dd,J=13.01,5.51Hz,1H)。
化合物169(4g、12mmol)を酢酸エチルに溶解させ、この溶液にm−CPB酸を加えた。混合物をRTで5時間撹拌した。生じた固体を濾過して集め、酢酸エチルで洗い、真空乾燥させて、表題化合物を1.72g得た(収率41%)。キラルHPLC分析 Rt=22.16分;溶出液:ヘキサン:イソプロパノール6:4。[α]20 D=+68.91(c=0.253、メタノール/CHCl3=1:1)。MS/ESI+ [MH]+:344.19
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 8.15(s,2H),6.99(m,1H),6.79−6.88(m,2H),5.03(dd,J=8.50,5.32Hz,1H),3.75−3.98(m,6H),3.42(dd,J=13.57,8.56Hz,1H),3.19(dd,J=13.51,5.32Hz,1H),2.06−2.15(m,1H)。
実施例36
スキーム25
アルゴン雰囲気下、3,5−ジクロロ−4−メチルピリジン(166)(4.37g、0.016mol)を乾燥THF(40mL)に溶解させ、この溶液を、ドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却した。温度を−78°に維持しながら1NのLHMDSのTHF溶液(28ml、28mmol)を滴下して加えた。混合物を−78°で1時間撹拌した。その後、2,3−ジフルオロ−3,4−ベンゾジオキソロカルボキシアルデヒド(5g、0.026mol)を乾燥THF(10ml)に加えた溶液を、温度を−78℃に維持しながら滴下して加えた。加え終わったら、混合物をRTまで昇温させた。
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エタノール(2g、5.74mmol)をEtOAc(40ml)に溶解させ、この溶液を0℃に冷却した。m−CPBA(5.29g、22.98mmol)を加え、得られる混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、析出した白色固体を濾過し、冷DCMで2回洗って、所望の生成物を得た(1.738g、4.77mmol、83%);MS/ESI+ 364.03[MH]+
実施例19
スキーム26
2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1−(4−メトキシスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−7−イル)エタノン(欧州特許第1535920号明細書に記載のとおりに調製、4.75g、12.05mmol)をEtOAc(125ml)に加えた溶液を0℃に冷却して、そこにm−CPBA(11.09g、48.2mmol)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。追加のm−CPBA(5.54g、24.10mmol)を加え、さらに24時間撹拌を続けた。混合物を1MのK2CO3水溶液で数回洗い、有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=3/1から1/2へ)で精製して、3,5−ジクロロ−4−(2−(4−メトキシスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−7−イル)−2−オキソエチル)ピリジン1−オキシドを得た(2.14g、5.22mmol、収率43.3%);MS/ESI+ 410.10[MH]+。
3,5−ジクロロ−4−(2−(4−メトキシスピロ−[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−7−イル)−2−オキソエチル)ピリジン1−オキシド(2.14g、5.22mmol)をMeOH(100ml)に加えた溶液に、固形の水素化ホウ素ナトリウム(0.197g、5.22mmol)を少しずつ加え、混合物をRTで一晩撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム(0.394g、10.44mmol)を2時間かけて加え、撹拌をさらに12時間続けた。混合物を減圧濃縮し、EtOAcで希釈し、1NのNaOH水溶液で2回洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、3,5−ジクロロ−4−(2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−7−イル)エチル)ピリジン1−オキシドを得た(650mg、1.577mmol、収率30.2%);MS/ESI+ 412.10[MH]+。
実施例1
スキーム9
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(1)(550mg、1.309mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(282mg、1.309mmol)、EDC(251mg、1.309mmol)、およびDMAP(160mg、1.309mmol)を、DMF(5ml)に溶解させた。反応が完了するまでRTで48時間撹拌した。その後、1MのHClで反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を1MのHCl(3回)および5%のK2CO3(3回)で洗ってから、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、所望の生成物を800mg得た(収率99%)。MS/ESI+ 617.16[MH]+
4−((S)−2−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド(2)(300mg、0.486mmol)をジオキサン/HCl(4M、2ml)に溶解させ、RTで8時間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧除去し、一晩真空乾燥させて、所望の生成物を塩酸塩として得た(200mg;収率80%)。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm 8.49(s,2H),7.18(d,J=7.94Hz,1H),7.11(d,J=1.76Hz,1H),7.04(d,J=1.76Hz,1H),6.78(t,J=75.00Hz,1H),6.10−6.17(m,1H),4.38−4.51(m,1H),3.85−3.99(m,2H),3.66(m,2H),3.39−3.51(m,1H),2.40−2.60(m,1H),1.89−2.17(m,4H),1.15−1.36(m,1H),0.64(dd,J=7.94,1.32Hz,2H),0.33−0.47(m,2H)。
実施例2
スキーム10
実施例3
スキーム11
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド(3)(40mg;0.077mmol)を50ml丸底フラスコに入れて、DMF(2ml)に溶解させた。3−(N−(tert−ブトキシカルボニル)メチルスルホンアミド)−4−(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(40mg、0.104mmol、国際公開第2010/089107号パンフレットに記載のとおりに調製)、続いてEDC(20.0mg、0.104mmol)およびDMAP(15.0mg、0.123mmol)を反応溶液に加えた。反応が完了するまでRTで6時間撹拌し、そして1MのHCl水溶液20mlを加えて反応をクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、1MのHCl(3回)および5%のK2CO3水溶液(3回)で洗った。得られる有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾紙で濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。油状残渣を分取HPLC(方法1)で精製して、所望の生成物30mgを得た(収率44%)。MS/ESI+ 884.1[MH]+
1H NMR(400MHz、アセトン)δppm 8.28(s,2H),7.33(d,J=7.94Hz,1H),7.14−7.23(m,4H),6.68−7.13(m,2H),6.16(dd,J=9.92,4.19Hz,1H),4.52(dd,J=7.94,6.17Hz,1H),3.88−4.12(m,6H),3.56−3.74(m,3H),3.53(s,3H),3.34(dd,J=14.11,4.41Hz,1H),1.74−1.93(m,2H),1.47(s,9H),1.25−1.35(m,2H),0.51−0.69(m,4H),0.27−0.48(m,4H)。
4−((S)−2−((S)−1−(3−(N−(tert−ブトキシカルボニル)メチルスルホンアミド)−4−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド(18)(30mg、0.034mmol)をHCl/EOAc(4M;2ml)に溶解させ、反応が完了するまでRTで10時間撹拌した。5%のK2CO3水溶液を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。得られる有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾紙で濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去した。残渣をEtOH:ヘキサン(1:3)で再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た(18mg;収率68%)。MS/ESI+ 784.1[MH]+;tR=5.72(方法1);[αD]=−48.92(c=3.7;DCM);ジアステレオマー比>99:1。
実施例4
スキーム12
メチル=チアゾリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(200mg、1.089mmol)をDCM(2ml)に溶解させた。DMAP(173mg、1.416mmol)および塩化4−ニトロベンゾイル(263mg、1.416mmol)を加え、反応が完了するまでRTで2時間撹拌した。反応混合物をDMCで希釈し、1MのHCl水溶液で抽出した。有機相を1NのHClおよびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、メチル=3−(4−ニトロベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボキシラートを得た(220mg、0.742mmol、収率68%)。MS/ESI+ 297.05[MH]+
メチル=3−(4−ニトロベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボキシラート(220mg、0.742mmol)をTHF(2ml)に溶解させた。1MのLiOH(1ml、1.000mmol)を加え、反応が完了するまでRTで6時間撹拌した。反応混合物を1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して3−(4−ニトロベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボン酸を得た(180mg、0.638mmol、収率86%)。MS/ESI+ 283.03[MH]+
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(100mg、0.238mmol)、3−(4−ニトロベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボン酸(134mg、0.476mmol)、DMAP(34.9mg、0.286mmol)、およびEDC(137mg、0.714mmol)を、DMF(1.5ml)に溶解させた。反応が完了するまでRTで2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出物を水で洗い、EtOAcに溶解させ、1NのHCl、飽和Na2CO3溶液、およびブラインで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−ニトロベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを得た(130mg、0.190mmol、収率80%)。
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−(3−(4−ニトロベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド(130mg、0.190mmol)をTHF(3ml)に溶解させた。塩化スズ(II)二水和物(257mg、1.140mmol)を加え、混合物をRTで4日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をEtOAcに溶解させ、飽和Na2CO3溶液で希釈した。この2相に珪藻土を加え、混合物を珪藻土パッドで濾過した。有機相を飽和Na2CO3溶液、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物をEt2Oに加えて溶解分を分離して、4−((2S)−2−(3−(4−アミノベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシドを得た(30mg、0.046mmol、収率24%)。MS/ESI+ 653.8[MH]+;tR=5.80;6.00(方法1);ジアステレオマー比30:70。
実施例5
スキーム13
3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(27)(0.5g、3.291mmol)をDCMに溶解させ、塩化メタンスルホニル(0.376g、3.29mmol)、続いてトリエチルアミン(0.499g、4.931mmol)を加えた。反応溶液をRTで2時間撹拌し、その後、反応を1MのHCl水溶液でクエンチしてEtOAcで抽出した。次いで、有機抽出物を5%のK2CO3水溶液で洗い、Na2SO4で脱水し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、所望の生成物を白色粉末として得た(0.750g、収率99%)。MS/ESI+ 231.02[MH]+
5−ホルミル−2−メトキシフェニル=メタンスルホナート(28)(0.750g、3.261mmol)およびスルファミン酸(0.316g、3.261mmol)を酢酸(10ml)に溶解させ、氷浴で冷却した。冷反応溶液に、亜塩素酸ナトリウム(0.589g、6.521mmol)を水(4ml)に加えた溶液をゆっくりと加えた。反応混合物をRTまで昇温させ、約2時間撹拌した。その後、UPLC−MS検査により完全に変換したことを確認した。水(15ml)を加えることにより白色固体を析出させ、これを濾過し、水で数回洗った(0.700g、収率87%)。
工程1(実施例3)に記載のものと類似の手順に従って、3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−((S)−1−(4−メトキシ−3−(メチルスルホニルオキシ)ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン−1−オキシド(30)を調製した。
実施例20
スキーム27
3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)安息香酸(250mg、1.201mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(147mg、1.801mmol)、EDC(345mg、1.801mmol)、およびDMAP(513mg、4.20mmol)をDCM(30ml)に溶解させ、この溶液をRTで1時間撹拌した。反応混合物を1NのHClで2回洗い、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、所望の生成物を得た(244mg、1.037mmol、収率86%)MS/ESI+ 236.18[MH]+。
3−((1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−N,N−ジメチルベンズアミド(244mg、1.037mmol)をTHF(30ml)に加えた溶液に、水(20ml)、オキソン(1913mg、3.11mmol)、および37%のHCl水溶液(2ml、23.92mmol)を加え、混合物をRTで24時間撹拌した。追加のオキソン(1.0g、1.627mmol)および37%のHCl水溶液(1ml、11.96mmol)を加え、さらに24時間、RTで撹拌を続けた。反応混合物を水(100ml)で希釈し、DCMで2回(2×70ml)抽出した;有機層を1つにまとめてNa2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、所望の生成物を得た(200mg、0.965mmol、収率93%)MS/ESI+ 208.20[MH]+。
