TW201710254A - 胺基酯衍生物 - Google Patents

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韋斯利 布萊卡比
埃爾韋 范代普爾
格倫 查爾斯 貝克
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Abstract

本發明係有關於其為磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制劑及蕈毒鹼M3受體拮抗劑兩者的新穎化合物、此等化合物之製法、含有此等化合物之組成物及其治療用途。

Description

胺基酯衍生物
本發明係有關於其為磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制劑及蕈毒鹼M3受體拮抗劑兩者的新穎化合物。更明確言之，本發明係有關於如下描述的式(I)化合物、此等化合物之製法、含有此等化合物之組成物及其治療用途。
慢性阻塞性肺病(COPD)乃對有害粒子或氣體的異常肺發炎反應相關特徵在於進行性非完全可逆性氣流受限制的呼吸道病症。
因此理由故，支氣管舒張及發炎反應抑制代表了治療COPD的機轉性手段，其可能改善症狀，諸如呼吸困難、喘鳴、胸悶、咳嗽及黏液分泌、改善健康狀況及減少惡化。
今日，用於COPD的藥物療法選項落入兩大類：支氣管擴張劑(β2-腎上腺素受體促效劑、抗蕈毒鹼劑、及甲基黃嘌呤類)及抗發炎劑(腎上腺糖皮質素及選擇性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑)。
支氣管擴張劑藥物乃用於症狀緩解的目前治療之主流。
作為抗膽鹼激導性支氣管擴張劑，蕈毒鹼M3拮抗劑係基於下述事實：COPD病人的氣流縮窄的主要不可逆成分是在有些病理情況下藉支氣管神經節後迷走神經輸出而增加乙醯膽鹼(ACh)釋放到呼吸道平滑肌。因此，在蕈毒鹼受體拮抗ACh的作用之化合物能夠 對抗支氣管縮窄，因而改善此等病人的肺功能。
蕈毒鹼拮抗劑阻斷ACh在蕈毒鹼受體的作用。
目前，已知五種蕈毒鹼受體亞型(M1-M5)；人類呼吸道平滑肌含有M1、M2及M3受體。M1受體促進神經傳輸通過副交感神經節，且微弱地表現在人類呼吸道中的黏膜下腺。M2受體位在平滑肌纖維上。若干研究提示M2扮演小型角色，M2媒介由化合物諸如β促效劑藉腺苷酸基環化酶活化所引發的呼吸道平滑肌鬆弛的抑制作用。此外，突觸前M2受體出現在神經節後副交感神經，其投射到呼吸道平滑肌及黏液產生細胞。
此等突觸前M2自體受體提供負向回饋機制，該等受體當被刺激時抑制ACh的進一步釋放。突觸後M3受體已知媒介呼吸道平滑肌的收縮及黏液的分泌兩者，使得其變成COPD的症狀緩解的主要標靶。結果，在呼吸道中，蕈毒鹼拮抗劑的主要作用係透過在副交感神經系統中的ACh誘導效應之阻斷的支氣管擴張及黏液分泌的減少。
依蕈毒鹼受體的分布，結合呼吸道外側蕈毒鹼受體的系統性作用劑可能產生非期望的副作用，諸如心搏過速、口乾、尿液滯留及便秘。雖然因M1受體及M3受體的系統性阻斷，使得口乾乃使用抗蕈毒鹼拮抗劑最常見的系統性抗膽鹼激導性副作用，但可能最嚴重的系統性效應為心搏過速，其係因心臟M2受體的阻斷所致。
核准用於COPD的治療之吸入型抗膽鹼激導性抗蕈毒鹼藥物包括異丙托溴銨(ipratropium bromide,Atrovent®)、氧托溴銨(oxitropium bromide,Oxivent®)、及噻托溴銨(tiotropium bromide,Spiriva®)。異丙托溴銨及氧托溴銨兩者為短效型作用劑。相反地，噻 托溴銨乃目前唯一市售用於COPD的長效型抗蕈毒鹼劑，證實適合每日一次呈乾粉投藥。數種其它較新的LAMA新近登記用於治療COPD，包括阿地溴銨(aclidinium bromide)及格隆溴銨(glycopyrrolate bromide)，或目前正在第三期新藥發展者包括蕪地溴銨(umeclidinium)。
雖然支氣管擴張劑用於改善症狀相當有效，但其無法解決潛在的慢性發炎或呼吸道構造的改變。
使用腎上腺糖皮質素作為抗發炎劑的標準治療已經證實效果有限。但目前正在發展中的抗發炎劑中，證實PDE4抑制劑透過其升高cAMP濃度的能力，可有效弱化各種發炎細胞的反應。
PDE4乃於嗜中性細胞及T細胞中表現的顯性PDE，提示PDE4抑制劑可有效控制COPD的發炎。發炎細胞中PDE4的抑制影響各種特異性反應，諸如前發炎媒介物質包括細胞激素及反應性氧類別的產生及/或釋放，用在模擬氣喘及COPD的某些面向，以及腸躁症、異位性皮膚炎、乾癬及類風濕性關節炎的動物模型中有明確文獻記載的功效。
選擇性PDE4抑制劑羅氟司特(roflumilast，Daxas®)乃用於治療慢性支氣管炎及惡化病史相關COPD的已核准的磷酸二酯酶-4抑制劑。羅氟司特用於小鼠的抽煙COPD模型中抑制肺發炎及肺氣腫。於COPD病人，口服投予羅氟司特超過4週，顯著地減少痰液中的嗜中性細胞數目(達36%)及CXCL8濃度。於臨床試驗中，投予羅氟司特(每日一次500毫克)歷經12個月，於COPD病人體改善肺功能的程度小，但具有減少惡化或改進生活品質的微小效果。更為晚近，羅氟司特用於患有重度疾病，頻繁地惡化及過度分泌黏液的病人體已經顯示顯著地改進FEV 1(達約50毫升)及減少惡化(達約15%)。羅氟司 特當加至沙美特羅(salmeterol)或噻托溴銨時提供臨床效益，因此可用作為患有重度疾病病人的額外治療。
但至目前為止，PDE4抑制劑的臨床利用性受出現機轉相關副作用之害，包括頭痛、噁心及嘔吐，其經常限制了最大容許劑量。此項問題可藉吸入性遞送及設計具有潛在更優異之治療窗的化合物加以克服。
因支氣管擴張及發炎反應抑制代表治療COPD的機轉手段，蕈毒鹼M3拮抗作用組合選擇性PDE4抑制作用可導致一類新藥，將支氣管擴張及抗發炎兩種性質組合在一個分子，其可能在COPD的處置上開啟新穎觀點。
發明人的專利申請案WO 2014/086852、WO 2014/086849、WO 2014/086855、WO 2015/082616、WO 2015/082619解決了前述需求。本發明藉由提供本發明化合物而解決前述需求。
本發明係有關於作為磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制劑及作為蕈毒鹼M3受體拮抗劑兩者的新穎化合物、此等化合物之製法、含有此等化合物之組成物及其治療用途。
更明確言之，本發明係有關於式(I)化合物，
其中各個R1為氫或係獨立地選自於由下列所組成的組群：鹵原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-SO2NR6R7、-CN、-NR8SO2R9、-NR6R7、-CONR6R7及-NR8COR9及其中該(C1-C4)烷基係選擇性地經以選自(C3-C7)環烷基、羥基及-NR6R7之一或多個基團取代，及其中該(C1-C4)烷氧基係選擇性地經以一或多個鹵素或基團(C3-C7)環烷基取代其中，R6為氫或(C1-C6)烷基；R7為氫或(C1-C6)烷基；R8為氫或(C1-C6)烷基；R9為氫或(C1-C6)烷基；n為1至3之範圍的整數；各個R2為氫或係獨立地選自於由下列所組成的組群：鹵原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-SO2NR10R11、-CN及-NR12SO2R13，及其中該(C1-C4)烷基及該(C1-C4)烷氧基係選擇性地經以一或多個基團(C3-C7)環烷基取代其中，R10為氫或(C1-C6)烷基；R11為氫或(C1-C6)烷基；R12為氫或(C1-C6)烷基；R13為氫或(C1-C6)烷基；m為1至3之範圍的整數；R3及R4為相異或相同且係獨立地選自於由下列所組成的組群：H、(C3-C7)環烷基羰基、選擇性地經以選自於(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基中之一或多個取代基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6) 鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)烯基、及(C2-C6)炔基；各個R5當存在時係獨立地選自於由下列所組成的組群：CN、NO2、CF3及鹵原子；k為0或1至3的整數；W1係選自於二價伸雜芳基；W2係選自於芳基及雜芳基或(C3-C7)環烷基；L為鍵結或-(CH2)-基團；L1係選自於由下列所組成的列表：鍵結、-(CH2)p-、[3]-(CH2)p-O-[4]、[3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]、[3]-(CH2)p-OC(O)-[4]、[3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]、[3]-(CH2)p-NR10S(O2)-[4]、及[3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]，其中[3]及[4]分別地表示基團L1至羰基及至環W1的附接點及其中R10係如上描述，p為1至4之範圍的整數；t為1至4之範圍的整數；L2為選自-(CH2)q-之基團其中q為1至4之範圍的整數；L3為(C1-C4)伸烷基；X為選自X1、X2及X3之基團：
其中[1]於各次出現時表示基團X至L2的附接點，[2a]為至L-W2的附接點，及[2b]為至羰基-CO2A的附接點；及其中R14係選自於由下列所組成的組群：H、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、及-CN，其中該(C1-C4)烷基係選擇性地經以選自(C3-C7)環烷基及羥基之一或多個基團取代，或另外，當R14為(C1-C4)烷基時，W2為苯基環，R1中之一者為相對於L在鄰位的烷基，R1及R14兩者可連結而與W2形成縮合環，其係選自至少1H-環丙苯-1,1-二基、二氫茚-1,1-二基(又稱2,3-二氫-1H-茚-1,1-二基)、二氫茚-2,2-二基(又稱2,3-二氫-1H-茚-2,2-二基)、1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基、及1,2,3,4-四氫萘-2,2-二基；R15係選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基及苄基；其中該(C1-C6)烷基係選擇性地經以羥基或NR18R19取代；該R18及R19係獨立地選自氫及(C1-C4)烷基，或與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有選自O、S及NH的額外雜原子之含氮飽和雜環基烷基；及其中i為1或2；i’為1或2；i”為0至3之範圍的整數；A係選自於式(i)或(vi)之組群：
其中R16於各次出現時獨立地選自選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R17為氫、鹵素或(C1-C4)烷基；f=0、1、2或3；g=0、1、2或3；及星號(*)表示至式(I)中基團L3的附接點；其吡啶環上的N-氧化物，氘化衍生物，及其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
本發明進一步係有關於式(I)化合物之對應吡啶環上的N-氧化物，其係由式(I)’表示
其中R1、R2、R3、R4、R5、L、L1、W1、L2、W2、X、L3、A、m、n、及k係如前文描述。
本發明進一步係有關於式(I)化合物之對應氘化衍生物其中至少一個氫原子係經以對應氘原子取代。
本發明也涵蓋其醫藥上可接受之鹽類及/或溶劑合物。
「醫藥上可接受之鹽類」係指式(I)化合物之衍生物或其對應吡啶環上的N-氧化物，其中親本化合物係藉將自由態酸基或自由態鹼基(若存在時)中之任一者使用習知意圖為醫藥上可接受性的任何鹼或酸加以轉換成對應加成鹽而予合宜地修飾。
該等鹽類之合宜實例可包括鹼殘基(諸如胺基)之無機或有機酸加成鹽類，以及無機或有機酸殘基(諸如羧基)。
於本發明可合宜地用來製備鹽類的無機鹼之陽離子包含鹼金屬離子或鹼土金屬離子，諸如鉀、鈉、鈣或鎂。
藉由主化合物作為鹼與無機或有機酸反應而生成鹽獲得者包含，例如，氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、甲烷磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、及檸檬酸鹽。
熟諳技藝人士將瞭解許多有機化合物可與其於其中反應的溶劑或其從其中沈澱或結晶的溶劑形成錯合物。此等錯合物稱作「溶劑合物」。本發明化合物之醫藥上可接受之溶劑合物係落入於本發明之範圍。
涵括於本發明之範圍內者也包括式(I)化合物、其吡啶環上的N-氧化物、或醫藥上可接受之鹽類、或溶劑合物的同質異形體或結晶型。
後文中，於本發明之任何態樣中界定的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、 (Il)、(Im)、(In)、(I’)、及(I)”化合物、其對應吡啶環上的N-氧化物、對映異構物、非對映異構物、其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物、及其同質異形體或結晶型(化學方法中描述的中間產物化合物除外)係稱作「本發明化合物」。
本發明進一步包含一種本發明化合物之製備方法。
本發明也提供本發明化合物單獨使用或組合另一種活性成分，混合一或多個醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。
於進一步態樣中，本發明提供本發明化合物作為藥物之用途。
於一個態樣中，本發明提供本發明化合物用於製造藥物的用途。
更明確言之，本發明提供本發明化合物用於其中PDE4活性之抑制連同蕈毒鹼M3受體拮抗作用為合乎所需的任何疾病之預防及/或治療的用途。
更明確言之，本發明化合物(單獨使用或組合其它活性成分)可投予用於以呼吸道阻塞為特徵的呼吸道疾病諸如氣喘及COPD之預防及/或治療。於一個實施例中，本發明化合物可投予用於COPD之預防及/或治療。
