KR20140028049A - 포스포디에스테라제 억제제인 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜의 유도체 - Google Patents

포스포디에스테라제 억제제인 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜의 유도체 Download PDF

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KR20140028049A
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엘리사베타 아르마니
가브리엘레 아마리
라우라 카르차니가
카르멜리다 카팔디
오리아나 에스포시토
지노 빌레티
레나토 데 판티
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제4(PDE4) 효소의 억제제에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 구조식 (I)의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체 화합물, 이와 같은 화합물의 제조방법, 그들을 포함한 조성물 및 그들의 치료용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 억제제인 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜의 유도체{Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors}
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체인 화합물, 이들 화합물의 제조방법, 그들을 포함한 조성물 및 그들의 치료용도에 관한 것이다.
기도폐쇄는 천식 및 만성 폐쇄 폐질환(COPD)는 포함한 심각한 호흡기질환의 대부분에서 나타나는 특징이다. 기도벽의 부종을 포함한 기도폐쇄를 일으키는 질환들은 점액생산과 염증이 증가된다.
천식이나 COPD와 같은 호흡기질환 치료 약물을 널리 흡입을 통하여 투여되고 있다. 조직들 중 흡입경로를 통한 이점 중 하나는 약물을 직접 작용부위에 전달가능하다는 것과, 조직의 부작용을 감소시킬 수 있고, 따라서 더욱 빠른 임상응답과 더높은 치료율을 얻을 수 있다는 것이다.
흡입된 코르티코스테로이드제는 천식의 치료유지를 위해 선택할 수 있으며, 급성증상경감을 위하여 기관지 확장제인 베타2-작용제와 함께 선택될 수 있으며, 질환치료에 큰 역할을 할 수 있다. COPD의 관리대상은 흡입된 항콜린제와 흡입된 베타2-아드레노셉터 작용제에 의한 기관지확장 치료수단에 의한 주증상이다. 그러나, 코르티코스테로이드는 천식에 보여준 것과 같이 COPD에서는 염증응답을 감소시키지 않는다.
천식 및 COPD와 같은 염증성 기관지 질환치료를 위한 항염증효과의 관점에서 폭넓게 조사연구된 다른 류의 치료제에는 효소인 포스포디에스테라제(PDEs), 특히 포스포디에스테라제 타입4(이하 PDE4라 칭함)의 억제제로 존재한다.
PDE4 억제제로 사용되는 여러 화합물이 공지기술로 개시되어 있다. 그러나 로리푸람(rolipram) 및 피클라미라스트(piclamilast)와 같은 1세대의 여러 PDE4 억제제의 용도는 바람직하지는 않은 부작용 때문에 한계가 있었다. 부작용으로는 중추신경계에서 PDE4에 대한 작용으로 오심(nausea)과 구토(emesis)가 포함되며, 소화관에서 벽세포 중 PDE4에 대한 작용으로 위산분비가 일어날 수 있다.
이러한 부작용의 원인은 폭넓게 연구되었다.
PDE4는 상이한 구조로 존재하는 두개의 상이한 형태로 존재하며, 로리푸람 결합부위 또는 특히 중추신경계와 벽세포 중에 존재하는 PDE4와 높은 친화성을 갖도록 고안되었음이 확인되었고, 로리푸람 결합부위 또는 면역 및 염증세포 중에 확인된 LPDE4 (Jacobitz, S et al Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899)와 낮은 친화성을 갖도록 고안되었음이 확인되었다.
두가지 형태가 촉매효능을 나타내 보이는 동안, 억제제에 대한 감수성 면에서 차이가 있었다. 특히 LPDE4의 노력은 로플루미라스트(roflumilast)와 같은 2세대 PDE4 억제제에 대한 선택성에 약간의 개선을 보여주었다. 그럼에도 불구하고, 로플루미라스트는 허용가능한 부작용 프로파일을 이루기 위하여 용량 이하로 투여하였다.
PDE4 억제제로 작용하는 다른 류의 화합물이 종래기술 중에 개시되어 있다. 예를 들면, EP 1634606에는 많은 가운데, 벤조푸란 또는 1,3-벤조디옥솔 유도체와 같은 케톤유도체가 개시되어 있다.
WO 9402465에는, 많은 가운데, 하기 일반 구조식을 갖는 케톤유도체가 개시되어 있다.
Figure pct00001
여기서, R1은 저급 알킬이고 R2는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로티오알킬 또는 시클로티오알케닐이다.
WO 9535281은 셀텍 테라퓨틱사 명의의 출원으로, 3치환된 페닐 유도체가 개시되어 있다.
WO 2009/018909에는 하기 일반구조식을 갖는 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜의 유도체가 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로서 개시되어 있다.
Figure pct00002
WO 2009/077068에는 추가적으로 하기 일반구조식을 갖는 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜의 유도체가 개시되어 있다.
Figure pct00003
WO 2010/089107에는 추가적으로 하기 일반구조식을 갖는 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜의 유도체가 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로서 개시되어 있다.
Figure pct00004
몇몇 PDE4 억제제가 상술한 바와 같이 개시되어 있다 할지라도, 아직까지 추가의 PDE4 억제제가 필요하다. 특히, PDE4 효소에 대해 높은 친화력을 갖는 추가적인 PDE4 억제제가 필요하다. 특히 유익함은 PDE4 효소에 대해 높은 친화력을 갖는 추가적인 PDE4 억제제의 확인 할 수 있다는 것이며, 감소된 부작용 면에서 예를 들면 흡입치료제로서 적당한 발전 프로파일을 보여 주는 것일 것이다.
이와 같은 부작용의 감소를 실시예를 통하여, 약물의 낮은 조직적 방출을 통하여, 이를 수 있고; 따라서 약물 동력학적 특징 면에서 적당한 프로파일, 특히 대사 청소(제거) 면에서, 목적에 열쇠가 된다.
본 발명은 발명의 화합물을 제공하여 상술한 필요성을 갖게 한다.
[발명의 요약]
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제로서 작용하는 화합물에 관한 것이며, 상술한 화합물의 제조방법에 관한 것이고, 그들을 함유한 조성물과 그들의 치료적 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은 일반구조식 (I)의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체에 관한 것이다.
Figure pct00005
여기에서;
R1은
- H;
- (C3-C7) 시클로알킬카보닐;
- (C1-C6) 알킬, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 시클로알킬;
- (C5-C7) 시클로알케닐;
- (C2-C6) 알케닐; 및
- (C2-C6) 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는
- H;
- (C3-C7) 시클로알킬카보닐;
- (C1-C6) 알킬, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 시클로알킬;
- (C5-C7) 시클로알케닐;
- (C2-C6) 알케닐; 및
- (C2-C6) 알키닐;
또는 R19가 수소가 아닐 때, R2는 R19와 함께 하기에 기술한 바와 같은 구조식 (x) 화합물 군을 형성하고;
또는 R1과 R2는 서로 연결하는 원자와 함께, -OR1 및 -OR2의 군을 갖는 페닐작용기와 융합하여 구조식 (q)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥소란 고리를 형성하며, 여기서 별표는 페닐고리와 함께 공유된 탄소원자를 나타내며;
Figure pct00006
R19는 수소이며, 또는 수소가 아니라면 R2와 함께 구조식 (x) 화합물을 형성하고 여기서, (1)과 (2)로 표시된 결합은 R19와 R2 각각을 갖는 원자에 군 (x)를 위한 첨부지점을 나타낸다.
Figure pct00007
이와 같은 방법으로, R2와 R19는 서로 연결하는 원자와 함께 구조식 (w)의 고리를 형성하며, -OR2 및 R19를 갖는 페닐고리에 융합되며, 여기서 별표는 페닐고리와 함께 공유된 탄소원자를 나타내고;
Figure pct00008
R3는 H, CN, NO2, CF3 및 할로겐원자로 이루어진 군중에서 선택된 독립적인 하나 또는 그 이상의 치환체이며;
Z는 -(CH2)n- 군이며, 여기서 n은 0 또는 1이고;
A는 포화된 모노시클릭 (C3-C7) 헤테로시클로알킬-렌 군이며;
K는 하기와 같이 구성된 군 중에서 선택되고;
- -(CH2)mC(O)R4 여기서 m은 0 또는 1이고;
- -C(O)(CH2)jR4 여기서 j는 1 또는 2이며;
- -SO2(CH2)pR4 여기서 p는 0, 1 또는 2이고;
- -(CH2)ySO2R4 여기서 y는 1 또는 2이며;
- -(CH2)zR4 여기서 z는 1 또는 2이고;
- -C(O)(CH2)2SO2R4;
R4는 고리화합물로, 포화, 부분 비포화 또는 완전 비포화된 단일 또는 2환 고리로, 예를 들면, 아릴, (C3-C8) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이 속하고, 이런 고리화합물은 같거나 다른 임의로 하나 또는 그 이상의 R5군으로 치환된 고리이며, 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
- (C3-C7) 시클로알킬, -OH 및 -NR18C(O)(C1-C4) 알킬로 이루어진 화합물 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 군으로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬, 여기서 R18은 수소(H) 또는 (C1-C4) 알킬이고;
- (C3-C7) 헤테로시클로알킬;
- 임의로 하나 또는 두군이 (C1-C4) 알킬로 치환된 5,6-환의 헤테로아릴;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 헤테로시클로알킬(C1-C4) 알킬;
- -OR6군으로, 여기서 R6는 -H; -(C1-C6) 할로알킬 중에서 선택되고;
- -SO2R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이며;
- -C(O)R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이고;
- (C1-C10) 알킬로, 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 임의 치환되거나, 아래에서 정의된 바와 같은 -NR8R9군으로 치환될 수 있으며;
- (C3-C7) 시클로알킬;
- -SR20군으로, 여기서 R20은 수소(H): (C1-C6) 할로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
- -C(O)R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이며;
- (C1-C10) 알킬로, 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 임의 치환되거나, -NR8R9군으로 치환되고; 그리고
- (C3-C7) 시클로알킬;
- 할로겐 원자;
- CN;
- NO2;
- NR8R9, 여기서 R8과 R9는 같거나 다르며, 독립적으로 다음과 같이 이루어진 군 중에서 선택되며:
- H;
- (C1-C4) 알킬렌-NR13R14, 여기서 R13과 R14는 같거나 다르며, 독립적으로 수소와 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며; (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고; 또는 질소 원자와 함께 포화 또는 부분 포화된 (C3-C7) 헤테로환 고리를 연결하여 형성하고;
- (C1-C6) 알킬, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, -OH 군 또는 (C1-C6) 알콕실로 치환될 수 있으며;
- -SO2R15 군으로, 여기서 R15는 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C4) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 및 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH 군으로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
- -C(O)R16 군으로, 여기서 R16은 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH로 임의 치환된 페닐; 그리고 -NH2 군으로 이루어진 군 중에서 선택되며;
- -C(O)OR17 군으로, 여기서 R17은 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH로 임의 치환된 페닐; 그리고 -NH2 군으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
또는 질소 원자와 함께 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬 또는 옥소 군으로 임의 치환된 포화 또는 부분 포화 헤테로환 고리를 연결하여 형성하고;
- (C1-C4) 알킬렌-NR8R9으로 위에서 정의된 바와 같고;
- COR10 여기서 R10은 페닐 또는 (C1-C6) 알킬이며;
- 옥소;
- -SO2R11 여기서 R11은 (C1-C4) 알킬, OH 또는 NR8R9이고, 여기서, R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같으며;
- -COOR12, 여기서 R12는 수소(H), (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬렌-NR8R9, 여기서 R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같고; 그리고
- -CONR8R9, 여기서 R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같으며;
여기서 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 과 R20은 각 경우에 같거나 다르며, 1군보다 더 많이 존재할 수 있고;
피리딘 고리에 달린 N-옥사이드 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그들의 용매화합물을 포함한다.
바람직한 태양으로, 본 발명은 일반구조식 (IG)의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜류의 유도체에 관한 것이다.
Figure pct00009
여기서;
R1은
- 수소(H);
- (C3-C7) 시클로알킬카보닐;
- (C1-C6) 알킬, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 시클로알킬;
- (C5-C7) 시클로알케닐;
- (C2-C6) 알케닐; 및
- (C2-C6) 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는
- 수소(H);
- (C3-C7) 시클로알킬카보닐;
- (C1-C6) 알킬, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 시클로알킬;
- (C5-C7) 시클로알케닐;
- (C2-C6) 알케닐; 및
- (C2-C6) 알키닐; 로 이루어진 군에서 선택되며;
또는 R1과 R2는 서로 연결 원자와 함께 -OR1 및 -OR2 군을 갖는 페닐에 융합된 구조식 (q)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥소란 고리을 형성하고, 여기서 별표시는 페닐고리와 공유하는 탄소 원자를 나타내며;
Figure pct00010
R19는 수소이고;
R3는 H, CN, NO2, CF3 및 할로겐원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체이고;
Z는 -(CH2)n- 군으로, 여기서 n은 0 또는 1이며;
A는 포화된 모노시클릭 (C3-C7) 헤테로시클로알킬-엔 군이고;
K는 하기와 같이 구성된 군 중에서 선택되고;
- -(CH2)mC(O)R4 여기서 m은 0 또는 1이고;
- -C(O)(CH2)jR4 여기서 j는 1 또는 2이며;
- -SO2(CH2)pR4 여기서 p는 0, 1 또는 2이고;
- -(CH2)ySO2R4 여기서 y는 1 또는 2이며;
- -(CH2)zR4 여기서 z는 1 또는 2이고; 그리고
- -C(O)(CH2)2SO2R4;로 이루어진 군에서 선택되며;
R4는 고리화합물로서, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 단일 또는 2환 고리로, 아릴, (C3-C8) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이 속하며, 이 고리화합물은 같거나 다른 하나 또는 그 이상의 R5군으로 임의 치환될 수 있고, 그리고 독립적으로 다음 군에서 선택될 수 있으며;
- (C1-C6) 알킬로 (C3-C7) 시클로알킬, -OH 및 -NR18C(O)(C1-C4) 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 군으로 임의 치환되고, 여기서 R18은 수소(H) 또는 (C1-C4) 알킬이고;
- (C3-C7) 헤테로시클로알킬;
- 5,6-환의 헤테로아릴은 하나 또는 두개의 (C1-C4) 알킬군으로 임의 치환될 수 있고;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 헤테로시클로알킬(C1-C4) 알킬;
- -OR6군으로, 여기서 R6는 -H; -(C1-C6) 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- -SO2R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이며;
- -C(O)R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이고;
- (C1-C10) 알킬로, 임의로 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 치환되거나 또는 -NR8R9군으로 치환되며;
- (C3-C7) 시클로알킬;
- -SR20군으로, 여기서 R20은 수소(H): (C1-C6) 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- -C(O)R7군으로 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이며;
- (C1-C10) 알킬로, 임의로 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 치환되거나 아래에서 정의된 바와 같은 -NR8R9군으로 치환되며; 그리고
- (C3-C7) 시클로알킬;
- 할로겐 원자;
- CN;
- NO2;
- NR8R9으로, 여기서 R8과 R9는 다르거나 같으며, 독립적으로 하기와 같은 군에서 선택되며:
- H;
- (C1-C4) 알킬렌-NR13R14으로, 여기서 R13과 R14는 다르거나 같으며, 독립적으로 H와 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 치환되며; 또는 질소원자와 함께 포화 또는 부분적 포화된 (C3-C7) 헤테로시클릭 고리를 연결시켜 형성하고;
- (C1-C6) 알킬로, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, -OH 군 또는 (C1-C6) 알콕실로 치환될 수 있고;
- -SO2R15 군으로, 여기서 R15는 임의로 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 치환된 (C1-C4) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 및 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH 군으로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택되며;
- -C(O)R16 군으로, 여기서 R16은 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH; 및 -NH2 군으로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
- -C(O)OR17 군으로, 여기서 R17은 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH; 및 -NH2 군으로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택되며;
또는 질소 원자와 함께 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클릭 고리를 연결시켜 형성하고, 이는 임의로 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬 또는 옥소 군으로 치환되며;
- (C1-C4) 알킬렌-NR8R9으로 위에서 정의된 바와 같고;
- COR10, 여기서 R10은 페닐 또는 (C1-C6) 알킬이며;
- 옥소;
- -SO2R11, 여기서 R11은 (C1-C4) 알킬, OH 또는 NR8R9이고, 여기서, R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같으며;
- -COOR12, 여기서 R12는 H, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬렌-NR8R9이며, 여기서 R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같고; 그리고
- -CONR8R9으로, 여기서 R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같으며;
여기서 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20군은 각각에서 같거나 다르며, 존재한다면 1군 이상으로 존재하고;
피리딘 고리에 연결된 N-옥사드류 및 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화합물이 포함된다.
또 다른 바람직한 태양에서, 본 발명은 일반구조식 (IL)의 1-페닐-2-피리디닐알킬 알콜 유도체에 관한 것으로,
Figure pct00011
여기서,
R1과 R2는 다르거나 같으며, 독립적으로 하기와 같은 군에서 선택되고;
- 수소(H);
- (C3-C7) 시클로알킬카보닐;
- (C1-C6) 알킬, 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 중에서 선택된 치환체로 임의적으로 치환되고;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 시클로알킬;
- (C5-C7) 시클로알케닐;
- (C2-C6) 알케닐; 및
- (C2-C6) 알키닐;로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 H, CN, NO2, CF3 및 할로겐원자로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체이고;
Z는 -(CH2)n- 군으로, 여기서 n은 0 또는 1이며;
A는 포화된 모노시클릭 (C3-C7) 헤테로시클로알킬-엔 군이고;
K는 하기 군에서 선택되고;
- -(CH2)mC(O)R4 여기서 m은 0 또는 1이며;
- -C(O)(CH2)jR4;
- -SO2(CH2)pR4 여기서 p는 0 또는 1이고;
- -CH2SO2R4; 및
- -CH2R4;로 이루어진 군에서 선택되며;
R4는 고리 화합물로서, 모노- 또는 이환 고리로, 아릴, (C3-C8) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로, 포화된, 부분불포화된 또는 완전불포화되고, 이 고리는 임의로 하나 또는 그 이상의 같거나 다른 R5군으로 치환되며; 그리고 하기 군중에서 독립적으로 선택될 수 있는데;
- (C1-C6) 알킬로, 임의로 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 치환될 수 있으며;
- (C3-C7) 헤테로시클로알킬;
- (C3-C7) 헤테로시클로알킬(C1-C4) 알킬;
- -OR6군으로, 여기서 R6는
- H;
-(C1-C6) 할로알킬;으로 이루어진 군에서 선택되며;
- -SO2R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이고;
- -C(O)R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이고;
- (C1-C10) 알킬로, 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 또는 -NR8R9군으로 임의적으로 치환될 수 있으며; 그리고
- (C3-C7) 시클로알킬;
- -SR20군으로, 여기서 R20은 H: (C1-C6) 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- C(O)R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이며;
- (C1-C10) 알킬로, 임의로 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬 또는 아래와 같이 정의된 -NR8R9군으로 치환되고; 그리고
- (C3-C7) 시클로알킬;
- 할로겐 원자;
- CN;
- NO2;
- NR8R9으로, 여기서 R8과 R9는 다르거나 같으며, 독립적으로 하기의 군에서 선택되며:
- H;
- (C1-C4) 알킬렌-NR13R14, 여기서 R13과 R14는 다르거나 같으며, 독립적으로 H와 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이들은 임의로 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있으며; 또는 질소 원자와 함께 포화된 또는 부분적으로 포화된 (C3-C7) 헤테로시클릭 고리를 연결시켜 형성하고;
- (C1-C6) 알킬로, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, -OH 군 또는 (C1-C6) 알콕실로 치환될 수 있으며;
- -SO2R15군으로, 여기서 R15는 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C4) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 및 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH 군으로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
- -C(O)R16군, 여기서 R16은 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH; 및 -NH2 군으로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택되며;
- -C(O)OR17 군으로, 여기서 R17은 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH; 및 -NH2 군으로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
또는 질소 원자와 함께 포화 또는 부분 포화된 헤테로시클릭 고리를 연결시켜 형성하며, 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬 또는 옥소 군으로 임의 치환되고;
- (C1-C4) 알킬렌-NR8R9은 위에서 언급된 바와 같고;
- COR10, 여기서 R10은 페닐 또는 (C1-C6) 알킬이며;
- 옥소;
- -SO2R11, 여기서 R11은 (C1-C4) 알킬, OH 또는 NR8R9이며, 여기서, R8과 R9는 위에서 언급된 바와 같고;
- -COOR12, 여기서 R12는 수소(H) 또는 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬렌-NR8R9이고, 여기서 R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같으며; 그리고
- -CONR8R9, 여기서 R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같으며;
여기서 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R20군은 경우에 따라 같거나 다르며, 존재한다면 1군 이상이며;
피리딘 고리에 N-옥사드류이고 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그 용매화합물이 속한다.
본 발명은 나아가 구조식 (I) 화합물의 피리딘 고리에 대응하는 N-옥사이드류를 포함한다.
본 발명은 또한 그들의 약제학적으로 허용가능한 염과/또는 그들의 용매 화합물을 망라한다.
여기서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 염"은 구조식 (I) 화합물의 유도체 또는 피리딘 고리에 연결된 대응하는 그들의 N-옥사이드류 화합물로, 모화합물은 산 또는 염기의 전환으로 적당히 변형되며, 존재한다면, 염기 또는 산의 약제학적으로 허용가능한 관용의 방법으로 대응하는 부가염으로 전환될 수 있다.
따라서, 염의 적당한 예로는 아미노산과 같은 염기성 잔류물의 광산 또는 유기산의 산부가염과 마찬가지로 카복실군과 같은 광산 또는 유기산의 잔류물들이 포함된다.
본 발명내에서 염을 제조하는데 적당하게 사용될 수 있는 무기염기의 양이온에는 포타슘, 소디움, 칼슘 또는 마그네슘 같은 알카리 또는 알카리 토금속 이온이 포함될 수 있다.
염기기능을 갖는 주요화합물과 무기 또는 유기산과 반응시켜 얻어질 수 있는 염에는 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 옥살산, 말레인산, 숙신산 및 구연산의 염을 들 수 있다.
유기화학분야의 숙련자라면 많은 유기화합물을 용매로 착염을 형성할 수 있으며, 반응으로 또는 침전 또는 결정화시켜 형성될 수 있을 것이다. 이들 착체는 용매화합물(solvates)라고 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 용매화합물은 본 발명의 보호범위 내에 있다.
본 발명의 보호범위 내에는 구조식 (I) 화합물, 피리딘 고리에 결합된 그들의 N-옥사이드류, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그들의 용매화합물의 다형구조물(polymorphs) 및 결정형이 포함된다.
이하, 본 발명의 관점에서 구조식 (I), (IG), (IL) 화합물과, 그들의 피리딘 고리에 연결된 대응하는 N-옥사이드류 화합물, 태양, 에난티오머, 디아스테레오 이성체, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염과 용매화합물, 및 그들의 다형구조물 또는 결정형(화학공정에서 기재된 중간체 화합물을 제외)을 "본 발명의 화합물"이라고 칭한다.
본 발명은 더 나아가 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물 중에 본 발명의 화합물을 단독 또는 조합하여 약제학적 조성물로 제공이 가능하다.
본 발명의 또 다른 관점에서 약제로서 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 관점에서 약제 제조용 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 과잉효능 및/또는 PDE4 효능의 억제를 필요로 하는 질환의 예방 및/또는 치료에 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물의 단일 또는 다른 활성성분과 조합하여 천식 및 COPD와 기도폐쇄로 나타나는 호흡기도질환의 예방 및 치료시 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점에서 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 과잉효능 및/또는 PDE4 효능억제가 필요한 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