実施例5の工程3(スキーム13)に記載のものと類似の手順に従い、溶媒としてDCMを用いて、3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロ−メトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)アセチル)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを調製した。生成物は、重合体に担持させたイソシアナートで処理、続いて分取HPLC(方法2)で精製した(収率10%)。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm 8.52(s,2H),7.23−7.48(m,4H),7.15(d,1H),7.06(d,1H),6.91(dd,1H),6.79−7.43(m,1H),5.93(dd,1H),5.41(s,1H),3.93(dd,2H),3.88(d,2H),3.82(s,2H),3.41(dd,1H),3.27(dd,1H),3.00−3.22(m,2H),2.96(br.s.,3H),2.90(br.s.,3H),1.06−1.39(m,1H),0.46−0.63(m,2H),0.06−0.41(m,2H)
スキーム14
メチル=3−ヒドロキシ−5−ニトロベンゾアート(43)(1.6g、8.1mmol)をDMF(15ml)に溶解させた。(ブロモメチル)シクロプロパン(2.2g、16.2mmol)およびK2CO3(1.7g、12.2mmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応物をRTに冷却し、水で希釈して濾過した。析出物を酢酸エチルに溶解させ、有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧でエバポレートして、所望の生成物1.65gを得た(収率81%)。
メチル=3−(シクロプロピルメトキシ)−5−ニトロベンゾアート(44)(4.9g、19.5mmol)をMeOH(200ml)に溶解させ、5%Pd/C(1.5g、0.7mmol)を加えた。Parr装置を用いて、水素雰囲気下、40psiで1時間、溶液を撹拌した。触媒を珪藻土パッドで濾過し、溶媒を減圧でエバポレートして、所望の生成物3.67gを得た(収率85%)。
メチル=3−アミノ−5−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾアート(45)(1.3g、5.9mmol)をピリジン(4ml)に溶解させた。メタンスルホニルクロリド(0.6ml、7.7mmol)を0℃でゆっくりと加え、混合物をRTで2.5時間撹拌した。反応物を1NのHCl水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を1NのHClで洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧でエバポレートして、所望の生成物1.7gを得た(収率97%)。MS/ESI+ 300.08[MH]+
メチル=3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(メチルスルホンアミド)ベンゾアート(46)(3g、10.02mmol)をDMF(25ml)に溶解させた。4−(2−クロロエチル)モルホリン(4.5g、30.1mmol)およびK2CO3(2.1g、15.03mmol)を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧でエバポレートして、所望の生成物3gを得た(収率73%)。
メチル=3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(N−(2−モルホリノエチル)−メチルスルホンアミド)ベンゾアート(47)(3g、7.3mmol)をMeOH(45ml)に溶解させた。1NのNaOH水溶液(9ml)を加え、混合物をRTで一晩撹拌した。反応物を1NのHCl水溶液(9ml)で希釈し、溶媒を減圧除去して、所望の生成物3.7gを得た(定量的収率)。
化合物(49)は、実施例3の工程1に記載されるのと類似の手順に従い、化合物5を出発物質として調製した。粗生成物を分取HPLCで精製して、化合物(49)をギ酸塩として得た。
実施例7
スキーム15
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド(5)(200mg、0.374mmol)、5−ホルミルチオフェン−2−カルボン酸(233mg、1.494mmol)、DMAP(100mg、0.822mmol)、およびEDC(358mg、1.868mmol)を、DMF(2ml)に溶解させた。反応物をRTで一晩撹拌してから水で希釈し、析出物を水で洗い、AcOEtに溶解させて、1NのHCl水溶液、飽和Na2CO3水溶液、およびブラインで洗った。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(5−ホルミルチオフェン−2−カルボニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを得た(150mg、収率60%)。
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3−ホルミルベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド(50)(50mg、0.075mmol)をTHF(1ml)に溶解させた。酢酸(8.58μl、0.150mmol)および2MのジメチルアミンのTHF溶液(7.95μl、0.150mmol)を加え、混合物をRTで30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(32mg、0.150mmol)を加え、混合物をRTで3時間撹拌して反応を完了させた。反応混合物を水で希釈してAcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を準分取(semi−preparative)HPLC(方法1)で精製して、所望の生成物をギ酸塩として得た(16mg、収率31%)。MS/ESI+ 702.2[MH]+;tR(方法2)=2.54;2.68分;ジアステレオマー比=21:79
実施例8
スキーム16
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 8.58(s,2H),7.88−7.97(m,1H),7.75−7.82(m,1H),7.68−7.74(m,1H),7.14−7.21(m,1H),7.09−7.13(m,1H),7.08(t,J=75.00Hz,1H),6.92−6.99(m,1H),5.91−6.10(m,1H),5.54(s,1H),3.79−3.94(m,3H),3.60−3.71(m,1H),3.41−3.51(m,1H),3.26−3.32(m,1H),3.02(s,3H),2.92−3.00(m,1H),2.89(s,3H),2.56−2.70(m,1H),1.20−1.27(m,1H),0.53−0.60(m,1H),0.29−0.36(m,1H)。
この実験は、選択した溶媒系それぞれでの化合物の飽和溶液を、2℃の環境に約3日間置くことにより行った。飽和溶液を作製して、適切な実験状況に置いた。ついで、固形物質を全て回収し、周辺条件で乾燥させてから分析した。
エバポレーション実験は、上記のとおりの飽和溶液でおこなった。この実験は、周辺状況で溶媒を自然にエバポレートさせて行った。ついで、固形物質を全て回収し、乾固するまで溶媒をエバポレートしてから分析した。
実施例9
スキーム17
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−(チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド(5)(60mg、0.112mmol)をピリジン(1ml)に溶解させ、次いで0℃で5−(クロロスルホニル)−2−メトキシ安息香酸(56ml、0.224mmol)を加え、混合物をRTで2時間撹拌した。1NのHClで反応をクエンチし、生成物をAcOEtで抽出した。有機相を1NのHCl(2回)およびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、所望の化合物70mgを得た(収率83%)。MS/ESI+ 749.0[MH]+;tR=5.94;6.02(方法1);ジアステレオマー比=32:68。
4−((2S)−2−(3−(3−カルボキシ−4−メトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド(122)(70mg、0.093mmol)をDMF(1ml)に溶解させた。CDI(18mg、0.112mmol)を加えて、混合物をRTで30分間撹拌した。次いで、2MのジメチルアミンのTHF溶液(300μl、0.600mmol)を加えて、混合物をRTで2時間撹拌した。水で反応をクエンチし、生成物をAcOEtで抽出した。有機層を水(2回)および飽和NaCl溶液で洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧でエバポレートした。粗生成物を分取HPLC(方法1)条件で精製して、所望の化合物70mgを得た(収率97%)。MS/ESI+ 776.1[MH]+;tR(方法1)=6.40;6.50分;ジアステレオマー比=36:64。
実施例10
スキーム18
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−(チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド塩酸塩(6)(1.2g、2.24mmol)をピリジン(6ml)に溶解させ、次いで0℃で4−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(596mg、2.69mmol)を加えて、混合物をRTで2時間撹拌した。1NのHClで反応をクエンチし、生成物をAcOEtで抽出した。有機相を1NのHCl(2回)およびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して所望の化合物1.5gを得た(収率93%)。MS/ESI+ 720.04[MH]+
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−ニトロフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド(134)(1g、1.388mmol)を、THF(10ml)に溶解させた。塩化スズ(II)二水和物(3.13g、13.881mmol)を加えて、混合物をRTで2日間撹拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物をAcOEtに溶解させ1NのHClで希釈した。得られる乳濁液に珪藻土を加えて、混合物を珪藻土パッドで濾過した。有機相を1NのHCl、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物1.5gを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(DCM/IPA=97:3)で精製して、最終化合物780mgを得た(1.130mmol、収率81%)。MS/ESI+ 689.9[MH]+;tR=6.30;6.40(方法1);ジアステレオマー比=38:62
実施例11
スキーム19
実施例9で記載されるのと類似の手順に従って得られた4−((2S)−2−(3−(4−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド(135)(128mg、0.185mmol)を、DCM(1.5ml)に溶解させた。ピリジン(29.3mg、0.371mmol)およびメタンスルホニルクロリド(36.1mg、0.315mmol)を加えて、反応が完了するまでRTで3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈して、1NのHClで抽出した。有機相を1NのHClおよびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(方法1)で精製して、最終化合物80mgを得た(収率56%)。MS/ESI+ 767.9[MH]+、tR=6.25;6.35分(方法1);ジアステレオマー比:40:60。
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)−2−(3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド、(142)(80mg、0.104mmol)を、DMF(1.5ml)に溶解させた。4−(2−クロロエチル)モルホリン(78mg、0.520mmol)およびK2CO3(17.26mg、0.125mmol)を加えて、反応が完了するまで45℃で6時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(方法1)で精製して、最終化合物40mgをギ酸塩として得た(収率44%)。
実施例12
スキーム20
実施例21
スキーム28
3−アセチル安息香酸(400mg、2.437mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(238mg、2.92mmol)、EDC(701mg、3.66mmol)、およびDMAP(447mg、3.66mmol)を、DCM(80ml)に溶解させ、得られる溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を、1NのHCl水溶液で2回、およびブラインで洗った;有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、所望の生成物を得た(450mg、2.353mmol、収率97%);MS/ESI+ 192.12[MH]+。
3−アセチル−N,N−ジメチルベンズアミド(450mg、2.353mmol)をDCM(20ml)に加えた溶液に、臭素(0.121ml、2.353mmol)を滴下して加えた。得られる暗色溶液をRTで24時間撹拌した。追加の臭素(60ml、1164mmol)を加え、撹拌を4時間続けた。溶液を飽和NaHCO3水溶液で2回洗い、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、所望の生成物を得た(526mg、1.947mmol、収率83%)。これはさらに精製することなく次の工程に用いた。MS/ESI+ 269.96[MH]+
スキーム20(実施例12)について記載されるのと類似の手順に従って、ただし中間体(6)(塩酸塩を飽和NaHCO3水溶液で塩基処理し、続いてDCMで抽出することで遊離塩基として得られたもの)を出発物質とし、溶媒としてCH3CNを用いるとともに60℃に加熱することで、3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロ−メトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−2−オキソエチル)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを調製した。生成物を分取HPLC(方法2)で精製した(41%収率);MS/ESI+ 724.24[MH]+;tR(方法3)=3.82分;ジアステレオマー比>95:5(1H NMR);[αD]=−40.6(c=0.38、DCM)。
スキーム21
メチル=チアゾリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(145)(20g;109mmol)をピリジン(100ml)に溶解させ、次いで0℃で4−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(27g、124mmol)を加えて、混合物を3時間撹拌した。その後、反応を1NのHClでクエンチし、析出した固体をフリットで濾過し、水で数回洗った。橙色固体をアセトンに加えて溶解分を分離し、アセトン(2回)で洗い、真空乾燥させて、27gを得た(76%)。
メチル=3−(4−ニトロフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボキシラート(146)(5.74g;17.27mmol)および5%Pd/C(16g;7.547mmol)を、MeOH600mlと1NのHCl400mlの混合液に加えた混合物を、50psiで10時間水素化した。その後、反応物をセライト濾過し、MeOHで洗い、溶液を減圧濃縮して、所望の生成物を得た(10.47g;72%)。MS/ESI+ 312.04[MH]+
メチル=3−(4−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(147)(7.43g、24.57mmol)をMeOH(62ml)に加えた溶液に、1MのLiOH(62ml)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次いで1MのHClでpHを6に調整した。MeOHを減圧でエバポレートし、pH=3になるまで1MのHClを加え、析出が生じきるまで混合物を3時間0度に冷却した。固体を濾過し、水で洗い、45度で真空乾燥させて、所望の生成物6.44gを得た(収率91%)。