於進一步態樣中，本發明提供本發明化合物用於其中PDE4活性之抑制連同蕈毒鹼M3受體拮抗作用為合乎所需的任何疾病之預防及/或治療用藥物之製備的用法。
再者，本發明提供其中PDE4活性之抑制連同蕈毒鹼M3受體拮抗作用為合乎所需的任何疾病之預防及/或治療的方法，該方法包含給需要此種治療的病人投予治療上有效量之本發明化合物。
本文中預防意圖特別指稱前述疾病之惡化的預防。
本發明之進一步態樣提供一種包含本發明化合物之醫藥組成物的適當吸入裝置，其可分別地選自單劑或多劑乾粉吸入器、加壓定量劑量吸入器、及特別軟霧霧化器。
本發明之進一步態樣提供一種包含本發明化合物(單獨使用或組合一或多個活性成分)之醫藥組成物及裝置，其可以是單劑或多劑乾粉吸入器、加壓定量劑量吸入器、或霧化器。
定義
術語「鹵原子」包括氟、氯、溴、及碘，較佳地為氯。
術語「(C1-Cx)烷基」其中x為大於1之整數，係指直鏈烷基及分支鏈烷基，其中組成碳原子之數目係在1至x之範圍。特定烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、及第三丁基。
類似地，術語「(C1-Cx)伸烷基」係指二價(C1-Cx)烷基，其中(C1-Cx)烷基係如上定義。
術語「(C1-Cx)烷氧基」其中x為大於1之整數，係指直鏈烷氧基及分支鏈烷氧基，其中組成碳原子之數目係在1至x之範圍。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、及第三丁氧基。
表示法「(C1-Cx)鹵烷基」係指如上定義的「(C1-Cx)烷基」，其中一或多個氫原子係由一或多個鹵原子置換，該等鹵原子可彼此相同或相異。
(C1-C6)鹵烷基之實例因而包括鹵化烷基、多鹵化烷基、及全鹵化烷基，其中全部氫原子係由鹵原子置換，例如三氟甲基或二 氟甲基。
術語「(C3-Cy)環烷基」，其中y為大於或等於3的整數，係指含有3個至y個環碳原子的飽和環系烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。
表示法「(C3-Cy)環烷基羰基」係指(C3-Cy)環烷基CO-基團其中基團「(C3-Cy)環烷基」具有如上界定的意義。
術語「(C2-C6)烯基」係指含有一個或多個雙鍵，呈順式或反式組態的線性的或分支的共軛或非共軛碳鏈，其中原子數目係於2至6之範圍。
術語「(C5-CZ)環烯基」，其中z為大於或等於5的整數，係指含有5個至z個環碳原子及一或多個雙鍵的環系烴基。
術語「(C2-C6)炔基」係指含有一個或多個三鍵的線性或分支碳鏈，其中原子數目係於2至6之範圍。
術語「芳基」係指有6個至10個環碳原子的一環系或二環系，其中至少一個環為芳香族環。
表示法「雜芳基」係指有5個至11個環原子的一環系或二環系，其中至少一個環為芳香族環，及其中至少一個環原子為雜原子(例如，N、NH、S或O)。
含5個至6個環原子的合宜芳基一環系或雜芳基一環系之實例包括，例如，苯、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、吡啶、呋喃衍生基團等。
含有多於6個環原子的合宜芳基二環系或雜芳基二環系之實例包括，萘、聯苯、四氫萘、嘌呤、喋啶、苯并咪唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并 唑、二氫苯并二、二氫苯并二呯、苯并基團等。
表示法「伸芳基」係指有6個至10個環碳原子的二價一環系或二環系，其中至少一個環為芳香族環。非限制性實例為於任何合宜位置的伸苯二基二基團。
表示法「伸雜芳基」特別「(C5-C6)伸雜芳基」係指有5個至6個環原子的二價一環系，及其中至少一個環原子為雜原子(例如，N、NH、S或O)。合宜(C5-C6)伸雜芳基之非限制性實例包括，例如，在任何適當位置的噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、吡唑二基、咪唑二基、三唑二基、四唑二基、異唑二基、唑二基、異噻唑二基、噻唑二基、吡啶二基二基團等。
表示法「雜環族環系」係指可以是飽和或部分飽和的選擇性地經取代之一環系、二環系或三環系，諸如含3個至11個環原子的雜環烷基，或特別(C3-C7)雜環烷基，其中至少一個環原子為雜原子(例如，N、S或O)，該定義中也涵括橋接的一環系、二環系或三環系。
「雜環族環系」之實例表示為：呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、或含氮系包括吡咯啶基、咪唑啶基、哌基、哌啶基、四氫吡啶基、啶基、8-吖二環[3.2.1]辛烷基、或去羥基東莨菪鹼基團，全部皆在氮原子上選擇性地經以(C1-Cx)烷基或苄基取代。
同理，衍生表示法「伸雜環烷基」當其為橋接一個分子的兩部分之二價基時，係指如上定義的雜環族環系，例如(C3-C7)伸雜環烷基二價基。
本發明係有關於作為磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制劑及作為蕈毒鹼M3受體拮抗劑兩者的一類化合物。
本發明係有關於通式(I)衍生物、其吡啶環上的N-氧化物、氘化衍生物及其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5、L、L1、W1、L2、W2、X、L3、A、n、m、及k係如上定義。
較佳式(I)化合物為其中飽和雜環族環系A係由式(i)、(ii)或(iv)基團表示者：
其中f=0、1、2、3；g=0、1、2；R17為氫、甲基或氟；R16為甲基或乙基及星號(*)表示至式(I)中基團L3的附接點。
顯然通式(I)化合物含有至少一個立體產生中心，亦即由 如下式(I)”中之碳原子(1)表示者，及因而呈光學立體異構物存在。
當依據本發明化合物具有多於兩個立體產生中心時，其將以2n個非對映異構物存在(其中n於本文中係指立體產生中心的數目)：呈任何比例的全部此等異構物及其混合物係涵蓋於本發明之範圍。
於較佳具體例中，本發明係有關於式(I)”化合物，其乃如上定義式(I)化合物其中碳(1)的絕對組態顯示如下：
碳(1)的絕對組態係基於基團優先順序根據CIP(Cahn-Ingold-Prelog)命名法指定。
於一個較佳實施例中，用於式(I)化合物，碳(1)的絕對組態為(S)。
於一個具體例中，當A為如上定義的式(i)基團，或在基團A至式(I)中的L3的附接點含有立體產生性碳原子的式(iv)或(v)基團時，當A為(i)時式(I)化合物可呈至少四種非對映異構物(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)存在；當A為(iv)時(Ie)、(If)、(Ig)、及(Ih)；及當A為(v)時(Ii)、(Il)、(Im)、(In)，報告如下，其係包含於本發明之範圍內。當X為基團X2，或基團X1及基團X3其中i及i’彼此相異時，各個(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Il)、(Im)、及(In)係由在基團X的碳原子之立體產生中心的數個對應差向異構物組成。
顯然式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、及(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Il)、(Im)、及(In)化合物也可呈單一非對映異構物獲得，其中當X含有在碳原子的立體產生中心時，該立體產生中心係定義為R或S。
針對式(I)化合物如上及如下描述的全部較佳基團或具體例可彼此組合及應用至式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Il)、(Im)、(In)、(I)’、及(I)”化合物 及比照適用。
於較佳具體例中，本發明提供式(I)化合物其中X為基團X2。
於又一較佳具體例中，本發明提供式(IA)化合物，其為式(I)化合物的吡啶環上的N-氧化物其中X為基團X2及i”為0，其氘化衍生物及其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R14、R15、L、L1、W1、L2、W2、A、L3、m、n、及k係如上描述。
於另一個較佳具體例中，本發明提供式(IB)化合物，其為式(I)化合物的吡啶環上的N-氧化物其中L為鍵結，X為基團X1，其氖化衍生物及其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、L1、W1、L2、W2、A、i、i’、L3、m、n、及k係如針對式(I)描述。
於式(IA)或式(IB)之較佳具體例中，k為2及R5為鹵原子。於又一較佳具體例中，R5為在吡啶環的位置3及位置5的兩個氯原子。
於一個較佳具體例中，其中R4係選自(C1-C6)烷基及R3係選自(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷基；其中該(C1-C6)烷基係選擇性地經以一或多個鹵原子或(C3-C7)環烷基取代。
於另一較佳具體例中，R4為甲基或二氟甲基及R3係選自甲基、乙基、戊基、或環丙基甲基、2-甲氧基乙基。
於另一個具體例中，R3為(C1-C6)烷基及R4為(C1-C6)烷基。
於另一個具體例中，R3及R4皆為甲基。
式(I)化合物的一較佳組群為根據通式(IC)，其中4-吡啶基環係於3及於5以兩個氯原子取代：
其中R1、R2、R3、R4、A、L、L1、W1、L2、W2、X、L3、m、及n係如上針對式(I)化合物之定義；及其對應吡啶環上的N-氧化物，氘化衍生物及其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
化合物的一更佳組群為如下顯示者根據通式(ID)：
其中R1、R2、A、L、L1、W1、L2、W2、X、L3、m、及n係如上針對式(I)化合物之定義；及其對應吡啶環上的N-氧化物，氘化衍生物及其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
於式(I)、(IB)、或(IC)之一個具體例中，各個R1為氫或係獨立地選自於由下列所組成的該組群：氫、甲氧基、羥基；各個R2為氫；R4為甲基或二氟甲基及R3係選自甲基、乙基、戊基、環丙基甲基、或2-甲氧基乙基。特佳者為式(ID)化合物其中R4及R3為甲基。
於式(I)、(IB)、(IC)或(ID)之一個具體例中，L1為鍵結及L2及L3皆為亞甲基。
於式(I)、(IB)、(IC)或(ID)之另一個具體例中，m為0及W1為伸噻吩基-2,5-二基或伸噻吩基-2,4-二基；另外命名為噻吩-2,5-二基、噻吩-2,4-二基。
於式(I)、(IB)、(IC)或(ID)之另一個具體例中，n為0及W2為苯基或噻吩基或環己基。
於式(I)、(IB)、(IC)或(ID)之另一個具體例中，X為式X1之基團其中i及i’兩者皆為1或2；或X為式X2之基團其中i”為0或1，及R14係選自H、甲基、羥基及羥基甲基；及R15為H或呾-3-基，或R1及R14連結而與W2形成縮合環基其為二氫茚-1,1-二基；或X為式X3之基團其中i及i’兩者皆為1；R15為H或呾-3-基。
於式(I)、(IB)、(IC)或(ID)之另一個具體例中，A為式(i)、(ii)或(iv)之基團：
其中f=0、1、2或3；g=0、1、2或3；R17為氫、氟或甲基；R16為甲基、乙基、異丙基或2-甲氧基乙基及星號(*)表示於式(I)-(ID)中至L3的附接點；其對應吡啶環上的N-氧化物，氘化衍生物，及其醫藥上可接受之鹽類或其溶劑合物。
於式(I)、(IB)、(IC)或(ID)之另一個進一步較佳具體例中，A為式(ii)或(iv)之基團：
其中f=1；g=1或2；R17為氫；R16為甲基及星號(*)表示於式(I)-(ID)中至L3的附接點。
依據較佳具體例，本發明提供如下報告之化合物：[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-羥基-3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-側氧基-2-(2-噻吩基)丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基] 甲基]噻吩-2-羧酸酯
[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2
[1-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物1
[1-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-側氧基-2-苯基-丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-環己基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[[(3S)-啶-3-基]甲氧基]乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[[(3R)-啶-3-基]甲氧基]乙基]胺基]甲基]噻 吩-2-羧酸酯
[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2