나아가, 본 발명은 PDE4 억제가 필요한 질환의 예방 및/또는 치료방법을 제공하며, 이 방법을 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다.
정의( Definitions )
여기서 사용된 용어 "할로겐 원자(halogen atoms)"에는 불소, 염소, 취소, 및 요드가 포함되며, 바람직한 것은 염소이다.
여기서 사용된 용어 "(C1-Cx) 알킬"은, 여기서 x는 1보다 큰 정수이고, 직쇄 및 가지달린 알킬군으로 구성된 탄소원자수는 1 내지 x이다. 특히 알킬군은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸이다.
유추하여 볼 때, 용어 "(C1-Cx) 알킬렌"은 2가의 (C1-Cx) 알킬기를 뜻하며, 여기서 (C1-Cx) 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
용어 "(C1-Cx) 알콕실"은, 여기서 x는 1보다 큰 정수이며, 직쇄 및 가지달린 알콕시군으로, 구성된 탄소 원자수는 1 내지 x 이다. 특히 바람직한 알콕시군은 메톡실, 에톡실, n-프로폭실, 이소프로폭실 및 t-부톡실이다.
표현 "(C1-Cx) 할로알킬"은 위에서 정의한 "(C1-Cx) 알킬"군과 관련이 있고, 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 대체될 수 있으며, 서로 같거나 동일하다.
전술한 (C1-C6) 할로알킬 군의 예로는 할로겐화된, 다수-할로겐화된 및 완전히 할로겐화된 알킬군을 포함할 수 있으며, 여기서 모든 수소 원자는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸군과 같이 할로겐 원자로 대체될 수 있다.
용어 "(C3-Cy) 시클로알킬"은, 여기서 y는 3과 동일하거나 큰 정수이고, 3 내지 y개의 고리 탄소원자를 포함하는 포화된 탄화수소군이다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
유도된 표현 "(C3-Cy) 헤테로시클로알킬"은 모노시클릭 (C3-Cy) 시클로알킬군과 관계가 있으며, 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)로 대체되어 있다. 제한은 없지만 (C3-Cy) 헤테로시클로알킬의 예로는 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 아제티디닐을 포함한다.
용어 "(C3-Cy) 헤테로시클로알킬-엔"은, 유추해석할 때 2가의 (C3-Cy) 헤테로시클로알킬라디칼과 관련 있으며, 여기서 (C3-Cy) 헤테로시클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
표현 "(C3-Cy) 시클로알킬카보닐"은 (C3-Cy) 시클로알킬 CO-군으로, 여기서 "(C3-Cy) 헤테로알킬"군은 위에서 상술한 바와 같다.
용어 "(C2-C6) 알케닐"은 직선 또는 가지의 결합 또는 비결합된 탄소 사슬로 하나 또는 그 이상의 2중 결합을 갖으며, 시스 또는 트랜스 배위를 갖고, 여기서 원자수는 2 내지 6개이다.
용어 "(C5-Cz) 시클로알케닐"은, 여기서 z는 5와 동일하거나 큰 정수이고, 5 내지 z개의 고리 탄소원자를 포함하는 시클릭 탄화수소군이며, 하나 또는 그 이상의 2중 결합을 갖는다.
용어 "(C2-C6) 알키닐"은 직선 또는 가지의 탄소 체인으로, 하나 또는 그 이상의 3중 결합을 갖으며, 여기서 원자수는 2 내지 6이다.
용어 "(C3-Cy) 헤테로시클로알킬(C1-Cx) 알킬"은 "(C1-Cx) 알킬"군과 관련이 있으며, 여기서 하나 또는 그 이상의 수소원자가 하나 또는 그 이상의 "(C3-Cy) 헤테로시클로알킬"군으로 대체되어 있다.
여기서, 사용된 "고리화합물(ring system)"이라는 용어는, 단일-또는 이환 고리 시스템으로, 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화된 화합물로, 아릴, (C3-C8) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴과 같으며, 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자(예를 들면, N, S 또는 O)인 5 내지 11개의 고리 원자를 갖는다.
표현 "아릴(aryl)"은, 단일- 또는 이환 고리 시스템으로, 6 내지 10개의 원자를 갖으며 적어도 하나의 고리가 방향족이다.
표현 "헤테로아릴(heteroaryl)"은, 단일- 또는 이환 고리 시스템으로, 5 내지 11개의 원자를 갖으며, 적어도 하나의 고리가 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적당한 아릴 또는 5,6-환의 헤테로아릴 모노시클릭 시스템의 예로는, 예를 들면, 페닐, 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 퓨란 라디칼 등이 포함된다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 바이시클릭 시스템의 예로는, 나프탈렌, 비페렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 디히드로벤조 디옥신, 디히드로벤조 디옥세핀, 벤조 옥사진 라디칼 등이 포함된다.
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소 억제제로 작용하는 화합물류에 관한 것이다.
이들 류에 속하는 화합물은 시클릭 뉴클레오타이드류, 특히 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 그들의 불활성인 5'-모노뉴클레오타이드 형으로 전환하는 것을 억제한다.
기도(air ways)에서, 시클릭 뉴클레오타이드류 특히 cAMP의 세포내 수치 증가에 대한 생리적 응답은 비만세포, 대식세포, T-임파구, 호산구 및 호중구와 같은 면역 및 전-염증 세포의 활성 억제를 유도하는데, IL-1, IL-3 및 종양괴사인자-알파(TNF-α)와 같은 사이토킨을 포함한 염증조절제의 방출감소결과로 보인다.
또한, 기도평활근 이완을 유도하고, 부종을 감소시킨다.
본 발명은 일반구조식 (I)의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜의 유도체, 피리딘 고리에 연결된 N-옥사이드류 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염과 용매화합물에 관한 것이다.
Figure pct00012
여기서, R1, R2, R3, R19, Z, A와 K는 위에서 정의한 바와 같다.
일반구조식 (I) 화합물은 적어도 하나의 스테레오성 센터에 하기와 같이 별표의 탄소 원자를 갖으며, 따라서 광학 기하이성체들이 존재할 수 있다 함은 이 분야에 숙련기술에 해당한다.
Figure pct00013
본 발명에 따른 화합물들은 적어도 하나 이상의 스테레오성 센터를 갖으며, 따라서 그들은 에난티오머로 존재한다. 본 발명에 따른 화합물들은 2 또는 그 이상의 스테레오성 센터를 갖으며, 부가적으로 그들은 디아스테레오 이성체로 존재한다. 이와 같은 모든 이성체와 그들의 혼합물은 어떤 비율이든 본 발명의 범위 내에 속한다는 것은 이해될 것이다.
바람직한 태양에 있어서, 본 발명은 구조식 (I)' 화합물에 관한 것으로, 위에서 정의한 바와 같은 구조식 (I) 화합물로서, 하기에서 나타낸 바와 같이 탄소(1)의 절대 배위를 갖는다.:
Figure pct00014
탄소(1)의 절대 배위는 군(groups)들의 우선순위에 기초된 칸-인골드-프리로그 명명법(Cahn-Ingold-Prelog nomenclature)에 기초되어 정해진다.
하나의 바람직한 태양에서, 구조식 (I) 화합물에서, 탄소(1)에서 절대 배위는 (S)형이다.
구조식 (I) 화합물은 두번째 스테레오성 센터를 탄소(2)에 갖는데, 하기에 다른 별표로 표시하였으며, 그들은 적어도 4개의 디아스테레오 이성체를 갖는다:
Figure pct00015
그들의 4개의 디아스테레오 이성체는 하기와 같이 표기되며;
본 발명의 범위 내에 속한다.
Figure pct00016
Figure pct00017
바람직한 태양으로, 본 발명은 구조식 (I)'' 화합물에 관한 것으로, 위에서 정의한 구조식 (I)' 화합물이며, 탄소(2)의 절대 배위를 하기와 같이 나타내었다:
Figure pct00018
또 다른 바람직한 태양으로, 본 발명은 구조식 (I)''' 화합물에 관한 것으로 위에서 정의한 구조식 (I)' 화합물이며, 탄소(2)의 절대 배위를 하기와 같이 나타내었다:
Figure pct00019
구조식 (I)''와 (I)''' 화합물들에서, 탄소(1) 및 (2)의 절대 배위는 군(groups)들의 우선 순위에 기초된 칸-인골드-프리로그 명명법(Cahn-Ingold-Prelog nomenclature)에 기초되어 정해졌다.
구조식 (I) 화합물에 대하여 하기 기재 및 위에서 기재된 모든 바람직한 군이나 태양은 서로 조합될 수 있고, 구조식 (IG), (IL), (I)', (I)'', (I)''', (I)'''' 및 (I)''''' 화합물에도 그대로 적용될 수 있음을 이해될 수 있다.
바람직한 태양에서, 본 발명은 구조식 (IH) 화합물로, 구조식 (I) 화합물의 피리딘 고리에 연결된 N-옥사이드류 유도체, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00020
바람직한 태양에서, 2-피리디닐 고리는 두개의 R3 치환체를 갖으며, 치환체는 할로겐 원자이다. 더욱 바람직한 것은 R3 치환체가 피리딘 고리의 3번과 5번에 두개의 염소 원자를 갖는 것이다.
하나의 바람직한 태양은, R1이 (C1-C6) 할로알킬 또는 (C1-C6) 알킬이다.
하나의 바람직한 태양은, R2가 (C1-C6) 알킬로, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬로 치환될 수 있으며, 또는 (C3-C7) 시클로알킬이다.
바람직한 태양으로, R1과 R2는 서로 연결된 원자들과 함께 페닐 모이어티에 융합된 구조식 (q)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥소란 고리를 형성하며, 이들은 -OR1 및 -OR2군을 갖으며, 별표로 표시된 탄소원자들은 페닐 고리와 공유된다.:
Figure pct00021
추가적인 바람직한 태양으로, R1은 (C1-C6) 할로알킬이고, R2는 (C3-C7) 시클로알킬로 치환된 (C1-C6) 알킬이다.
다른 바람직한 태양으로, R1은 (C1-C6) 알킬이고, R2는 (C1-C6) 알킬이다.
바람직한 태양에서, R19는 수소(H)이다.
더욱 바람직한 태양으로, R19는 수소(H)이고, R1은 (C1-C6) 할로알킬이며, R2는 (C3-C7) 시클로알킬로 치환된 (C1-C6) 알킬이다.
다른 바람직한 태양에서, R19는 수소가 아니면, R2와 함께 구조식 (x) 화합물 군을 형성하며, 여기서, (1)과 (2)로 표시된 결합은 R19와 R2 군을 갖는 원자에 (x) 군에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00022
이와 같은 방법으로, R2와 R19는 연결된 원자와 함께 구조식 (w) 화합물 고리를 형성하며, -R2와 R19 군을 포함하고, 여기서 별표는 페닐 고리에 공유된 탄소 원자를 나타낸다.
Figure pct00023
일반구조식 (I) 화합물의 바람직한 군은 3번과 5번 위치에서 일반구조식 (IA)에 따라, 염소 원자 2개로 치환된 피리딘 고리로,
Figure pct00024
여기서, R1, R2, R19, K, z 및 A는 구조식 (I) 화합물의 위에서 정한 바와 같으며;
그리고 피리딘 고리의 대응하는 N-옥사이드류 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
구조식 (I) 화합물의 또 다른 바람직한 군은 하기 일반구조식 (IB) 화합물로 나타낼 수 있으며,
Figure pct00025
여기서, R3, K, Z 및 A는 구조식 (I) 화합물에 대하여 위에서 정의한 바와 같으며, 피리딘 고리의 대응하는 N-옥사이드류 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이 속한다.
구조식 (I) 화합물의 추가적인 바람직한 군은 하기 일반구조식 (IC) 화합물로 나타낼 수 있으며:
Figure pct00026
여기서, K, Z 및 A는 구조식 (I) 화합물에 대한 위의 정의와 같고, 피리딘 고리의 대응하는 N-옥사이드류, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
하나의 바람직한 태양에서, A는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬-렌 군으로, 아래 나타낸 바와 같이 K군에 연결부위를 나타내는 질소 원자로 구성된다:
Figure pct00027
다른 바람직한 태양에서, A는 아래 제시된 디-라디칼의 목록 중에서 선택되고;
Figure pct00028
여기서, 표시 [3]과 [4]는 군 A가 군 Z와 K에 각기 결합된 부위를 나타낸다.
추가적 바람직한 태양에서, A는 아래 제시된 디-다리칼의 목록 중에서 선택되며;
Figure pct00029
여기서, 표시 [3]과 [4]는 군 A가 군 Z와 K에 각기 결합된 부위를 나타낸다.
추가적 바람직한 태양에서, A는 하기 군과 같고,
Figure pct00030
여기서, 표시 [3]과 [4]는 군 A가 군 Z와 K에 각기 결합된 부위를 나타낸다.
바람직한 태양에서, Z는 0이다.
구조식 (I) 화합물의 다른 바람직한 군은 아래 일반구조식 (ID) 화합물로:
Figure pct00031
여기서, R1, R2, R3 및 K는 구조식 (I) 화합물의 위의 정의와 같으며, R19는 수소이고, z는 결합이며, A는 위에서 표시된 바와 같은 티아졸리딘 2가 라디칼 군이고; 피리딘 고리에 대응하는 N-옥사이드류이며, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구조식 (I) 화합물의 다른 바람직한 군은 아래 보여준 일반구조식 (ID''') 화합물로:
Figure pct00032
여기서, R1, R2, R3 및 K는 구조식 (I) 화합물의 위의 정의와 같고, R19는 수소이며, z는 결합이고, A는 티아졸리딘 2가 라디칼 군이며; 스테레오성 센터는 위에 설명한 바와 같이 절대 배위를 갖고; 피리딘 고리에 대응하는 N-옥사이드류, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
하나의 태양에서, 구조식 (ID) 또는 (ID''') 화합물에는, R1이 (C1-C6) 할로알킬이고, R2가 (C3-C7) 시클로알킬로 치환된 (C1-C6) 알킬이고, 2-피리디닐 고리는 3과 5위치에서 R3 군으로 두개의 염소로 치환되며, K는 하기에 나타낸 군이다.
Figure pct00033
구조식 (I) 화합물의 다른 바람직한 군은 아래 보여준 일반구조식 (IE) 화합물로:
Figure pct00034
여기서, R1, R2, R3와 K는 구조식 (I) 화합물의 위의 정의와 같으며, z는 결합이고, R19는 수소이며, A는 위에서 정의된 피롤리딘 2가 라디칼 군이며; 피리딘 고리에 대응하는 N-옥사이드류, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
구조식 (I) 화합물의 다른 바람직한 군은 아래 보여준 일반구조식 (IE''') 화합물로:
Figure pct00035
여기서, R1, R2, R3 및 K는 구조식 (I) 화합물의 위의 정의와 같으며, Z는 결합이고, R19는 수소이며, A는 위에서 정의된 피롤리딘 2가 라디칼 군이고; 스테레오성 센터는 위에서 설명한 바와 같이 절대 배위를 갖으며; 피리딘 고리에 대응하는 N-옥사이드류, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
하나의 태양에서 구조식 (IE) 또는 (IE''') 화합물에서, R1은 (C1-C6) 할로알킬이고, R2는 (C3-C7) 시클로알킬로 치환된 (C1-C6) 알킬이며, 2-피리디닐 고리는 R3 군으로 두개의 염소로 3과 5번 위치에서 치환되고, K는 하기 군이다.
Figure pct00036
하나의 바람직한 태양에서, K는 하기 제기된 군의 목록에서 선택되고:
Figure pct00037
여기서, 표시 [5]는 군 K와 군 A의 결합부위를 나타낸다.
다른 바람직한 태양에서, K는 하기 제기된 군의 목록에서 선택되고:
Figure pct00038
여기서, 표시 [5]는 군 K와 군 A의 연결위치를 나타낸다.
다른 바람직한 태양에서, K는 하기 제기된 군의 목록에서 선택되고:
Figure pct00039
여기서, 표시 [5]는 군 K와 군 A의 연결위치를 나타낸다.
더욱 바람직한 태양에서, K는 하기 군이다.
Figure pct00040
여기서, 표시 [5]는 군 K와 군 A의 연결위치를 나타낸다.
바람직한 태양에서, R4는 페닐, 5,6-환 헤테로아릴 군, 단일시클릭 (C3-C7) 헤테로시클로알킬 및 바이시클릭 고리화합물로 이루어진 군에서 선택되고; 각각은 하나 또는 그 이상의 군 R5로 임의로 치환될 수 있다.
하나의 바람직한 태양에서, R4는 페닐 또는 5,6-환 헤테로아릴 군이고, 각기는 하나 또는 그 이상의 군 R5로 임의로 치환될 수 있다.
더욱 바람직한 태양에서, R4는 하나 또는 그 이상의 군 R5로 임의로 치환된 페닐 군이다.
다른 바람직한 태양에서, R4는 5,6-환의 헤테로아릴 군으로 임의로 하나 또는 그 이상의 R5로 치환될 수 있다.
또 다른 바람직한 태양에서, R4는 모노시클릭 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로, 하나 또는 그 이상의 군 R5로 임의로 치환될 수 있다.
다른 바람직한 태양에서, R4는 하나 또는 그 이상의 군 R5로 임의로 치환된 바이시클릭 고리화합물이다.
하나의 바람직한 태양에서, 치환체 R5의 수는 0, 1 또는 2 이다. 더욱 바람직한 태양에서, 치환체의 수는 1 이다.
하나의 바람직한 태양에서, R5는 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되는데:
- (C1-C6) 알킬로, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬, -OH 및 군 -NR18C(O)(C1-C4) 알킬에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 군으로 치환되며, 여기서 R18은 수소 또는 (C1-C4) 알킬- (C3-C7) 헤테로시클로알킬이고;
- 5,6-환의 헤테로아릴로, 임의로 하나 또는 두개의 군 (C1-C4) 알킬로 치환될 수 있으며;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C1-C7) 헤테로시클로알킬 (C1-C4) 알킬;
- -OR6 군으로, 여기서 R6는 하기 군에서 선택되고;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C1-C10) 알킬로, 임의로 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 치환되며;
- -SO2R7 군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이고;
- 할로겐 원자;
- 시아노;
- NR8R9 으로, 여기서 R8과 R9는 다르거나 같으며, 독립적으로 하기 군에서 선택되고;
- H;
- (C1-C6) 알킬로, (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환되며;
- -SO2R15 군으로, 여기서 R15는 (C1-C4) 알킬로 이루어지고;
또는 그들은 질소 원자와 함께 포화된 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리를 연결하여 형성되고, 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬 또는 옥소 군으로 임의로 치환되며;
- (C1-C4) 알킬렌-NR8R9;
- COR10, 여기서 R10은 페닐 또는 (C1-C6) 알킬이고;
- 옥소;
- -SO2R11, 여기서 R11은 NR8R9으로, 여기서 R8과 R9는 위의 정의와 같으며;
- -COOR12, 여기서 R12는 수소(H), 또는 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬렌-NR8R9, 여기서 R8과 R9는 위의 정의와 같고; 그리고
- -CONR8R9, 여기서 R8과 R9는 위의 정의와 같다.
다른 바람직한 태양에서, R5는 독립적으로 하기 군에서 선택되는데:
- (C1-C6) 알킬;
- (C3-C7) 헤테로시클로알킬;
- (C3-C7) 헤테로시클로알킬(C1-C4) 알킬;
- -OR6 군으로, 여기서 R6는 하기 군에서 선택되고;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C1-C10) 알킬로, 임의로 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 치환되며;
- -SO2R7 군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬;
- 할로겐 원자
- NR8R9, 여기서 R8과 R9는 다르거나 같으며, 독립적으로 하기 군에서 선택되고:
- H;
- (C1-C6) 알킬; 임의로 (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 치환되며;
- -SO2R15 군으로, R15는 (C1-C4) 알킬로 이루어지고;
또는 그들은 질소 원자와 함께 포화된 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리를 연결하여 형성하고, 임의로 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬 또는 옥소 군으로 치환되며;
- (C1-C4) 알킬렌-NR8R9;
- COR10, 여기서 R10은 페닐 또는 (C1-C6) 알킬이고;
- 옥소;
- -SO2R11, 여기서 R11은 NR8R9으로, 여기서 R8과 R9는 위의 정의와 같으며;
- -COOR12, 여기서 R12는 수소(H), 또는 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬렌-NR8R9으로, 여기서 R8과 R9는 위의 정의와 같고; 그리고
- -CONR8R9, 여기서 R8과 R9는 위의 정의와 같다.
다른 바람직한 태양에서, R5는 독립적으로 하기 군에서 선택되는데:
- (C1-C6) 알킬;
- (C3-C7) 헤테로시클로알킬(C1-C4) 알킬;
- -OR6 군으로, 여기서 R6는 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C10) 알킬이고;
- 할로겐 원자
- NR8R9, 여기서 R8과 R9는 다르거나 같으며, 독립적으로 하기 군에서 선택되고:
- H;
- (C1-C6) 알킬로, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 치환되고;
- -SO2R15 군으로, R15는 (C1-C4) 알킬이며;
또는 그들은 질소 원자와 함께 포화된 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리를 연결하여 형성하고, 임의로 (C1-C6) 알킬 또는 옥소로 치환되며;
- -COOR12, 여기서 R12는 수소(H) 또는 (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬렌-NR8R9이고, 여기서 R8과 R9는 위의 정의와 같으며; 그리고
- CONR8R9이고, 여기서 R8과 R9는 위의 정의와 같다.
추가 바람직한 태양에서, R5는 하기 군에서 선택되며;
- (C1-C6) 알킬;
- NR8R9, 여기서 R8과 R9는 다르거나 같으며, 독립적으로 하기 군에서 선택되고:
- H;
- (C1-C6) 알킬; 그리고
- CONR8R9이고, 여기서 R8과 R9는 위의 정의와 같다.
구조식 (I) 화합물의 추가 바람직한 군은 하기 일반구조식 (IF) 화합물로:
Figure pct00041
여기서, Z는 결합이고, R19는 수소이며, A는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬렌 군으로, 질소 원자와 군 K와 연결 부위를 갖는 것으로 이루어지고, K는 다음 군의 목록에서 선택되며:
Figure pct00042
R4는 군 페닐 또는 5,6-환 헤테로아릴 군이고, 각기 임의로 하나 또는 그 이상의 군 R5로 치환되며; 피리딘 고리에 대응하는 N-옥사이드, 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 태양에 따르면, 본 발명은 하기 보고된 화합물을 제공한다.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염과 용매 화합물.
다른 바람직한 태양에서, 본 발명의 화합물은 다음 화합물에서 선택된다:
(다 음)
4-((S)-2-((S)-3-(4-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-4-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-디메틸카바모일)-4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)-4-메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-설파모일페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(메틸설포닐)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3,4-디메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(N,N-디메틸설파모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐-2-((S)-3-(5-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피롤-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(1-메틸-5-(메틸카바모일)-1H-피롤-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘-1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(히드록시메틸)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-유레이도페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(1-메틸-2-옥소인돌인-5-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
3,5-디클로로-4-((S)-2-((S)-3-(4-시아노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염과 용매화합물이 속한다.
본 발명의 하나의 관점에서, 하기 반응 스킴 1에 제기된 일반합성 경로에 따라, 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공하며, 다음과 같은 항에 따라 상세히 더좋은 합성 스킴을 참조로서 제공한다.
각 공정은 실시될 수 있으며, 스킴 중에 기재하였고 보고하였으며, 합성 방법의 범위에 제한 없이 본 발명의 화합물의 제조시 응용된다.
스킴 1
Figure pct00063
다음 반응 스킴에서, 구조식 (II) 내지 (XIX) 화합물에 있어서, 다른 지시가 없는한, R1 내지 R20, Z, A 및 K군은 위의 구조식 (I) 화합물에 대한 정의와 같다.
구조식 (Ia) 화합물은, 즉 구조식 (I) 화합물에서 K가 -(CH2)R4인 경우로, 하기 스킴 2에 따라 제조될 수 있으며, 구조식 (II) 화합물(여기서, A'는 군 -NH-로 이루어진 (C3-C7) 헤테로알킬-렌 군임)과 적당한 구조식 (III) 화합물과 반응시켜 제조된다.
스킴 2 ( S2a )
Figure pct00064
구조식 (II) 화합물과 구조식 (III) 화합물의 전형적인 반응조건은, THF, 메탄올, 에탄올 또는 DCM과 같은 적당한 쌍극성 용매(dipolar solvent) 중에서, 소디움 트리아세톡시 보로하이드라이드, 소디움 시아노 보로하이드라이드 또는 소디움 보로하이드라이드와 같은 적당한 환원제 존재하, 그리고 초산, 메탄올 중 염산 또는 암모늄아세테이트와 같은 산 존재하 반응시키는 것이다. 환원제를 첨가하기전 이민(imine) 화합물을 가하는 것이 유용하다. 반응 진행을 1 내지 12 시간에 걸쳐 실온에서 유연하게 갖도록 한다.
변형적으로, 구조식 (Ia) 화합물, 즉 구조식(I) 화합물에서 K가 -(CH2)R4인 경우로, 하기 스킴 2b에 따라 제조될 수 있으며, 구조식 (II) 화합물(여기서, A'는 -NH-군으로 이루어진 (C3-C7) 헤테로시클로알킬-렌 군임)과 적당한 구조식 (XVI) 화합물과 반응시켜 제조한다.
스킴 2b ( S2b )
Figure pct00065
구조식 (XVI) 화합물(여기서, X는 염소, 불소 같은 이탈기이다)과 구조식 (II) 화합물의 전형적인 반응조건은, 아세토니트릴 또는 DMF 같은 적당한 극성 비양자성용매(polar aprotic solvent) 중에서, K2CO3 알카리 바이카보네이트, TEA 또는 DIPEA와 같은 적당한 염기 존재하에서, 실온 내지는 또는 70 ℃의 온도범위에서 반응시킨다.
구조식 (Ib) 화합물, 즉 구조식 (I) 화합물 중 K가 -C(O)(CH2)jR4인 경우의 하기 스킴 3a 따라 제조될 수 있으며, 위에서 정의한 구조식 (II) 화합물과 적당한 구조식 (IV) 화합물과 반응시킨다.
스킴 3 ( S3a )
Figure pct00066
구조식 (II) 화합물과 구조식 (IV) 화합물의 전형적인 반응조건은, DMF, 클로로폼 또는 DCM과 같은 적당한 쌍극성 비양자성용매(dipolar aprotic solvent) 중에서, EDC, DCC, HOBT, HOAT 또는 CDI와 같은 적당한 응축제 존재하, 필요하다면 DMAP, HOBT, 4-피롤리디노피리딘(4-PPY) 또는 4-알킬아미노 피리딘과 같은 적당한 시약 존재하, 실온에서 반응시킨다.
변형적으로, 구조식 (Ib)는, 구조식 (I) 화합물 중 K가 -C(O)(CH2)jR4인 경우로, 하기 스킴 3b에 따라 제조될 수 있으며, 위에서 정의한 구조식 (II) 화합물과 적당한 구조식 (XVII) 화합물과 반응시켜 얻는다.
스킴 3b ( S3b )
Figure pct00067
구조식 (II) 화합물과 구조식 (XVII)의 전형적인 반응조건은, 피리딘 또는 DCM 같은 적당한 용매 중에서, 필요하다면 TEA, DIPEA, DBU 또는 다른 유기염기와 같은 적당한 염기 존재하 0 ℃ 내지 실온에서 반응시킨다.
구조식 (Ic) 화합물은, 구조식 (I) 화합물 중 K가 -(CH2)mC(O)R4인 경우로, 하기 스킴 4에 따라 제조될 수 있으며, 위에서 정의한 구조식 (II) 화합물과 적당한 구조식 (V) 화합물(Hal은 적당한 할로겐 이탈기이다)로 반응시켜 제조된다.
스킴 4 ( S4 )
Figure pct00068
구조식 (II) 화합물과 구조식 (V) 화합물의 전형적인 반응조건은, DMF 또는 아세토니트릴 같은 적당한 극성 비양자성 용매 중에서, K2CO3, 알카리 바이카보네이트, TEA 또는 DIPEA와 같은 적당한 염기 존재하에서 실온 내지 50 ℃에서 반응시킨다.
구조식 (Id) 화합물은, 구조식 (I) 화합물 중 K가 -(CH2)ySO2R4군인 경우로, 하기 스킴 5에 따라 제조될 수 있으며, 위에서 정의된 바와 같이 구조식 (II) 화합물과 적당한 구조식 (VI) 화합물(Hal은 적당한 할로겐 이탈기이다)로 반응시켜 제조한다.
스킴 5 (S5)
Figure pct00069
구조식 (II) 화합물과 구조식 (VI) 화합물의 전형적인 반응조건은, DMF 또는 아세토니트릴 같은 적당한 극성 비양자성 용매 중에서, K2CO3, 알카리 바이카보네이트, TEA 또는 DIPEA와 같은 적당한 염기 중에서, 실온 내지 50 ℃ 온도범위에서 반응시켜 제조한다.
구조식 (Id) 화합물은, 구조식 (I) 화합물 중 K가 -(CH2)ySO2R4군인 경우로 (y = 1)인 화합물로, 하기 스킴 46에 따라 제조될 수 있으며, 위에서 정의한 구조식 (II) 화합물과 적당한 구조식 (XVIII) 화합물(Hal은 적당한 할로겐 이탈기이다)을 반응시켜 제조한다.
스킴 46 ( S46 )
Figure pct00070
구조식 (II) 화합물과 구조식 (XVIII) 화합물의 전형적인 반응조건은, DMF 또는 아세토니트릴 같은 적당한 극성 비양자성 용매 중에서, K2CO3, 알카리 바이카보네이트, TEA 또는 DIPEA와 같은 적당한 염기 존재하에서, 실온 내지 50 ℃ 온도범위에서 반응시킨다. 따라서, 얻어진 화합물 (XIX)는 DCM, 클로로폼, EtOH 또는 MeOH와 같은 적당 극성 용매 중에서, 실온 내지 60 ℃의 온도 범위에서, MCPBA 또는 하이드로겐 퍼옥사이드(과산화수소)와 같은 적당한 산화제와 함께 성공적으로 반응시킨다.
구조식 (Ie) 화합물은, 구조식 (I) 화합물 중 K가 -SO2(CH2)pR4인 경우로, 하기 스킴 6에 따라 제조되며, 위에서 정의한 바와 같은 구조식 (II) 화합물과 적당한 구조식 (VII) 화합물을 반응시켜 제조된다.