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(1.55g、3.69mmol)をDMF(20ml)に加えた溶液に、EDC(2.83g、14.77mmol)および3−(4−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボン酸(148)(1.81g、6.28mmol)を加えた。混合物を0度に冷却して、DMAP(0.541g、4.43mmol)を加えた。混合物を−20度で20分間撹拌し、次いで室温まで昇温させて、3時間撹拌した。反応混合物を水(500ml)に注ぎ、析出物を濾過して単離した。濾別した固体を水(150ml)で洗い、45度で真空乾燥させて、所望の生成物2.49gを得た(収率98%)。MS/ESI+ 689.8[MH]+
4−((2S)−2−(3−(4−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド(149)(2.49g、3.61mmol)を50度でEtOH(35ml)に溶解させ、メタンスルホン酸をEtOHに加えた10%w/w溶液(3.47g、3.61mmol)を加えて、塩を形成させた。メタンスルホン酸塩を濾別し、熱EtOH(25ml)から再結晶させた。メタンスルホン酸塩をCH2Cl2(40ml)に溶解させて、飽和NaHCO3溶液(30ml)を加えた。混合物をRTで30分間撹拌し、次いで2相に分離させた。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧でエバポレートして、固体を得た。この固体を熱EtOH(25ml)から再結晶させて、所望の生成物800mgを得た。MS/ESI+ 689.8[MH]+;tR(方法1)=6.37分;[αD]=+38.57(c=0.49;CHCl3)。
スキーム22
(S)−メチル=ピロリジン−2−カルボキシラート(152)(50mg;0.387mmol)をピリジン(1ml)に溶解させ、次いで0℃で1−メチル−1H−イミダゾール−2−スルホニルクロリド(70mg、0.387mmol)を加えて、混合物を3時間撹拌した。その後、反応を1NのHClでクエンチして、AcOEtで2回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧でエバポレートして、50mgを得た(収率47%)。
(S)−メチル=1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシラート(153)(50mg、0.183mmol)をHCl/4Mのジオキサン(1ml)に加えた溶液に100度で30分間マイクロ波を照射して、反応させた。次いで、ジオキサンを減圧でエバポレートして、所望の化合物40mgを得た(収率84%)。
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(20mg、0.048mmol)をDMF(1ml)に加えた溶液に、EDC(9mg、0.048mmol)および3−(4−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボン酸(154)(40mg、0.154mmol)を加えた。混合物を0度に冷却して、DMAP(6mg、0.048mmol)を加えた。混合物を−20度で20分間撹拌し、次いでRTまで昇温させて3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEt(3回)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧でエバポレートして、所望の生成物30mgを得た(収率95%)。MS/ESI+ 661.3[MH]+;tR(方法2)=3.60分;ジアステレオマー比=99:1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 8.51(s,2H),7.47(m,1H),7.18(d,J=7.94Hz,1H),7.13(d,J=1.76Hz,1H),7.08(d,J=4.41Hz,2H),6.98(dd,J=8.38,1.76Hz,1H),6.00(dd,J=9.48,4.63Hz,1H),4.47(dd,J=8.82,4.41Hz,1H),3.92(dd,J=7.06,1.76Hz,2H),3.84(s,3H),3.37−3.55(m,3H),3.24(dd,J=14.11,4.41Hz,1H),2.22−2.37(m,1H),1.83−1.95(m,1H),1.65−1.82(m,2H),1.12−1.30(m,1H),0.49−0.64(m,2H),0.28−0.42(m,2H)。
実施例22
スキーム47
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.05(s,1H),8.58(s,2H),7.85 7.97(m,2H),7.67−7.80(m,2H),7.11(d,J=8.38Hz,1H),7.04(t,J=75.00Hz,1H),6.94(d,J=2.21Hz,1H),6.83(m,1H),5.86−6.02(m,1H),5.47(s,1H),3.78−3.92(m,1H),3.56−3.68(m,1H),3.37−3.49(m,1H),3.20−3.28(m,1H),2.93−3.09(m,4H),2.89(s,3H),2.66(m1H)。
実施例23
スキーム30
1H NMR(B)(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.58(s,2H),7.19(d,1H),7.13(d,1H),6.97(dd,1H),7.08(t,1H),5.95(dd,1H),4.96(s,1H),3.93(d,2H),3.38−3.56(m,1H),3.40(dd,1H),3.26(dd,1H),2.98−3.17(m,1H),2.76−2.95(m,2H),2.31(dd,1H),2.17(dd,1H),1.14−1.35(m,1H),0.72−0.98(m,1H),0.53−0.66(m,2H),0.43−0.53(m,2H),0.26−0.42(m,2H),−0.03−0.19(m,2H)
実施例24
スキーム31
1H NMR(B)(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.95(s,1H),8.58(s,2H),8.08(t,1H),7.62(ddd,1H),7.49(t,1H),7.36(dt,1H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),6.96(dd,1H),7.08(t,1H),6.02(dd,1H),6.01(br.S.,2H),5.30(s,1H),3.91(d,2H),3.61−3.82(m,2H),3.49−3.54(m,1H),3.31(dd,1H),2.99(dt,1H),2.73(dt,1H),1.09−1.38(m,1H),0.48−0.62(m,2H),0.21−0.45(m,2H)
実施例25
スキーム32
3−(クロロスルホニル)安息香酸(0.300g、1.360mmol)を乾燥THF(6ml)に加えた溶液を0℃に冷却し、そこに1MのBH3・THF錯体のTHF溶液(5.44ml、5.44mmol)を加えた。得られる混合物をRTまで昇温させ、一晩撹拌した。追加の1MのBH3・THF錯体のTHF溶液(1.360ml、1.360mmol)を加えて、撹拌をRTで3日間続けた。2MのHClで混合物を注意してクエンチし、ブラインで希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を1つにまとめて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、粗生成物をシリカゲルカートリッジで濾過(石油エーテル:EtOAc=70:30)することにより精製し、3−(ヒドロキシメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリドを得た(0.086g、0.416mmol、収率30.6%)。MS/ESI+ 検出不可[MH]+。
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド塩酸塩(6)(0.183g、0.320mmol)をDCM(5ml)、CH3CN(2ml)、およびピリジン(0.078ml、0.960mmol)の混合液に加えた溶液を0℃に冷却し、そこに3−(ヒドロキシメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(0.086g、0.416mmol)をDCM(2ml)に加えた溶液を加えた。得られる混合物をRTに昇温させて撹拌した。揮発分を減圧除去した;残渣を分取HPLC(方法2、中性条件下、TFAなし)で精製し、集めた画分を凍結乾燥させて、3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを得た(0.100g、0.142mmol、収率44.3%);MS/ESI+ 705.14[MH]+;tR(方法3)=3.78;ジアステレオマー比>95:5(1H NMR);[αD]=−65.67(c=0.42;MeOH);
1H NMR(B)(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.58(s,2H),7.83(t,1H),7.73(dt,1H),7.68(dt,1H),7.61(t,1H),7.19(d,1H),7.12(d,1H),6.97(dd,1H),7.08(t,1H),6.03(dd,1H),5.44(t,1H),5.38(s,1H),4.62(d,2H),3.91(d,2H),3.76(dt,1H),3.67(dt,1H),3.47(dd,1H),3.31(dd,1H),2.98(dt,1H),2.68(dt,1H),1.03−1.38(m,1H),0.49−0.67(m,2H),0.15−0.45(m,2H)。
実施例26
スキーム33
エチル=2−(チアゾリジン−2−イル)アセタート(0.100g、0.571mmol)(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1845−1851に記載の合成プロトコルに従って調製)、安息香酸(0.084g、0.685mmol)、EDC(0.219g、1.141mmol)、およびDMAP(0.070g、0.571mmol)をDCM(10ml)に加えた混合物を、RTで1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、1NのHCl水溶液、1NのNaHCO3、およびブラインで洗った;有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=80:20から70:30へ)で精製して、エチル=2−(3−ベンゾイルチアゾリジン−2−イル)アセタートを得た(0.085g、0.304mmol、収率53%)。MS/ESI+ 280.0[MH]+。
エチル=2−(3−ベンゾイルチアゾリジン−2−イル)アセタート(0.083g、0.297mmol)をジオキサン(4ml)に加えた溶液に、37%のHCl水溶液(4ml)を加え、混合物をRTで20時間撹拌した。揮発分を減圧除去して、粗2−(3−ベンゾイルチアゾリジン−2−イル)酢酸を得た(0.074g、0.294mmol、収率99%)。これを精製することなく用いた。MS/ESI+ 251.9[MH]+。
2−(3−ベンゾイルチアゾリジン−2−イル)酢酸(0.074g、0.294mmol)、(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(0.103g、0.245mmol)、EDC(0.141g、0.736mmol)、およびDMAP(0.030g、0.245mmol)をDCM(10ml)に加えた混合物をRTで2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、1NのHCl、1NのNaHCO3、およびブラインで洗った;有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物を、分取HPLC(方法2)、続いてシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=99:1)により精製して、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た(0.065g、0.099mmol、収率40.5%);MS/ESI+ 653.19[MH]+;tR(方法3)=3.92;ジアステレオマー比=1:1(1H NMR)。
スキーム48
エチル=2−(チアゾリジン−2−イル)アセタート(0.100g、0.571mmol)(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1845−1851に記載の合成プロトコルに従って調製)をピリジン(4ml)に加えた溶液を0℃に冷却し、そこにベンゼンスルホニルクロリド(0.088ml、0.685mmol)を加えて、反応物をRTで2時間撹拌した。混合物をEtOAcと1NのHClとで分配した;有機相を1NのHClおよびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=90:10から80:20へ)で精製して、エチル=2−(3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−イル)アセタートを得た(0.096g、0.304mmol、収率53.3%)。MS/ESI+ 316.0[MH]+。
エチル=2−(3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−イル)アセタート(0.096g、0.304mmol)をジオキサン(5ml)に加えた溶液に、37%のHCl水溶液(5ml)を加え、混合物をRTで25時間撹拌した。揮発分を減圧除去して、2−(3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−イル)酢酸を得た(0.083g、0.289mmol、収率95%)。これは精製することなく用いた。MS/ESI+ 310.0[Mna]+。
2−(3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−イル)酢酸(0.083g、0.289mmol)、(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(0.101g、0.241mmol)、EDC(0.046g、0.241mmol)、およびDMAP(0.029g、0.241mmol)をDCM(10ml)に加えた混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、1NのHCl、1NのNaHCO3、およびブラインで洗った;有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物を分取HPLC(方法2)で精製して、3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−(3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−イル)アセトキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを得た(0.122g、0.177mmol、収率73.5%);MS/ESI+ 689.14[MH]+;tR(方法3)=4.09;ジアステレオマー比=1:1(1H NMR)。
スキーム34
THF(6ml)と1MのNa2CO3水溶液(6ml、6.00mmol)の混合液にアゼチジン−3−カルボン酸(100mg、0.989mmol)を加えた懸濁液を0℃に冷却し、そこに3−(ジメチルカルバモイル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(269mg、1.088mmol)を加え、反応物を0℃で1時間撹拌した。混合物をEt2Oで抽出し、有機層を廃棄した。固形KHSO4を加えることで水層を注意しながら酸性にし(pH=3)、EtOAcで2回抽出した。有機層を1つにまとめてNa2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、粗1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)アゼチジン−3−カルボン酸を得た(255mg、0.816mmol、収率83%)。これは精製することなく用いた。
1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)アゼチジン−3−カルボン酸(255mg、0.816mmol)、(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(175mg、0.416mmol)、EDC(96mg、0.500mmol)、およびDMAP(61.0mg、0.500mmol)をDCM(30ml)に加えた溶液を、RTで一晩撹拌した。追加のEDC(80mg、0.416mmol)およびDMAP(61.0mg、0.500mmol)を加え、撹拌をさらに2時間続けた。反応混合物を、1NのHCl水溶液で2回、次いで1MのNa2CO3水溶液で洗った。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(方法2)で精製して、(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)アゼチジン−3−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを得た(192mg、0.269mmol、収率64.5%);MS/ESI+ 714.16[MH]+;[αD]=−14.3(c=0,37、DCM);