[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-乙基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基] 噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(2-氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基吖呾-3-基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2S)-1-甲基吖呾-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基] 甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基吖呾-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1,4-二甲基哌-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-2-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2S)-1,4-二甲基哌-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙 基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-3-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-(2-噻吩基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基羰基]二氫茚-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]-(呾-3-基)胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1
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[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2
[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
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[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-3-羧酸酯之單一非對映異構物1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-3-羧酸酯之單一非對映異構物2
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-(2-噻吩基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-(2-噻吩基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基羰基]二氫茚-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基羰基]二氫茚-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(1R,5S)-8-甲基-8-吖二環[3.2.1]辛烷-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(3-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(3-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(3-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物2
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物2
[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之非對映異構物1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物2
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物2；其氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
接近各個式(I)化合物之化學名報告的表示法「單一非對映異構物」係指呈單一非對映異構物分離而其於X的立體產生性碳原 子的絕對組態尚未確定。
接近各個式(I)化合物之化學名報告的表示法「差向異構物混合物」係指在對掌中心(1)經光學分割(分開且分離)但未指定絕對組態，且於基團X的對掌中心係未經光學分割的兩個非對映異構物之混合物。
本發明也係有關於本發明化合物之製備方法。
式(IA)化合物可根據如下報告的反應式A之一般合成途徑獲得，或遵照熟諳技藝人士容易應用的些微修改程序獲得。
如下描述的及如下反應式A中報告的製備方法不應視為限制本發明化合物之製備可用的合成方法之範圍。
於如下反應式A中，針對式(IA)化合物及針對式(II)至(XV)化合物，其中X為X2；R15為氫及除非另行指示否則R1、R2、R3、R4、R5、R14、L、L1、W1、L2、W2、A、L3、n、m、k及L3係如上定義，Y為鍵結或-(CH2)q’其中q’為1至3之範圍的整數。
反應式A
式(I)化合物可根據如下反應式1/(S1)經由如下報告的式(III)化合物與式(II)化合物反應製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫(或周圍溫度)或40℃或60℃，於選擇性的酸諸如乙酸，及選擇性的鹼諸如三乙基胺，及還原劑諸如NaBH(OAc)3或NaBH3CN存在下，於合宜溶劑諸如乙腈、DCM、乙醇或吡啶中，讓式(III)化合物與式(II)化合物反應。
式(III)化合物可根據如下反應式2/(S2)經由如下報告的式(V)化合物與式(IV)化合物反應製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫(或周圍溫度)，於合宜偶合劑諸如EDC/DMAP或HATU存在下，於合宜溶劑諸如DCM中，讓式(V)化合物與式(IV)化合物反應。
式(IV)化合物可如WO 2014/086849描述製備，始於第42頁反應式8/A，及始於第58頁的中間產物1/A，(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物等，其中R3及R4係如上定義。
式(II)化合物可根據如下反應式3/(S3)經由如下報告的式(VI)化合物反應製備。
反應式3(S3)
典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫(或周圍溫度),於合宜酸諸如鹽酸存在下，於合宜溶劑諸如THF或1,4-二中，讓式(VI)化合物反應。
式(VI)化合物可根據如下反應式4/(S4)經由如下報告的式(VII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如0℃或室溫(或周圍溫度)，於合宜鹼諸如DBU存在下，於合宜溶劑諸如THF或1,4-二中，讓式(VII)化合物與烷化劑諸如三聚甲醛反應。
式(VII)化合物可根據如下反應式5/(S5)經由如下報告的式(VIII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫(或周圍溫度)或0℃或40℃，於合宜鹼諸如三乙基胺存在下，於合宜溶劑諸如乙腈、DCM或乙醇中，讓式(VIII)化合物與芳基羧醛(Ph-CHO)諸如苄醛或4-甲氧基苄醛反應。
式(VIII)化合物可根據如下反應式6/(S6)經由如下報告的式(IX)化合物反應製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫(或周圍溫度)，於合宜酸諸如鹽酸存在下，於合宜溶劑諸如1,4-二中，讓式(IX)化合物反應。
式(IX)化合物可根據如下反應式7/(S7)經由如下報告的式(XI)化合物與式(X)化合物之反應製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫(或周圍溫度)或40℃，於合宜偶合劑諸如DCC/HOBt或EDC/DMAP或HATU存在下，於合宜溶劑諸如THF中，讓式(XI)化合物與式(X)化合物反應。
式(XI)化合物可根據如下反應式8/(S8)經由如下報告的式(XII)化合物反應製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如0℃或室溫(或周圍溫度)，於合宜鹼諸如氫氧化鈉存在下，於合宜溶劑諸如1,4-二/水中，讓式(XII)化合物與二碳酸二-第三丁酯反應。
式(II)化合物可根據如下反應式9/(S9)經由式(XIII)化合物之脫保護製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫(或周圍溫度)，於合宜酸諸如鹽酸存在下，於合宜溶劑諸如1,4-二中，讓式(XIII)化合物反應。
式(XIII)化合物可根據如下反應式10/(S10)經由如下報告的式(XIV)化合物與式(X)化合物之反應製備。
反應式10(S10)
典型反應條件包含於適當溫度諸如室溫(或周圍溫度)或40℃，於合宜偶合劑諸如DCC/HOBt或EDC/DMAP或HATU存在下，於合宜溶劑諸如THF中，讓式(XIV)化合物與式(X)化合物反應。
式(XIV)化合物可根據如下反應式11/(S11)經由如下報告的式(XV)化合物反應製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如0℃或室溫(或周圍溫度)，於合宜鹼諸如氫氧化鈉存在下，於合宜溶劑諸如1,4-二/水中，讓式(XII)化合物與二碳酸二-第三丁酯反應。
式(XIII)化合物可根據如下反應式12/(S12)經由如下報告之式(IX)化合物反應製備。
典型反應條件包含於適當溫度諸如0℃或室溫(或周圍溫度)，於合宜鹼諸如DBU存在下，於合宜溶劑諸如THF或1,4-二中，讓式(IX)化合物與烷化劑諸如三聚甲醛反應。
所述方法特別優異在於透過熟諳技藝人士已知之任何適當變化法，其對適當調控敏感，因而獲得期望的本發明化合物中之任一者。此等變化法係包含於本發明之範圍內。
從全部前述內容，熟諳技藝人士顯然易知，所述基團中之任一者皆可就此存在或以任何適當經保護形式存在。
更明確言之，可存在於反應式A或反應式B中闡明的中間產物化合物及反應物中的官能基且可能產生非期望的副反應及副產物的官能基，在進行相關反應之前須經保護。同理，該等反應完成時可接著隨後該等經保護基團的脫保護。
依據本發明，除非另行指示否則術語「保護基」指明適用以保護其結合的基團的官能之保護基(PG)。典型地，保護基係用來保有胺基、羥基、或羧基官能。因此適當保護基可包括例如，苄基、苄基氧基羰基、第三丁氧基羰基、或苄基酯類等，其為眾所周知[例如一般參考T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1999)]。
同理，該等基團中之任一者例如包括羰基、羥基或胺基的選擇性保護，及脫保護可根據有機合成化學常採用的眾所周知之方法完成。
式(I)化合物的選擇性鹽化可藉將自由態酸基或胺基中之任一者適當轉換成對應醫藥上可接受之鹽類進行。於此種情況下，被採用於本發明化合物的選擇性鹽化之操作條件全部皆係落入於熟諳 技藝人士的普通知識內。
從全部前述內容，熟諳技藝人士顯然易知前述方法(涵蓋用於合宜的本發明化合物之製備的其任何變化法)可方便地經修飾而使得反應條件適用於特定需求，例如視情況而定，經由選擇適當縮合劑、溶劑及保護基。
本發明也提供本發明化合物混合一或多個醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.中描述者。
本發明化合物之投予可視病人需要達成，例如，經口、經鼻、經腸道外(皮下、靜脈、肌肉、胸骨內及輸注)、吸入、經直腸、經陰道、外用、局部、經皮、及眼用投予。各種固體口服劑型可用來投予本發明化合物，包括以下固體劑型，諸如錠劑、膠囊錠劑、膠囊劑、囊形片、粒劑、菱形錠及散裝散劑。本發明化合物可單獨投予或組合業界已知之各種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉類)及賦形劑投予，包括但非僅限於懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏結劑、崩散劑、保藏劑、著色劑、矯味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊劑、錠劑、及膠漿劑用來投予本發明化合物也屬優異。
各種液體口服劑型也可用來投予本發明化合物，包括水性及非水性溶液劑、乳液劑、懸浮液劑、糖漿劑、及酏劑。此等劑型也可含有已知之合宜惰性稀釋液劑諸如水，及已知之合宜賦形劑諸如保藏劑、濕潤劑、甜味劑、矯味劑，以及用來乳化及/或懸浮本發明化合物的作用劑。本發明化合物可呈等張無菌溶液劑型注射，例如靜脈注射。其它製劑亦屬可能。
用於經直腸投予本發明化合物之栓劑可經由將該化合 物混合適當賦形劑，諸如可可脂、水楊酸酯類及聚乙二醇類製備。
經陰道投予的配方，除了活性成分之外，可呈含有已知適當載劑的乳膏劑、膠漿劑、糊劑、發泡劑、或噴霧劑配方劑型。
供外用投藥，醫藥組成物可呈適合用來投予皮膚、眼、耳或鼻的乳膏劑、軟膏劑、硬膏劑、洗劑、乳液劑、懸浮液劑、膠漿劑、溶液劑、糊劑、散劑、噴霧劑、及滴劑劑型。外用投予也可涉及透過諸如經皮貼片手段的經皮投予。
為了治療呼吸道疾病，依據本發明之化合物較佳地係藉吸入投予。
可吸入製劑包括可吸入粉末、含有推進劑的定量噴霧劑或不含推進劑的可吸入配方，且可透過合宜吸入裝置投予，該吸入裝置可分別地選自乾粉吸入器、定量劑量吸入器、或霧化器。
用於呈乾粉投藥，可利用先前技術已知的單劑吸入器或多劑吸入器。在該種情況下，粉末可填充於明膠、塑膠、或其它膠囊、卡匣、或泡胞罩板包裝或貯器內。
通常為無毒的且對本發明化合物為化學惰性的稀釋劑或載劑，例如，適合用於改良可呼吸分量的乳糖或任何其它添加劑可添加至粉狀本發明化合物。
含有推進劑氣體諸如氫氟烷類的吸入型噴霧劑可含有呈溶液形式或分散形式的本發明化合物。由推進劑驅動的配方也可含有其它成分，諸如共-溶劑、安定劑及選擇性的其它賦形劑。
包含本發明化合物的不含推進劑的配方可呈水性、醇性或水醇性介質的溶液或懸浮液劑型，及其可藉先前技術已知的噴射霧化器或超音波霧化器或藉軟霧霧化器諸如Respimat®遞送。