스킴 6 ( S6 )
Figure pct00071
구조식 (II) 화합물과 구조식 (VII) 화합물을 반응시키는 전형적인 반응조건은, 피리딘 또는 DCM 같은 적당한 용매 중에서, 필요하다면 TEA, DIPEA, DBU 또는 다른 유기 염기와 같은 적당한 염기 존재하, 0 ℃ 내지 실온의 온도범위에서 반응시키는 것이다.
변형적으로 구조식 (I) 화합물은, 하기 스킴 7에 따라 제조되며, 구조식 (VIII) 화합물과 적당한 구조식 (IX) 화합물을 반응시켜 제조된다.
스킴 7 ( S7 )
Figure pct00072
구조식 (VIII) 화합물과 구조식 (IX) 화합물의 전형적인 반응조건은, DMF, THF, 클로로폼 또는 DCM 같은 극성 비양자성 용매 중에서, EDC, DCC 또는 CDI와 같은 적당한 응축제 존재하, 및 DMAP, HOBT, 4-피롤리디노피리딘 (4-PPY) 또는 다른 4-알킬아미노 피리딘과 같은 적당한 시약 존재하, 실온에서 반응시켜 제조하고; 가능하다면 존재하는 보호기를 이 분야에서 숙련자에게 알려진 조건하에서 제거할 수 있으며, 예를 들면, T.W. Green 및 P.Wutz에 의한 "Protection groups in organic synthesis" (Wiley-Interscience pblication, 1999)에 기재되어 있다.
위에서 정의한 바와 같은 구조식 (II) 화합물은, 구조식 (X) 화합물(여기서, A"는 적당한 보호군으로 보호된 -N- 군으로 이루어진 (C3-C7) 헤테로시클로알킬-렌 군임)을 적당한 구조식 (XI) 화합물과 반응시키고, 다음 적당한 조건하 N-보호군을 제거하여 스킴 8에 따라 제조될 수 있다.
스킴 8 ( S8 )
Figure pct00073
구조식 (VIII) 화합물과 구조식 (X) 화합물의 전형적인 반응조건은, DMF, THF, 클로로폼 또는 DCM과 같은 적당한 극성 비양자성 용매 중에서, EDC, DCC 또는 CDI와 같은 적당한 (커플링) 응축제 존재하, DMAP, HOBT, 4-피롤리디노피리딘 (4-PPY) 또는 다른 4-알킬아미노 피리딘과 같은 적당한 시약 존재하, 실온에서 반응시키고; 보호군을 이 분야에서 숙련된 자에게 알려진 조건하에서 제거하는데, T.W. Green 및 P.Wutz에 의해 "Protection groups in organic synthesis" (Wiley-Interscience pblication, 1999)에 기재된 방법이 그 예로서, 보호된 t-부톡시카보닐 군의 보호군은 산성조건하 (디옥산 중 염산, AcOEt 중 염산 또는 CH2Cl2 중 TFA) 편리하게 제거될 수 있다.
변형적으로, 대응하는 아실 클로라이드는 화합물 (X)와 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드 또는 이 분야 숙련자에게 잘 알려진 다른 시약으로 반응시키며, DCM과 같은 적당한 비양자성 용매 중 0 ℃에서 수행하며, 필요하다면, DMF의 촉매량 존재하 수행하며, 계속하여 화합물 (VIII)과 TEA 또는 DIPEA와 같은 적당한 염기를 첨가한다.
구조식 (If) 화합물은, 구조식 (I) 화합물 중 K가 -SO2(CH2)pR4이고 R2가 수소인 경우 화합물로, 아래 스킴 42에 따라 제조되며, 위에서 정의된 구조식 (Ie) 화합물 (R2는 (C1-C6) 알킬로, 임의로 적당한 조건하 하나의 (C3-C7) 시클로알킬로 치환될 수 있다)을 반응시켜 제조한다.
스킴 42 ( S42 )
Figure pct00074
위에서 정의한 구조식 (Ie) 화합물과 TFA 또는 BBr3 또는 BCl3와 같은 적당한 산으로 반응시키는 전형적인 반응 조건은 실온 내지 40 ℃ 온도 범위에서 반응시키는 것이다.
일반구조식 (I) 화합물의 2-피리딘 고리에 N-옥사이드류 화합물 및 그들의 구체적 화합물은 문헌에 알려진 방법이나, 숙련자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 일반구조식 (I) 화합물 또는 그들의 태양을 CH2Cl2 또는 CHCl3 중에 용해시키고, 다음 m-클로로 퍼벤조인산 (mCPBA)와 같은 산화제를 얻어진 용액에 첨가하여 제조한다. 사용될 수 있는 다른 산화제로는 하이드로겐 퍼옥사이드, 퍼벤조인산 및 퍼아세트산이 있다.
변형적으로, 특히 A 또는 A'가 산화에 감수성이 있는 기능성 군으로 치환된 고리를 갖는 화합물, 대응하는 N-옥사이드류 화합물을 추가 기능성 군이 도입되기전 산화공정을 수행하여 제조되며, 예를 들면 구조식 (II) 또는 (VIII) 화합물에 대하여 제조될 수 있다.
바람직한 태양에서, 구조식 (I) 화합물 및 그들의 구체적 화합물은 구조식 (VIII) 화합물의 피리딘 고리에 있는 N-옥사이드 화합물을 출발물질로하여 수행되며, 따라서 피리딘 고리에 N-옥사이드류 화합물의 형태로 구조식 (I) 화합물 또는 그들의 구체적 화합물을 제조할 수 있다.
구조식 (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 및 (X) 화합물은 상업적으로 유용하며, 그들의 제법은 문헌 중에 상세히 기재되어 있으며, 문헌 중에 알려진 방법이나 이 분야의 숙련자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
특히, 구조식 (VIII) 화합물과 대응하는 피리딘 고리에 N-옥사이드류 화합물은 국제특허출원 WO2009/018909 또는 WO2010/089107에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
하나의 태양에서, 구조식 (IDa) 화합물 즉, 구조식 (ID) 화합물의 피리딘 고리에 N-옥사이드 유도체 화합물 중 R9이 수소이고, K가 -SO2(CH2)pR4이며, 스테레오성 센터에 질배대위가 하기에 표시된 바와 같은 경우 하기 보고된 스킴 43에 따라 제조될 수 있다.
스킴 43 ( S43 )
Figure pct00075
스킴 43에 기재된 방법에 전형적인 조건은 다음과 같다:
a) 피리딘 (3-30 체적, 바람직하게는 8 체적)중에 용해시킨 구조식 (VII) 화합물의 용액을 피리딘 (3-30 체적, 바람직하게는 8 체적)중에 용해시킨 구조식 (XI) 화합물의 냉각된 용액에 첨가하고; b) 실온에서 얻은 용액을 저어주고; c) 용액을 과량의 수용성 염산에 넣은 후; d) 침전된 물질을 여과하고 물로 세척하거나 또는 d') 수용성 상을 AcOEt로 추출하고 수용성 HCl 1M과, 소금물로 세척한 다음, 얻은 유기상을 증발시키며; 그리고 임의로 e) 단계 d) 또는 d')로 얻어진 고체를 AcOEt에 용해시키고, 실리카겔 패드상에 넣은 다음 AcOEt/MeOH [100:0 내지 (90:10)]로 용리하고, 얻은 용액을 진공하 증발시키거나 또는 e') DCM/i-PrOH로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
더욱 바람직한 태양에서, 스킴 43에 따라 위에서와 같이 얻어진 구조식 (IDa) 화합물은 다음과 같은 방법으로 결정화된다:
f) EtOH (8 체적) 중에 화합물을 용해시키고; g) 실온에서 하룻밤 심하게 저어준 다음; h) 형성된 고체를 여과하고; 그리고 임의로, i) 단계 h)에서 얻어진 고체를 EtOH (2 체적)으로 세척하고 그리고 l) 진공하 고체를 건조시킨다.
추가적으로, 바람직한 태양에 있어서, 스킴 43의 단계 l)은 진공하 실온에서 먼저 건조시키고, 다음 60 ℃에서 진공하 건조시킨다.
하나의 태양에서, 바람직한 방법은 위에서 정의한 바와 같은 구조식 (XI) 화합물을 하기 스킴 44에 따라 제조하는 것이다:
스킴 44 ( S44 )
Figure pct00076
스킴 44에 기재된 방법의 전형적인 반응조건은 다음과 같다:
a) 건조 AcOEt (9 체적)에 용해시킨 진한 염산 (약 5 M; 과잉량)을 저어주면서 실온에서 AcOEt (6 체적)에 용해시킨 구조식 (XII) 화합물의 용액에 첨가하고; b) 저어준 다음; c) 침전된 고체를 여과하고; 임의로 d) AcOEt로 얻어진 고체를 세척한 다음; 그리고 임의로 e) 얻어진 고체를 실온에서 진공하 건조시킨다.
하나의 태양에서, 바람직한 방법은 위에서 정의한 바와 같은 구조식 (XII) 화합물은 하기 스킴 45에 따라 제조하는 것이다.
스킴 45 ( S45 )
Figure pct00077
스킴 45에 기재된 방법의 전형적인 반응조건은 다음과 같다:
a) 구조식 (XIV) 화합물, DMAP 및 EDC를 DMF 중에 용해시킨 구조식 (XV) 화합물의 용액에 첨가하고; b) 혼합물을 바람직하게는 밤새 저어준 다음; c) 혼합물을 냉각수에 넣고; d) 침전물을 여과한 후; 임의로 e) DCM 중에 침전물을 용해시키고, 물로 용액을 세척한 다음, 건조하고 용매를 증발시킨 후,; 그리고 임의로 f) 단계 d) 또는 e)에서 얻은 고체를 실온에서 저어주면서 석유 에텔 (4 체적)이 첨가된 끓는 MTBE (3.5 체적) 중에 용해시키고, 얻어진 고체를 여과하고 진공하 실온에서 건조시킨다.
바람직한 태양에 있어서, 스킴 43, 44 및 45에 따른 방법은 구조식 (IDa)의 결정 화합물을 얻기 위해 연속적으로 수행된다.
바람직한 태양에 있어서, 구조식 (IDaa) 화합물의 제조방법을 제공하기 위함으로, 즉, 구조식 (IDa) 화합물 중 R1이 (C1-C6) 할로알킬이고, R2는 (C1-C6) 알킬로 (C3-C7) 시클로알킬로 치환되며, 2-피리딘 고리는 3과 5번 위치에서 두개의 염소 R3군으로 치환되며, K는
Figure pct00078
군 화합물이 속한다.
그리고 R4는 하나 또는 그 이상의 군 R5로 임의 치환된 페닐군이고; 위에서 서술된 스킴 43, 44 및 45에 제공된 바와 같은 반응을 연속적으로 수행하는 공정이다.
본 발명의 하나의 관점에서, 구조식 (II) 화합물, 그들의 피리딘 고리에 N-옥사이드류 화합물, 또는 그들의 염은 구조식 (I) 화합물의 제조방법에 있어서 중간체로 제공된다.
Figure pct00079
여기서, A'는 -NH-군으로 이루어진 (C3-C7) 헤테로시클로알킬-렌 군이다.
하나의 태양에서, 위에서 정의한 바와 같은 구조식 (XI) 화합물이 구조식 (IDa) 화합물의 제조공정에 있어서 중간체로 제공된다. 추가적으로 바람직한 태양에 있어서, 구조식 (XI) 화합물은, R1이 (C1-C6) 할로알킬이고, R2는 (C3-C7) 시클로알킬로 치환된 (C1-C6) 알킬이며, 피리딘 고리는 3번과 5번 위치에 존재하는 두개의 군 R3로 치환된다.
본 발명의 다른 관점에서, 위에서 정의한 바와 같은 구조식 (II) 화합물은 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 효소의 억제제로서 작용을 제공하며, 따라서 PDE4 효소에 대한 높은 친화력을 갖는 추가적인 PDE4 억제제의 필요성을 해결하고, 예를 들면 감소된 부작용 면에서 흡인 치료제로 적당히 발전된 프로파일을 보인다.
본 발명은 또한 구조식 (II) 화합물을 포함하는 조성물과 그들의 용도를 제공한다.
구조식 (I) 화합물에 대한 위에서 서술된 바람직한 태양 및 군은, 적용될 수 있다면 구조식 (II) 화합물에 대하여 그대로 준용하여 적용될 수 있다.
기재된 방법은, 본 발명의 바람직한 화합물을 얻기 위하여 숙련된 자에게 알려진 적당한 변형을 통하여 적당히 조절될 수 있음이 특히 유리하다. 이와 같은 변형은 본 발명의 범위내에 있다.
위에서의 모든 사항에서 서술된 군은 그 자체로 존재하거나 적당히 보호된 형으로 존재한다는 것은 숙련자에게 분명하다.
특히, 구조식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) 및 (XIX) 화합물 중에 기능성 군은 원치않는 부반응이나 부산물을 생성할 수 있어, 알킬화, 아실화, 커플링, 산화 또는 설포화 반응을 시키기 전에 적당히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로 보호된 군의 연속된 탈보호가 전술한 반응을 완결시킬 수 있도록 이어진다.
본 발명에서, 다른 지시가 없는 한, 용어 "보호군 (protecting group)"은 연결된 군의 기능을 보호하기 위하여 채택된 보호군을 뜻한다. 전형적으로, 보호군은 아미노, 히드록실, 또는 카보닐 기능을 유지하기 위하여 사용된다. 적당한 보호군은, 예를 들면, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알킬 또는 벤질에스텔 등이 포함되며, 이 분야에 숙련된 자에게는 잘 알려져 있다 [참조, 일반적 참조. T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1999)].
나아가, 전술한 군, 예를 들면, 카보닐, 히드록실 또는 아미노 군의 선택적 보호와 탈보호는 유기합성 화학분야에서 통상적으로 이용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라 이룰 수 있다.
구조식 (I) 화합물 또는 그들의 피리딘 고리에 N-옥사이드류 화합물의 임의 염화(salification)는 유리산성 또는 아미노 군을 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 적당히 전환시켜 수행할 수 있다. 이 경우 또한 본 발명의 화합물의 임의 염화를 위하여 채용되는 작업조건은 숙련된 자의 보통의 지식이내에 모두 있는 기술이다.
위와 같은 모든 사항으로 미루어보아, 상기 공정은 본 발명의 적당한 화합물의 제조방법은 변형될 수 있음을 이해해야하며, 필요성에 따라, 예를 들면, 적당한 응축제, 용매 및 보호군을 선택하고 반응 조건을 채택할 수 있도록 경우에 따라 편리하게 수정될 수 있음은 숙련자에게 명백한 일이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물을 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와의 혼합물에 포함된 약제학적 조성물을 제공하며, 담체는 서적 (Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.)에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물이나 구조식 (II) 화합물의 투여는 환자의 필요에 따라 투여될 수 있으며, 예를 들면, 경구, 코, 비경구(피하, 정맥, 근육, 융골내 및 주입 등)적으로, 흡입, 직장, 질, 국소, 국부, 경피, 및 안 투여가 가능하다.
여러 고체 경구투여 제형으로는 정제, 겔캅셀, 캅셀, 카플레츠, 과립, 로렌즈 및 원료분말과 고체 제형들이 포함되며 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물은 이 분야에서 알려진 여러 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(슈크로스, 만니톨, 락토스, 전분 등) 및 부형제와 조합하여 투여될 수 있으며, 제한은 없으며, 현탁제, 용해제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 색소, 향료, 윤활제 등을 포함할 수 있다. 또한 시간조절형 캅셀, 정제 및 겔제가 본 발명의 화합물이나 구조식 (II) 화합물을 투여하는데 유리할 수 있다.
또한, 여러 액제 경구 제형이 본 발명의 화합물과 구조식 (I) 화합물의 투여시 사용될 수 있으며, 수용성 및 비수용성 액제, 유제, 현탁액, 시럽, 및 에릭셔가 포함된다.
이와 같은 투여 제형에는 또한 물과 같은 이 분야에서 알려진 적당한 불활성 희석제가 포함될 수 있으며, 보존제, 습윤제, 감미제, 향료와 같은 이 분야에서 알려진 부형제와 마찬가지로 본 발명의 화합물이나 구조식 (II) 화합물을 유화 및/또는 현탁시키기 위한 시약이 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물이나 구조식 (II) 화합물을 등장무균액 형태로, 예를 들면, 정주로 주사할 수 있다. 다른 제제 역시 가능하다.
본 발명의 화합물이나 구조식 (II) 화합물의 직장 투여용 좌제는 화합물과 코코아, 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 적당한 부형제를 혼합하여 제조한다.
질투여 제형은 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로 제제화할 수 있으며, 활성성분에 추가하여 이 분야에서 알려진 적당한 담체를 포함할 수 있다.
국소투여형 약제 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 귀에 투여할 수 있는 크림, 연고, 리니멘트, 로션, 에물젼, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 드롭제 제형일 수 있다. 국소투여에는 또한 경피 패치와 같은 수단으로 경피 투여를 포함한다.
호흡기도질병의 치료시에는 본 발명에 따른 화합물 또는 구조식 (II) 화합물은 흡입투여가 바람직하다.
흡입 제제에는 흡입분말, 추진체 포함 용량 측정용 에어로졸, 또는 추진체가 없는 흡입제형이 포함된다.
이전부터 알려진 건조분말, 단일용량- 또는 다용량 흡입기와 같은 투여 제형이 이용될 수 있다. 실제 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 다른 캅셀, 카트리지 또는 브리스터 팩 또는 저장기(reservoir) 중에 충진된다.
희석제나 담체는, 일반적으로 본 발명의 화합물에 대하여 비독성이어야하고, 예를 들면, 유당 또는 다른 부가제를 호흡분할 개선을 위해 본 발명의 분말형 화합물 또는 구조식 (II) 화합물에 첨가될 수 있다.
히드로플루오로알칸과 같은 추진체 가스를 포함한 흡입 에어로솔은 용액 중에 또는 분산형 제제 중에 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물을 포함한다. 추진체-유도 제형은 또한 공용매, 안정화제 및 임의의 다른 부형제와 같은 다른 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물을 포함하는 추진체 없는 흡입 제제는 수용성, 알콜성 또는 히드로알콜성 매체 중에 용액 또는 현탁액 제형으로 존재하고, 이전 기술에서 알려진 제트 또는 초음파 분무기 또는 레스피맷(Respimat®)과 같은 연무 분무기로 전달된다.
본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물은 단일 활성 성분 또는 기도질환치료시에 사용될 수 있는 다른 약제학적 활성성분과 혼합되어 투여되며, 다른 성분에는 베타2-작용제, 항무스카린제, 코티코스테로이드, 미토겐-활성 단백 키나제 (P38 MAP 키나제)억제제, 핵인자 Kappa-B 키나제 서브유닛트 베타 (IKK2)억제제, 인간 뉴트로필 엘라스타제 (HNE)억제제, 포스포디에스테라제 4 (PDE4)억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이성 항염증제 (NSAIDs) 및 점액조절제 등이 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물과 β2-작용제와의 조합물을 제공하며, β2 작용제는 카모테롤, GSK-642444, 인다카테롤, 밀베테롤, 알포모테롤, 포모테롤, 살부타몰, 레브알부테롤, 터브탈린, AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, 밤부테롤, 이소푸로테레놀, 푸로카테롤, 클렌부테롤, 레푸로테롤, 페노테롤 및 ASF-1020 및 그들의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물과 코티코스테로이드와의 합제를 제공하며, 코티코스테로이드는 플루티카손 푸로피온에이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 베크로메타손 디프로피온에이트, 시클레소나이드, 부데소나이드, GSK 685698, GSK 870086 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물과, 아클리디늄, 티오트로피움, 이프라트로피움, 트로스피움, 글리코피로늄 및 옥시트로피움염으로 이루어진 군에서 선택된 항무스카린제와의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 도는 구조식 (II) 화합물과 PDE4 억제제와의 조합물을 제공하며, PDE4는 AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린, 실로밀라스트, 로프르밀라스트, BAY19-8004 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트, OX-914, 테토밀라스트, MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물과 세마피모드, 탈라피모드, 필페니돈, PH-797804, GSK-725, 미로킨 및 로스마피모드 및 그의 염으로 이루어진 군중에서 선택된 P38 MAP 키나제 억제제와의 조합물을 제공한다.
바람직한 태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물과 IKK2 억제제와의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물과 ,AAT, ADC-7828, 아에리바, TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바, AZD-9668, 제마이라, AAT IV, PGX-100, 에라핀, SPHD-400, 프로라스틴 C 및 프로라스틴 흡입물 중에서 선택된 HNE 억제제와의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물과, 몬테루카스트, 자필루카스트 및 프란루카스트로 이루어진 군에서 선택된 루코트리엔 조절제와의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물과, 이부프로펜 및 케토프로펜으로 이루어진 군에서 선택된 NSAID와의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물과, INS-37217, 디쿠아포솔, 시베나데트, CS-003, 탈네탄트, DNK-333, MSI-1956 및 제피티니브로 이루어진 군에서 선택된 점액 조절제와의 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여용량은, 특히 치료해야할 질병, 증상의 심각성, 투여경로, 투여간격의 빈도, 특히 유용한 화합물, 효능, 약물의 독성프로파일 및 약물동력 프로파일을 포함한 여러 인자에 따라 의존한다.
본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/day, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/day로 이루어진 용량으로 투여될 수 있다.
흡입경로를 통한 투여시, 본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물의 용량은 0.01 내지 20 mg/day, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/day가 유리하다.
본 발명의 화합물 또는 구조식 (II) 화합물을 단독 또는 다른 활성성분과 조합하여, 천식, 만성기관지염 및 만성 폐쇄 폐질환(COPD)과 같은 폐쇄호흡기질환의 예방 및/또는 치료시 투여된다.
그러나, 본 발명의 화합물과 구조식 (II) 화합물은 PDE4 억제가 필요한 질환의 예방 및/또는 치료시 투여된다. 이와 같은 질환에는 알러지성 질환이 포함되며, 아토피성 피부염, 두드러기, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 봄철결막염, 호산구육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 패혈쇼크, 궤양결장염, 크론병, 심근 또는 두뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 내독소쇼크, 낭성섬유종, 동맥재발협착증, 동맥경화증, 각화증, 강직척추염, 골관절염, 열(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독 및 알러지 접촉성 습진, 아토피 습진, 지루습진, 단순 태선, 일광화상, 항문부위 소양증, 원형탈모증, 비대 흉터, 원반루프스홍반, 조직루프스홍반, 소포 및 넓은 영역 화농피부증, 내인 및 외인 여드름, 장미 여드름, 베그헤트 질환(Beghet's disease), 아나필락시스 자색반 신장염, 염증성 장질환, 백혈병, 다발경화증, 위장관질환, 자가면역병 등이 포함된다.
또한, 알쯔하이머질환, 다발경화증, 아밀로측방경화증(ALS), 다발조직위측증(MSA), 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 픽크 질환, 우울, 발작, 및 척수손상과 같은 신경계 및 정신계질환이 포함된다.
본 발명을 다음 실시예로 제한없이 보다 더 기술하고자 한다.
본 발명에 따르면,
포스포디에스테라제 억제제인 1=페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체를 제공할 수 있다는 특장점이 있다.
실시예
화합물의 화학명칭은 Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Software로 생성시켰다.
약어( Abbreviations )
EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드)염산; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMF = 디메틸포름아미드; EtOAc 또는 AcOEt = 에틸아세테이트; RT = 실온; THF = 테트라히드로퓨란; DCM = 디클로로메탄; Et2O = 디에틸 에텔; n-BuOH = n-부틸 알콜; EtOH = 에틸 알콜; MeOH = 메틸 알콜; IprOH 또는 IPA = 이소프로필알콜; (Ipr)2O = 디이소프로필에틸; MIK = 메틸 이소부틸 케톤; MEK = 메틸 에틸 케톤; MTBE = 메틸 Tert-부틸 에테르; AcOH = 초산; vv = volumes(체적); v/w = 체적/무게 비율; w/w = 무게/무게 비율;
일반적 실험 상세
NMR 특성
1H-NMR 스펙트럼을 400 MHz Varian AS400 분광계로 기록했다. 케미칼 시프트는 내부표준으로 트리메틸 실란(TMS)에 비례하여 ppm으로 δ값으로 기재하였다. 커플링 상수(J 값)를 헤르츠(Hz)로 나타내었고 다중도(multiplicity)는 다음의 약어를 사용하여 기재하였다(s=1중항, d=2중항, t=3중항, q=4중항, m=다중항, br=폭, nd=확인 불가).
또는
1H-NMR 스펙트럼을 중수소화된 디메틸설폭시드(DMSO-d6) 또는 중수소화된 클로로폼(CDCl3)을 사용하여 300.13 MHz(1H)에서 Bruker ARX300 분광계로 기록했다. 이 기기에는 다핵역소식자 및 온도조절기가 장착되어 있다. 케미칼 시프트는 테트라메틸실란의 다음 영역(downfield)(d 유닛트)를 백만분의 부(ppm)로 표시하였다. 다중도는 다음과 같이 나타내었다: (s) 1중항, (d) 2중항, (dd) 2중의 2중항, (ddd) 3중의 2중항, (t) 3중항, (dt) 2중의 3중항, (q) 4중항, (m) 다중항, (brs) 폭 시그날. 커플링 정수 J는 헤르츠 (Hz) 단위로 표시했다.
LC / UV / MS 분석방법
LC/MS 저류시간은 ±0.5 분의 실험오차를 갖는 것으로 평가하였다.
LC / UV / MS - 방법 1
LC 기기 : HPLC 어라이언스 워터 (또는 동일성인 것)
컬럼 : 키네텍스 2.6u C18 100A 100 x 4.6 mm (현상)
컬럼 온도 (℃): 50.0
이동상 : HCOONH4 0.025M pH3 (A); 아세토니트릴 (B)
유속 (ml/분): 2.0 (MS 1:10에서 분리)
중지 시간 (분):　17.0
변화도:
Figure pct00080
UV 검파 : 채널 1 245 nm; 채널 2 254 nm
주입량 (ul): 5.00
시료 용매 :　아세토니트릴
MS 기기 : 워터스 쿼타로 마이크로 API (또는 동일성인 것)
극성 ES +
모세관 (kV) 3.20
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 2.00
RF 렌즈 (V) 0.3　
극성 ES -
모세관 (kV) 3.20
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 0.3
소스 온도 (℃) 110
탈용매 온도 (℃) 210
콘 가스 유속 (L/Hr) 150
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 650
스캔 지속시간 (초): 1.00
내부스캔 지연 (초): 0.10
질량 범위: 125 내지 1000
LC / UV / MS - 방법 2
LC 기기: Acquity Waters UPLC (또는 동일성인 것)
컬럼 : 키네텍스 1.7u XB-C18 100A 100 x 2.1 mm (현상)
컬럼 온도 (℃)　50.0
이동상 : HCOONH4 0.025M pH3 (A); 아세토니트릴 + 0.1 % 개미산 (B)
유속 (ml/분) 0.65 (MS 1:3에서 분리)
중지 시간 (분) 10.0
변화도:
Figure pct00081
UV 검파 : 파장 254 nm
주입량 (ul) - 2.00
시료용매 : 아세토니트릴
MS 기기 : Waters ZQ (또는 동일성인 것)
극성 ES +
모세관 (kV) 3.00
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 1.0　
극성 ES -
모세관 (kV) 3.00
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 1.0
소스 온도 (℃) 110
탈용매 온도 (℃) 210
콘 가스 유속 (L/Hr) 150
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 650
질량 범위 : 100 내지 950
스캔 시간 (초): 0.32
LC / UV / MS - 방법 3
LC 기기: Acquity Waters UPLC (또는 동일성인 것), 2996 PDA 검출기로 공유되었다.
컬럼 : Acquity UPLC BEH C18 1.7 um 50 x 2.1 mm
컬럼 온도 (℃)　40.0
이동상 : 95:5 H2O:ACN+(0.1 % TFA) (A); 5:95 H2O:ACN+(0.1 % TFA) (B)
유속 (ml/분) 0.6 (MS 1:6에서 분리)
중지 시간 (분) 8.5
변화도:
Figure pct00082
UV 검파 : BPI 검파 (개시 파장 nm 210, 종료 파장 nm 400, 검채비율 스펙트라/초 = 20)
주입량 (ul) - 1.00
시료용매 : DMSO:MeOH:ACN 비율 = 1:3:3
MS 기기 : Waters ZQ (또는 동일성인 것)
극성 ES +
모세관 (kV) 3.20
콘 (V) 25.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 0.1　
극성 ES -
모세관 (kV) 3.00
콘 (V) 20.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 0.3
소스 온도 (℃) 150
탈용매 온도 (℃) 350
콘 가스 유속 (L/Hr) 110
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 800
질량 범위 : 60 내지 1200
스캔 시간 (초): 0.4
LC / UV / MS - 방법 4
LC 기기: Acquity Waters UPLC (또는 동일성인 것), 2996 PDA 검출기로 공유되었다.
컬럼 : 키네텍스 C18 1.7 um 50 x 2.1 mm (현상)
컬럼 온도 (℃)　40.0
이동상 : 95:5 H2O:ACN+(0.1 % TFA) (A); 5:95 H2O:ACN+(0.1 % TFA) (B)
유속 (ml/분) 0.5 (MS에서 분리없음)
중지 시간 (분) 4.40
변화도:
Figure pct00083
UV 검파 : BPI 검파 (개시 파장 nm 200, 종료 파장 nm 400, 검채비율 점/초 = 20)
주입량 (ul) : 4.00
시료용매 : 아세토니트릴
MS 기기 : ZQ (또는 동일성인 것)
극성 ES
모세관 (kV) 3.25
콘 (V) 27.00
추출기 (V) 3.00
RF 렌즈 (V) 0.4　
소스 온도 (℃) 120
탈용매 온도 (℃) 400
콘 가스 유속 (L/Hr) 100
탈용매 가스 유속 (L/Hr) 800
스캔 시간 (초): 0.42
질량 범위 : 100 내지 800
분취역 -상 HPLC 조건
분취 HPLC - 방법 1
Waters Micromass ZQ/Sample manager 2767
Photodiode array detector 2996;
컬럼 : XTerra Prep MS C18 컬럼 (5 ㎛, 19 x 150 mm, Waters)
유속 비율 : 20 ml/분 (MS 검출시)
UV 파장 : 254 nm.
이동상 : 용매 A (물:MeCN:HCOOH 95:5:0.05); 용매 B (물:MeCN:HCOOH 5:95:0.05)
변화도 :
Figure pct00084
분취 HPLC - 방법 2
컬럼 : Waters Symmetry Prep C18 17um 19 x 300 mm
유속 : 20 ml/분