1H NMR(B)(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.56(s,2H),7.68−7.90(m,4H),7.16(d,1H),7.02(d,1H),6.85(dd,1H),7.07(t,1H),5.82(dd,1H),3.85−4.06(m,2H),3.89(d,2H),3.71(dd,1H),3.56(dd,1H),3.42−3.49(m,2H),3.14(dd,1H),3.01(br.S.,3H),2.86(br.S.,3H),1.02−1.37(m,1H),0.50−0.78(m,2H),0.07−0.50(m,2H)
実施例29
スキーム35
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド塩酸塩(6)(500mg、0.874mmol)をDCM(10ml)に加えた溶液を0℃に冷却し、そこにピリジン(212μl、2.62mmol)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(137μl、1.312mmol)を加え、混合物を自然にRTまで昇温させて、2時間撹拌した。0℃で追加のピリジン(707μl、8.74mmol)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(137μl、1.312mmol)を加え、混合物をRTで6時間反応させた。混合物をDCMで希釈し、1NのHClおよびブラインで洗った;有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。得られる粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=98/2)により精製して、3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(ビニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを得た(360mg、0.576mmol、収率66%);MS/ESI+ 624.9[MH]+。
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(ビニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド(110mg、0.176mmol)をEtOH(5ml)に加えた溶液に、モルホリン(35.2μl、0.352mmol)を加え、混合物をRTで1時間反応させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取HPLC(方法3)で精製して、3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(ビニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドをトリフルオロ酢酸塩として得た;MS/ESI+ 712.14[MH]+;tR(方法3)=3.16;ジアステレオマー比>95:5(1H NMR);[αD]=−126.6(c=0.23、DCM);
1H NMR(B)(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.55(s,2H),7.19(d,1H),7.11(d,1H),6.97(dd,1H),7.08(t,1H),6.03(dd,1H),5.58(s,1H),3.94−4.02(m,1H),3.91(d,2H),3.61−3.74(m,1H),3.45(dd,1H),3.31(dd,1H),3.06−3.81(m,12H),3.00−3.25(m,2H),1.03−1.35(m,1H),0.47−0.70(m,2H),0.10−0.45(m,2H)
スキーム36
(S)−ベンジル=ピロリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(250mg、1.034mmol)、ビニルスルホニルベンゼン(261mg、1.551mmol)、およびTEA(0.216ml、1.551mmol)をEtOH(15ml)に加えた溶液を、RTで24時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液で2回洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をDCM(15ml)に溶解させ、EtOH(15ml)およびPSトリスアミン(遊離NH2基:4.7mmol/g、0.5g、0.35mmol)を加えた。懸濁液をRTで3日間撹拌した。樹脂を濾別し、溶液を乾固するまでエバポレートして、所望の生成物を得た(379mg、1.01mmol、収率98%)。MS/ESI+ 374.10[MH]+
(S)−ベンジル=1−(2−(フェニルスルホニル)エチル)ピロリジン−2−カルボキシラート(379mg、1.015mmol)をMeOH(15ml)に加えた溶液に、10%Pd/C(10.80mg、0.101mmol)を水(2ml)に加えた懸濁液を加えた。Parr装置を用いて、30psiで1時間、RTで混合物を水素化した。触媒を濾別し、得られる透明溶液を乾固するまでエバポレートして、所望の生成物を得た(272mg、0.860mmol、収率95%)。MS/ESI+ 284.02[MH]+。
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(150mg、0.357mmol)、(S)−1−(2−(フェニルスルホニル)エチル)ピロリジン−2−カルボン酸(152mg、0.535mmol)、EDC(103mg、0.535mmol)、およびDMAP(21.80mg、0.178mmol)をDCM(30ml)に加えた溶液を、RTで1時間撹拌した。反応混合物を1NのHClで2回洗い、Na2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残渣を分取HPLC(方法2)で精製し、集めた画分を乾固するまでエバポレートし、DCMに再度溶解させ、PL−HCO3カートリッジ(200mg、0.36mmol)を通して溶出させた。溶出液を乾固するまでエバポレートして、表題化合物を得た(110mg、0.160mmol、収率45%);[αD]=−33.8(c=0.44、DCM);MS/ESI+ 685.42[MH]+;tR=3.15分(方法3);ジアステレオマー比>95:5(1H NMR); 1H NMR(B)(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.55(s,2H),7.83−7.98(m,2H),7.69−7.82(m,1H),7.53−7.69(m,2H),7.17(d,1H),7.06(d,1H),6.93(dd,1H),7.06(t,1H),5.92(dd,1H),3.80−4.04(m,2H),3.43−3.58(m,1H),3.41(dd,1H),3.23(dd,1H),2.61−3.09(m,5H),2.25−2.44(m,1H),1.84−2.08(m,1H),1.37−1.78(m,3H),1.09−1.33(m,1H),0.48−0.73(m,2H),0.25−0.43(m,2H)
実施例31
スキーム37
1H NMR(B)(300MHz,DMSO−d6 353K)δppm 8.40(s,2H),7.16−7.39(m,5H),7.13(d,1H),7.08(d,1H),6.89−6.95(m,1H),6.97(t,1H),5.85−6.08(m,1H),4.26−4.45(m,1H),3.91(d,2H),3.66(br.S.,2H),3.47−3.63(m,3H),3.27(dd,1H),2.01−2.25(m,1H),1.83−1.99(m,1H),1.49−1.83(m,2H),1.07−1.26(m,1H),0.44−0.69(m,2H),0.19−0.40(m,2H)実施例32
スキーム38
3−(クロロメチル)−N,N−ジメチルベンズアミド(1.15g、5.82mmol)を水(30ml)に加えた懸濁液に、亜硫酸ナトリウム(1.100g、8.73mmol)を加え、混合物を100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をMeOH(40ml)に懸濁させた。4MのHClジオキサン溶液(5ml)を加え、不溶性の無機塩を濾別した。ろ液を乾固するまでエバポレートし、残渣をCH3CNに加えることで溶解分を分離する操作を数回行って精製し、(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)メタンスルホン酸を得た(1.04g、4.27mmol、収率73.5%)。MS/ESI+ 243.95[MH]+。
(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)メタンスルホン酸(500mg、2.055mmol)をDCM(40ml)に加えた懸濁液に、塩化チオニル(0.900ml、12.33mmol)を加え、得られる混合物をRTで20時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、有機相を分離して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して、所望の生成物を得た(357mg、1.364mmol、収率66%)。MS/ESI+ 261.96[MH]+。
スキーム16(実施例8)について記載されるのと類似の手順に従って、3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロ−メトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンジルスルホニル)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを得た。生成物は、重合体に担持させたイソシアナート型スカベンジャーでの処理、続いて分取HPLC(方法2)により精製した(収率20%);MS/ESI+ 760.17[MH]+、tR=3.78分(方法3);ジアステレオマー比>95:5(1H NMR);[αD]=−15.8(c=3.0、DCM);
1H NMR(B)(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.53(s,2H),7.38−7.55(m,4H),7.17(d,1H),7.08(d,1H),6.94(dd,1H),7.07(t,1H),6.00(dd,1H),5.27(s,1H),4.67(d,1H),4.61(d,1H),3.85−3.98(m,2H),3.74−3.85(m,1H),3.51−3.66(m,1H),3.36−3.50(m,2H),3.20−3.26(m,1H),3.04−3.14(m,1H),2.99(br.S.,3H),2.92(br.S.,3H),1.04−1.42(m,1H),0.46−0.66(m,2H),0.20−0.41(m,2H)
スキーム39
(S)−3−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾリジン−2−カルボン酸(479mg、2.052mmol)、(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(164)(スキーム23について記載されるのと類似の手順に従って調製)、(650mg、1.710mmol)、EDC(492mg、2.56mmol)、およびDMAP(313mg、2.56mmol)をDCM(60ml)に加えた溶液を、RTで3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1NのHCl水溶液で2回洗った;有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、所望の化合物を得た(定量的収率)。MS/ESI+ 595.24[MH]+。
4−((S)−2−((S)−3−(tert−ブトキシカルボニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド(1.710mmol)をEtOAc(10ml)に加えた溶液を0℃に冷却し、そこに4MのHClのEtOAc溶液(10ml、40.0mmol)を加え、得られる混合物をRTで2時間撹拌した。追加の4MのHClのEtOAc溶液(10ml、40.0mmol)を加え、溶液をさらに2時間0℃で撹拌して、変換を完了させた。溶液を減圧で濃縮(浴温:10℃;部分圧:8psi)して10mlにし、次いでiPr2O(20ml)を加えると、生成物が粘着性ガム状固体として析出した。固体を沈殿させてから、溶媒を吸引除去した。残渣をRTで真空乾燥させて、3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−((S)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド塩酸塩を得た(0.890g、1.674mmol、収率97%)。これはさらに精製することなく次の工程に用いた。MS/ESI+ 494.97[MH]。
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−((S)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド塩酸塩(350mg、0.658mmol)をピリジン(6ml)に加えた溶液を0℃に冷却し、そこに3−(ジメチルカルバモイル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(245mg、0.987mmol)をDCM(3ml)に加えた溶液を滴下して加え、反応物を0℃で1時間撹拌した。混合物をDCM(30ml)で希釈し、1NのHCl水溶液で2回洗った;有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を、分取HPLC(方法2)、続いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=97/3)により精製して、3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを得た(147mg、0.208mmol、収率31.6%);MS/ESI+ 705.97[MH]+;tR=3.28分(方法3);ジアステレオマー比=95:5(1H NMR);[αD]=−43.1(c=0.57、DCM);
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.57(s,2H),7.94(dt,1H),7.90(t,1H),7.77(dt,1H),7.71(t,1H),7.18(d,1H),7.15(d,1H),6.97(dd,1H),7.07(t,1H),6.04(dd,1H),5.54(s,1H),3.84(s,3H),3.75−3.94(m,1H),3.66(dt,1H),3.48(dd,1H),3.33(dd,1H),3.02(br.S.,3H),2.98(dd,1H),2.90(br.S.,3H),2.66(dt,1H)
実施例34
スキーム40
THF(50ml)と1MのNa2CO3水溶液(60ml、60.0mmol)の混合液に(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(3g、26.1mmol)を加えた懸濁液を冷却し(0℃)、そこにベンゼンスルホニルクロリド(4.03ml、31.3mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物をEt2Oで2回抽出し、有機層は廃棄した。水相に固形のKHSO4を注意しながら加えてpH=3の酸性にし、EtOAcで2回抽出した。有機層を1つにまとめ、Na2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、(S)−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸を得た(6.1g、23.89mmol、収率92%)。MS/ESI+ 256.10[MH]+