本發明化合物可作為唯一活性作用劑投予，或組合其它醫藥上活性成分投予，包括下列目前用於呼吸病症之治療者，例如β2-促效劑、抗蕈毒鹼劑、腎上腺糖皮質素、有絲分裂原活化蛋白激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子κ-B激酶亞單位β(IKK2)抑制劑、人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇消炎藥(NSAID)及黏液調節劑。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成的該組群的β2-促效劑之組合：卡莫特羅(carmoterol)、維蘭特羅(vilanterol)(GSK-642444)、茚達特羅(indacaterol)、米維特羅(milveterol)、阿福特羅(arformoterol)、福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)、AZD-3199、奧達特羅(olodaterol)(BI-1744-CL)、阿貝特羅(abediterol)(LAS-100977)、班布特羅(bambuterol)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、丙卡特羅(procaterol)、克倫特羅(clenbuterol)、瑞普特羅(reproterol)、菲諾特羅(fenoterol)、及ASF-1020及其鹽類。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成的該組群的腎上腺糖皮質素之組合：丙酸氟地卡松(fluticasone)、糠酸氟地卡松、糠酸莫美他松(mometasone)、二丙酸倍氯米松(beclometasone)、環索奈德(ciclesonide)、布地奈德(budesonide)、GSK 685698、GSK 870086。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成的該組群的抗蕈毒鹼劑之組合：阿地溴銨(aclidinium)、噻托溴銨(tiotropium)、異丙托溴銨(ipratropium)、曲司氯銨(trospium)、格隆溴銨(glycopyrronium)及氧托溴銨(oxitropium)鹽類。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成的該組群的PDE4抑制劑之組合：AN-2728、AN-2898、CBS-3595、阿普斯特(apremilast)、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、西潘茶鹼(cipamfylline)、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)、BAY19-8004及SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、歐勒司特(oglemilast)、OX-914、替托司特(tetomilast)、MEM-1414及RPL-554。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成的該組群的P38 MAP抑制劑之組合：塞馬莫德(semapimod)、他匹莫德(talmapimod)、吡菲尼酮(pirfenidone)、PH-797804、GSK-725、米諾坎(minokine)及洛批莫德(losmapimod)及其鹽類。
於較佳具體例中，本發明提供本發明化合物與IKK2抑制劑之組合。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成的該組群的HNE抑制劑之組合：AAT、ADC-7828、Aeriva、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、瑞斯伐(respriva)、AZD-9668、捷邁拉(zemaira)、AAT IV、PGX-100、彈力素(elafin)、SPHD-400、α1-蛋白酶抑制劑C(prolastin C)及吸入性α1-蛋白酶抑制劑。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成的該組群的白三烯調節劑之組合：孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及普侖司特(pranlukast)。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成的 該組群的NSAID之組合：伊布普芬(ibuprofen)及奇多普芬(ketoprofen)。
本發明也提供本發明化合物與選自於由下列所組成的該組群的黏液調節劑之組合：INS-37217、地夸磷索(diquafosol)、西貝奈迪(sibenadet)、CS-003、他爾奈坦(talnetant)、DNK-333、MSI-1956及吉非替尼(gefitinib)。
本發明化合物之劑量取決於多個因素，包括欲治療的特定疾病、症狀之嚴重程度、投予途徑、劑量間隔之頻率、使用的特定化合物、化合物之效果、毒理學資料、及藥物動力學資料。
優異地，本發明化合物例如可以包含0.001毫克/日至1000毫克/日，較佳地0.1毫克/日至500毫克/日間之劑量投予。
當藉吸入途徑投予時，本發明化合物之劑量優異地包含0.01毫克/日至20毫克/日，較佳地0.1毫克/日至10毫克/日。
較佳地，單獨投予或組合其它活性成分投予本發明化合物可用於任何阻塞性呼吸系疾病之預防及/或治療，諸如氣喘、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發明化合物可投予用於其中要求PDE4抑制或M3拮抗的任何疾病之預防及/或治療。該等疾病包括：過敏病狀態諸如異位性皮膚炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、嗜伊紅血球性肉芽腫、乾癬、發炎性關節炎、類風濕性關節炎、敗血性休克、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、心肌及腦的再灌流傷害、慢性腎絲球體腎炎、內毒性休克、囊性纖維硬化、動脈再狹窄、動脈粥瘤硬化、角化症、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、胃灼熱、糖尿病、塵肺病、中毒性及過敏性接觸性濕疹、異位性濕疹、脂漏性濕疹、單純苔癬、曬傷、肛門生殖器區搔癢、圓禿、肥厚性疤痕、盤狀紅斑性狼瘡、系統 性紅斑性狼瘡、濾泡性及廣泛性膿皮病、內源性及外源性痤瘡、酒糟性座瘡、貝歇特氏病、過敏性紫瘢性腎炎、腸躁症、白血病、多發性硬化、胃腸病、自體免疫病等。
該等疾病也包括神經性及精神性病症，諸如阿茲海默氏病、多發性硬化、肌萎縮性脊側索硬化(ALS)、多重系統萎縮(MSA)、思覺失調症、帕金森氏病、杭丁頓氏病、皮克氏病、憂鬱、中風、及脊索受傷。
現在將藉下列實施例進一步描述本發明。
實施例
縮寫
-Boc 第三丁氧基甲醯基
-Cbz 苄氧基甲醯基
DCC=N,N’-二環己基甲二醯亞胺；HOBt=羥基苯并三唑；HATU=(二甲基胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲銨六氟磷酸鹽；EDC=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽；DBU=1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯；DMAP=4-二甲基胺基吡啶；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；EtOAc=乙酸乙酯；RT=室溫；THF=四氟呋喃；DCM=二氯甲烷；MeOH=甲醇；EtOH=乙醇；LHMDS=貳(三甲基矽烷基)醯胺鋰；m-CPBA=間-氯過氧基苯甲酸；TFA=三氟乙酸；LC-MS=液相層析術/質譜術；NMR=核磁共振；HPLC=高壓液相層析術；MPLC=中壓液相層析術；SFC=超臨界流體層析術
通用實驗細節
分析方法
液相層析術-質譜術
方法1
LC-MS係在設有Waters 2996二極體陣列檢測器耦合至Micromass ZQ單一四極質譜儀的Waters 2795 Alliance HT HPLC上進行，使用Phenomenex Luna C18(2)管柱(5微米，100×4.6毫米加防衛卡匣)，利用在3.5分鐘內5-95%乙腈/水(於各個動相內含有0.1%甲酸)的線性梯度及於95%維持2.0分鐘。
方法2
LC-MS係在設有Waters 2996二極體陣列檢測器耦合至Micromass ZQ單一四極質譜儀的Waters 2795 Alliance HT HPLC上進行，使用Waters Xterra MS C18管柱(5微米，100×4.6毫米加防衛卡匣)，初始維持於5%乙腈/水(於水性動相內含有10mM碳酸氫銨)歷時0.5分鐘，接著為在3.5分鐘以內5-95%的線性梯度及然後於95%維持1.5分鐘。
方法3
UPLC-MS係在設有Waters二極體陣列檢測器耦合至Waters SQD2單一四極質譜儀的Waters Acquity I-Class上進行，使用Waters HSS C18管柱(1.8微米，100×2.1毫米)，初始維持於5%乙腈/水(於各個動相內含有0.1%甲酸)歷時1.2分鐘，接著為在3.5分鐘以內5-100%的線性梯度及然後於100%維持1.5分鐘(F=0.5毫升/分鐘)。
方法4
UPLC-MS係在設有Waters二極體陣列檢測器耦合至Waters SQD2單一四極質譜儀的Waters Acquity I-Class上進行，使用Waters BEH Shield RP18管柱(1.7微米，100×2.1毫米)，初始維持於5%乙腈/水(於各個動相內含有10mM碳酸氫銨)歷時1.2分鐘，接著為在 3.5分鐘以內5-100%的線性梯度及然後於100%維持1.5分鐘(F=0.5毫升/分鐘)。
方法24
UPLC-MS係在設有Waters二極體陣列檢測器耦合至Waters SQD2單一四極質譜儀的Waters Acquity I-Class上進行，使用Waters HSS T3管柱(1.8微米，100×2.1毫米)，初始維持於5%乙腈/水(於各個動相內含有0.1%甲酸)歷時2.5分鐘，接著為在2.4分鐘以內4-100%的線性梯度及然後於100%維持0.1分鐘(F=0.5毫升/分鐘)。
超臨界流體層析術-質譜術分析條件
方法5
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用Lux纖維素-4管柱，以35%異丙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法6
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用Lux纖維素-4管柱，以50%乙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法7
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC直鏈澱粉-C管柱，以30%乙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法8
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC直鏈澱粉-C管柱，以35%乙醇/二氧化碳(含0.1% 二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法9
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC直鏈澱粉-C管柱，以40%乙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法10
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC直鏈澱粉-C管柱，以55%乙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法11
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC直鏈澱粉-C管柱，以30%異丙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法12
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC直鏈澱粉-C管柱，以35%異丙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法13
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC直鏈澱粉-C管柱，以40%異丙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法14
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC直鏈澱粉-C管柱，以45%異丙醇/二氧化碳(含0.1% 二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法15
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC直鏈澱粉-C管柱，以55%異丙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法16
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC纖維素-C管柱，以35%乙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法17