이동상 : 90 % H2O, 10 % 아세트니트릴, 0.05 % TFA (A); 10 % H2O, 90 % 아세토니트릴, 0.05 % TFA (B)
변화도 :
Figure pct00085
분취 HPLC - 방법 3
Waters Micromass ZQ/Sample manager 2767
Photodiode array detector : 2996;
컬럼 : XTERRA Prep MS C18 10 um 19 x 300 mm
유속 : 20 ml/분
이동상 : H2O, 0.1 % TFA (A); 아세토니트릴, 0.1 % TFA (B)
변화도 :
Figure pct00086
조건 :
Figure pct00087
키랄 HLPC:
에난티오머의 순도는 Chiracel OD 컬럼 (5 μ 4.6 X 250 mm)을 사용한 Hewlett Packard 1050 HPLC 시스템으로 측정하였고, 각 실시예에서 지시된 바와 같은 다른 비율로 핵산과 이소프로판올의 등용매 혼합물은 사용하여 용리하였다.
유속 = 0.8 ml/분
UV 검파 = 230 nm
선광도 (활성) 측정
화학물의 비선광도(Specific rotation)를 Polarimeter Perkin Elmer 모델 241 또는 341로 측정하였다.
온도 (℃) : 25
패스길이 (dm) 1
파장 소디움 D-선 (589 nm)
극초단파 가열기기로는 Biotage Initiator Sixty 기기를 사용하여 수행하였다.
염형성 절차
따로 의견이 없는한, 실험적 상태에서 기술된 염(salts)은 하기의 기재된 방법 중 하나에 따라 제조된다:
개미산 염( Formate Salts ): 염이름 컬럼에서 지정될 때, 하나 또는 그 이상의 염기 센터를 포함하는 화합물을, 역상 HPLC(방법 1)로 정제하여 개미산 염을 얻고, 다시한번 크로마토그래피하여 모은 맑은 분획물을 어떠한 추가 염기처리 없이 감압하 증발시킨다.
트리플루오로아세트산 염( Trifluoroacetate Salts ): 염이름 컬럼에서 지정될 때, 하나 또는 그 이상의 염기 센터를 갖는 화합물을, 역상 HPLC로 정제하여 (방법 2 또는 3) 2,2,2-트리플루오로아세트산 염을 얻고, 다시한번 크로마토그래피하여 모은 맑은 분획물을 어떠한 추가 염기처리 없이 감압하 증발시킨다.
염산 염( Hydrochloride Salts ): 염이름 컬럼에서 지정될 때, 하나 또는 그 이상의 염기 센터를 갖는 화합물을 어떤 염기처리 공정 없이 산성조건하 Boc 탈보호하여 염산염을 얻는다.
또 다른 염은 염기를 대응하는 산용액으로 숙련된 자에게 알려진 조건하 처리하여 얻는다.
염의 화학양론은 필요시 NMR로 측정하였다.
다음 기재된 방법에 있어서, 각 출발물질 다음에 화합물 번호를 붙여 전형적으로 제공하였다. 이것은 단지 숙련된 화학자를 돕기위하여 제공하는 것이다. 출발물질은 각 배치마다 제조되었음을 밝힐 필요는 없다.
참고적으로, "유사(similar)" 또는 "동족(analogous)" 용어를 절차중 사용하고 있는바, 약간의 변형, 예를 들면, 반응온도, 시약/용매의 량, 반응시간, 작업조건 또는 크로마토그래피 정제조건을 포함하며, 이 분야에서 숙련자에게 익히 알려진 것이다.
정의가 내려지지 않은 선결함에 따라 나타난 스테레오성 센터는 단일 디아스테레오 이성체 또는 에난티오머로서 얻어진 화합물 중에 존재하지만 절대배위는 확인될 수 없었다.
다음 실시예 중에 기재된 화합물들의 대부분은 입체화학적으로 순수한 출발물질로부터, 예를 들면 95 %ee로 제조되었다.
실시예 중 화합물의 입체화학은, 나타난 바와 같이, 연속적인 반응조건을 통하여 유지된 출발물질의 분해된 스테레오성 센터에서 절대배위를 갖는 것으로 추측되어 진다.
기재된 화합물 중 몇몇의 절대배위는 결정형 물질의 분석방법인 X-ray 또는 VCD(Vibrational Circular Dichroism, 진동원 2색성기기)에 의해 수정, 확인되었다.
LC/UV/MS에 의한 디아스테레오 이성체 비율은, 나타낼 때, 실험오차가 ±1 %로 평가되었다. 변형적으로 디아스테레오 이성체 비율은 1 H NMR로 측정되었고, 단일 디아스테레오 이성체는 NMR 분석을 이용하여 확인될 때 >95:5로 평가된다.
특정 실시예의 상세한 합성경로 및 방법은 하기 스킴 9-41 및 46에 요약되어있다. 표 12에 기재된 알콜 중간체의 합성은 보고된 특허출원에 기재되어 있다.
표 12
Figure pct00088
Figure pct00089
하기 기재된 절차 중에 사용된 중간체는 상업적으로 유용하며, 이 분야에서 잘 알려진 합성접근을 통하여 숙련자에게서 얻을 수 있거나 하기 실시예에 기재된 합성절차에 따라 얻을 수 있다.
실시예 17
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2- 히드록시에 틸)피리딘 1- 옥사이드 164)
스킴 23
Figure pct00090
단계 1 : 4-((S)-2-((S)-2- 아세톡시 -2- 페닐아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메 톡시)-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (161)
DCM (150 ml) 중에 용해시킨 (S)-2-아세톡시-2-페닐아세트산 (0.924 g, 4.76 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (1.0 g, 2.380 mmol), EDC (0.684 g, 3.57 mmol)와 DMAP (0.436 g, 3.57 mmol)의 혼합물을 실온(RT)에서 24 시간 저어준다. 나아가 (S)-2-아세톡시-2-페닐아세트산 (0.350 g, 1.802 mmol), EDC (0.456 g, 2.380 mmol) 및 DMAP (0.300 g, 2.456 mmol)을 첨가시키고, 3 시간 계속 저어주어 변환을 종료한다. 반응 혼합물을 수용성 1N HCl로 2 회 세척하고 다음 1M K2CO3로 세척한다음; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발건조시킨다. 잔사를 iPrOH (30 ml)로 분말화하고 여과하여 목적물 (1.27 g, 2.129 mmol, 89 % 수율)을 얻었다. MS/ESI+ 596.18 [MH]+
단계 2 : 4-((S)-2-((S)-2- 아세톡시 -2- 페닐아세톡시 )-2-(4-( 디플루오로메톡 시)-3- 히드록시페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (162)
4-((S)-2-((S)-2-아세톡시-2-페닐아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (1.27 g, 2.129 mmol)을 트리플루오로아세트산 (15 ml, 195 mmol)로 처리하고, 얻어진 용액을 실온에서 20 시간 저어준다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 2 회 세척한다; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시킨다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제시킨다 (DCM/EtOAc = 3:2 내지 1:1). 혼합된 분획물을 합하고, iPr2O/Et2O (10:1) 혼합물로 적정한다. 다음 얻은 고체를 모으고, 분획물을 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물을 얻었다 (1.08 g, 1.991 mmol, 94 % 수율); MS/ESI+ 542.11 [MH]+
Figure pct00091
단계 3 : 4-((S)-2-((S)-2- 아세톡시 -2- 페닐아세톡시 )-2-(4-( 디플루오로메톡 시)-3- 메톡시페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (163)
CH3CN (40 ml) 중에 용해시킨 4-((S)-2-((S)-2-아세톡시-2-페닐아세톡시)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-히드록시페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (1.080 g, 1.991 mmol), 메틸 이오다이드 (0.162 ml, 2.59 mmol)과 포타슘 카보네이트 (0.550 g, 3.98 mmol)의 현탁액을 실온에서 20 시간 세차게 저어준다. 반응 혼합물을 DCM과 물로 분획하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하 제거하여 목적화합물을 얻었다 (0.984 g, 1.769 mmol, 89 % 수율). MS/ESI+ 556.17 [MH]+. 원료 화합물은 추가 정제없이 사용된다.
단계 4 : (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2- 히 드록시에틸)피리딘 1- 옥사이드 (164)
4-((S)-2-((S)-2-아세톡시-2-페닐아세톡시)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (984 mg, 1.769 mmol)을 MeOH (50 ml)와 DCM (10 ml) 혼합물 중에 용해시킨다. 수용성 포화 NaHCO3 용액 (10 ml, 11.00 mmol)을 첨가하고, 얻은 현탁액을 실온에서 2 시간 저어준다. 반응 혼합물을 물과 DCM으로 분획하고; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음, 증발 건조시켜 목적화합물을 얻었다 (650 mg, 1.71 mmol, 97 % 수율). MS/ESI+ 380.03 [MH].
스킴 23에 기재된 방법에 따라 유사한 절차로 제조된 화합물을 표 13에 기재하였으며, 적당한 알킬화제를 사용하였고, 65 ℃에서 단계 3을 수행하였다.
표 13
Figure pct00092
실시예 18
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1- 옥사이 드 (170)의 합성
스킴 24
Figure pct00093
단계 1 : 2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올 (166)의 합성
3,5-디클로로-4-메틸피리딘 (160) (54 g, 331 mmol)을 알곤 대기하 건조 THF (480 mL)에 용해시키고 건조-냉/아세톤 욕상에서 -78 ℃로 냉각시킨다. LHMDS 1N THF 용액 (331 ml, 331 mmol)을 -78 ℃온도를 유지하면서 방울방울 적가한다. 혼합물을 -78 ℃ 1 시간 동안 저어준다. 그 후, 건조 THF (120 ml) 중에 용해시킨 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (50 g, 301 mmol) 용액을 -78 ℃ 온도를 유지하면서 방울방울 적가한다. 첨가가 끝나면, 혼합물을 실온으로 가온한다. 반응물을 얼음과 물 (1 L) 중에 첨가하고 혼합물을 침전물이 풍부히 형성될 때까지 저어준다. 고체를 여과하고, 에틸아세테이트 (500 ml) 중에 용해시킨 다음, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 조원료를 CHCl3/헥산 중에서 결정화시킨다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척한 다음, 40 ℃에서 8 시간 진공하 건조시켜 생성물 55 g(수율 45 %)을 얻는다. 모액용액을 진공하 40 ℃에서 증발시키고, 에틸아세테이트 (200 ml)에 용해시키고, 물 200 ml로 추출하였다. 유기용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 진공하 40 ℃에서 증발시켰다. 조원료를 CHCl3/헥산으로 결정화하고, 부가적으로 목적화합물 (166) 15 g을 얻었다 (총수율 70 %).
단계 2 : ((R)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸) 2-(6-메 톡시나프탈 렌-2-일) 프로파노에이트 (167)의 합성
중간체 화합물 166 (50 g, 152 mmol), ((R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노익산 (38.6 g, 168 mmol), DMAP (20.5 g, 168 mmol) 및 EDC (43.8 g, 229 mmol)을 DMF (300 ml) 중에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 저어주었다. 그런 후 물 (500 ml)를 첨가한 다음 용액을 침전이 생길 때까지 저어주었다. 고체를 여과하고, DCM (500 ml) 중에 용해시킨다. 유기용액을 수용성 HCl 1N (2 x 500 ml)으로 세척하고 수용성 NaHCO3 용액 (500 ml)를 포화시킨 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하 증발시키고 고체 잔사를 EtOH (300 ml) 중에서 초음파 처리시키고 1 시간동안 분말화 한다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고, 40 ℃에서 4 시간 진공하 건조시켜 목적화합물 167 을, 디아스테레오이성체 혼합물로, 79 g (수율 99 %)을 얻었다.
단계 3 : (R)-((S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸)-2-(6- 메톡시나프탈렌 -2-일) 프로파노에이트 (168)의 합성
중간체 화합물 167 (79 g, 146 mmol)을 CHCl3 (100 ml) 중에 용해시키고 MeOH (30 ml)를 천천히 안정한 유백색 물질에 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 2 시간 방치 하였다. 형성된 고체를 여과하여 모으고, CHCl3/MeOH (70 ml/20 ml) 용매계를 사용하여 재결정하여 화합물 168을 35 g을 얻었다 (수율 88 %, ee 98 %).
키랄 HPLC 분석 Rt = 42.33 분 (빠른 이성체); 용리제; 헥산; 이소프로판올 97:3.
Figure pct00094
단계 4 : (S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올 (169)의 합성
중간체 화합물 168 (30 g, 56 mmol)을 MeOH 중에 용해시키고 톨루엔을 천천히 가한다. 포타슘 터부톡사이드를 현탁액에 천천히 가한다. 혼합물을 실온에서 24 시간 저어준다. 반응물을 물 (500 ml) 중에 희석시키고 수용성 혼합물을 CHCl3 (500 ml)로 추출한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하 증발시킨다. 잔사를 CHCl3 (100 ml) 및 헥산 (20 ml, 유백색 안정물질이 될 때까지)으로 결정화 한다. 모액을 농축시키고 동일한 방법으로 재결정하여 목적화합물의 두번째 군을 얻는다. 화합물 169를 총 16 g (수율 87 %) 얻었다.
키랄 HPLC 분석 Rt = 58.03 분; 용리제; 헥산; 이소프로판올 95:5.
Figure pct00095
= +10.21 (c = 0.506, 메탄올)
Figure pct00096
MS/ESI+ [MH]+: 328.19
단계 5 : (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1-옥 사이드 의 합성 (170)
화합물 169 (4 g, 12 mmol)를 에틸아세테이트 중에 용해시키고, m-CPB 산을 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5 시간 저어준다. 형성된 고체를 여과하여 모으고, 에틸아세테이트로 세척한 다음 진공하 건조시켜 표제 화합물 1.72 g을 얻었다 (수율 41 %). 키랄 HPLC 분석 Rt = 22.16 분; 용리: 헥산: 이소프로판올 6:4.
Figure pct00097
= +68.91 (c = 0.253, 메탄올/CHCl3 1:1). MS/ESI+ [MH]+: 344.19
Figure pct00098
실시예 36
3,5- 디클로로 -4-(2-(2,2- 디메틸벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-2- 히드록시에틸 )피리딘 1- 옥사이드 (172)의 합성
스킴 25
Figure pct00099
단계 1 : 2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(2,2- 디플루오로벤조[d][1,3]디옥 솔-5-일)에탄올 (171)의 합성
3,5-디클로로-4-메틸피리딘 (166) (4.37 g, 0.016 mol)을 알곤 대기하 건조 THF (40 mL) 중에 용해시키고 건조-냉/아세톤 욕상에서 -78 ℃로 냉각시킨다. LHMDS 1N THF 용액 (28 ml, 28 mmol)을 -78 ℃를 유지하면서 방울방울 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 저어준다. 그 후, THF (10 ml) 중에 용해시킨 2,3-디플루오로-3,4-벤조디옥소로 카복스알데히드 (5 g, 0.026 mol) 용액을 -78 ℃를 유지하면서 방울방울 적가한다. 부가가 끝나면, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 한다. 반응물을 얼음물 중에 가하고 수용성상을 에틸아세트 (3x)로 추출한다. 얻어진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 조원료를 석유에텔/헥산 1/1 용액 중에서 결정화한다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척한 후 40 ℃에서 8 시간동안 건조시켜 6.4 g을 얻었다 (수율 45 %).
Figure pct00100
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-(2-(2,2- 디메틸벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-2- 히드록 시에틸)피리딘 1- 옥사이드 (172)의 합성
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄올 (2 g, 5.74 mmol)를 EtOAc (40 ml)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. m-CPBA (5.29 g, 22.98 mmol)를 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 24 시간 저어준다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 흰고체 침전물을 여과하고, 냉각된 DCM로 2 회 세척하여 목적화합물 (1.738 g, 4.77 mmol, 83 %)을 얻었다. MS/ESI+ 364.03 [MH]+
실시예 19
3,5- 디클로로 -4-(2-히드록시-2-(4- 메톡시스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥솔 -2,1'-시클로펜탄]-7-일)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (174)의 합성
스킴 26
Figure pct00101
단계 1 : 3,5- 디클로로 -4-(2-(4- 메톡시스피로 [ 벤조[d][1,3]디옥솔 -2,1'-시클로펜탄]-7-일)-2- 옥소에틸 )피리딘 1- 옥사이드 (173)
EtOAc (125 ml) 중에 용해시킨 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(4-메톡시스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-7-일)에타논 (EP 1535920에 기재된 바와 같이 제조됨. 4.75 g, 12.05 mmol) 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 m-CPBA (11.09 g, 48.2 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 저어주었다. 추가로 m-CPBA (5.54 g, 24.10 mmol)를 첨가하고 추가하여 24 시간 계속하여 저어 주었다. 혼합물을 수용성 1M K2CO3로 수회 세척하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발건조시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (DCM/EtOAc = 3/1 내지 1/2) 정제시켜 3,5-디클로로-4-(2-(4-메톡시스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-7-일)-2-옥소에틸)피리딘 1-옥사이드 (2.14 g, 5.22 mmol, 수율 43.3 %)를 얻었다; MS/ESI+ 410.10 [MH]+.
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-(2-히드록시-2-(4-메톡시스피로[ 벤조[d][1,3]디옥 솔-2,1'-시클로펜탄]-7-일)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (174)
MeOH (100 ml) 중에 용해시킨 3,5-디클로로-4-(2-(4-메톡시스피로[벤조[d][1,3]디옥솔로-2,1'-시클로펜탄]-7-일)-2-옥소에틸)피리딘 1-옥사이드 (2.14 g, 5.22 mmol) 용액에 소디움 보로히드리드 (0.197 g, 5.22 mmol)을 부분부분 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 저어준다. 추가 소디움 보로히드리드 (0.394 g, 10.44 mmol)을 첨가하고, 2 시간이 지난 후 추가로 12 시간 계속하여 저어준다. 혼합물을 진공하 농축시키고, EtOAc로 희석한 후, 수용성 1N NaOH로 2 회 세척한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (EtOAc), 3,5-디클로로-4-(2-히드록시-2-(4-메톡시스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-7-일)에틸)피리딘 1-옥사이드 (650 mg, 1.577 mmol, 30.2 % 수율)를 얻었다; MS/ESI+ 412.10 [MH]+.
실시예 1
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-피롤리딘-2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 염산염 (3)의 합성
스킴 9
Figure pct00102
단계 1 : 4-((S)-2-((S)-1-3급- 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-(시 클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사 이드 (2)
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (1) (550 mg, 1.309 mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산 (282 mg, 1.309 mmol), EDC (251 mg, 1.309 mmol) 및 DMAP (160 mg, 1.309 mmol)를 DMF (5 ml) 중에 용해시킨다. 반응이 완결될 때까지 실온에서 48 시간 동안 저어준다. 그 후 반응액을 HCl 1M로 중지시키고 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 HCl 1M (x3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키기전 K2CO3 5 %(x3)로 세척한 다음 진공하 농축시켜 목적화합물 800 mg(수율 99 %)을 얻었다. MS/ESI+ 617.16 [MH]+.
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-((S)- 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 염산염 (3)
4-((S)-2-((S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (2) (300 mg, 0.486 mmol)를 디옥산/염산 (4 M, 2 ml) 중에 용해시키고 실온에서 8 시간 저어준다. 그 후 용매를 감압하 회전증기상에서 제거하고 진공하 밤새 건조시켜 원하는 화합물의 염산염 (200 mg; 수율 80 %)를 얻었다.
Figure pct00103
적당한 출발물질을 사용하여 표 1 목록의 화합물을 얻었다.
유기염기로 얻어진 화합물을 위에 기재된 감압하 용매제거 대신 염기화하여 (예를 들면; NaHCO3 포화용액) 유리 염기로 얻고, 다음 극성 유기용매 (예를 들면; AcOEt)로 추출한 다음 염산으로 염을 제거하고, 자동으로 단계 2( 스킴 9) 공정을 실시한다.
화합물 6, 7, 181, 183을 적당한 Boc-보호전구체를 AcOEt/HCl (5M)와 반응시켜 얻고, 다음 염산염을 실온에서 여과하여, 자동으로 반응 혼합물로부터 침전물을 얻었다.
화합물 177, 178 및 179는 EtOAc 중에 용해시킨 염산으로 단계 2를 수행하여 얻고, 가열 없이 용매를 제거한다.
표 1
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
실시예 2
3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페 닐)-2-(1-((4-( 메톡시카보닐 )-5- 메틸퓨란 -2-일) 메틸 ) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (15)의 합성
스킴 10
Figure pct00113
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (3) (40 mg, 0.077 mmol)을 THF (1 ml)에 용해시키고, 메틸-5-포밀-2-메틸퓨란-3-카복실레이트 (13.00 mg, 0.077 mmol)와 초산 (4.64 mg, 0.077 mmol)을 거기에 가하였다. 반응물을 소디움 트리아세톡시 히드로보레이트 (16.39 mg, 0.077 mmol)을 가하기전 실온에서 30 분간 저어주었다. 그런 후, 반응물을 종료전에 2 시간 추가로 저어주었다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc와 수용성 HCl 1M으로 분획하였다. 다음 유기층을 수용성 K2CO3 5 %로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하 제거하여 투명기름 (35 mg; 수율 68 %)을 얻었고, 분취 HPLC로 정제하여 투명기름으로 목적 화합물의 디아스테레오머 혼합물 (47.5:52.5) 18 mg (수율 36 %)을 얻었다. MS/ESI+ 668.9 [MH]+; t R = 5.97; 6.15 분 (방법 1); 디아스테레오머 비율 = 47:53.
표 3에 기재된 화합물을 단계 1; 스킴 10에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였고, 전구체(5) 화합물과 적당한 시약을 반응시켜 얻었다. 디아스테레오머 혼합물을 (5) 화합물로부터 얻었고, 분취 HPLC (방법 1, 일반실험부분)로 분리하여, 일반실험부분 (방법 1)에 기재된 크로마토그래피 조건하 관찰된 저류시간에 따라, 빠르고 느린 두개의 디아스테레오머를 얻었다.
표 3
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 3
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-((S)-1-(4-( 시클로프로필메톡시 )-3-( 메틸설폰아미도 )벤조일) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (19)의 합성
스킴 11
Figure pct00116
단계 1 : 4-((S)-2-((S)-1-(3-(N-(3급- 부톡시카보닐 ) 메틸설폰아미도 )-4-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디 플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (18)
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (3) (40 mg, 0.077 mmol)을 50 ml 라운드 버텀 프라스크에 넣고, DMF (2 ml)에 용해시켰다. 3-(N-(tert-부톡시카보닐)메틸설폰아미도)-4-(시클로프로필메톡시)벤조산 (40 mg, 0.104 mmol, WO 2010/089107에 기재된 바와 같이 수행하여 얻을 수 있다.)을 반응용액 중에 가하고 EDC (20.0 mg, 0.104 mmol)과 DMAP (15.0 mg, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결되기전 실온에서 6 시간 저어주고 수용성 HCl 1M 20 ml를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 수용성층을 EtOAc로 추출하고, 염산 1M (x3)으로 세척하고, 수용성 K2CO3 5 %(x3)로 세척하였다. 얻은 유기 추출물을 Na2SO4 로 무수화시키고, 여과지로 여과한 다음, 감압하에 로타리 증발기로 용매를 제거하였다. 기름상 잔사를 분취 HPLC (방법 1)로 정제하여 목적화합물 30 mg을 얻었다. (수율 44 %) MS/ESI+ 884.1 [MH]+.
Figure pct00117
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-((S)-1-(4-( 시클로프로필메톡시 )-3-( 메틸설폰아미도 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오 로메톡시) 페닐 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (19)
4-((S)-2-((S)-1-(3-(N-(3급-부톡시카보닐)메틸설폰아미도)-4-(시클로프로필메톡시)벤조일)피롤리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (18) (30 mg, 0.034 mmol)를 HCl/EtOAc (4 M; 2 ml)에 용해시키고, 실온에서 10 시간동안 저어주어 반응을 종료한다. 반응을 K2CO3 5 %를 추가하여 반응을 중지시키고, EtOAc로 추출한다. 얻은 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과지로 여과하고, 용매를 감압하 회전증발기에서 제거한다. 잔사를 EtOH:헥산 (1:3) 용액으로 재결정시켜 표제화합물을 백색고체로 얻었다 (18 mg; 수율 68 %). MS/ESI+ 784.1 [MH]+; t R = 5.72 (방법 1); [αD] = -48.92 (c = 3.7;DCM); 디아스테레오머 비율>99:1.
Figure pct00118
표 4에 기재된 화합물을 실시예 3, 스킴 11에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였으며, 목록에 있는 적당한 전구체를 적당한 시약과 반응시키고, 위에 기재된 재결정 대신 하기 표상에 나타낸 정제단계를 거쳐 수행하였다.
표 4
Figure pct00119
Figure pct00120
실시예 4
4-((2S)-2-(3-(4- 아미노벤조일 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-( 시클로프로 필메톡시)-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (26)의 합성.
스킴 12
Figure pct00121
단계 1 : 메틸 3-(4- 니트로벤조일 ) 티아졸리딘 -2- 카복실레이트 (23).
메틸 티아졸리딘-2-카복실레이트 염산염 (200 mg, 1.089 mmol)을 DCM (2 ml)중에 용해시킨다. DMAP (173 mg, 1.416 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 저어주면서 반응을 종료시킨다. 반응 혼합물을 DMC로 희석하고, 수용성 염산 1M으로 추출한다. 유기상을 염산 1N과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하 농축시켜 메틸 3-(4-니트로벤조일)티아졸리딘-2-카복실레이트 (220 mg, 0.742 mmol, 68 % 수율)을 얻었다. MS/ESI+ 297.05 [MH]+
단계 2 : 3-(4- 니트로벤조일 ) 티아졸리딘 -2- 카복실레이트 (24).
메틸 3-(4-니트로벤조일)티아졸리딘-2-카복실레이트 (220 mg, 0.742 mmol)를 THF (2 ml)중에 용해시킨다. LiOH 1M (1 ml, 1.000 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 6 시간 저어주면서 반응을 종료했다. 반응 혼합물을 HCl 1N으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하 농축시켜 3-(4-니트로벤조일)티아졸리딘-2-카복실산 (180 mg, 0.638 mmol, 86 % 수율)을 얻었다. MS/ESI+ 283.03 [MH]+