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(164)(55mg、0.145mmol)、(S)−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボン酸(111mg、0.434mmol)、EDC(83mg、0.434mmol)、およびDMAP(53.0mg、0.434mmol)をDCM(20ml)に加えた混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を、1NのHCl水溶液で2回、次いで1MのK2CO3水溶液で洗った;有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(方法2)で精製して、3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−((S)−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを得た(45mg、0.073mmol、収率50.4%);MS/ESI+ 617.15[MH]+;tR=3.71分(方法3);ジアステレオマー比>95:5(1H NMR);[αD]=−60.3(c=0.39、DCM);
1H NMR(B)(300MHz,DMSO−d6)δppm 8.61(s,2H),7.75−7.85(m,2H),7.69−7.76(m,1H),7.56−7.69(m,2H),7.19(d,1H),7.18(d,1H),7.00(dd,1H),7.07(t,1H),6.05(dd,1H),4.16(dd,1H),3.86(s,3H),3.49(dd,1H),3.39−3.44(m,1H),3.29(dd,1H),3.09−3.23(m,1H),1.83−2.10(m,1H),1.59−1.82(m,2H),1.44−1.59(m,1H)
実施例35
スキーム41
飽和NaHCO3水溶液(50ml、55.0mmol)およびEt2O(100.0ml)を分液ロートに入れ、氷浴に浸けてあらかじめ0℃に冷やしておき、そこに(S)−エチル=チアゾリジン−2−カルボキシラート・(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシコハク酸塩(Bull. Korean Chem. Soc. 2010, 31, 2709に記載のとおりに調製)、(4g、12.85mmol)を注いだ。固体が溶解するまで混合物を震盪撹拌した;相を分離させ、水層を再度Et2O(100ml)で抽出した。有機層を1つにまとめ、Na2SO4で乾燥させ、加熱せずに乾固するまでエバポレートした。残渣をTHF(50ml)に溶解させ、溶液を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(50ml、55.0mmol)を加えた。この2相混合物を0℃で激しく撹拌しながら、そこに3−(ジメチルカルバモイル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(3.18g、12.85mmol)をTHF(50ml)に加えた溶液を加え、混合物をRTで4時間放置した。混合物をEtOAcと水とで分配し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を1つにまとめ、1NのHCl水溶液およびブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートして、(S)−エチル=3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボキシラートを得た(3.79g、10.18mmol、収率79%);MS/ESI+ 373.04[MH]+
(S)−エチル=3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボキシラート(3.79g、10.18mmol)を、MeOH(30ml)、THF(30.0ml)、および水(30.0ml)の混合物に溶解させた。LiOH(0.487g、20.35mmol)を加え、反応物をRTで30分間撹拌した。混合物を1NのHCl水溶液で酸性にし(pH=1)、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を1つにまとめ、Na2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残渣をEt2O(15ml)と石油エーテル(25ml)の混合物に加えて溶解分を分離し、濾過して、(S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボン酸を得た(1.86g、5.40mmol、収率53.1%);MS/ESI+ 344.94[MH]+;[αD]=−36.1(c=1.67、MeOH)。
3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)ピリジン1−オキシド(156)(160mg、0.416mmol)、EDC(160mg、0.833mmol)、およびDMAP(102mg、0.833mmol)をDCM(50ml)に加えた溶液に、(S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボン酸(172mg、0.500mmol)を加え、得られる混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液で2回洗い、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣を分取HPLC(方法2)で精製して、3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシドを得た(122mg、0.172mmol、収率41%);MS/ESI+ 710.25[MH]+;tR=3.25分(方法3);ジアステレオマー比1:1(1H NMR)。
実施例15
PDE4活性は、U937ヒト単核球の細胞溶解液上清で求めた。細胞を培養し、収穫して、基本的にTorphy TJ et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992;263:1195−1205に記載されるとおりにして上清画分を調製した。
実施例16
このアッセイは、末梢血単核球(PBMC)におけるリポ多糖(LPS)誘導型腫瘍壊死因子−α(TNF−α)放出において、PDE4阻害剤により発揮される既知の阻害活性に基づくものであり、すでに記載される方法(Hatzelmann A et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 297:267−279; Draheim R et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004;308:555−563)に従って行った。
Claims (18)
- 以下の一般式(I)
式中:
R1は、以下:
・H;
・(C3−C7)シクロアルキルカルボニル;
・(C1−C6)アルキル、この基は(C3−C7)シクロアルキルまたは(C5−C7)シクロアルケニルから選択される1つ以上の置換基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)シクロアルキル;
・(C5−C7)シクロアルケニル;
・(C2−C6)アルケニル;および
・(C2−C6)アルキニル;
からなる群より選択され、
R2は、以下:
・H;
・(C3−C7)シクロアルキルカルボニル;
・(C1−C6)アルキル、この基は(C3−C7)シクロアルキルまたは(C5−C7)シクロアルケニルから選択される1つ以上の置換基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)シクロアルキル;
・(C5−C7)シクロアルケニル;
・(C2−C6)アルケニル;および
・(C2−C6)アルキニル;
からなる群より選択されるか、
あるいは、R19が水素でない場合に、R2は、R19と一緒になって、以下に定義されるとおりの式(x)の基を形成するか;
あるいは、R1とR2は、間をつなぐ原子と一緒になって、−OR1基および−OR2基を有するフェニル部分と縮合した式(q)の2,2−ジフルオロ−1,3−ジオキソラン環を形成し、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示し:
R19は、水素であるか、または水素でなければ、R2と一緒になって式(x)の基を形成し、式中、(1)および(2)と付した結合は、それぞれ、基(x)がR19基およびR2基を有する原子に結合する位置を示し
R2とR19が間をつなぐ原子と一緒になって、式(w)の環を形成する場合、この環は−OR2基およびR19基を有するフェニル環と縮合しており、式中、アスタリスクはそのフェニル環と共有する炭素原子を示し:
R3は、H、CN,NO2、CF3、およびハロゲン原子からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基であり;
Zは、−(CH2)n−基であり、式中、nは0または1であり;
Aは、飽和単環式(C3−C7)ヘテロシクロアルキル−エン基であり;
Kは、以下:
・−(CH2)mC(O)R4、式中、mは0または1が可能である;
・−C(O)(CH2)jR4、式中、jは1または2が可能である;
・−SO2(CH2)pR4、式中、pはゼロ、1、または2が可能である;
・−(CH2)ySO2R4、式中、yは1または2が可能である;
・−(CH2)zR4、式中、zは1または2が可能である;および
・−C(O)(CH2)2SO2R4;
からなる群より選択され、
R4は、環系であって、この環系は、アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの、飽和でも、部分不飽和でも、完全不飽和でもよい単環式または二環式の環であり、そうした環は、1つ以上のR5基で随意に置換され、1つ以上のR5基は、同一であっても異なっていてもよく、以下:
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、−OH、および−NR18C(O)(C1−C4)アルキル基(式中、R18は、水素または(C1−C4)アルキルである)からなる群より独立して選択される1つ以上の基で随意に置換される;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;
・五、六員環のヘテロアリール、この基は、1つまたは2つの(C1−C4)アルキル基で随意に置換される;
・(C1−C6)ハロアルキル;
・(C3−C7)ヘテロシクロアルキル(C1−C4)アルキル;
・−OR6基、式中、R6は、以下
・H:
・(C1−C6)ハロアルキル;
・−SO2R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・−C(O)R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・(C1−C10)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換されるか、または以下に定義されるとおりの−NR8R9基で随意に置換される;および
・(C3−C7)シクロアルキル;
からなる群より選択される;
・−SR20基、式中、R20は、以下
・H:
・(C1−C6)ハロアルキル;
・−C(O)R7基、式中、R7は、(C1−C4)アルキルである;
・(C1−C10)アルキル、この基は、1つ以上の(C3−C7)シクロアルキルで随意に置換されるか、または−NR8R9基で随意に置換される;および
・(C3−C7)シクロアルキル;
からなる群より選択される;
・ハロゲン原子;
・CN;
・NO2;
・NR8R9、式中、R8およびR9は、異なっているか同一であって、以下:
・H;
・(C1−C4)アルキレン−NR13R14、式中、R13およびR14は、異なっているか同一であって、Hおよび(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される)からなる群より独立して選択されるか;または、R13およびR14は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の(C3−C7)複素環を形成する;
・(C1−C6)アルキル、この基は、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)ヘテロシクロアルキル、−OH基、または(C1−C6)アルコキシルで随意に置換される;
・−SO2R15基、式中、R15は、以下:(C1−C4)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;およびフェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OH基で随意に置換される)からなる群より選択される;
・−C(O)R16基、式中、R16は、以下:(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;フェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OHで随意に置換される);および−NH2基からなる群より選択される;
・−C(O)OR17基、式中、R17は、以下:(C1−C6)アルキル(この基は、(C3−C7)シクロアルキルまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキルで随意に置換される);(C3−C7)ヘテロシクロアルキル;フェニル(この基は、1つ以上の(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは−OHで随意に置換される);および−NH2基からなる群より選択される;
からなる群より独立して選択されるか、
あるいは、R8およびR9は、それらが結合した窒素原子とともに、飽和または部分飽和の複素環を形成し、この複素環は、1つ以上の(C1−C6)アルキルまたはオキソ基で随意に置換される;
・上記で定義されるとおりの(C1−C4)アルキレン−NR8R9;
・COR10、式中、R10は、フェニルまたは(C1−C6)アルキルである;
・オキソ;
・−SO2R11、式中、R11は、(C1−C4)アルキル、OH、またはNR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;
・−COOR12、式中、R12は、H、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルキレン−NR8R9であり、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;および
・−CONR8R9、式中、R8およびR9は、上記で定義されるとおりである;
からなる群より独立して選択され、
式中、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、およびR20の基は、複数の基に存在する場合は、各存在に対する定義が同一であっても異なっていてもよい;
である化合物、あるいはその、ピリジン環Nオキシド誘導体、または薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物であって、以下の式(IC)、
式中、K、Z、およびAは、式(I)の化合物について定義されるとおりである;
である化合物、あるいはその、ピリジン環Nオキシド誘導体、または薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - 請求項1または2に記載の化合物であって、以下の式(IF):
式中、Zは結合であり、AはK基との接続点となる窒素原子を有する(C3−C7)ヘテロシクロアルキル−エン基であり、Kは以下:
である化合物、あるいはその、ピリジン環Nオキシド誘導体、または薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - 請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物のピリジン環N−オキシド体であって、以下の式(IH):
式中、R1、R2、R3、Z、A、およびKは、式(I)の化合物について定義されるとおりである;
である化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。 - 請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物であって、式(I)の炭素(1)の絶対配置が以下:
式中、R1、R2、R3、R19、Z、A、およびKは、式(I)の化合物について定義されるとおりである;
に示すとおりである式(I)’の化合物、あるいはその、ピリジン環Nオキシド誘導体、または薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。 - 請求項1、4、または5に記載の化合物であって、以下の式(IDa):
である化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。 - 以下:
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(メチルスルホンアミド)ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(4−メトキシ−3−(メチルスルホニルオキシ)ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3,4−ジメトキシフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