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用YMC纖維素-C管柱，以30%異丙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法18
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用Chiralpak IC管柱，以55%異丙醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
方法19
SFC-MS係在附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上進行，使用Lux纖維素-C管柱，以15%甲醇/二氧化碳(含0.1%二乙基胺)於5毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度等梯度跑。
對掌性HPLC-分析條件
方法20
對掌性HPLC係在Agilent 1200系列HPLC系統上，使 用YMC直鏈澱粉-C管柱，以50%乙醇/庚烷(含0.1%二乙基胺)於1毫升/分鐘進行。
方法21
對掌性HPLC係在Agilent 1200系列HPLC系統上，使用YMC直鏈澱粉-C管柱，以50%異丙醇/庚烷(含0.1%二乙基胺)於1毫升/分鐘進行。
方法22
對掌性HPLC係在Agilent 1200系列HPLC系統上，使用YMC纖維素-C管柱，以50%異丙醇/庚烷(含0.1%二乙基胺)於1毫升/分鐘進行。
方法23
對掌性HPLC係在Agilent 1200系列HPLC系統上，使用YMC纖維素-C管柱，以30%異丙醇/庚烷(含0.1%二乙基胺)於1毫升/分鐘進行。
NMR
除非另行陳述否則1H核磁共振(NMR)光譜術係使用所述溶劑於約室溫，使用於400MHz操作的Bruker儀器進行。全部情況下，NMR資料與提示的結構一致。特徵性化學移位(δ)係使用針對主峰之標示的習知縮寫以每百萬份之份數表示：例如，s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；dd，雙峰之雙峰；dt，三峰之雙峰；m，多峰；br，寬。
製備性反相HPLC條件
製備性HPLC純化係使用Waters Fractionlynx製備性HPLC系統(2525泵浦，2996/2998 UV/VIS檢測器，2767液體處理器) 或相當的HPLC系統諸如Gilson Trilution UV導向系統，藉反相HPLC進行。Waters 2767液體處理器作為自動取樣器及分量收集器兩者。
用於化合物之製備性純化的管柱為Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna苯基己基或Waters Xbridge苯基於10微米，19×150亳米或Waters CSH苯基己基，19×150，5微米管柱。
適當聚焦梯度係在酸性或鹼性條件下，基於乙腈及甲醇溶劑系統選擇。
在酸性/鹼性條件下使用的改性劑分別為甲酸或三氟乙酸(0.1% V/V)及碳酸氫銨(10mM)。
純化係藉Waters Fractionlynx軟體透過於210-400奈米監測控制，及觸發於260奈米的臨界收集值，當使用Fractionlynx時，標靶分子離子的存在係於API條件下觀察。收集的分量係藉LCMS分析(附有Waters SQD的Waters Acquity系統)。
對掌性分離方案
化合物之非對映異構物分離係藉對掌性高效液相層析術(HPLC)使用Gilson Trilution製備性HPLC系統(322泵浦，155UV/VIS，GX281液體處理器及分量收集器)達成，或藉超臨界流體層析術(SFC)使用Waters Thar Prep100製備性SFC系統(P200二氧化碳泵浦，2545改性劑泵浦，2998 UV/VIS檢測器，2767液體處理器帶有堆疊注入模組)達成。Waters 2767液體處理器作為自動取樣器及分量收集器兩者。
化合物的製備性純化使用的管柱為Diacel Chiralpak IA/IB/IC、Phenomenex Lux纖維素-4、YMC直鏈澱粉-C或YMC纖維素-C於5微米250×20-21.2毫米內徑。
適當等梯度洗提方法係在未經改性條件或鹼性條件下基於甲醇、乙醇或異丙醇溶劑系統而選用。
使用的標準SFC方法為改性劑，二氧化碳，100毫升/分鐘，120巴反壓，40℃管柱溫度。使用的標準HPLC方法為改性劑，庚烷，5毫升/分鐘，及室溫。
鹼性條件下使用的改性劑為二乙基胺(0.1% V/V)。酸性條件下使用的改性劑為甲酸(0.1% V/V)或三氟乙酸(0.1% V/V)。
SFC純化係藉Waters Fractionlynx軟體透過於210-400奈米監測控制，及觸發典型於260奈米的臨界收集值。收集的分量係藉SFC分析(附有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統)。含有期望產物的分量係藉真空離心濃縮。
HPLC純化係藉Gilson Trilution軟體監測兩個波長控制，及觸發典型於260奈米的臨界收集值。收集的分量係藉HPLC分析(Agilent 1200系列HPLC系統)。含有期望產物的分量係藉真空離心濃縮。
化合物製備
當未描述起始物料之製備時，該等物料可以為市售，參考文獻中已知，或由熟諳技藝人士使用標準程序方便易得。當敘述化合物係「類似」或「相似」先前實例或中間產物製備時，熟諳技藝人士將瞭解反應時間、反應劑相當物之數目及溫度可針對各個特定反應修飾，及可能需要或期望採用不同的後續處理或純化技術。
急速層析術係指二氧化矽凝膠層析術，及係使用Isolera MPLC系統(Biotage製造)；預填充二氧化矽凝膠卡匣(Biotage供給)；或使用習知玻璃管柱層析術進行。
在後述程序中，在各個起始物料後方可提供化合物的參考編號。此點僅由熟諳技術的化學師提供。起始物料可非必要從述及的批次製備。
下列實例中描述的許多化合物已經從立體化學純質起始物料，例如95%對映異構過量(ee)製備。
實例中化合物的立體化學(當指示時)已經基於假設起始物料的在光學分割立體產生中心的絕對組態係在任何隨後反應條件下維持而予指定。
在其基團X的碳原子之立體產生中心的絕對組態係未確定的呈單一非對映異構物分離的通式(I)化合物於後文中及前文中稱作為單一非對映異構物，而在其化學名中未述及有關未經指定的立體產生中心的絕對組態(S)或(R)。
本文中差向異構物混合物係指在對掌中心(1)係經光學分割(分開且分離)而未指定絕對組態，且在基團X的對掌中心係未經光學分割的兩種非對映異構物之混合物。
中間產物1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯
於5-甲醯基-2-噻吩羧酸(400毫克，2.56毫莫耳)於DCM(20毫升)之經攪拌的溶液內加入(如同在審查中之國際專利案WO 2014/086849第58頁描述獲得的)(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(881毫克，2.56毫莫耳)，接著加入4-(二甲基胺基)-吡啶(156毫克，1.28毫莫耳)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(983毫克，5.12毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌18小時。反應分溶於DCM與飽和水性碳酸氫鈉溶液間。有機層以鹽水洗滌，通過斥水性玻璃料，及於減壓下去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以0-100% EtOAc於DCM洗提，獲得標題化合物(488毫克，39%)呈黃色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.97(s,1 H),8.15(s,2 H),7.81(d,J=3.6Hz,1 H),7.72(d,J=3.6Hz,1 H),7.03-6.99(m,2 H),6.87(d,J=8.7Hz,1 H),6.26(dd,J=4.4,10.0Hz,1 H),3.91(s,3 H),3.88(s,3 H),3.72(dd,J=10.0,14.0Hz,1 H),3.33(dd,J=4.4,14.0Hz,1 H).LCMS(方法2)：[MH+]=482於3.38min。
下列中間產物係透過相同程序讓合宜羧酸中間產物(市售)與合宜醇中間產物(如同在審查中之國際專利案WO 2014/086849第62-75頁描述獲得者)反應合成：
下列中間產物係藉本文上述適當外消旋混合物的SFC純化獲得：
中間產物94
(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙醇
5-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-羥基-乙基]-2-(二氟甲氧基)酚(I-32/I得自US2014155427A1)(1.0克，2.74毫莫耳)溶解於DMF(10毫升)。然後加入KI(454毫克，2.74毫莫耳)，碳酸鉀(567毫克，4.11毫莫耳)及1-溴-2-甲氧基乙烷(0.51毫升，5.48毫莫耳)。在以乙酸乙酯及水(1：1，50毫升)稀釋前，暗褐色漿料於室溫攪拌18小時。分離各層及有機相以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以0-20%甲醇於乙酸乙酯洗提獲得標題化合物(535毫克，46%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,2 H),7.15-7.09(m,2 H),6.91(dd,J=1.9,8.2Hz,1 H),6.62(t,J=75.3Hz,1 H),5.05-4.99(m,1 H),4.20-4.15(m,2 H),3.76(dd,J=4.7,4.7Hz,2 H),3.43(s,3 H),3.35(dd,J=8.9,13.4Hz,1 H),3.12(dd,J=4.8,13.7Hz,1 H),OH未觀察得。LCMS[(方法3)]：[MH+]=424於2.92min。
中間產物95
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯
5-甲醯基-2-噻吩羧酸(179毫克，1.15毫莫耳)於DCM(20毫升)之經攪拌的溶液添加(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙醇(535毫克，1.26毫莫耳)，接著添加4-(二甲基胺基)-吡啶(70毫克，0.58毫莫耳)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(330毫克，1.72毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌18小時。反應分溶於DCM與飽和水性碳酸氫鈉溶液間。有機層以鹽水洗滌，通過斥水性玻璃料，及於減壓下去除溶劑。粗產物料藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以0-100% EtOAc於DCM洗提，獲得標題化合物(495毫克，77%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.98(s,1 H),8.15(s,2 H),7.82(d,J=3.8Hz,1 H),7.72(d,J=4.0Hz,1 H),7.19(d,J=8.3Hz,1 H),7.11(d,J=1.8Hz,1 H),7.05(dd,J=2.0,8.1Hz,1 H),6.62(t,J=74.8Hz,1 H),6.24(dd,J=4.3,10.1Hz,1 H),4.23(dd,J=4.6,10.3Hz,1 H),4.18(dd,J=4.6,10.3Hz,1 H),3.77(t,J=4.7Hz,2 H),3.68(dd,J=10.4,14.0Hz,1 H),3.44(s,3 H),3.31(dd,J=4.3,14.1Hz,1 H).LCMS[(方法3)]：[MH+]=563於3.29min。
中間產物13
[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲醇
(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.07克，4.98毫莫耳)於無水THF(10毫升)之溶液於氮下攪拌及於冰-水浴中冷卻。以10分鐘時間逐滴添加LiAlH4於THF之2M溶液(3.0毫升，5.97毫莫耳)。混合物於0℃攪拌及歷3小時時間徐緩讓其溫熱至室溫。於室溫攪拌隔夜後，混合物於冰浴中冷卻及以10分鐘時間逐滴添加1N NaOH溶液(1毫升)，接著加水(0.5毫升)。混合物於室溫攪拌3小時，通過矽 藻土(Celite®)卡匣過濾，然後以THF洗滌，組合濾液於減壓下濃縮獲得標題產物呈黃色油(0.61克，95%)。
LCMS(方法2)：[MH+]=130於0.69min。
如下中間產物係透過相同程序合成：
中間產物22及中間產物23
[(3S)- 啶-3-基]甲醇(I-22)及[(3R)- 啶-3-基]甲醇(I-23)
啶-3-羧酸(665毫克，4.28毫莫耳)於無水THF(7毫升)之溶液於氮下攪拌及於冰-水浴中冷卻。以10分鐘時間逐滴添加LiAlH4於乙醚之2M溶液(4.3毫升，8.56毫莫耳)。混合物於冰浴中攪拌歷時1小時，然後讓其溫熱至室溫及攪拌72小時。混合物於冰浴中冷卻及以10分鐘時間逐滴添加1N NaOH溶液(1毫升)，接著加水(0.5毫升)。混合物於室溫攪拌1小時，然後通過矽藻土卡匣過濾，然後以小量THF及水洗滌。組合濾液於減壓下濃縮獲得標題化合物之外消旋混合物呈無色油(792毫克，76%)。
LCMS(方法2)：[MH+]=142於0.60min。
對映異構物之混合物藉對掌性製備性SFC之純化獲得單一對映異構物。
標題化合物(中間產物22，單一對映異構物1)係呈淺褐色膠狀物獲得(235毫克，59%)。LCMS(方法4)：[MH+]=142於0.62min。對掌分析(方法19)於9.56min。=-51.17°(c=0.3g/100mL,CH3OH).