단계 3 : 3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3- 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-(3-(4- 니트로벤조일 ) 티아졸리딘 -2- 카복닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (25).
((S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (100 mg, 0.238 mmol), 3-(4-니트로벤조일)티아졸리딘-2-카복실산 (134 mg, 0.476 mmol), DMAP (34.9 mg, 0.286 mmol) 및 EDC (137 mg, 0.714 mmol)을 DMF (1.5 ml)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 2 시간동안 저어주면서 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 물에 희석시키고, 침전물을 물로 세척하고 EtOAc에 용해시킨 다음, 염산 1N, Na2CO3 포화용액, 그리고 소금물로 추출하였다. 유기상을 건조 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하 농축시켜 3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-니트로벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (130 mg, 0.190 mmol, 수율 80 %)를 얻었다. MS/ESI+ 684.07 [MH]+
단계 4 : 4-((2S)-2-(3-(4- 아미노벤조일 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이 드 (26).
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-니트로벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시에틸)피리딘 1-옥사이드 (130 mg, 0.190 mmol)을 THF (3 ml) 중에 용해시켰다. 염화 (II) 주석 2수화물 (257 mg, 1.140 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 일간 저어주었다. 용매를 진공하 제거하고, 그리고 조제품을 EtOAc 중에 용해시키고, Na2CO3 포화용액으로 희석시켰다. 규조토를 2 개상에 첨가하고, 혼합물을 규조토 패드 상에서 여과한다. 유기상을 Na2CO3 포화용액, 소금물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공하 농축시킨다. 조제품을 Et2O 중에서 분말화하여 4-((2S)-2-(3-(4-아미노벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (30 mg, 0.046 mmol, 24 % 수율)를 얻었다. MS/ESI+ 653.8 [MH]+; t R = 5.80;6.00 (방법 1); 디아스테레오머 비율 30:70.
실시예 5
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-1-(4-(메톡시-3-( 메틸설포닐옥시 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (30)의 합성.
스킴 13
Figure pct00122
단계 1 : 5- 포밀 -2- 메톡시페닐메탄 설포네이트 (28)
3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (27) (0.5 g, 3.291 mmol)를 DCM 중에 용해시키고 메탄설포닐클로라이드 (0.376 g, 3.291 mmol)과 트리에틸아민 (0.499 g, 4.931 mmol)을 첨가시켰다. 반응용액을 실온에서 2 시간 저어주고, 그 후 수용성 염산 1M으로 반응을 중지시킨 다음 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 수용성 K2CO3 5 %로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 회전 증기기에서 제거시킨다. 목적물을 백색분말로 얻었다 (0.750 g, 수율 99 %). MS/ESI+ 231.02 [MH]+
단계 2 : 4- 메톡시 -3-( 메틸설포닐옥시 )벤조인산 (29)
5-포밀-2-메톡시페닐메탄 설포네이트 (28) (0.750 g, 3.261 mmol)과 설파민산 (0.316 g, 3.261 mmol)을 초산 (10 ml)에 용해시키고, 빙욕상에서 냉각시킨다. 소디움 클로라이드 (0.589 g, 6.521 mmol)을 물 (4 ml) 중에 용해시키고 냉각된 반응 용액에 천천히 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 약 2 시간 동안 저어주었다. 그 후 반응이 충분한지를 UPLC-MS로 관찰하였다. 백색고체의 침전을 얻기위하여 물 (15 ml)를 가하였다. 이를, 여과하고 물로 여러번 세척하여 목적물을 얻었다 (0.700 g, 수율 87 %). MS/ESI+ 247.02 [MH]+
단계 3 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-((S)-1-(4- 메톡시 -3-( 메틸설포닐옥시 ) 벤조일 ) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (30)
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(4-메톡시-3-(메틸설포닐옥시)벤조일)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (30)을 단계 1(실시예 3)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS/ESI+ 745.0 [MH]+; [αD] = 31.30 (c = 0.34; CHCl3), t R = 5.57 (방법 1); 디아스테레오머 비율>99:1.
Figure pct00123
표 5 목록 중 화합물을 단계 3(스킴 13)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였으며, 목록 중 적당한 전구체와 적당한 상업적 시약을 반응시키고, 하기에 기재된 바와 같이 분취 HPLC 대신 적당한 정제단계를 거쳐 제조한다.
표 5
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
표 14 중에 열거된 화합물을 단계 3 ( 스킴 13)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였으며, 열거된 적당한 전구체와 적당한 시약을 용매로서 DMF 대신 DCM을 사용하여 반응시키고, 아래 지시된 바와 같은 정제 단계를 거쳐 제조한다. 화합물 193, 194 및 195을 유리염기로 얻은 중간체 화합물 3 또는 129로부터 출발하여 제조하고, 염산염을 수용성 1M NaHCO3로 염기 처리한 후, DCM으로 추출하여 얻는다.
표 14
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
실시예 20
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3-(2-(3-디메틸카바모일) 페닐 )아세틸) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (198)의 합성
스킴 27
Figure pct00138
단계 1 : 3-((1,3- 디옥소란 -2-일) 메틸 )-N,N- 디메틸벤조아미드 (196)
3-((1,3-디옥소란-2-일)메틸)벤조인산 (250 mg, 1.201 mmol), 디메틸아민 염산염 (147 mg, 1.801 mmol), EDC (345 mg, 1.801 mmol) 및 DMAP (513 mg, 4.20 mmol)을 DCM (30 ml) 중에 용해시켰다. 반응용액을 실온에서 1 시간 동안 저어준다. 반응 혼합물을 1N 염산염으로 2 회 세척했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하 제거하여 목적 화합물을 얻었다.(244 mg, 1.037 mmol, 86 % 수율) MS/ESI+ 236.18 [MH]+
단계 2 : 2-(3-( 디메틸카바모일 ) 페닐 )아세트산 (197)
THF (30 ml) 중에 용해시킨 3-((1,3-디옥소란-2-일)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 (244 mg, 1.037 mmol) 용액에, 물 (20 ml), 옥손 (1913 mg, 3.11 mmol)과 수용성 37 % 염산 (2 ml, 23.92 mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 24 시간 저어준다. 부가적으로 옥손 (1.0 g, 1.627 mmol)과 수용성 37 % 염산 (1 ml, 11.96 mmol)을 첨가시켰고, 추가로 실온에서 계속하여 24 시간 저어주었다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 희석시키고, DCM으로 2 회 세척하였다; (2 x 70 ml); 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켜 목적 화합물을 얻었다 (200 mg, 0.965 mmol, 93 % 수율) MS/ESI+ 208.20 [MH]+
단계 3 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3- 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3-(2-(3-( 디메틸카바모일 ) 페닐 )아세틸)- 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (198)
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-(3-디메틸카바모일)페닐)아세틸)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 단계 3( 스킴 13) 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었고, 용매로서 DCM을 사용하였다. 이소시아네이트를 갖는 중합체로 처리하여 정제하고, 분취 HPLC (방법 2)로 정제하였다 (수율 10 %).
MS/ESI+ 724.28 [MH]+; t R = 3.82 (방법 3); 디아스테레오머 비율>95:5 였다.
Figure pct00139
표 15 중에 열거된 화합물을 스킴 27에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였으며, 적당한 전구체로 열거된 화합물(염산염을 알카리 처리하여 유리염기로 얻는데, 알카리로는 수용성 포화 NaHCO3와 반응시키고, DCM으로 추출하여 얻는다)을 반응시키고, 다음 하기 지시된 바와 같은 적당한 정제단계를 거친다.
표 15
Figure pct00140
실시예 6
3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페 닐)-2-(3-(3-( 시클로프로필메톡시 )-5-(N-(2- 몰포리노에틸 ) 메틸설폰아미도 ) 벤조일 )티아졸리딘-2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 포메이트 (49)의 합성
스킴 14
Figure pct00141
단계 1 : 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-5- 니트로벤조에이트 (44)
메틸 3-히드록시-5-니트로벤조에이트 (43) (1.6 g, 8.1 mmol)을 DMF (15 ml)에 용해시켰다. (브로모메틸)시클로프로판 (2.2 g, 16.2 mmol)과 K2CO3 (1.7 g, 12.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 저어 주었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후 여과하였다. 침전물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하 증발시켜 목적물 1.65 g을 얻었다 (수율 81 %).
MS/ESI+ 252.08 [MH]+
단계 2 : 메틸 3-아미노-5-( 시클로프로필메톡시 ) 벤조에이트 (45)
메틸 3-(시클로프로필메톡시)-5-니트로벤조에이트 (44) (4.9 g, 19.5 mmol)을 메탄올 (200 ml) 중에 용해시키고 Pd/c 5 % (1.5 g, 0.77 mmol)을 가하였다. 용액을 수소기류하 파르(parr)기기를 통하여 40 psi에서 1 시간 동안 흔들어 주었다. 촉매를 규조토로 여과하고, 용매를 진공하 증발시켜 목적물 3.67 g을 얻었다 (수율 85 %).
MS/ESI+ 222.11 [MH]+
단계 3 : 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-5-( 메틸설폰아미도 ) 벤조에이트 (46)
메틸 3-아미노-5-(시클로프로필메톡시)벤조에이트 (45) (1.3 g, 5.9 mmol)을 피리딘 (4 ml) 중에 용해시켰다. 메탄설포닐클로라이드 (0.6 ml, 7.7 mmol)을 0 ℃에서 천천히 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 저어주었다. 반응물을 수용성 염산 1N로 희석시키고, 제품을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염산 1N으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하 증발시켜 목적 화합물 1.7 g을 얻었다 (수율 97 %).
MS/ESI+ 300.08 [MH]+
단계 4 : 메틸 3-( 시클로프로필메톡시 )-5-(N-(2- 몰포리노에틸 ) 메틸설폰아미 도) 벤조에이트 (47)
메틸 3-(시클로프로필메톡시)-5-(메틸설폰아미도)벤조에이트 (46) (3 g, 10.02 mmol)을 DMF (25 ml)에 용해시키고, 4-(2-클로로에틸)몰포린 (4.5 g, 30.1 mmol)과 K2CO3 (2.1 g, 15.03 mmol)을 추가하였고, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 저어주었다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 목적 화합물 3 g을 얻었다 (수율 73 %).
MS/ESI+ 413.17 [MH]+
단계 5 : 3-( 시클로프로필메톡시 )-5-(N-(2- 몰포리노에틸 ) 메틸설폰아미도 ) 벤 조인산 (48)
메틸 3-(시클로프로필메톡시)-5-(N-(2-몰포리노에틸)메틸설폰아미도)벤조에이트 (47) (3 g, 7.3 mmol)을 메탄올 (45 ml) 중에서 용해시켰다. 수용성 NaOH 1N (9 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 저어주었다. 반응물을 수용성 염산 1N (9 ml)로 희석시키고, 용매를 진공하 건조시켜 목적물 3.7 g을 얻었다(정량 수율).
MS/ESI+ 399.15 [MH]+
단계 6 : 3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-(3-(3-( 시클로프로필메톡시 )-5-(N-(2- 몰포리노에틸 ) 메틸설폰아미도 )벤조일) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 포메이트 (49)
화합물 (49)는, 화합물 5를 출발물질로 하여, 실시예 3, 단계 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조되었다. 조언료를 분취 HPLC로 정제하여 화합물 (49)를 포메이트 염으로 얻었다.
MS/ESI+ 915.3 [MH]+; t R = 3.37; 3.43 (방법 2); 디아스테레오머 비율 = 47:53.
실시예 7
3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(5-((디메틸아미노) 메틸 )티오펜-2- 카보닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 포메이트 (51)의 합성
스킴 15
Figure pct00142
단계 1 : 3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-(3-(5-( 포밀티오펜 -2- 카보닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1-옥 사이 드 (50)
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (5) (200 mg, 0.374 mmol), 5-포밀티오펜-2-카복실산 (233 mg, 1.494 mmol), DMAP (100 mg, 0.822 mmol) 및 EDC (358 mg, 1.868 mmol)를 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 저어주었고, 다음 물로 희석시켰으며, 침전물을 물로 세척하고, AcOEt 중에 용해시킨 다음, 수용성 염산 1N로, 수용성 Na2CO3 포화용액으로 그리고 식염수로 세척한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하 농축시켜 3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(5-포밀티오펜-2-카보닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (150 mg, 수율 60 %)를 얻었다. MS/ESI+ 673.04 [MH]+
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-(3-(5-((디메틸아미노) 메틸 )티오펜-2- 카보닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (51)
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-포밀벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (50) (50 mg, 0.075 mmol)를 THF (1 ml) 중에 용해시켰다. THF (7.95 μl, 0.150 mmol) 중에 용해시킨 초산 (8.58 μl, 0.150 mmol)과 디메틸아민 2M을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 30 분간 저어주었다. 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (32 mg, 0.150 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 저어 주면서 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하 농축시켰다. 조원료를 반-분취 HPLC (방법 1)로 정제하여 원하는 화합물을 포메이트 염으로 얻었다 (16 mg, 수율 31 %).
MS/ESI+ 702.2 [MH]+; t R (방법 2) = 2.54; 2.68 분; 디아스테레오머 비율 = 21:79
실시예 8
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥 사이드 (52)의 합성
스킴 16
Figure pct00143
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 염산염 (6) (300 mg, 0.525 mmol)을 피리딘 (3 ml, 37.1 mmol)에 용해시켰다. 3-(디메틸카바모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (156 mg, 0.630 mmol)를 추가하고, 반응물을 실온에서 4 시간 저어주면서 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 수용성 염산 1N로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 수용성 염산 1N과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 진공하 농축시켰다. 조원료를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/이소푸로필알콜 98/2) 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (250 mg, 0.335 mmol, 수율 63.8 %)를 얻었다.
MS/ESI+ 746.2 [MH]+; [αD] = -43.30 (c=0.51; CHCl3), t R = 3.66 (방법 1); 디아스테레오머 비율 = >99/1;
Figure pct00144
표 6에 열거된 화합물을 스킴 16에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였으며, 적당한 전구체 화합물을 상업적으로 적당한 시약과 반응시키고, 하기 기재된 바와 같은 적당한 정제 단계를 거치며, 필요시, 화합물 224의 합성시 분자량 방사능을 이용한 가열 (50 ℃, 30 분간)을 실시하였다.
표 6
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
상기 표 6에 기재된 화합물 중 몇몇을 하기 표 7에 기재된 조건으로 추가 결정화하여 하나 또는 그 이상의 결정형 화합물을 얻었다.
표 7에 참고적으로, 결정조건 (A), (B), (C), (D) 또는 (E)을 기재하였고, 실행조건은 다음과 같다:
온도순환실험 - (A)
재료의 슬러리를 각 선택된 용매계 중에서 제조하였다. 재료의 약 10 mg을 용매 중에 슬러리화 했다 (재료를 용해시킨다면 맑은 용액을 사용하였다). 슬러리를 3 일 동안 4 시간 순환으로 40 ℃에서 온도순환시켰다 (4 시간 주기 후 냉각/가열 비율은 1 ℃/분 이었다). 존재하는 고체를 분리하고, 분석전 환기조건에서 건조한다.
저속냉각실험 - (B)
이 실험은 재료의 포화용액을 3 일간 2 ℃의 환경에서 각 선택된 용매계 중에 넣고 수행하였다. 포화용액을 만들고, 이를 관련된 실험조건을 수행하였다. 다음 고체 재료를 회수하고, 분석전 환기상태에서 건조시킨다.
고속냉각실험 - (C)
이 실험은 재료의 포화용액을 3 일간 -18 ℃의 환경에서 각 선택된 용매계 중에 넣고 수행하였다. 포화용액을 만들고, 이를 관련된 실험조건을 수행하였다. 다음 고체재료를 회수하고, 분석전 환기조건에서 건조시킨다.
증발실험 - (D)
증발실험은 위에 기재된 바와 같이 포화 혼합물로 처리하였다. 용매를 자유롭게 증발시키기 위하여 환기 상태에서 수행하였다. 다음 고체물질을 회수하고, 용매를 증발시켜 건조 후 분석하였다.
항-용매 부가실험 - (E)
항-용매 부가실험은 재료의 포화용액으로 각 용매계에서 수행하였고, 항-용매를 첨전이 생길 때까지 추가하였다. 다음 고체물질을 회수하고 분석전 환기조건에서 건조하였다.
표 7
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
실시예 9
3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(3-( 디메틸카바모일 )-4- 메톡시페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (123)의 합성
스킴 17
Figure pct00208
단계 1 : 4-((2S)-2-(3-(3- 카복시 -4- 메톡시페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (122)
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (5) (60 mg, 0.112 mmol)을 피리딘 (1 ml) 중에 용해시키고, 다음 5-(클로로설포닐)-2-메톡시벤조인산 (56 ml, 0.224 mmol)을 0 ℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 저어주었다. 반응물에 염산 1N을 가하여 반응을 중지시키고, 제품을 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 염산 1N (x2)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 목적화합물 70 g을 얻었다 (수율 83 %). MS/ESI+ 749.0 [MH]+; t R = 5.94; 6.02 (방법 1); 디아스테레오머 비율 = 32:68.
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시) 페닐 )-2-(3-(3- 디메틸카바모일 )-4- 메톡시페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥 시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (123)
4-((2S)-2-(3-(3-카복시-4-메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (222) (70 mg, 0.093 mmol)을 DMF (1 ml)에 용해시킨다. CDI (18 mg, 0.112 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 저어준다. 다음 THF 중 디메틸아민 2M을 용해시켜 첨가하고 (300 μl, 0.600 mmol), 혼합물을 실온에서 2 시간 저어준다. 반응물을 물로 반응 중지시키고, 제품을 AcOEt로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 (2x), NaCl 포화용액으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공하 증발시킨다. 조제품을 분취 HPLC (방법 1)로 정제하여 목적화합물 70 mg을 얻었다 (수율 97 %). MS/ESI+ 776.1 [MH]+; t R (방법 1) = 6.40; 6.50 분; 디아스테레오머 비율 = 36:64.
표 8에 거론된 화합물을 스킴 17에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 적당한 전구체와 적당한 시약을 반응시켜, 하기 제시된 적당한 정제공정을 거친다.
표 8
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
표 9에 거론된 화합물을 스킴 17에 기재된 방법과 유사한 조건으로 제조하였고, 열거된 적당한 전구체와 적당한 시약을 반응시키고, 아민 대신에 단계 2에서 구핵성 알콜을 사용한 다음 아래 지시된 바와 같이 정제단계를 거친다.
표 9
Figure pct00214
실시예 10
4-((2S)-2-(3-(4- 아미노페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (135)의 합성
스킴 18
Figure pct00215
단계 1 : 3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(4- 니트로페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1-옥사이드 (134)
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 염산염 (6) (1.2 g, 2.24 mmol)을 피리딘 (6 ml) 중에 용해시키고 다음 4-니트로벤젠-1-설포닐클로라이드 (596 mg, 2.69 mmol)을 0 ℃에서 첨가시킨 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 저어준다. 반응물을 염산 1N으로 반응 중지시키고, 제품을 AcOEt로 추출한다. 유기상을 염산 1N (x2)으로 세척하고 소금물로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 목적화합물 1.5 g을 얻었다 (수율 93 %). MS/ESI+ 720.04 [MH]+.
단계 2 : 4-((2S)-2-(3-(4- 아미노페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-(시 클로프로필메 톡시)-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1-옥사이드 (135)
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-니트로페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (134) (1 g, 1.388 mmol)을 THF (10 ml) 중에 용해시킨다. 염화 (II) 주석 2수화물 (3.13 g, 13.881 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일간 저어주었다. 용매를 진공하 제거하고, 조원료를 AcOEt 중에 용해시킨 다음, 염 1N으로 희석시켰다. 규조토를 유제에 첨가한 다음, 혼합물을 규조토 패드상에서 여과시켰다. 유기상을 염산 1N, 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공하 농축시켜 조원료 1.5 g을 얻고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 최종 목적물 780 mg을 얻었다 (1.1130 mmol, 수율 81 %). MS/ESI+ 689.9 [MH]+; t R = 6.30; 6.40 (방법 1); 디아스테레오머 비율 = 38:62.
표 10 중에 열거된 화합물을 스킴 18에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였고, 열거된 대응하는 전구체와 적당한 시약을 반응시켰으며, 다음 아래 지시된 바와 같은 정제 단계를 거친다.
표 10
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
실시예 11
3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(4-(N-(2- 몰포리노에틸 ) 메틸설폰아미도 ) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐 옥시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 포메이트 (143)의 합성
스킴 19
Figure pct00220
단계 1 : 3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-(3-(4-( 메틸설폰아미도 ) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (142)
실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조된 4-((2S)-2-(3-(4-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (135) (128 mg, 0.185 mmol)을 DCM (1.5 ml)중에 용해시켰따. 피리딘 (29.3 mg, 0.371 mmol)과 메탄설포닐 클로라이드 (36.1 mg, 0.315 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 3 시간 저어주면서 반응을 종료하였다. 반응혼합물을 DCM으로 희석시키고 염산 1N으로 추출하였다. 유기상을 염산 1N과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하 농축시켰다. 조제품을 분취 HPLC로 (방법 1) 정제하여 최종목적물 80 mg을 얻었다 (수율 56 %). MS/ESI+ 767.9 [MH]+; t R = 6.25; 6.35 분 (방법 1); 디아스테레오머 비율 = 40:60.
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-(3-(4-(N-(2- 몰포리노에틸 ) 메틸설폰아미도 ) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 포메이트 (143)
3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-메틸설폰아미도)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (142) (80 mg, 0.104 mmol)을 DMF (1.5 ml) 중에 용해시킨다. 4-(2-클로로에틸)몰포린 (78 mg, 0.520 mmol)과 K2CO3 (17.26 mg, 0.125 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 45 ℃에서 6 시간 저어주면서 반응을 종료하였다. 반응혼합물을 물로 희석시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하 농축시킨다. 조제품을 분취 HPLC (방법 1)로 정제하여 포메이트 염으로 최종 화합물 40 mg을 얻었다 (수율 44 %).
MS/ESI+ 880.9 [MH]+; 5 t R = 5.15; 5.28 분 (방법 1); 디아스테레오머 비율 = 37:63.
실시예 12
3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥 사이드 (144)의 합성
스킴 20
Figure pct00221