4−((2S)−2−(3−(4−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−(メチルスルホンアミド)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−(N−(2−モルホリノエチル)メチルスルホンアミド)−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((R)−3−(4−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(4−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−1−(4−アミノフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(1−((4−(メトキシカルボニル)−5−メチルフラン−2−イル)メチル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシフェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((RまたはS)−4−(3−スルファモイルフェニルスルホニル)モルホリン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(2−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)エチル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((SまたはR)−3−(4−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((SまたはR)−3−(4−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((2S)−2−(3−(4−アミノベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(4−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チオモルホリン−3−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(4−(4−(N−メチルスルファモイル)フェニルスルホニル)チオモルホリン−3−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((2S)−2−(3−(3−アミノ−4−メトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((R)−3−(4−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−4−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
4−((2S)−2−(4−(4−アミノフェニルスルホニル)モルホリン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(4−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)モルホリン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−4−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−5−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3−スルファモイルフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((2S)−2−(3−(3−カルボキシ−4−メトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3−フルオロフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(2,4−ジメチルフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(チオフェン−2−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−(4−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)アセトキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(3−クロロフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(シクロプロピルメチルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(ピリジン−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−フルオロ−2−メチルフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(2−クロロフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロヘキシルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−6−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(チオフェン−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピペリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピペリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3−(シクロプロピルメトキシ)−5−(N−(2−モルホリノエチル)メチルスルホンアミド)−ベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3,4−ジメトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
(S)−4−(2−(2−(4−(4−アミノフェニルスルホニル)ピペラジン−1−イル)アセトキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシフェニルスルホニル)ピペリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(6−モルホリノピリジン−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−メトキシ−3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルスルホニル)−チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−メトキシ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((SまたはR)−3−(4−メトキシ−3−(モルホリノメチル)ベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)−4−メトキシベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((SまたはR)−3−(3−カルボキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−(モルホリノメチル)ベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(4−(フェニルスルホニル)モルホリン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(チアゾール−5−カルボニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(オキサゾール−5−カルボニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(ピリジン−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)−4−メトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−スルファモイルフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(4−(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3,4−ジメトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(5−((ジメチルアミノ)メチル)チオフェン−2−カルボニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((2S)−2−(3−(4−(2−アミノエチル)ベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−(N−メチルスルファモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(フラン−2−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(フラン−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3,4−ジメトキシフェニルスルホニル)ピペリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)ピペリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−(メトキシカルボニル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−(メトキシカルボニル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−4−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−メトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−(1,1−ジオキソチオモルホリノベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(4−カルバモイルベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(6−モルホリノピリジン−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((SまたはR)−3−(4−(アミノメチル)ピコリノイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−メトキシ−4−メチルフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−ピコリノイルチアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((SまたはR)−3−(3−((2−モルホリノエトキシ)カルボニル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−メトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(6−モルホリノピリジン−3−イルスルホニル)ピペリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(4−ニトロフェニルスルホニル)ピペリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニルスルホニル)ピペリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2,5−ジメトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)ピペリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(3−アセチルフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−(モルホリノメチル)ベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド:
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−(1,1−ジオキソチオモルホリノメチル)ベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(3−(アミノメチル)ベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(オキサゾール−5−イル)ベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(3−アミノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−フェニルアセチル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−((S)−3−(2−シクロプロピルアセチル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(フェニルスルホニル)プロパノイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−モルホリノプロパノイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパノイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−(2−((S)−1−ベンゾイルピロリジン−2−イル)アセトキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンゾイル)ピロリジン−2−イル)アセトキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)アセチル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(2−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)アセチル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−((S)−3−(2−シアノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−((S)−3−(2−シアノ−5−メチルフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(3−ブロモ−4−メチルフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−((S)−3−(4−シアノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−((S)−3−(3−シアノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−((S)−3−(3−シアノ−4−フルオロフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(1−メチル−2−オキソインドリン−5−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−((S)−3−(2−クロロ−5−シアノフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−((S)−3−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−(4−(2−アセトアミドエチル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−(2−((S)−3−(ベンジルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(フェネチルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−1−(ベンジルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−3−(1−メチル−2−オキソインドリン−5−イルスルホニル)チアゾリジン−4−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−3−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(R)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピペリジン−3−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