標題化合物(中間產物23，單一對映異構物2)係呈淺褐色膠狀物獲得(203毫克，51%)。LCMS(方法4)：[MH+]=142於0.61min。對掌分析(方法19)於11.28min。=+36.33°(c=0.3g/100mL,CH3OH).
中間產物24
2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基-丙酸
於2-胺基-2-苯基丙酸(1.03克，6.24毫莫耳)及二碳酸二-第三丁基酯(1.63克，7.40毫莫耳)於1,4-二(35毫升)之經攪拌的混 合物內加入三乙基胺(1.74毫升，12.48毫莫耳)，及所得白色懸浮液於室溫攪拌隔夜。加入飽和水性碳酸氫鈉溶液(30毫升)接著加入額外二碳酸二-第三丁基酯(1.42克，6.51毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以1N HCl酸化至pH 4及以乙酸乙酯萃取(3×100毫升)，組合有機萃取物通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物呈無色膠狀物(990毫克，60%)。水相以氯化鈉飽和及進一步以乙酸乙酯萃取(2×75毫升)。組合有機萃取物通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑，獲得第二批標題化合物呈無色膠狀物(600毫克，36%)。
LCMS(方法2)：[MH-]=264於2.45min。
中間產物25
[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基-乙酸酯
2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯基乙酸(0.5克，2.0毫莫耳)，N,N’-二環己基碳二亞胺(0.82克，3.98毫莫耳)及1-羥基苯并三唑水合物(0.54克，3.98毫莫耳)於THF(10毫升)之混合物於室溫攪拌。1小時後，加入[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲醇(0.51克，3.98毫莫耳)於THF(5毫升)之溶液，及混合物於室溫攪拌72小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾及於減壓下濃縮。殘餘物攝取入乙酸乙酯(30毫升)內及以2M水性碳酸鈉溶液(2×30毫升)，然後以鹽水(30毫升)洗滌。有機相經收集，通過相分離器過濾，及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物呈淺黃色膠 狀物(716毫克，99%)。
LCMS(方法1)：[MH+]=363於2.57min。
以下中間產物係透過相同程序合成：
中間產物100
[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲基2-(第三-丁氧基羰基胺基)-3-羥基-2-苯基-丙酸酯貳鹽酸鹽
於[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲基2-(第三-丁氧基羰基胺基)-2-苯基-乙酸酯(0.87克，2.50毫莫耳)於無水THF(6毫升)之溶液內加入DBU(0.76毫升，5.12毫莫耳)接著加入三聚甲醛(100毫克，3.25毫莫耳)，及所得混合物於40℃加熱。1小時後反應混合物經冷卻及於 減壓下去除溶劑，殘餘物懸浮於乙酸乙酯(35毫升)及以水洗滌(2×30毫升)。有機相經收集，通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物呈淺黃色膠狀物(780毫克，82%)。
LCMS(方法3)：[MH+]=379於2.63min。
如下中間產物係透過相同方法合成：
中間產物55
[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲基2-胺基-2-苯基-乙酸酯，貳鹽酸鹽
[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲基-2-(第三-丁氧基羰基胺基)-2-苯基-乙酸酯(1.28克，3.54毫莫耳)於HCl於二(4.4毫升，17.7毫莫耳)之4N溶液之溶液於室溫攪拌隔夜。於減壓下藉蒸發去除溶劑，與乙醚共同蒸發及於減壓下乾燥，獲得標題化合物呈白色固體(918毫克，99%)。
LCMS(方法2)：[MH+]=263於2.55min。
如下中間產物係透過相同方法合成：
中間產物81
(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-[(E)-亞苄基胺基]-2-苯基乙酸酯
於(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-胺基-2-苯基-乙酸酯貳鹽酸鹽(0.48克，1.43毫莫耳)及三乙基胺(0.4毫升，2.86毫莫耳)於無水DCM(10毫升)之經攪拌的溶液內加入硫酸鎂，及所得混合物於室溫攪拌。一小時後加入苯甲醛(0.15毫升，1.43毫莫耳)及混合物於室溫攪拌48小時。混合物經過濾及固體以DCM洗滌。濾液以水洗滌及有機相藉通過相分離器過濾分離，及於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物呈黃色膠狀物(0.36克，72%)。LCMS(方法2)：[MH+]=351於3.69min。
中間產物82
(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-胺基-3-羥基-2-苯基-丙酸酯，貳鹽酸鹽
於(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-[(E)-亞苄基胺基]-2-苯基乙酸酯(357毫克，1.02毫莫耳)及三聚甲醛(61毫克，2.04毫莫耳)於無水二(6毫升)之混合物內加入DBU(0.18毫升，1.24毫莫耳)。混合物於室溫攪拌4小時。於減壓下去除溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯(25毫升)及以水洗滌(2×25毫升)，組合水性洗液以乙酸乙酯反萃取(25毫升)。有機相經組合，通過相分離器過濾，及於減壓下去除溶劑獲得黃色膠狀物。殘餘物懸浮於1N HCl/THF之1：1混合物(10毫升)及於室溫攪拌72小時。於減壓下去除溶劑，殘餘物攝取於1N HCl(5毫升)及以乙酸乙酯洗滌(2×10毫升)。有機相經組合，以1N HCl(5毫升)洗滌，通過相分離器過濾，及於減壓下去除溶劑。殘餘物與甲苯(2×10毫升)共同蒸發獲得標題化合物呈淡褐色固體(274毫克，74%)。LCMS(方法2)：[MH+]=293於2.34min。
中間產物83
2-胺基-2-(3-(苄基氧基)苯基)乙腈
於3-苄基氧基苯甲醛(2.12克，10毫莫耳)於7N氨溶液於甲醇(50毫升)之經攪拌的溶液內於0℃逐滴添加三甲基矽烷基氰化物(1.11毫升，15毫莫耳)。所得混合物於0℃攪拌10分鐘，溫熱至45℃歷時18小時及然後濃縮至乾。粗產物料藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以0-100% DCM/10% MeOH於DCM洗提，獲得標題化合物(1.26克，53%)呈橙色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.44-7.29(m,6 H),7.16(t,J=2.1Hz,1 H),7.11(d,J=7.6Hz,1 H),6.97(dd,J=2.4,8.2Hz,1 H),5.08(s,2 H),4.86(s,1 H),1.92(brs,2H).LCMS(方法2)：[MH+]=238於3.65min。
中間產物84
2-胺基-2-(3-(苄基氧基)苯基)乙酸甲酯
於2-胺基-2-(3-(苄基氧基)苯基)乙腈(1.22克，5.3毫莫耳)於甲醇(10毫升)之經攪拌的溶液內於室溫添加2N鹽酸於醚(10毫升，20毫莫耳)。所得混合物回流加熱18小時及濃縮至。粗產物料攝取於乙酸乙酯(200毫升)及以飽和水性碳酸氫鈉(100毫升)洗滌。分離各層 及有機相以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。殘餘物載荷至SCX卡匣上，以DCM/MeOH接著以7N氨於甲醇洗提，獲得標題化合物(1.0克，70%)呈濃稠橙色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.44-7.20(m,6 H),7.01(dd,J=2.0,2.0Hz,1 H),6.95(d,J=7.8Hz,1 H),6.89(dd,J=1.9,8.2Hz,1 H),5.03(s,2 H),4.57(s,1 H),3.65(s,3 H),2.17(s,2 H).LCMS(方法2)：[MH+]=272於3.53min。
中間產物85
2-(苄基氧基甲醯基胺基)-2-(3-苄基氧基苯基)乙酸甲酯
於2-胺基-2-(3-(苄基氧基)苯基)乙酸甲酯(1.09克，4毫莫耳)於THF與水之混合物(1：1,90毫升)之溶液內於0℃同時添加氯甲酸苄酯(0.57毫升，4毫莫耳)及4N氫氧化鈉水性溶液(1毫升，4毫莫耳)。混合物於0℃攪拌1小時。移除冰浴及反應混合物於室溫攪拌16小時。於減壓下去除溶劑及添加乙酸乙酯(100毫升)及水(30毫升)。分離各層，水相再度以乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。組合有機部分以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以0-40%乙酸乙酯於異己烷洗提獲得標題化合物(900毫克，56%)呈褐色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.47-7.20(m,11 H),7.04-6.90(m,3 H),5.88(d,J=7.1Hz,1 H),5.35(d,J=7.3Hz,1 H),5.13(d,J=12.9Hz,1 H),5.06(d,J=12.0Hz, 1 H),5.02(s,2 H),3.68(s,3 H).LCMS(方法2)：[MH+]=406於3.67min。
中間產物86
2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-(3-(苄基氧基)苯基)乙酸
2-(苄基氧基羰基胺基)-2-(3-苄基氧基苯基)乙酸甲酯(640毫克，1.75毫莫耳)及1N水性氫氧化鋰溶液(3.50毫升，3.50毫莫耳)於甲醇(5毫升)及THF(5毫升)之混合物於室溫攪拌1小時。混合物於減壓下濃縮及殘餘物以DCM(30毫升)稀釋，以2N HCl酸化至pH 0.5。水相再度以DCM萃取(2×50毫升)。組合有機部分通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物呈淡褐色油(460毫克，67%)。殘餘物未經進一步純化即用於次一步驟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37-7.24(m,9 H),7.21-7.12(m,2 H),7.01-6.90(m,2 H),6.86(dd,J=1.6,8.2Hz,1 H),5.91(d,J=7.1Hz,1 H),5.32(d,J=7.1Hz,1 H),5.18(d,J=5.6Hz,1 H),5.01-4.87(m,4 H).LCMS(方法2)：[MH+]=391於2.4min。
中間產物87
(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-(苄基氧基羰基胺基)-2-(3-苄基氧基苯基)乙酸酯
2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-(3-(苄基氧基)苯基)乙酸(1.20克，3.07毫莫耳)，N,N’-二環己基甲二醯亞胺(759毫克，3.68毫莫耳)，1-羥基苯并三唑水合物(500毫克，3.68毫莫耳)及(1-甲基-4-哌啶基)甲醇(593毫克，4.60毫莫耳)於無水THF(23毫升)之溶液於室溫攪拌18小時。然後添加額外(1-甲基-4-哌啶基)甲醇(0.60克，4.6毫莫耳)，N,N’-二環己基甲二醯亞胺(0.60克，2.9毫莫耳)，及1-羥基苯并三唑水合物(370毫克，2.74毫莫耳)至混合物及攪拌4日。然後白色料漿通過矽藻土墊過濾，以乙酸乙酯(100毫升)清洗及於減壓下去除溶劑。殘餘物分溶於乙酸乙酯(100毫升)及飽和水性碳酸鈉溶液(50毫升)。分離各層及水相以乙酸乙酯反萃取(2×50毫升)。組合有機部分以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，以0-40%乙酸乙酯/10%甲醇性氨溶液於乙酸乙酯獲得標題化合物(1.5克，97%)呈透明稠厚油。
LCMS(方法1)：[MH+]=503於2.93min。
中間產物88
(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-胺基-2-(3-羥基苯基)乙酸酯