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (5) (70 mg, 0.131 mmol)을 DMF (1 ml) 중에 용해시킨다. K2CO3 (22 mg, 0.157 mmol)과 2-브로모-1-(티오펜-2-일)에타논 (80 mg, 0.392 mmol)을 추가시키고, 반응물을 45 ℃에서 3 시간 저어주면서 반응을 종료시켰다. 반응혼합물을 물로 희석시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하 농축시켰다. 조제품을 분취 HPLC로 정제하여 (방법 1) 최종제품 50 mg을 얻었다 (수율 58 %). MS/ESI+ 658.9 [MH]+; t R (방법 2)= 7.10; 7.24 분; 디아스테레오머 비율 = 44:56.
표 16 중에 열거된 화합물을 스킴 20에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조되었고, 열거된 적당한 전구체 (염산염을 수용성 포화 NaHCO3로 염기 처리한 유리염기로 얻고, DCM으로 추출하였다)를 적당한 상업성 시약과 반응시킨 후, 용매로 DMF 대신 CH3CN을 사용하고 70 ℃로 가열시킨 다음, 아래 지시된 바와 같은 적당한 정제 단계로 정제하였다.
표 16
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
실시예 21
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐) -2-((S)-3-(2-(3-(디메틸카바모일) 페닐 )-2- 옥소에틸 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (261)의 합성
스킴 28
Figure pct00225
단계 1 : 아세틸-N,N- 디메틸벤즈아미드 (259)
3-아세틸벤조인산 (400 mg, 2.437 mmol), 디메틸아민 염산 (238 mg, 2.92 mmol), EDC (701 mg, 3.66 mmol) 및 DMAP (447 mg, 3.66 mmol)을 DCM (80 ml) 중에용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 밤새 저어주었다. 반응혼합물을 수용성 1N 염산으로 2회 세척하고, 소금물로 세척하였다; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 목적물을 얻었다 (450 mg, 2.353 mmol, 97 % 수율); MS/ESI+ 192.12 [MH]+.
단계 2 : 3-(2- 브로모아세틸 )-N,N- 디메틸벤즈아미드 (260)
DCM (20 ml)에 용해시킨 3-아세틸-N,N-디메틸벤즈아미드 (450 mg, 2.353 mmol) 용액에, 브롬 (0.121 ml, 2.353 mmol)을 방울방울 적가하였다. 얻은 어두운색 용액을 실온에서 24 시간 저어주었다. 추가하여 브롬 (60 ml, 1.164 mmol)을 적가하고, 4 시간 동안 계속 저어주었다. 얻은 용액을 수용성 포화 NaHCO3 용액으로 2 회 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 진공하 건조시켜 목적물을 얻었고 (526 mg, 1.947 mmol, 수율 83 %), 추가 정제없이 다음 공정에 적용되었다. MS/ESI+ 269.96 [MH]+.
단계 3 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-((S)-3-(2-(3-( 디메틸카바모일 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 ) 티아졸리딘 -2- 카보 닐옥시)에틸)피리딘 1- 옥사이드 (261)
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-(3-(디메틸카바모일)페닐)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 스킴 20 ( 실시예 12)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 중간체 (6)으로부터 출발하여 제조하였고, 수용성 포화 NaHCO3로 염산염을 염기 처리한 후 유리염기로서 얻었으며, 용매로서 CH3CN을 사용하여 60 ℃로 가열하면서 DCM으로 추출하였다. 분취 HPLC (방법 2)로 정제되었다 (수율 41 %); MS/ESI+ 724.24 [MH]+; t R (방법 3)= 3.82 분; 디아스테레오머 비율 >95:5 (1H NMR); [αD] = -40.6 (c = 0.38, DCM).
Figure pct00226
표 17에 열거된 화합물을 스킴 28에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였고, 적당한 열거된 전구체 (염산염을 수용성 포화 NaHCO3로 염기 처리한 후 유리염기를 얻고, DCM으로 추출하여 얻는다)를 단계 3에서 70 ℃로 가열하여 반응시키고, 아래 지시된 바와 같은 적당한 정제단계를 거친다.
표 17
Figure pct00227
실시예 13
4-((S)-2-((S)-3-(4- 아미노페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (150)의 합성
스킴 21
Figure pct00228
단계 1 : 메틸 3-(4- 니트로페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카복실레이트 (146)
메틸 티아졸리딘-2-카복실레이트 염산염 (145) (20 g; 109 mmol)을 피리딘 (100 ml) 중에 용해시키고, 다음 4-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (27 g, 124 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였고, 혼합물을 3 시간 저어주었다. 그 후 반응물을 고체 상으로 침전시키기 위하여 염산 1N으로 반응 중지시키고 유리상에서 여과하였고, 물로 수회 세척하였다. 오렌지색 고체를 아세톤 중에서 분말화하고, 아세톤으로 세척한 후 (x2), 진공하 건조시켜 화합물 27 g을 얻었다 (수율 76 %).
MS/ESI+ 333.01 [MH]+
단계 2 : 메틸 3-(4- 아미노페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카복실레이트 염산 (147)
메틸 3-(4-니트로페닐설포닐)티아졸리딘-2-카복실레이트 (146) (5.74 g; 17.27 mmol) 및 5 % Pd/C (16 g; 7.547 mmol)를 메탄올 600 ml와 염산 1N 400 ml 중에 용해시킨 혼합물을 50 psi에서 10 시간 수소화 반응을 시켰다. 그 후 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 메탄올로 세척한 다음, 용액을 진공하 농축시켜 목적물을 얻었다 (10.47 g; 72 %). MS/ESI+ 312.04 [MH]+
단계 3 : 3-(4- 아미노페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카복실산 (148)
메탄올 (62 ml) 중에 용해시킨 메틸 3-(4-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카복실레이트 염산 (147) (7.43 g, 24.57 mmol) 용액에 LiSH 1M (62 ml)를 추가시켰다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 저어주었고, 다음 염산 1M로 pH가 6이 될 때까지 조절하였다. 메탄올을 감압하 증발시키고, 염산 1M을 pH = 3이 될 때까지 가한 다음, 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 냉각시키고 반응을 종료시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 45 ℃에서 진공하 건조시켜 목적물 6.44 g을 얻었다 (수율 91 %).
MS/ESI+ 289.02 [MH]+
단계 4 : 4-((2S)-2-(3-(4- 아미노페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-(시 클로프로필메 톡시)-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1-옥사이드 (149)
DMF (20 ml) 중에 용해시킨 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (1.55 g, 3.69 mmol) 용액에, EDC (2.83 g, 14.77 mmol)과 3-(4-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카복실산 (148) (1.81 g, 6.28 mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 DMAP (0.541 g, 4.43 mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 -20 ℃에서 20 분간 저어준 다음, 실온으로 따뜻하게 하고, 3 시간 동안 저어주었다. 반응혼합물을 물 (500 ml) 중에 가하고, 침전물을 여과하여 분리하였다. 여과하여 얻은 고체를 물 (150 ml)로 세척하였고 45 ℃에서 진공하 건조시켜 목적물 2.49 g을 얻었다 (수율 98 %). MS/ESI+ 689.8 [MH]+
단계 5 : 4-((S)-2-((S)-3-(4- 아미노페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(3-(시 클로프로필 메톡시)-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1-옥 사이 드 (150)
4-((2S)-2-(3-(4-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (149) (2.49 g, 3.61 mmol)을 50 ℃에서 에탄올 (35 ml)중에 용해시키고, 에탄올 10 %중에 용해시킨 메탄설폰산 용액 (3.47 g, 3.61 mmol)을 첨가하여 염화반응을 완결시켰다. 메탄설포네이트 염을 여과하여 제거하고 더운 에탄올 (25 ml)로 다시 결정화 하였다. 염을 CH2Cl2 (40 ml) 중에 용해시키고, NaHCO3 포화용액 (30 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 저어준 후, 두개의 상을 분리하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하 증발시켜 고체를 얻고 더운 에탄올 (25 ml)로 재결정하여 목적물 800 mg을 얻었다.
Figure pct00229
표 11에 열거된 화합물을 스킴 21 (단계 1-4)에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였고, 화합물 (131)을 정제하였는바, DCM/n-헥산/이소프로필알콜/에탄올=55/40/4/1으로 용리시키며 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다.
표 11
Figure pct00230
실시예 14
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-1-(1-메틸-1H- 이미다졸 -2- 일설포닐 ) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시에틸 )피리딘 1- 옥사이드 (155)의 합성
스킴 22
Figure pct00231
단계 1 : (S)- 메틸 1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 일설포닐 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트 (153)
(S)-메틸 피롤리딘-2-카복실레이트 (152) (50 mg; 0.387 mmol)을 피리딘 (1 ml) 중에 용해시킨 다음, 1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐 클로라이드 (70 mg, 0.387 mmol)을 0 ℃에서 첨가시키고, 혼합물을 3 시간 동안 저어준다. 그후 반응물을 염산 1N으로 반응 중지하고 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하 증발시켜 목적물 50 mg을 얻었다 (수율 47 %).
MS/ESI+ 274.08 [MH]+
단계 2 : (S)-1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 일설포닐 ) 피롤리딘 -2- 카복실산 (154)
염산/디옥산 4M (1 ml) 중에 용해시킨 (S)-메틸 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설포닐)피롤리딘-2-카복실레이트 (153) (50 mg, 0.183 mmol) 용액을 100 ℃에서 30 분간 극초단파 방사선하 반응시켰다. 다음 디옥산을 감압하 증발시켜 목적화합물 40 mg을 얻었다 (수율 84 %).
MS/ESI+ 260.06 [MH]+
단계 3 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-((S)-1-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 일설포닐 ) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸) 피롤리딘 1- 옥사이드 (155)
DMF (1 ml) 중에 용해시킨 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (20 mg, 0.048 mmol) 용액에, EDC (9 mg, 0.048 mmol)과 3-(4-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카복실산 (154) (40 mg, 0.154 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 DMAP (6 mg, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 20 분간 저어준 다음, 실온으로 따뜻하게 하고, 3 시간 저어주었다. 반응혼합물을 물에 가하고 에틸아세테이트(x3)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하 증발시켜 목적물 30 mg을 얻었다 (수율 95 %).
MS/ESI+ 661.3 [MH]+; t R (방법 2) = 3.60 분; 디아스테레오머 비율 = 99:1;
Figure pct00232
실시예 22
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 히드록시페닐 )-2-((S)-3-(3-(디 메틸카바 모일) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (263)의 합성
스킴 47
Figure pct00233
3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (화합물 52) (200 mg, 0.268 mmol)를 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 ml, 0.268 mmol)에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 저어주었다. 반응혼합물을 DCM으로 희석시키고, 진공하 농축시켜 (2x) 조원료를 얻고, 분취 HPLC로 정제하여 3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-히드록시페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다 (90 mg, 0.130 mmol; 49 % 수율). MS/ESI+ 661.3 [MH]+; t R (방법 2) = 2.49 분; 디아스테레오머 비율 = 99:1
Figure pct00234
실시예 23
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3-(시 클로 프로필메틸) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (264)
스킴 30
Figure pct00235
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 염산염 (6) (150 mg, 0.262 mmol)을 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고, 시클로프로판카브알데히드 (19.60 μ1, 0.262 mmol)을 첨가하고 소디움 시아노보로히드리드 (33.0 mg, 0.525 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 저어 주었다. 휘발성분을 감압하 제거하고 잔사를 분취 HPLC (방법 2)로 정제하였다. 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 추가 정제하여 (DCM/MeOH = 99/1), 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(시클로프로필메틸)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (25 mg, 0.042 mmol, 16.17 % 수율). MS/ESI+ 588.94 [MH]+; t R (방법 3) = 3.54; 디아스테레오머 비율 = 95:5 (1H NMR); [αD] = -30.1 (c=0.31, DCM);
Figure pct00236
표 18에 열거한 화합물을 스킴 30에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였으며, 열거한 적당한 전구체와 상업적인 적당한 시약을 반응시킨 후, 아래 제시된 적당한 정제 단계에 따라 정제하였다.
표 18
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
실시예 24
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3-(3-유 레이 도페닐설포닐) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이 드 (269)의 합성
스킴 31
Figure pct00241
4-((S)-2-((S)-3-(3-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (140) (140, 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조됨, 210 mg, 0.304 mmol)을 AcOH (4 ml)와 물 (2 ml) 중에 10 ℃에서 용해시키고, 포타슘 시안네이트 (99 mg, 1.216 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10 ℃에서 1 시간 저어주었다. 물 (30 ml)을 추가하고, 침전물을 여과 후 모은 다음 분취 HPLC (방법 2)로 정제하여 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-유레이도페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (136 mg, 0.185 mmol, 61.0 % 수율). MS/ESI+ 733.05 [MH]+; t R (방법 3) = 5.39; 디아스테레오머 비율 > 95:5 (1H NMR); [αD] = -78.85 (c = 0.4, DCM);
Figure pct00242
실시예 25
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3-(3-히드록시메틸) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1-옥사이드 (271)의 합성
스킴 32
Figure pct00243
단계 1 : 3-( 히드록시메틸 )벤젠-1- 설포닐 클로라이드 (270)
0 ℃로 냉각시킨 건조 THF (6 ml) 중에 용해시킨 3-(클로로설포닐)벤조인산 (0.300 g, 1.360 mmol) 용액에, THF (5.44 ml, 5.44 mmol) 중에 용해시킨 BH3*THF 컴플렉스 1M을 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 따뜻하게 유지한 후, 밤새 저어주었다. 부가적으로, THF (1.360 ml, 1.360 mmol) 중에 용해시킨 BH3*THF 컴플렉스 1M을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 저어주었다. 혼합물을 2M 염산으로 주의깊게 반응 중지한 다음, 소금물로 희석시키고, 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 혼합한 유기층을 소금물로 세척하고, 소디움 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조원료를 실리카겔 카트리지 (silica gel cartridge)(석유에텔 : 에틸아세테이트 = 70:30)를 통하여 여과하고 정제하여, 3-(히드록시메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.086 g, 0.416 mmol, 30.6 % 수율)를 얻었다. MS/ESI+ 확인불가 [MH]+.
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-((S)-3-(3-( 히드록시메틸 ) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (271).
DCM (5 ml), CH3CN (2 ml) 및 피리딘 (0.078 ml, 0.960 mmol) 중에 용해시킨 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 염산 (6) (0.183 g, 0.320 mmol) 용액에, DCM (2 ml)에 용해시킨 3-(히드록시메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.086 g, 0.416 mmol) 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온으로 따뜻하게하고 저어주었다. 휘발성분을 진공하 제거하고; 잔사를 분취 HPLC (중성조건, TFA 없이, 방법 2)로 정제하고, 모은 분획을 냉동건조시켜 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-히드록시메틸)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.100 g, 0.142 mmol, 44.3 % 수율); MS/ESI+ 705.14 [MH]+; t R (방법 3) = 3.78; 디아스테레오머 비율 > 95:5 (1H NMR); [αD] = -65.67 (c = 0.42; MeOH);
Figure pct00244
실시예 26
4-((2S)-2-(2-(3- 벤조일치아졸리딘 -2-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-(디 플루오로메 톡시) 페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (274)의 합성.
스킴 33
Figure pct00245
단계 1 : 에틸 2-(3-( 벤조일티아졸리딘 -2-일)아세테이트 (272)
에틸 2-(티아졸리딘-2-일)아세테이트 (0.100 g, 0.571 mmol) (J. Chem . Soc . Perkin Trans . I, 1987, 1845-1851에 기재된 합성 계획에 따라 제조됨), 벤조인산 (0.084 g, 0.685 mmol), EDC (0.219 g, 1.141 mmol) 및 DMAP (0.070 g, 0.571 mmol)를 DCM (10 ml) 중에 용해시킨 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 저어주었다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수용성 1N 염산, 1N 중조 및 소금물로 세척한 다음; 유기상을 소디움 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에텔: 에틸아세테이트 = 80 : 20 내지 70 : 30), 에틸 2-(3-벤조일티아졸리딘-2-일)아세테이트 (0.085 g, 0.304 mmol, 53 % 수율)를 얻었다. MS/ESI+ 280.0 [MH]+.
단계 2 : 2-(3- 벤조일티아졸리딘 -2-일)초산 (273)
디옥산 (4 ml) 중에 용해시킨 에틸 2-(3-벤조일티아졸리딘-2-일)아세테이트 (0.083 g, 0.297 mmol) 용액에 수용성 37 % 염산 (4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 저어주었다. 진공하 휘발성분을 제거하여 조원료 2-(3-벤조일티아졸리딘-2-일)초산 (0.074 g, 0.294 mmol, 99 % 수율)을 얻었으며, 정제 없이 사용될 수 있었다. MS/ESI+ 251.9 [MH]+.
단계 3 : 4-((2S)-2-(2-(3- 벤조일 티아졸리딘 -2-일) 아세톡시 )-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (274)
2-(3-벤조일티아졸리딘-2-일)초산 (0.074 g, 0.294 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.103 g, 0.245 mmol), EDC (0.141 g, 0.736 mmol) 및 DMAP (0.030 g, 0.245 mmol)을 DCM (10 ml) 중에 용해시킨 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 저어 주었다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1N 염산, 1N 중조 및 소금물로 세척한 다음; 유기상을 소디움 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조원료를 분취 HPLC (방법 2)로 정제한 다음 실리카겔 카트리지 (DCM : MeOH = 99 : 1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 디아스테레오머 혼합물 (0.065 g, 0.099 mmol, 수율 40.5 %)을 얻었다; MS/ESI+ 653.19 [MH]+; t R (방법 3) = 3.92; 디아스테레오머 비율 = 1:1 (1H NMR).
표 19에 열거된 화합물을 스킴 33에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였고, 적당한 시약을 사용하였으며, 아래 제시된 적당한 정제단계를 거쳐 정제하였다.
표 19
Figure pct00246
실시예 27
3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페 닐)-2-(2-(3-( 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (278)
스킴 48
Figure pct00247
단계 1 : 에틸 2-(3-( 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2-일)아세테이트 (276)
0 ℃로 냉각된 피리딘 (4 ml) 중에 용해시킨 에틸 2-(티아졸리딘-2-일)아세테이트 (0.100 g, 0.571 mmol)(J. Chem . Soc . Perkin Trans . I, 1987, 1845-1851에 기재된 합성 계획에 따라 제조) 용액에, 벤젠 설포닐 클로라이드 (0.088 ml, 0.658 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 저어주었다. 혼합물을 에틸아세테이트와 1N 염산으로 분배하고; 유기상을 1N 염산으로 세척하고 소금물로 세척한 다음 소디움 설페이트 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 조원료를 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에텔: 에틸아세테이트 = 90 : 10 ~ 80 : 20), 에틸 2-(3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-일)아세테이트를 얻었다 (0.096 g, 0.304 mmol, 55.3 % 수율). MS/ESI+ 316.0 [MH]+.
단계 2 : 2-(3-( 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2-일)초산 (277)
디옥산 (5 ml)중에 용해시킨 에틸 2-(3-페닐설포닐)티아졸리딘-2-일 아세테이트 (0.096 g, 0.304 mmol) 용액에, 수용성 37 % 염산 (5 ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 25 시간 저어주었다. 휘발성분을 진공하 제거하여 2-(3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-일)초산 (0.083 g, 0.289 mmol, 수율 95 %)을 얻었으며, 정제 없이 사용된다. MS/ESI+ 310.0 [MH]+.
단계 3 : 3,5- 디클로로 -4-((2S)-2-(3- 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-(2-(3- 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2-일) 아세톡시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (278)
DCM (10 ml) 중에 용해시킨 2-(3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-일)아세트산 (0.083 g, 0.289 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.101 g, 0.241 mmol), EDC (0.046 g, 0.241 mmol) 및 DMAP (0.029 g, 0.241 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 저어준다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 1N 염산으로 세척하고 1N NaHCO3로 세척한 다음, 소금물로 세척하고; 유기상을 소디움 설페이트 상에서 건조시킨 후, 용매를 제거한다. 조원료를 분취 HPLC로 정제하여 (방법 2), 3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3-(페닐설포닐)티아졸리딘)-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (0.122 g, 0.177 mmol, 수율 73.5 %)를 얻었다; MS/ESI+ 689.14 [MH]+; t R (방법 3) = 4.09; 디아스테레오머 비율 = 1:1 (1H NMR).
표 20에 열거된 화합물을 스킴 48에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였고, 적당한 시약을 사용하였으며, 아래 제시된 적당한 정제단계를 거쳐 정제하였다.
표 20
Figure pct00248
실시예 28
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(1-(3-(디 메 틸카바모일) 페닐설포닐 ) 아제티딘 -3- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (281)
스킴 34
Figure pct00249
단계 1 : 1-(3-( 디메틸카바모일 ) 페닐설포닐 ) 아제티딘 -3- 카복실산 (280)
0 ℃로 냉각된 THF (6 ml)와 수용성 1M Na2CO3 (6 ml, 6.00 mmol)의 혼합물에 용해시킨 아제티딘-3-카복실산 (100 mg, 0.989 mmol) 현탁액에 3-(디메틸카바모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (269 mg, 1.088 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 저어주었다. 혼합물을 Et2O로 추출하고, 유기층을 경사한다. 수용성 층을 고체 KHSO4 (pH = 3)를 부가하여 조심스럽게 산성화하고 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 모으고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발건조시켜 조원료 1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)아제티딘-3-카복실산 (255 mg, 0.816 mmol, 수율 83 %)을 얻었으며, 정제 없이 사용된다.
MS/ESI+ 313.12 [MH]+
단계 2 : (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)아제티딘-3-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (281)