(フェニルスルホニル)ピペリジン−3−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピペリジン−3−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(R)−4−(フェニルスルホニル)モルホリン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(R)−4−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)モルホリン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−4−(フェニルスルホニル)モルホリン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−4−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)モルホリン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−((S)−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)アセトキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−イル)アセトキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−(2−((S)−1−(ベンジルスルホニル)ピロリジン−2−イル)アセトキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−オキソ−2−フェニルエチル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−1−ベンジルピロリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−2−オキソエチル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(2−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−2−オキソエチル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(シクロプロピルメチル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−ベンジルチアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−フェネチルチアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)ピロリジン−2−イル)アセトキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−ウレイドフェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((2S)−2−(2−(3−ベンゾイルチアゾリジン−2−イル)アセトキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−(3−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンゾイル)チアゾリジン−2−イル)アセトキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−(3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−イル)アセトキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((2S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(2−(3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−イル)アセトキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)アゼチジン−3−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(1−(フェニルスルホニル)アゼチジン−3−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)アゼチジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(フェニルスルホニル)アゼチジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(1−メチル−2−オキソインドリン−5−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−モルホリノエチルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(2−(フェニルスルホニル)エチル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンジルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−((S)−3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((SまたはR)−2−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−((S)−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((S)−1−(フェニルスルホニル)−ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル)−2−((S)−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)−2−(1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
(S)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)−2−(1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((SまたはR)−2−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−(2−(4−メトキシスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−7−イル)−2−((S)−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−(2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(4−メトキシスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−7−イル)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)−2−((S)−3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル)−2−((S)−3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−(2−(3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)−ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((S)−3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−(2−(4−メトキシスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−7−イル)−2−((S)−3−(フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−(2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(4−メトキシスピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−7−イル)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−メチルイソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(1−メチル−5−(メチルカルバモイル)−1H−ピロール−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(5−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピロール−3−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
(S)−((S)−1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エチル)=3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルスルホニル)−チアゾリジン−2−カルボキシラート;
4−((S)−2−((S)−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((S)−3−ベンゾイルチアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンゾイル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−1−(フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
4−((S)−2−((R)−1−ベンゾイルピロリジン−2−カルボニルオキシ)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−3,5−ジクロロピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((R)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((R)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
(S)−((S)−1−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)エチル)=3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)−チアゾリジン−2−カルボキシラート;
3,5−ジクロロ−4−((R)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((R)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−ヒドロキシフェニル)−2−((S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)−エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−1−(3−メチルイソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルスルホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イルスルホニル)−チアゾリジン−4−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((R)−3−(3−メチルイソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルスルホニル)チアゾリジン−4−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
3,5−ジクロロ−4−((S)−2−(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(3−(メチルカルバモイル)フェニルスルホニル)チアゾリジン−2−カルボニルオキシ)エチル)ピリジン1−オキシド;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。 - 請求項6に記載の式(IDa)の化合物を調製するプロセスであって、以下:
・工程1)を行うこと:
・続いて工程2)を行うこと:
・次いで工程3)を行うこと:
工程中、式(XV)、(XIV)、(XII)、(XI)、(VII)、および(IDa)の化合物のR1、R2、R3、R4、およびpは、式(I)の化合物の場合と同じ意味を有する、
を含むプロセス。 - 請求項1から7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物と、β2−作用薬、コルチコステロイド、および抗ムスカリン剤のクラスから選択される第二の薬学的活性成分との組み合わせ。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または請求項9に記載の組み合わせと、1種以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび/または賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
- 医薬用である、請求項1から7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 気道閉塞を特徴とする気道の疾患、例えば喘息またはCOPDなどの予防および/または治療用である、請求項1から7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- アレルギー性鼻炎の予防および/または治療用である、請求項1から7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- アトピー性皮膚炎の予防および/または治療用である、請求項1から7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 気道閉塞を特徴とする気道の疾患、例えば喘息またはCOPDなどの予防および/または治療用医薬を製造するための、請求項1から7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 気道閉塞を特徴とする気道の疾患、例えば喘息またはCOPDなどの予防および/または治療方法であって、そのような治療を必要としている患者に、請求項1から7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を治療上有効量で投与することを含む、方法。
- 請求項10に記載の薬学的組成物を含むデバイス。
- 請求項10に記載の薬学的組成物、およびデバイスを含むキットであって、該デバイスは、単回または複数回用量の乾燥粉末吸入器、定量噴霧式吸入器、またはソフトミスト噴霧器が可能である、キット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11168853.7 | 2011-06-06 | ||
EP11168853 | 2011-06-06 | ||
PCT/EP2012/060579 WO2012168226A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-06-05 | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014518203A true JP2014518203A (ja) | 2014-07-28 |
Family
ID=46458441
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014514031A Pending JP2014518203A (ja) | 2011-06-06 | 2012-06-05 | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコール誘導体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20130005716A1 (ja) |
EP (1) | EP2718267B1 (ja) |
JP (1) | JP2014518203A (ja) |
KR (1) | KR20140028049A (ja) |
CN (2) | CN106946848B (ja) |
AR (1) | AR086676A1 (ja) |
AU (1) | AU2012266514A1 (ja) |
BR (1) | BR112013028959A2 (ja) |
CA (1) | CA2838435A1 (ja) |
MX (1) | MX2013013557A (ja) |