於(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-(苄基氧基羰基胺基)-2-(3-苄基氧基苯基)乙酸酯(544毫克，1.09毫莫耳)於乙酸乙酯(20毫升)之溶液內加入甲酸銨(200毫克，3.2毫莫耳)及10% Pd/C(200毫克)。混合物加熱至80℃歷時4小時。料漿冷卻至室溫及通過矽藻土墊過濾後，固體以乙酸乙酯(100毫升)洗滌。於減壓下去除溶劑獲得標題化合物呈稠厚黃色油(410毫克，100%)，其未經進一步純化即用於次一步驟。
LCMS(方法2)：[MH+]=279於1.33min。
中間產物89
(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-胺基-2-(3-羥基苯基)乙酸酯貳氫溴酸鹽
於(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-胺基-2-(3-羥基苯基)乙酸酯(1.4克，3.6毫莫耳)於無水DCM(30毫升)之溶液內於-78℃加入三溴化硼於DCM之1N溶液(18毫升，18毫莫耳)。讓反應混合物溫熱至室溫及攪拌4小時。混合物冷卻回-78℃後小心加入甲醇(30毫升)。然後反應混合物溫熱至室溫及於減壓下濃縮，獲得標題化合物呈褐色泡沫體(1.3克，82%)，其未經進一步純化即用於次一步驟。
LCMS(方法2)：[MH+]=279於1.33min。
中間產物90
2-側氧基-2-(2-噻吩基)乙酸
於乙基乙醛酸硫苯酯(4毫升，27.17毫莫耳)於乙醇(60毫升)之溶液內加入4N水性NaOH溶液(10.2毫升，40.76毫莫耳)及所得混合物於室溫攪拌18小時。反應溶液以2N水性鹽酸酸化至pH約為2及於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物呈黃色固體(定量產率)。殘餘物未經進一步純化即用於次一步驟。
LCMS(方法2)：[MH-]=155於0.71min。
中間產物91
(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-側氧基-2-(2-噻吩基)乙酸酯
於2-側氧基-2-(2-噻吩基)乙酸(2.00克，12.8毫莫耳)於THF(80毫升)之溶液內加入(1-甲基-4-哌啶基)甲醇(2.03毫升，15.4毫莫耳)，N,N’-二環己基甲二醯亞胺(3.17克，15.4毫莫耳)及1-羥基苯并三唑水合物(2.08克，15.4毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾及濾液於減壓下濃縮。殘餘物分溶於乙酸乙酯(30毫升)與飽和水性碳酸氫鈉溶液(2×30毫升)間。有機相通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物呈橙色油(2.04克，60%)。材料未經純化即用於次一步驟。
LCMS(方法3)：[MH+]=268於2.33min。
中間產物92
(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-羥基-3-硝基-2-(2-噻吩基)丙酸酯
於(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-側氧基-2-(2-噻吩基)乙酸酯(2.04克，7.64毫莫耳)於硝基甲烷(10毫升)之溶液內加入三乙基胺(213微升，1.53毫莫耳)。混合物於室溫攪拌72小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物與乙酸乙酯及乙腈共同蒸發，獲得標題化合物(2.5克，定量產率)呈褐色油。
LCMS(方法3)：[MH+]=329於1.29min。
中間產物93
(1-甲基-4-哌啶基)甲基3-胺基-2-羥基-2-(2-噻吩基)丙酸酯貳乙酸鹽
於(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-羥基-3-硝基-2-(2-噻吩基)丙酸酯(2.5克，7.62毫莫耳)於乙酸(40毫升)之溶液內逐份添加鋅粉(5.44克，76.2毫莫耳)。混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物(定量產率)呈褐色油。
LCMS(方法4)：[MH+]=299於2.26min。
實施例1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-羥基-3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-側氧基-2-(2-噻吩基)丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
於(1-甲基-4-哌啶基)甲基3-胺基-2-羥基-2-(2-噻吩基)丙酸酯貳乙酸鹽(中間產物93,2.3克，7.62毫莫耳)於乙醇(410毫升)之溶液內加入[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，1.75克，3.63毫莫耳)。混合物於室溫攪拌30分鐘。加入NaBH3CN(0.96克，15.24毫莫耳)及溶液於室溫攪拌18小時。於減壓下去除反應溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。有機相經組合，通過相分離器過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉製備性HPLC純化，獲得標題化合物(10毫克，0.2%)呈灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.19*or†(s,2 H),8.18*or†(s,2 H),7.67(t,J=4.0Hz,1 H),7.33-7.30(m,1 H),7.09-6.90(m,6 H),6.15(dd,J=4.8,9.4Hz,1 H),4.08-3.86(m,4 H),3.81*or†(s,3 H),3.80*or†(s,3 H),3.79(s,3 H),3.69-3.61(m,1 H),3.36-3.28(m,2 H),3.01(dd,J=2.2,12.2Hz,1 H),2.71-2.64(m,2 H),2.10(d,J=7.8Hz,2 H),1.79-1.70(m,3 H),1.57-1.48(m,3 H),1.24-1.13(m,2 H).†及*係指未觀察得NH及OH的不同異構物(任意指定)。LCMS(方法4)：[MH+]=764於3.18min。
實施例2
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基] 甲基]噻吩-2-羧酸酯
(1,4-二甲基-4-哌啶基)甲基2-(第三-丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸酯(中間產物36,1.26克，3.35毫莫耳)於4N HCl於二(4.19毫升，16.76毫莫耳)之溶液於室溫攪拌18小時。於減壓下去除反應溶劑獲得白色固體。殘餘物以DCM(20毫升)稀釋及於溶液內添加[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，1.61克，3.35毫莫耳)，三乙基胺(932微升，6.70毫莫耳)及乙酸(384微升，6.70毫莫耳)。混合物於室溫攪拌18小時。然後加入NaBH(OAc)3(1.42克，6.70毫莫耳)及溶液攪拌72小時。反應混合物於減壓下濃縮及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。水相於減壓下濃縮。殘餘物以飽和水性碳酸氫鈉(20毫升)洗滌及以乙酸乙酯萃取(3×20毫升)。有機相經組合，通過相分離器過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉製備性HPLC純化，獲得標題化合物(220毫克，9%)呈淡褐色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.15*or†(s,2 H),8.14*or†(s,2 H),7.65(d,J=3.7Hz,1 H),7.39-7.31(m,5 H),7.01-6.96(m,2 H),6.88(d,J=3.9Hz,1 H),6.85(d,J=8.1Hz,1 H),6.24-6.22*or†(m,1 H),6.22-6.19*or†(m,1 H),4.44(d,J=3.2Hz,1 H),3.98-3.91(m,3 H),3.91*or†(s,3 H),3.90*or†(s,3 H),3.88(s,3 H),3.84(dd,J=3.9,11.0Hz,1 H),3.67(dd,J=10.6,14.0Hz,1 H),3.35-3.31*or†(m,1 H),3.31-3.28*or†(m,1 H),2.46-2.32(m,2 H),2.24(s,3 H),2.20-2.15(m,2 H),1.60(s,1 H),1.53-1.44(m,1 H),1.43-1.35(m,1 H),1.34-1.27(m,1 H),1.26-1.18(m,1 H),0.78*or†(s,3 H),0.78*or†(s,3 H).†及*係指不同異構物(任意指定)。LCMS(方法1)：[MH+]=742於2.6min。
以下化合物係透過相似的方法呈非對映異構物之混合物合成：
實施例7
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-側氧基-2-苯基-丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
(1-甲基-4-哌啶基)甲基3(第三-丁氧基羰基胺基)-2-苯基丙酸酯(中間產物52,1.20克，3.19毫莫耳)於4N HCl於二(4毫升，15.96毫莫耳)之溶液於室溫攪拌18小時。於減壓下去除反應溶劑獲得白色固體。殘餘物以乙酸乙酯(12毫升)稀釋，及添加三乙基胺(889微升，6.38毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌1小時。過濾去除固體及濾液於減壓下濃縮獲得橙色油。殘餘物以乙腈(10毫升)稀釋，及加入[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，1.54克，3.19毫莫耳)及乙酸(183微升，3.19毫莫耳)。所得溶液於室溫攪拌18小時。然後加入NaBH(OAc)3(2.03克，9.57毫莫耳)及反應溶液於室溫攪拌72小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。水相於減壓下濃縮。殘餘物以氯仿(20毫升)稀釋及以鹽水洗滌(30毫升)。有機相通過相分離器過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉製備性HPLC純化，獲得標題化合物(300毫克，13%)呈褐色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.59(s,2 H),7.72(d,J=3.8Hz,1 H),7.38-7.30(m,5 H),7.08-7.02(m,4 H),6.18(dd,J=4.4,9.5Hz,1 H),4.02-3.91(m,4 H),3.85(dd,J=6.0,10.0Hz,1 H),3.82(s,3 H),3.80(s,3 H),3.63(dd,J=9.6,14.1Hz,1 H),3.35(dd,J=4.3,14.1Hz,1 H),3.20(dd,J=9.6,11.6Hz,1 H),2.83(dd,J=5.4,11.7Hz,1 H),2.76-2.69(m,2 H),2.15(s,3 H),1.82-1.81(m,2 H),1.57-1.48(m,3 H),1.22-1.12(m,2 H).NH未觀察得。LCMS(方法1)：[MH+]=742於2.33min。
如下化合物係透過相似方法呈非對映異構物之混合物合成：
實施例9
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙 基]5-[[[1-環己基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
於2-(第三-丁氧基羰基胺基)-2-環己基-乙酸(600毫克，2.33毫莫耳)於THF(25毫升)之溶液內連續添加(1-甲基-4-哌啶基)甲醇(361毫克，2.8毫莫耳)，N,N’-二環己基甲二醯亞胺(580毫克，2.8毫莫耳)及1-羥基苯并三唑水合物(380毫克，2.8毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾及於減壓下濃縮。殘餘物攝取於乙酸乙酯(30毫升)及以2M水性碳酸鈉溶液洗滌(2×30毫升)，然後以鹽水洗滌(30毫升)。有機相經分離，通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑。殘餘物攝取於1,4-二(5毫升)及加入HCl於二(10毫升，40毫莫耳)之4N溶液。所得溶液於室溫攪拌18小時。於減壓下藉蒸發去除溶劑，與乙醚共同蒸發及於減壓下乾燥。殘餘物攝取於DCM(25毫升)，及加入三乙基胺(650微升，4.6毫莫耳)，接著加入[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，880毫克，1.84毫莫耳)及乙酸(110微升，1.84毫莫耳)。所得溶液於室溫攪拌18小時。然後加入NaBH(OAc)3(2.0克，9.2毫莫耳)及反應溶液於室溫攪拌24小時。混合物以DCM(10毫升)稀釋及連續以飽和水性碳酸氫鈉溶液(2×20毫升)、鹽水(20毫升)及1N水性HCl(2×25毫升)洗滌。有機相通過相分離器 過濾及於減壓下去除溶劑。藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(非對映異構物之混合物)呈黃色固體(480毫克，28%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14*or†(s,2 H),8.13*or†(s,2 H),7.64-7.62(m,1 H),7.00-6.97(m,2 H),6.87-6.83(m,2 H),6.25-6.19(m,1 H),4.10-3.97(m,3 H),3.91*or†(s,3 H),3.90*or†(s,3 H),3.87(s,3 H),3.75-3.63(m,2 H),3.33*or†(dd,J=2.7,4.5Hz,1 H),3.29*or†(dd,J=2.7,4.6Hz,1 H),3.07(dd,J=3.3,6.1Hz,1 H),2.90-2.84(m,2 H),2.27(s,3 H),1.97-1.53(m,11 H),1.42-0.99(m,7 H).*及†係指不同異構物。NH未觀察得。LCMS(方法1)：[MH+]=734於2.53min。