1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)아제티딘-3-카복실산 (255 mg, 0.816 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (175 mg, 0.416 mmol), EDC (96 mg, 0.500 mmol) 및 DMAP (61.0 mg, 0.500 mmol)을 DCM (30 ml)에 용해시킨 용액을 실온에서 밤새 저어주었다. 추가하여 EDC (80 mg, 0.416 mmol) 및 DMAP (61.0 mg, 0.500 mmol)를 첨가하고, 추가하여 2 시간 동안 계속하여 저어주었다. 반응혼합물을 수용성 1N 염산으로 2 회 세척하고 수용성 1M Na2CO3로 세척한 다음, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC (방법 2)로 정제하여 (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)아제티딘-3-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (192 mg, 0.269 mmol, 수율 64.5 %)를 얻었다: MS/ESI+ 714.16 [MH]+; [αD] = -14.3 (c = 0.37, DCM);
Figure pct00250
표 21에 열거된 화합물을 스킴 34에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였고, 열거된 적당한 아미노산 전구체를 상업적으로 적당한 시약과 반응시킨 다음, 필요시 아래 제시된 적당한 정제 방법으로 정제한담. 화합물 283과 화합물 284를 제조하기 위해서는 단계 1을 용매로 물을 사용하여 수행하였다.
표 21
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 29
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3-(2-몰 포리 노에틸설포닐) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이 드 (287)의 합성
스킴 35
Figure pct00255
단계 1 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-((S)-3-( 비닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이 드 (286)
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 염산 (6) (500 mg, 0.874 mmol)을 0 ℃로 냉각된 DCM (10 ml)에 용해시킨 용액에, 피리딘 (212 μ1, 2.62 mmol)과 2-클로로에탄설포닐클로라이드 (137 μl, 1.312 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 방치하고, 2 시간 동안 저어주었다. 추가로 피리딘 (707 μ1, 8.74 mmol)과 2-클로로에탄설포닐클로라이드 (137 μl, 1.312 mmol)을 0 ℃에서 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 6 시간 반응시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 1N 염산으로 세척하고, 소금물로 세척한 다음; 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하 제거하였다. 얻은 조원료를 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/메탄올 = 98/2), 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(비닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시에틸)피리딘 1-옥사이드 (360 mg, 0.576 mmol, 66 % 수율); MS/ESI+ 624.9 [MH]+.
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-((S)-3-(2- 몰포리노에틸설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1-옥 사이 드 (287)
에탄올 (5 ml)에 용해시킨 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(비닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (110 mg, 0.176 mmol) 용액에, 에탄올 (5 ml), 몰포린 (35.2 μl, 0.352 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1 시간 반응시켰다. 용매를 감압하 제거하고 조원료를 분취 HPLC (방법 3)로 정제하여, 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(비닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 트리플루오로아세테이트 염으로 얻었다; MS/ESI+ 712.14 [MH]+; t R (방법 3) = 3.16; 디아스테레오머 비율 > 95:5 (1H NMR); [αD] = -126.6 (c = 0.23; DCM);
Figure pct00256
표 22에 열거된 화합물을 스킴 35에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조되었고, 열거된 적당한 전구체와 상업적으로 적당한 시약을 반응시킨 뒤, 적당한 정제단계를 거쳤다.
표 22
Figure pct00257
실시예 30
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-1-(2-(페닐설포닐)에틸) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (291)
스킴 36
Figure pct00258
단계 1 : (S)-벤질 1-(2- 페닐설포닐 )에틸) 피롤리딘 -2- 카복실레이트 (289)
(S)-벤질피롤리딘-2-카복실레이트 염산 (250 mg, 1.034 mmol), 비닐설포닐벤젠 (261 mg, 1.551 mmol) 및 TEA (0.216 ml, 1.551 mmol)를 에탄올 (15 ml)에 용해시킨 용액을 실온에서 24 시간 저어주었다. 다음 반응혼합물을 DCM (50 ml)으로 희석시키고, 수용성 포화 NH4Cl로 2 회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공하 제거하였다. 잔사를 DCM (15 ml) 및 에탄올 (15 ml) 중에 용해시키고, PS-트리스아민 (유리-NH2 군; 4.7 mmol/g, 0.5 g, 0.5 mmol)을 추가하였다. 현탁액을 실온에서 3 일간 저어주었다. 수지를 여과하여 제거하고, 용액을 증발건조시켜 목적물을 얻었다 (379 mg, 1.01 mmol, 98 % 수율). MS/ESI+ 374.10 [MH]+
단계 2 : (S)-1-(2- 페닐설포닐 )에틸) 피롤리딘 -2- 카복실산 (290)
물 (2 ml) 중에 용해시킨 10 % Pd/C (10.80 mg, 0.101 mmol) 현탁액을 메탄올 (15 ml) 중에 용해시킨 (S)-벤질 1-(2-(페닐설포닐)에틸)피롤리딘-2-카복실레이트 (379 mg, 1.015 mmol) 용액에 첨가했다. 혼합물을 파르(Parr) 장치에서 실온에서 1 시간 동안 30 Psi 압력으로 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 얻어진 맑은 용액을 증발건조시켜 목적물을 얻었다 (272 mg, 0.860 mmol, 95 % 수율). MS/ESI+ 284.02 [MH]+.
단계 3 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-((S)-1-(2-( 페닐설포닐 )에틸) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1-옥사이드 (291)
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (150 mg, 0.357 mmol), (S)-1-(2-(페닐설포닐)에틸)피롤리딘-2-카복실산 (152 mg, 0.535 mmol), EDC (103 mg, 0.535 mmol) 및 DMAP (21.80 mg, 0.178 mmol)을 DCM (30 ml)에 용해시킨 용액을 실온에서 1 시간 저어주었다. 반응혼합물을 1N 염산으로 2 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시킨다. 잔사를 분취 HPLC (방법 2)로 정제하고, 모은 분획물을 증발건조시키고 DCM에 재용해시킨 다음, PL-HCO3 카트리지 (200 mg, 0.36 mmol)를 통하여 용리시켰다. 용리된 용액을 증발건조시켜 표제화합물을 얻었다 (110 mg, 0.160 mmol, 45 % 수율); [αD] = -33.8 (c = 0.44; DCM); MS/ESI+ 685.42 [MH]+; t R = 3.15 분(방법 3); 디아스테레오머 비율 > 95:5 (1H NMR);
Figure pct00259
실시예 31:
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-1-(2-페닐아세틸) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (292)
스킴 37
Figure pct00260
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 염산 (6) (200 mg, 0.361 mmol)과 피리딘 (292 μl, 3.61 mmol)을 건조 DCM (5 ml) 중에 용해시킨 용액에, 건조 DCM (1 ml)중에 용해시킨 페닐-아세 틸 클로라이드 (84 mg, 0.542 mmol) 용액을 0 ℃에서 방울방울 적가하고 혼합물을 수용성 5 % 구연산과 소금물로 세척한 다음; 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM/MeOH = 95/5). 추가로 분취 HPLC (방법 2)로 정제하여 3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (35 mg, 0.035 mmol; 수율 15.25 %)를 얻었다; MS/ESI+ 635.23 [MH]+; t R = 3.91 분(방법 3); 디아스테레오머 비율 > 95:5 (1H NMR); [αD] = -28.26 (c = 0.23, MeOH);
Figure pct00261
실시예 32:
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일) 벤질설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1-옥 사이 드 (295)
스킴 38
Figure pct00262
단계 1 : (3-( 디메틸카바모일 ) 페닐 ) 메탄설폰산 (293)
물 (30 ml) 중에 용해시킨 3-(클로로메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 (1.15 g, 5.82 mmol) 용액에 소디움 설파이트 (1.100 g, 8.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공하 제거하고, 잔사를 메탄올 (40 ml) 중에 현탁시켰다. 디옥산 (5 ml)에 용해시킨 염산 4M을 추가하고, 불용성 무기염을 여과하여 제거하였다. 여액을 증발건조시키고 잔사를 CH3CN으로 여러번 분말화하여 (3-(디메틸카바모일)페닐)메탄설폰산 (1.04 g, 4.27 mmol, 73.5 % 수율)을 얻었다. MS/ESI+ 243.95 [MH]+
단계 2 : (3-( 디메틸카바모일 ) 페닐 ) 메탄설포닐 클로라이드 (294)
DCM (40 ml) 중에 용해시킨 (3-(디메틸카바모일)페닐)메탄설폰산 (500 mg, 2.055 mmol) 현탁액에, 티오닐 클로라이드 (0.900 ml, 12.33 mmol)을 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 20 시간 저어주었다. 반응혼합물을 분쇄된 얼음에 가한 다음, 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 진공하 용매를 제거하여 목적물 (357 mg, 1.364 mmol, 수율 66 %)을 얻었다. MS/ESI+ 261.96 [MH]+.
단계 3 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메 톡시) 페닐 )-2-((S)-3-(3-( 디메틸카바모일 ) 벤질설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (295)
3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)벤질설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드를 스킴 16 (실시예 8)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 이소시아네이트 포획제를 갖는 중합체로 처리하여 정제한 다음 분취 HPLC (방법 2)로 정제하여 목적물을 얻었다 (수율 20 %); MS/ESI+ 760.17 [MH]+, t R = 3.78 분(방법 3); 디아스테레오머 비율 > 95:5 (1H NMR); [αD] = -15.8 (c = 3.0, DCM);
Figure pct00263
표 23에 열거된 화합물을 스킴 38에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였으며, 염산염을 염기처리 후 유리염기로서 얻어진 적당한 전구체를 수용성 포화 NaHCO3와 반응시키고 다음 DCM으로 추출하였다. 하기 기재된 정제방법을 수행하였다.
표 23
Figure pct00264
실시예 33:
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2-((S)-3-(3-(디 메틸카바모일 ) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (299)의 합성
스킴 39
Figure pct00265
단계 1 : 4-((S)-2-((S)-3-(3급- 부톡시카보닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )-2-(4-(디 플루오로메 톡시)-3- 메톡시페닐 )에틸)-3,5- 디클로로피리딘 1- 옥사이드 (297)
(S)-3-(3급-부톡시카보닐)티아졸리딘-2-카복실산 (479 mg, 2.052 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (164) (스킴 23에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조됨), (650 mg, 1.710 mmol), EDC (492 mg, 2.56 mmol) 및 DMAP (313 mg, 2.56 mmol)을 DCM (60 ml) 중에 용해시킨 용액을 실온에서 3 시간 저어주었다. 반응혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수용성 1N 염산으로 2 회 세척한 다음; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발건조시켜 목적화합물을 얻었다 (정량적 수율). MS/ESI+ 595.24 [MH]+.
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2-((S)-티 아졸 리딘-2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 염산 (298)
4-((S)-2-((S)-3(3급-부톡시카보닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드 (1.710 mmol)을 0 ℃로 냉각된 에틸아세테이트 (10 ml) 중에 용해시킨 용액에 에틸아세테이트 (10 ml, 40.0 mmol)에 용해시킨 염산 4M 용액을 첨가시킨 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 2 시간 저어주었다. 추가로, 에틸아세테이트 (10 ml, 40.0 mmol)에 용해시킨 염산 4M 용액을 첨가하고 용액을 완전히 반응이 될 때까지 추가적으로 2 시간 0 ℃에서 저어주었다. 용액을 감압하 10 ml로 농축시키고 (반응욕조 온도 : 10 ℃; 부분압: 8 psi), 다음 iPr2O (20 ml)를 추가하여 끈적끈적한 점상고체 침전물을 얻었다. 고체를 정착시킨 다음, 용매를 흡인시켜 제거하였다. 잔사를 실온에서 진공하 건조시켜 3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-2-((S)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 염산을 얻었고 (0.890 g, 1.674 mmol, 수율 97 %), 부가적인 정제 없이 다음 단계에 응용되었다. MS/ESI+ 494.97 [MH]+.
단계 3 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥 사이드 (299)
3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-2-((S)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 염산 (350 mg, 0.658 mmol)을 0 ℃로 냉각된 피리딘 (6 ml)에 용해시킨 용액에, 3-(디메틸카바모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (245 mg, 0.987 mmol)을 DCM (3 ml)에 용해시킨 용액을 방울방울 적가하였고, 반응물을 0 ℃에서 1 시간 저어주었다. 혼합물을 DCM (30 ml)로 희석시킨 다음, 수용성 1N 염산으로 2 회 세척한 후; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC (방법 2)로 정제한 다음 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 97/3) 3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-2-((S)-3-(3-디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (147 mg, 0.208 mmol, 수율 31.6 %)를 얻었다; MS/ESI+ 705.97 [MH]+, t R = 3.28 분(방법 3); 디아스테레오머 비율 = 95:5 (1H NMR); [αD] = -43.1 (c = 0.57, DCM);
Figure pct00266
표 24 중에 열거된 화합물을 스킴 39에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였으며, 열거된 적당한 알콜 전구체와 상업적인 적당한 시약을 반응시키고, 아래 제시된 적당한 정제 단계를 거쳤다. 화합물 303을 디아스테레오머 이성체 혼합물 중에서 둘째로 용리된 디아스테레오 이성체를 얻었다.
표 24
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
실시예 34
3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2-((S)-1-( 페닐설포닐 ) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (화합물 305)
스킴 40
Figure pct00270
단계 1 : (S)-( 페닐설포닐 ) 피롤리딘 -2- 카복실산 (304)
벤젠설포닐 클로라이드 (4.03 ml, 31.3 mmol)을 THF (50 ml)와 수용성 1M Na2CO3 (60 ml, 60.0 mmol) 중에 용해시킨 (S)-피롤리딘-2-카복실산 (3 g, 26.1 mmol)의 냉각된 현탁액에 첨가한 다음, 반응물을 0 ℃에서 1 시간 저어주었다. 혼합물을 Et2O로 2 회 추출하고, 유기층을 경사하였다. 수용성상을 고체 KHSO4를 부가하여 pH = 3 까지 조심스럽게 산성화시킨 다음, 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켜 (S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카복실산 (6.1 g, 23.89 mmol, 수율 92 %)을 얻었다. MS/ESI+ 256.10 [MH]+
단계 2 : 3,5- 디클로로 -4-((S)-2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2-((S)-1-(페닐설포닐) 피롤리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (305)
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (164) (55 mg, 0.145 mmol), (S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카복실산 (111 mg, 0.434 mmol), EDC (83 mg, 0.434 mmol) 및 DMAP (53.0 mg, 0.434 mmol)을 DCM (20 ml)에 용해시킨 혼합물을 실온에서 3 시간 저어주었다. 반응혼합물을 수용성 1N 염산으로 2 회 세척한 다음 수용성 1M K2CO3로 세척하고; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC (방법 2)로 정제하여 3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (45 mg, 0.073 mmol, 수율 50.4 %)을 얻었다; MS/ESI+ 617.15 [MH]+; t R = 3.71 분(방법 3); 디아스테레오머 비율 > 95:5 (1H NMR); [αD] = -60.3 (c = 0.39, DCM);
Figure pct00271
표 25 중에 열거된 화합물을 스킴 40에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였으며, 열거된 적당한 알콜과 상업적으로 적당한 시약을 반응시킨 다음, 아래 제시된 적당한 정제 단계를 거쳤다. 화합물 315를 디아스테레오 이성체의 혼합물 중에서 두번째로 용리된 디아스테레오 이성체로서 얻었다.
표 25
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
실시예 35:
3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메톡시페닐 )-2-((S)-3-(3-( 디 메틸카바모일) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥사이드 (320)
스킴 41
Figure pct00278
단계 1 : (S)-에틸 3-(3-( 디메틸카바모일 ) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카복실레 이트 (318)
(S)-에틸 티아졸리딘-2-카복실레이트 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙신네이트 (Bull. Korean Chem. Soc. 2010, 31, 2709에 기재된 방법으로 제조됨) (4 g, 12.85 mmol)를 수용성 포화 NaHCO3 (50 ml, 55.0 mmol)과 Et2O (100.0 ml)를 포함하는 분리깔때기에 넣고, 사전에 빙욕 상태에서 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 고체의 용해를 위해 흔들어 주었고; 상을 분리한 다음 수용성 층을 Et2O (100 ml)로 다시 한번 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4 상에서 건조시키고, 가열 없이 증발건조시켰다. 잔사를 THF (50 ml)중에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 수용성 포화 NaHCO3 (50 ml, 55.0 mmol)을 첨가하였다. 3-(디메틸카바모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (3.18 g, 12.85 mmol)을 THF (50 ml) 중에 용해시킨 용액을 0 ℃에서 세차게 저어주면서 2 개상 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 방치하였다. 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 분획화하고 수용성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모으모 수용성 1N 염산과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발건조시켜 (S)-에틸 3-(3-디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카복실레이트 (3.79 g, 10.18 mmol, 수율 79 %)를 얻었다; MS/ESI+ 373.04 [MH]+.
단계 2 : (S)-3-(3-( 디메틸카바모일 ) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카복실산 (319)
(S)-에틸 3-(3-디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카복실레이트 (3.79 g, 10.18 mmol)를 메탄올 (30 ml), THF (30.0 ml) 및 물 (30.0 ml)의 혼합물에 용해시켰다. LiOH (0.487 g, 20.35 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 30 분간 저어주었다. 혼합물을 수용성 1N 염산 (pH = 1)로 산성화하고, 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 잔사를 Et2O (15 ml)와 석유에텔 (25 ml) 혼합물로 분말화하였고, 여과하여 (S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카복실산 (1.86 g, 5.40 mmol, 53.1 % 수율)을 얻었다; MS/ESI+ 344.94 [MH]+; [αD] = -36.1 (c = 1.67, 메탄올).
에난티오머의 순도를 확인하기 위하여 중간체를 알콜 1 (EDC, DMAP, DCM)로 키플링하여 화합물 52를 얻었다: 디아스테레오머 비율 = 95:5.
단계 3 : 3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메톡시페닐 )-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일) 페닐설포닐 ) 티아졸리딘 -2- 카보닐옥시 )에틸)피리딘 1- 옥 사이드 (320)
3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (156) (160 mg, 0.416 mmol), EDC (160 mg, 0.833 mmol) 및 DMAP (102 mg, 0.833 mmol)을 DCM (50 ml) 중에 용해시킨 용액에, (S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카복실산 (172 mg, 0.500 mmol)을 첨가시키고, 얻은 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 저어주었다. 반응혼합물을 수용성 1N 염산으로 2 회 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하 건조시키고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 (방법 2) 3,5-디클로로-4-(2-(3-시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-2-((S)-3-(3-디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드 (122 mg, 0.172 mmol, 수율 41 %)를 얻었다; MS/ESI+ 710.25 [MH]+; t R = 3.25 분(방법 3); 디아스테레오머 비율 1:1 (1H NMR).
표 26에 열거된 화합물을 스킴 41에 따라 제조하였는바, 상업적인 적당한 시약과 열거된 적당한 알콜을 반응시키고, 아래 제시된 적당한 정제 단계를 거친다. 벤젠 설포닐클로라이드를 사용하여 얻어진 중간체의 에난티오머 순도를 위의 단계 2에서 거절된 방법에 따라 측정하였다 (참조 화합물: 89; 디아스테레오머 비율 = 92:8).
표 26
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
본 발명의 화합물들의 약리 효과
실시예 15
무세포 분석으로 PDE4 억제효과에 대한 생체외 측정실험.
PDE4 효능을 U937 인간 단핵세포 상등액 세포용해질 중에서 측정하였다. 세포를 배양시키고, 성장시켜 상등액 분획물을 토피 등(Torphy TJ 등)에 의해 J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263:1195-1205에 기재된 대로 제조하였다.
U937 세포 (Cell Bank, Interlab Cell LIne Collection, ICLC HTL94002)를, 10 % 태아소혈청과 10 ㎍/ml 펜스트렙(Pen-strep, Gibco)이 보충된 GlutaMAX™-I 배지 중 RPMI 1640에서 37 ℃, 5 % CO2에서 성장시켰다.
세포를 성장시키고, 냉각된 PBS 중에서 원심분리 (150 x g, 8 분)를 2 회하여 세척하였다. 세척된 세포를 최종농도가 20 x 106 세포/ml가 될 때까지 냉각된 Krebs-Ringer Henseleit 완축액 중에서 재현탁시키고, 초음파 처리하였다. 15000 x g 20 분간 원심분리한 후, 상등액을 모으고 분취하여 나눈 다음 -80 ℃로 저장하였다.
PDE4 효능을 배양 혼합물에서 cAMP가 소멸되는 것을 분석하여 세포상등액 중에서 측정하였다. 시험물질의 농도는 10-12 M과 10-6 M 사이의 범위였다. 반응을 효소가열 불활성화로 중지시키고 (100 ℃에서 2.5 분), 잔사 cAMP 용량을 다음과 같은 지시에 따라 PerkinElmer의 "LANCE cAMP Assay'" 방법을 사용하여 측정하였다.
발명의 대표적인 시험화합물의 결과, cAMP 소멸 50 % 억제 (IC50)를 갖는 시험화합물의 nM 농도를 평균 ± 표준편차로 나타내었으며, 다음 표상에 나타내었다:
Figure pct00283
위 표상에서, PDE4 결합능 (IC50 값)을 다음과 같이 표시하였다: > 10 nM "+"; 10-1 nM "++"; 1-0.1 nM "+++"; < 0.1 nM "++++".
PDE4 효능 억제 퍼센트를 계산하였고, 억제제 부재에서 cAMP 소멸을 100 %로서 가정하고, 가열 불활성 시료 중 cAMP 소멸을 0 %로서 가정하였다.
유사하게 구조식 (II) 화합물의 시험결과 (cAMP 소멸 50 % 억제를 갖는 시험 화합물의 nM 농도를 평균 ± 표준편차로 나타내었음)(IC50)를 다음 표 중에 나타내었다.
Figure pct00284
위 표상에서, PDE4 결합능 (IC50 값)을 다음과 같이 표시하였다: > 10 nM "+"; 10-1 nM "++"; 1-0.1 nM "+++"; < 0.1 nM "++++".
실시예 16
말초 혈액 단핵세포 ( PBMCs ) 분석으로 PDE4 억제 효과에 대한 생체외 측정실험.
지질다당류 (LPS) - 유발 종양괴사인자-알파 (TNF-α는 말초혈액단핵세포(PBMCs)에서 방출된다)에 대한 PDE4 억제제에 의해 나타나는 알려진 억제효능에 기초된, 본 분석법은 전에 기재된 방법에 따라 수행되었다 (햇젤만 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 297:267-279; 드라하임 등. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004; 308:555-563).
동결보존된 인간 PBMCs (100 μl/웰)를, 10-12 M 내지 10-6 M 또는 10-13 M 내지 10-7 M 범위의 농도를 갖는 시험화합물의 존재 또는 부재하 (50 microl), 96-웰 평판 (105 세포/웰) 중에서 30 분간 배양시켰다. 계속하여, LPS (3 ng/ml)를 첨가하였다.
95 % 공기와 5 % CO2의 대기하 흡습 배양기에서 37 ℃에서 18 시간 배양한 후, 배양배지를 모으고, TMF-α를 ELISA로 측정하였다.
발명의 대표적인 화합물의 시험결과를, LPS-유발 TNF-α 방출의 50 % 억제 (IC50)를 갖는 시험화합물의 몰 농도를 평균 ±95 % 신뢰한계로 나타내었고, 다음 표상에 나타내었다:
Figure pct00285
위 표 상에서, PDE4 결합능 (IC50 값)을 다음과 같이 표시하였다: > 10 nM "+"; 10-1 nM "++"; 1-0.1 nM "+++"; < 0.1 nM "++++".
시험화합물의 효과를 TNF-α 방출 억제 퍼센트로 계산하였고, 억제제 화합물의 부재에서 LPS-유도된 TNF-α 생산시 100 %로 가정하고, LPS 부재에서 PBMCs의 기초 TNF-α 생산을 0 %로 가정하였다. 유사하게 구조식 (II) 화합물의 시험결과를 LPS-유도 TNF 방출 50 % 억제 (IC50)를 산출하는 시험화합물의 몰 농도를 평균 ±95 % 신뢰한계로 나타내었고, 다음 표상에 나타내었다:
Figure pct00286
위 표상에서 PDE4 결합능 (IC50 값)을 다음과 같이 표시하였다: > 10 nM "+"; 10-1 nM "++"; 1-0.1 nM "+++"; < 0.1 nM "++++".