RU (1) | RU2626956C2 (ja) |
SG (1) | SG195319A1 (ja) |
UA (1) | UA111198C2 (ja) |
WO (1) | WO2012168226A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201309150B (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2022783A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
EP2216327A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
AU2011287711B2 (en) | 2010-08-03 | 2016-10-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor |
WO2013045280A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
RU2637945C2 (ru) | 2012-06-04 | 2017-12-08 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные 1-фенил-2-пиридинил-алкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы |
RU2015121037A (ru) | 2012-12-05 | 2017-01-11 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные фенилэтилпиридина в качестве ингибиторов pde-4 |
EP2928880B1 (en) | 2012-12-05 | 2018-02-14 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors and muscarinic receptor antagonists |
WO2014086849A1 (en) | 2012-12-05 | 2014-06-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Phenylethylpyridine derivatives as pde4-inhibitors |
CN104822659A (zh) | 2012-12-05 | 2015-08-05 | 奇斯药制品公司 | 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物 |
US9326976B2 (en) * | 2014-06-05 | 2016-05-03 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Carbamate derivatives |
MA42048A (fr) * | 2015-05-07 | 2018-03-14 | Chiesi Farm Spa | Dérivés d'aminoesters |
AR104822A1 (es) * | 2015-06-01 | 2017-08-16 | Chiesi Farm Spa | Derivado de aminoésteres |
TW201710254A (zh) * | 2015-06-01 | 2017-03-16 | 吉斯藥品公司 | 胺基酯衍生物 |
WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
CN107094329B (zh) * | 2017-05-03 | 2019-01-29 | 矽力杰半导体技术(杭州)有限公司 | Led驱动电路 |
CN115466169B (zh) * | 2021-06-10 | 2024-03-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 取代邻苯二酚醚类化合物及其制备方法和应用 |
WO2023178378A1 (en) * | 2022-03-21 | 2023-09-28 | DMTC Limited | Mip inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009077068A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
WO2010089107A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl) ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
JP2010535722A (ja) * | 2007-08-08 | 2010-11-25 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコールの誘導体 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2140441C (en) | 1992-07-28 | 2006-11-21 | Garry Fenton | Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf |
US5786354A (en) | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
SE9903995D0 (sv) * | 1999-11-03 | 1999-11-03 | Astra Ab | New combination |
AU2003252467A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for preparation of 1,3-benzodioxole-2-spiro- cycloalkane derivatives |
JPWO2004096274A1 (ja) | 2003-03-31 | 2006-07-13 | 協和醗酵工業株式会社 | 気道内投与剤 |
CN101123971A (zh) | 2003-07-31 | 2008-02-13 | 埃匹吉尼斯医药有限公司 | 治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的脱氢表雄酮或硫酸脱氢表雄酮与pde-4抑制剂的组合 |
CN101123970A (zh) * | 2003-07-31 | 2008-02-13 | 埃匹吉尼斯医药有限公司 | 治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的脱氢表雄酮或硫酸脱氢表雄酮与抗胆碱能支气管扩张剂的组合 |
US20090274676A1 (en) | 2003-07-31 | 2009-11-05 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
HN2005000795A (es) * | 2004-10-15 | 2010-08-19 | Aventis Pharma Inc | Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2 |
CN101490004B (zh) * | 2006-07-14 | 2012-01-11 | 奇斯药制品公司 | 作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烯基醇的衍生物 |
JP2008174213A (ja) * | 2006-12-20 | 2008-07-31 | Nsk Ltd | 舵角可変式ステアリング装置 |
EP2110375A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-21 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class |
AU2011287711B2 (en) | 2010-08-03 | 2016-10-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor |
CA2807406C (en) | 2010-08-03 | 2018-12-11 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor |
WO2013045280A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
BR112014009471A2 (pt) * | 2011-10-21 | 2017-04-18 | Chiesi Farm Spa | compostos, combinação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, dispositivo e kit |
RU2637945C2 (ru) * | 2012-06-04 | 2017-12-08 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные 1-фенил-2-пиридинил-алкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы |
RU2015121037A (ru) * | 2012-12-05 | 2017-01-11 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные фенилэтилпиридина в качестве ингибиторов pde-4 |
-
2012
- 2012-06-05 WO PCT/EP2012/060579 patent/WO2012168226A1/en active Application Filing
- 2012-06-05 EP EP12732555.3A patent/EP2718267B1/en active Active
- 2012-06-05 AR ARP120101983A patent/AR086676A1/es unknown
- 2012-06-05 CA CA2838435A patent/CA2838435A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-05 US US13/488,818 patent/US20130005716A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-05 JP JP2014514031A patent/JP2014518203A/ja active Pending
- 2012-06-05 CN CN201710190023.7A patent/CN106946848B/zh active Active
- 2012-06-05 UA UAA201314221A patent/UA111198C2/uk unknown
- 2012-06-05 SG SG2013090147A patent/SG195319A1/en unknown
- 2012-06-05 CN CN201280025202.0A patent/CN103562185A/zh active Pending
- 2012-06-05 KR KR1020137031957A patent/KR20140028049A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-06-05 RU RU2013154117A patent/RU2626956C2/ru active
- 2012-06-05 MX MX2013013557A patent/MX2013013557A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-06-05 AU AU2012266514A patent/AU2012266514A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-05 BR BR112013028959A patent/BR112013028959A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-10-08 US US14/048,651 patent/US20140057882A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-05 ZA ZA2013/09150A patent/ZA201309150B/en unknown
-
2015
- 2015-09-24 US US14/863,915 patent/US9931327B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010535722A (ja) * | 2007-08-08 | 2010-11-25 | シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコールの誘導体 |
WO2009077068A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
WO2010089107A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl) ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2626956C2 (ru) | 2017-08-02 |
EP2718267B1 (en) | 2016-08-10 |
US9931327B2 (en) | 2018-04-03 |
CA2838435A1 (en) | 2012-12-13 |
SG195319A1 (en) | 2013-12-30 |
CN106946848A (zh) | 2017-07-14 |
AR086676A1 (es) | 2014-01-15 |
MX2013013557A (es) | 2013-12-16 |
EP2718267A1 (en) | 2014-04-16 |
CN106946848B (zh) | 2022-01-04 |
UA111198C2 (uk) | 2016-04-11 |
KR20140028049A (ko) | 2014-03-07 |
WO2012168226A1 (en) | 2012-12-13 |
AU2012266514A1 (en) | 2014-01-09 |
RU2013154117A (ru) | 2015-06-10 |
US20160008338A1 (en) | 2016-01-14 |
ZA201309150B (en) | 2015-03-25 |
BR112013028959A2 (pt) | 2016-08-30 |
CN103562185A (zh) | 2014-02-05 |
US20130005716A1 (en) | 2013-01-03 |
US20140057882A1 (en) | 2014-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2014518203A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコール誘導体 | |
RU2617401C2 (ru) | Производные 1-фенил 2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы | |
US9440954B2 (en) | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors | |
US9090606B2 (en) | Compounds | |
AU2016217955B2 (en) | Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity | |
CA2901770A1 (en) | Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
KR102192739B1 (ko) | 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체 | |
EP3152204B1 (en) | Carbamate derivatives which are both phosphodiesterase 4 (pde4) enzyme inhibitors and muscarinic m3 receptor antagonists | |
TW201302726A (zh) | 作為磷酸二酯酶抑制劑之1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150528 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150806 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160216 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20161011 |