Claims (18)

  1. 일반구조식 (I) 화합물.
    Figure pct00287

    여기에서;
    R1은
    - H;
    - (C3-C7) 시클로알킬카보닐;
    - (C1-C6) 알킬, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며;
    - (C1-C6) 할로알킬;
    - (C3-C7) 시클로알킬;
    - (C5-C7) 시클로알케닐;
    - (C2-C6) 알케닐; 및
    - (C2-C6) 알키닐로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R2는
    - H;
    - (C3-C7) 시클로알킬카보닐;
    - (C1-C6) 알킬, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되며;
    - (C1-C6) 할로알킬;
    - (C3-C7) 시클로알킬;
    - (C5-C7) 시클로알케닐;
    - (C2-C6) 알케닐; 및
    - (C2-C6) 알키닐;
    또는 R19가 수소가 아닐 때, R2는 R19와 함께 하기에 기술한 바와 같은 구조식 (x) 화합물 군을 형성하고;
    또는 R1과 R2는 서로 연결하는 원자와 함께, -OR1 및 -OR2의 군을 갖는 페닐작용기와 융합하여 구조식 (q)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥소란 고리를 형성하며, 여기서 별표는 페닐고리와 함께 공유된 탄소원자를 나타내며;
    Figure pct00288

    R19는 수소이며, 또는 수소가 아니라면 R2와 함께 구조식 (x) 화합물을 형성하고 여기서, (1)과 (2)로 표시된 결합은 R19와 R2 각각을 갖는 원자에 군 (x)를 위한 첨부지점을 나타내고,
    Figure pct00289

    이와 같은 방법으로, R2와 R19는 서로 연결하는 원자와 함께 구조식 (w)의 고리를 형성하며, -OR2 및 R19를 갖는 페닐고리에 융합되며, 여기서 별표는 페닐고리와 함께 공유된 탄소원자를 나타내고;
    Figure pct00290

    R3는 H, CN, NO2, CF3 및 할로겐원자로 이루어진 군중에서 선택된 독립적인 하나 또는 그 이상의 치환체이며;
    Z는 -(CH2)n- 군이며, 여기서 n은 0 또는 1이고;
    A는 포화된 모노시클릭 (C3-C7) 헤테로시클로알킬-렌 군이며;
    K는 하기와 같이 구성된 군 중에서 선택되고;
    - -(CH2)mC(O)R4 여기서 m은 0 또는 1이고;
    - -C(O)(CH2)jR4 여기서 j는 1 또는 2이며;
    - -SO2(CH2)pR4 여기서 p는 0, 1 또는 2이고;
    - -(CH2)ySO2R4 여기서 y는 1 또는 2이며;
    - -(CH2)zR4 여기서 z는 1 또는 2이고;
    - -C(O)(CH2)2SO2R4;
    R4는 고리화합물로, 포화, 부분 비포화 또는 완전 비포화된 단일 또는 2환 고리로, 예를 들면, 아릴, (C3-C8) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이 속하고, 이런 고리화합물은 같거나 다른 임의로 하나 또는 그 이상의 R5군으로 치환된 고리이며, 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    - (C3-C7) 시클로알킬, -OH 및 -NR18C(O)(C1-C4) 알킬로 이루어진 화합물 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 군으로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬, 여기서 R18은 수소(H) 또는 (C1-C4) 알킬이고;
    - (C3-C7) 헤테로시클로알킬;
    - 임의로 하나 또는 두군이 (C1-C4) 알킬로 치환된 5,6-환의 헤테로아릴;
    - (C1-C6) 할로알킬;
    - (C3-C7) 헤테로시클로알킬(C1-C4) 알킬;
    - -OR6군으로, 여기서 R6는 -H; -(C1-C6) 할로알킬 중에서 선택되고;
    - -SO2R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이며;
    - -C(O)R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이고;
    - (C1-C10) 알킬로, 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 임의 치환되거나, 아래에서 정의된 바와 같은 -NR8R9군으로 치환될 수 있으며;
    - (C3-C7) 시클로알킬;
    - -SR20군으로, 여기서 R20은 수소(H): (C1-C6) 할로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    - -C(O)R7군으로, 여기서 R7은 (C1-C4) 알킬이며;
    - (C1-C10) 알킬로, 하나 또는 그 이상의 (C3-C7) 시클로알킬로 임의 치환되거나, -NR8R9군으로 치환되고; 그리고
    - (C3-C7) 시클로알킬;
    - 할로겐 원자;
    - CN;
    - NO2;
    - NR8R9, 여기서 R8과 R9는 같거나 다르며, 독립적으로 다음과 같이 이루어진 군 중에서 선택되며:
    - H;
    - (C1-C4) 알킬렌-NR13R14, 여기서 R13과 R14는 같거나 다르며, 독립적으로 수소와 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며; (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고; 또는 질소 원자와 함께 포화 또는 부분 포화된 (C3-C7) 헤테로환 고리를 연결하여 형성하고;
    - (C1-C6) 알킬, 임의로 (C3-C7) 시클로알킬, (C3-C7) 헤테로시클로알킬, -OH 군 또는 (C1-C6) 알콕실로 치환될 수 있으며;
    - -SO2R15 군으로, 여기서 R15는 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C4) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 및 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH 군으로 임의 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    - -C(O)R16 군으로, 여기서 R16은 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH로 임의 치환된 페닐; 그리고 -NH2 군으로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    - -C(O)OR17 군으로, 여기서 R17은 (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬로 임의 치환된 (C1-C6) 알킬; (C3-C7) 헤테로시클로알킬; 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬, 할로겐 또는 -OH로 임의 치환된 페닐; 그리고 -NH2 군으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    또는 질소 원자와 함께 하나 또는 그 이상의 (C1-C6) 알킬 또는 옥소 군으로 임의 치환된 포화 또는 부분 포화 헤테로환 고리를 연결하여 형성하고;
    - (C1-C4) 알킬렌-NR8R9으로 위에서 정의된 바와 같고;
    - COR10 여기서 R10은 페닐 또는 (C1-C6) 알킬이며;
    - 옥소;
    - -SO2R11 여기서 R11은 (C1-C4) 알킬, OH 또는 NR8R9이고, 여기서, R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같으며;
    - -COOR12, 여기서 R12는 수소(H), (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬렌-NR8R9, 여기서 R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같고; 그리고
    - -CONR8R9, 여기서 R8과 R9는 위에서 정의된 바와 같으며;
    여기서 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 과 R20은, 1군보다 더 많이 존재하면, 각 경우에 같거나 다르고;
    피리딘 고리에 달린 N-옥사이드 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그들의 용매화합물을 포함한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 구조식 (IC) 화합물.
    Figure pct00291

    여기서, K, Z 및 A는 구조식 (I) 화합물에서 정의된 바와 같으며; 피리딘 고리에 달린 N-옥사이드 유도체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 용매 화합물을 포함한다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 구조식 (IF) 화합물.
    Figure pct00292

    여기서, Z는 결합이고, A는 군 K에 연결점을 나타내는 질소원자로 이루어진 (C3-C7) 헤테로시클로알킬-렌 군으로, K는 하기와 같이 이루어진 군에서 선택되며;
    Figure pct00293

    R4는 페닐 군이거나 또는 5,6환의 헤테로아릴군으로 각 R4는 임의로 군 R5의 하나 또는 2 이상으로 치환되고;
    피리딘 고리에 달린 N-옥사이드 유도체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 용매 화합물을 포함한다.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 피리딘 고리에 달린 N-옥사이드류인 구조식 (IH) 화합물.
    Figure pct00294

    여기서, R1, R2, R3, Z, A 및 K는 구조식 (I) 화합물에서 정의된 바와 같으며; 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 용매 화합물을 포함한다.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (I)' 화합물로, 구조식 (I) 화합물이 아래 보여주는 바와 같은 탄소 (I)의 절대배위를 갖는 화합물.
    Figure pct00295

    여기서, R1, R2, R3, R19, Z, A 및 K는 구조식 (I) 화합물의 정의된 바와 같으며; 피리딘 고리에 달린 N-옥사이드 유도체, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 용매 화합물을 포함한다.
  6. 청구항 1 내지 4 또는 5 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 (IDa) 화합물.
    Figure pct00296

    여기서, R1, R2, p, R4는 구조식 (I) 화합물의 정의된 바와 같고; 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 용매 화합물을 포함한다.
  7. 청구항 1에 있어서, 하기와 같이 이루어진 군에서 선택된 청구항 1의 화합물.
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(메틸설폰아미도)벤조일)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(4-메톡시-3-(메틸설포닐옥시)벤조일)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3,4-디메톡시페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((2S)-2-(3-(4-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-메틸설폰아미도)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-(N-(2-몰포리노에틸)메틸설폰아미도)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((R)-3-(4-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(4-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-1-(4-아미노페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(1-((4-(메톡시카보닐)-5-메틸퓨란-2-일)메틸)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)-4-메톡시페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R 또는 S)-4-(3-설파모일페닐설포닐)-몰포린-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(2-옥소-2-(티오펜-2-일)에틸)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S 또는 R)-3-(4-(디메틸카바모일)벤질-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S 또는 R)-3-(4-(디메틸카바모일)벤질)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((2S)-2-(3-(4-아미노벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티오몰포린-3-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(4-(N-메틸설파모일)페닐설포닐)티오몰포린-3-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((2S)-2-(3-(3-아미노-4-메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((R)-3-(4-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-4-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    4-((2S)-2-(4-(4-아미노페닐설포닐)몰포린-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)몰포린-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-4-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-5-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-설파모일페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((2S)-2-(3-(3-카복시-4-메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-플루오로페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(2,4-디메틸페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(티오펜-2-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-디메틸카바모일)-4-메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(4-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피페라진-1-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(3-클로로페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(시클로프로필메틸설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(2,4-디플루오로페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-플루오로-2-메틸페닐설포닐)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(2-클로로페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로헥실설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(티오펜-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-1-(3-(디메틸카바모일)-페닐설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-(시클로프로필메톡시)-5-(N-(2-몰포리노에틸)메틸설폰아미도)벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3,4-디메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-4-(2-(2-(4-(4-아미노페닐설포닐)피페라진-1-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)-페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-디메틸카바모일)-4-메톡시페닐설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(6-몰포리노피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-메톡시-3-(몰포린-4-카보닐)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S 또는 R)-3-(4-메톡시-3-(몰포리노메틸)벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-(N,N-디메틸설파모일)-4-메톡시벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S 또는 R)-3-(3-카복시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-(몰포리노메틸)벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-(페닐설포닐)몰포린-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(티아졸-5-카보닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-((디메틸아미노)메틸)벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(옥사졸-5-카보닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(5-(메톡시카보닐)티오펜-2-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)-4-메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-설파모일페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(4-메틸설포닐)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3,4-디메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(5-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-카보닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((2S)-2-(3-(4-(2-아미노에틸)벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(N-메틸설파모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(퓨란-2-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(퓨란-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(N,N-디메틸설파모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3,4-디메톡시페닐설포닐)-피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(피리딘-3-일설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-(메톡시카보닐)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-4-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(1,1-디옥소티오몰포리노벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(4-카바모일벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(6-몰포리노피리딘-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S 또는 R)-3-(4-(아미노메틸)피코리노일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-메톡시-4-메틸페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2,4-디메틸티아졸-5-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(피코리노일티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S 또는 R)-3-(3-((2-몰포리노에톡시)카보닐)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(6-몰포리노피리딘-3-일설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(4-니트로페닐설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(N,N-디메틸설파모일)페닐설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2,5-디메톡시페닐설포닐)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설포닐)피페리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(3-아세틸페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(몰포리노메틸)벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(1,1-디옥소티오몰포리노메틸)벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(3-(아미노메틸)벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(옥사졸-5-일)벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(3-아미노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(메틸설포닐)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(3-(N-메틸설파모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-페닐아세틸)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-((S)-3-(2-시클로프로필아세틸)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(페닐설포닐)프로파노일)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-몰포리노프로파노일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)벤조일)-피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-(2-((S)-1-벤조일피롤리딘-2-일)아세톡시)-2-(3-시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)벤조일)피롤리딘-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-(3-(디메틸카바모일)페닐)아세틸)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(2-(3-(디메틸카바모일)페닐)아세틸)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-((S)-3-(2-시아노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-((S)-3-(2-시아노-5-메틸페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2,5-디메틸티오펜-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(3-브로모-4-메틸페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-((S)-3-(4-시아노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-((S)-3-(3-시아노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐설포닐)-티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-((S)-3-(3-시아노-4-플루오로페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(1-메틸-2-옥소인돌인-5-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-((S)-3-(2-클로로-5-시아노페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(5-메틸벤조[b]티오펜-2-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(디플루오로메톡시)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-((S)-3-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(5-플루오로-2-메톡시페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(벤조[b]티오펜-2-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-(4-(2-아세트아미도에틸)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-(2-((S)-3-(벤질설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(페네틸설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-1-(벤질설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-3-(1-메틸-2-옥소인돌인-5-일설포닐)티아졸리딘-4-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-1-(페닐설포닐)피페리딘-3-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(R)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피페리딘-3-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피페리딘-3-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피페리딘-3-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(R)-4-(페닐설포닐)몰포린-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(R)-4-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)몰포린-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-4-(페닐설포닐)몰포린-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-4-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)몰포린-2-카보닐옥시)에틸)-피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-(2-((S)-1-(벤질설포닐)피롤리딘-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-옥소-2-페닐에틸)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-( 2-옥소-2-페닐에틸)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-1-벤질피롤리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)벤질)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-(3-(디메틸카바모일)페닐)-2-옥소에틸)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(2-(3-(디메틸카바모일)페닐)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(시클로프로필메틸)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-벤질티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-디메틸카바모일)벤질)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(페네틸티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)벤질)피롤리딘-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-유레이도페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(히드록시메틸)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((2S)-2-(2-(3-벤조일티아졸리딘-2-일)아세톡시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3-(3-(디메틸카바모일)벤조일)티아졸리딘-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((2S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-일)아세톡시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)아제티딘-3-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(1-(페닐설포닐)아제티딘-3-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)아제티딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(페닐설포닐)아제티딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(1-메틸-2-옥소인돌인-5-일설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-몰포리노에틸설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(2-(페닐설포닐)에틸)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(2-페닐아세틸)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)벤질설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-2-((S)-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S 또는 R)-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-(메톡시페닐)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-(메톡시페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(메톡시페닐)-2-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(메톡시페닐)-2-(1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S 또는 R)-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-(2-(4-(메톡시스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-7-일)-2-((S)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-(2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)-2-(4-메톡시스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-7-일)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-2-((S)-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-(메톡시페닐)-2-((S)-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로펜틸옥시)-4-(메톡시페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-((S)-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-(2-(4-메톡시스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-7-일)-2-((S)-3-(페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-(2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(4-메톡시스피로[벤조[d][1,3]디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-7-일)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(N,N-디메틸설파모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(1-메틸-5-(메틸카바모일)-1H-피롤-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(5-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피롤-3-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-((S)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에틸) 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설포닐)티아졸리딘-2-카복실레이트;
    4-((S)-2-((S)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((S)-3-벤조일티아졸리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)벤조일)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-1-(페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    4-((S)-2-((R)-1-벤조일피롤리딘-2-카보닐옥시)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에틸)-3,5-디클로로피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-1-(3-(디메틸카바모일)벤조일)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((R)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((R)-26-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    (S)-((S)-1-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에틸) 3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카복실레이트;
    3,5-디클로로-4-((R)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((R)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(4-(디플루오로메톡시)-3-히드록시페닐)-2-((S)-3-(3-(디메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-1-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일설포닐)피롤리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일설포닐)티아졸리딘-4-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((R)-3-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일설포닐)티아졸리딘-4-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    3,5-디클로로-4-((S)-2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((S)-3-(3-(메틸카바모일)페닐설포닐)티아졸리딘-2-카보닐옥시)에틸)피리딘 1-옥사이드;
    또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염과 용매 화합물.
  8. 하기 단계로 이루어지는 청구항 6의 구조식 (IDa) 화합물의 제조방법.
    (하기)
    단계 1):
    Figure pct00297

    a) 구조식 (XIV) 화합물, 4-디메틸아미노피리딘 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드)염산을, 디메틸포름아미드에 용해시킨 구조식 (XV) 화합물 용액에 첨가하고;
    b) 혼합물을 저어준 다음;
    c) 혼합물을 냉각수 중에 넣은 후;
    d) 침전물을 여과하는 공정으로 이루어지며;
    단계 2):
    Figure pct00298

    a) 건조 에틸아세테이트 (9 vol.)에 용해시킨 진한 염산용액을, 실온에서 에틸아세테이트에 용해시킨 구조식 (XII) 화합물 용액에 저어주면서 첨가하고;
    b) 저어준 다음;
    c) 침전된 고체를 여과한 후; 선택적으로
    d) 얻은 고체를 에틸아세테이트로 세척하는 공정으로 이루어지며;
    단계 3):
    Figure pct00299

    a) 피리딘 중에 용해시킨 구조식 (VII) 화합물 용액을 구조식 (XI) 화합물의 냉각된 용액에 첨가하고, 피리딘 중에서 실온에서 얻은 용액을 저어주고;
    c) 용액을 수용성 염산 과량 중에 넣은 다음;
    d) 침전물을 여과하고, 물로 세척하거나 또는;
    d') 수용성상을 에틸아세테이트로 추출하고, 염산 1 몰, 소금물로 세척한 다음, 유기상을 증발시킨 후;
    f) 에탄올 (8 vol.) 중에 화합물을 용해시킨 다음;
    g) 실온에서 밤새 세차게 저어주고;
    h) 여과하여 고체를 얻는 공정으로 이루어진다;
    여기서, 구조식 (XV), (XIV), (XII), (XI), (VII) 및 (IDa) 화합물 중 R1, R2, R3, R4 및 p는 구조식 (I) 화합물의 정의와 같다.
  9. 청구항 1 내지 7에 정의된 구조식 (I) 화합물과, 베타 2-작용제, 코르티코스테로이드 및 항무스카린제 군중에서 선택된 제2의 의약 활성성분과의 조합물.
  10. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 정의된 구조식 (I) 화합물 또는 청구항 9에 따른 조합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제로 이루어진 약제학적 조성물.
  11. 의약용 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 정의된 구조식 (I) 화합물.
  12. 천식 또는 COPD와 같은, 기도폐쇄에 따른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료용 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 정의된 구조식 (I) 화합물.
  13. 알러지 비염의 예방 및/또는 치료용 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 정의된 구조식 (I) 화합물.
  14. 아토피 피부염의 예방 및/또는 치료용 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 정의된 구조식 (I) 화합물.
  15. 천식 또는 COPD와 같은 기도폐쇄에 따른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료 용 약제 제조용 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 정의된 구조식 (I) 화합물의 용도.
  16. 천식 또는 COPD와 같은 기도폐쇄에 따른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 정의된 구조식 (I) 화합물의 치료적으로 유효한 량을 환자의 필요에 따라 투여하는 방법.
  17. 청구항 10에 따른 약제학적 조성물로 이루어진 장치(device).
  18. 청구항 10에 따른 약제학적 조성물과, 단일- 또는 다-용량 건조분말 흡입기, 측정된 용량을 갖는 흡입기 또는 연무 분무기의 장치로 이루어진 키트(kit).
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