實施例10
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[[(3S)- 啶-3-基]甲氧基]乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，100毫克，0.21毫莫耳)、[(3S)-啶-3-基]甲基2-胺基-2-苯基-乙酸酯貳-鹽酸鹽(100毫克，0.29毫莫耳)及NaBH3CN(10毫克，0.16毫莫耳)於乙醇(6毫升)之混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯(20毫升)及1N HCl(20毫升)。水相以乙酸乙酯萃取(2×20毫升)，然後以固體碳酸氫鈉鹼化及以乙酸乙酯萃取(3×10毫升)。組合有機萃取物通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑。藉製備性HPLC純化獲得標題 化合物呈無色膠狀物(70毫克，45%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.19*or†(s,2 H),8.18*or†(s,2 H),7.69(d,J=3.8Hz,1 H),7.42-7.38(m,5 H),7.07-7.02(m,2 H),6.97-6.94(m,2 H),6.19(dd,J=4.5,9.6Hz,1 H),4.44(s,1 H),4.15-4.03(m,2 H),4.00-3.89(m,2 H),3.84*or†(s,3 H),3.83*or†(s,3 H),3.82(s,3 H),3.71-3.64(m,1 H),3.35(dd,J=4.5,14.1Hz,1 H),2.89-2.80(m,2 H),2.76-2.64(m,4 H),2.30-2.19(m,1 H),1.91-1.85(m,1 H),1.59-1.50(m,3 H),1.46-1.39(m,1 H),1.32-1.23(m,1H).†及*係指不同異構物(任意指定)。LCMS(方法4)：[MH+]=740於3.19min。
如下化合物係透過相似方法呈非對映異構物之混合物合成：
實施例14
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，0.54克，1.11毫莫耳)及[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲基2-胺基-2-苯基-乙酸酯，貳-鹽酸鹽(中間產物55，0.45克，1.34毫莫耳)於DCM(10毫升)之混合物於室溫攪拌及加入三乙基胺(0.37.毫升，2.70毫莫耳)接著加入乙酸(77微升，1.34 毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌18小時。加入NaBH(OAc)3(0.83克，3.93毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌24小時。混合物以DCM(10毫升)稀釋及以飽和水性碳酸氫鈉溶液(2×20毫升)、鹽水(20毫升)洗滌。有機相通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑。藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(非對映異構物之混合物)呈灰白色固體(74毫克，9.1%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.19† or *(s,2 H),8.18† or *(s,2 H),7.70(d,J=3.8Hz,1 H),7.41(d,J=4.3Hz,4 H),7.39-7.34(m,1 H),7.07-7.02(m,2 H),6.97-6.94(m,2 H),6.19(dd,J=4.5,9.6Hz,1 H),4.45(s,1 H),4.07-3.87(m,4 H),3.84(s,3 H),3.82(s,3 H),3.67(dd,J=9.9,14.4Hz,1 H),3.35(dd,J=4.5,13.9Hz,1 H),2.86(s,1 H),2.61-2.49(m,2 H),2.10† or *(s,3 H),2.09† or *(s,3 H),1.84-1.78(m,2 H),1.63-1.44(m,4 H),0.95-0.86(m,1 H).†及*係指不同異構物(任意指定)。LCMS(方法1)：[MH+]=728於2.56min。
使用Na(OAc)3BH或NaCNBH3作為還原劑，於乙醇或DCM作為溶劑，另一種可能的溶劑為例如實施例115及實施例116使用的三氟乙醇，如下化合物係透過相似方法呈非對映異構物之混合物合成：
實施例37
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-(2-噻吩基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
於(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-胺基-2-(2-(噻吩基)乙酸酯貳鹽酸鹽(中間產物80，1.2克，3.53毫莫耳)及三乙基胺(0.98毫升，7.06 毫莫耳)於無水DCM(20毫升)之經攪拌之溶液內加入硫酸鎂，所得混合物於室溫攪拌1小時。然後加入苯甲醛(0.36毫升，3.53毫莫耳)及混合物於室溫攪拌48小時。混合物經過濾及固體以DCM洗滌。濾液以水洗滌及有機相通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑。殘餘物攝取於無水二(18毫升)，及加入三聚甲醛(657毫克，21.91毫莫耳)接著加入DBU(654微升，4.38毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下去除溶劑，殘餘物溶解於乙酸乙酯(30毫升)及以水洗滌(3×30毫升)。水相經組合及以乙酸乙酯反萃取(3×30毫升)。組合有機萃取物，通過相分離器過濾及於減壓下濃縮。殘餘物以1N HCl溶液(15毫升)於THF(15毫升)處理及於室溫攪拌18小時。於減壓下去除溶劑，殘餘物攝取於1N HCl溶液(30毫升)及以乙酸乙酯洗滌(3×30毫升)。組合有機相以1N HCl反萃取(3×30毫升)。組合有機萃取物於減壓下濃縮及與乙腈共同蒸發。於殘餘物於DCM(16毫升)之溶液內加入[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，780毫克，1.62毫莫耳)，三乙基胺(452微升，3.24毫莫耳)及乙酸(185微升，3.24毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌18小時。加入NaBH(OAc)3(1.07克，4.86毫莫耳)及混合物於室溫攪拌18小時。反應溶液以水(10毫升)及DCM(40毫升)稀釋。有機相通過相分離器過濾及於減壓下濃縮。粗產物料藉製備性HPLC純化，獲得標題化合物(15毫克，6%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.18*or†(s,2 H),8.17*or†(s,2 H),7.67-7.65(m,1 H),7.39-7.36(m,1 H),7.14(dd,J=1.1,3.7Hz,1 H),7.06-7.00(m,3 H),6.95-6.92(m,2 H),6.19-6.14(m,1 H),4.14-3.96(m,4 H),3.92-3.83(m,2 H),3.82(s,3 H),3.80(s,3 H),3.66(dd,J=9.6,14.1Hz,1 H),3.34(ddd,J=1.9,4.7,14.3Hz,1 H),3.19-3.13(m,1 H),2.78(d,J=11.9Hz,2 H),2.17(s,3 H),1.88-1.83(m,2 H),1.63-1.60(m,3 H),1.33- 1.25(m,2 H).†及*係指不同異構物(任意指定)，NH或OH未觀察得。LCMS(方法4)：[MH+]=764於3.29min。
實施例117
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-( 啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
於啶-4-基甲基-2-胺基-2-苯基乙酸酯貳鹽酸鹽(中間產物77，150毫克，0.43毫莫耳)於TFE之溶液內加入三乙基胺(120微升，0.86毫莫耳)及所得混合物於室溫攪拌20分鐘。隨後添加[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，230毫克，0.48毫莫耳)及乙酸(49微升，0.86毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下去除反應溶劑及殘餘物與甲苯共沸蒸餾。殘餘物攝取於二(5毫升)及添加三聚甲醛(65毫克，2.15毫莫耳)，接著添加DBU(78微升，0.52毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於氯仿(15毫升)及水(15毫升)。分離各層及有機相以水洗滌(2×15毫升)，通過相分離器及於減壓下濃縮獲得黃色油(340毫克)。粗產物料攝取於乙腈(5毫升)及加入NaBH(OAc)3(113毫克，0.53毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於2N HCl(10毫升)及 乙酸乙酯(10毫升)，分離各層及水相以乙酸乙酯洗滌(2×15毫升)。水相以固體碳酸氫鈉中和，及以氯仿萃取(3×15毫升)。有機相經組合，通過相分離器及於減壓下濃縮。藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(非對映異構物之混合物)呈黃色固體(10毫克，3%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.20(s,2 H),7.65(d,J=3.8Hz,1 H),7.49-7.44(m,2 H),7.41-7.29(m,3 H),7.06-7.00(m,2 H),6.95-6.89(m,2 H),6.14(dd,J=4.4,9.6Hz,1 H),4.20-4.15(m,1 H),3.96-3.83(m,3 H),3.82(s,3 H),3.80(s,3 H),3.76-3.71(m,2 H),3.67(dd,J=9.7,13.9Hz,1 H),3.33(dd,J=4.5,13.9Hz,1 H),2.75(t,J=7.7Hz,6 H),1.36-1.28(m,6 H),NH質子及OH質子兩者皆未觀察得。
LCMS(方法3)：[MH+]=770於2.70min。
實施例38
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基羰基]二氫茚-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
於(1-甲基-4-哌啶基)甲基-1-甲基二氫茚-1-羧酸酯貳鹽酸鹽(中間產物79，360毫克，1毫莫耳)於乙腈(5毫升)之溶液內加入[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，481毫克，1.0毫莫耳)及乙酸(130微升，2.0毫莫耳)。混合物於室溫攪拌18小時。於減壓下去除溶劑及 殘餘物與甲苯共沸蒸餾。殘餘物攝取入乙腈(5毫升)，及添加三乙醯氧硼氫化鈉(663毫克，3.0毫莫耳)。所得溶液於室溫攪拌18小時。加入額外量三乙醯氧硼氫化鈉(663毫克，3.0毫莫耳)及於室溫維持攪拌4小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物攝取於水(30毫升)及乙酸乙酯(100毫升)。分離各層及水相以乙酸乙酯萃取(2×20毫升)。組合有機相通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑。粗產物料藉製備性HPLC純化，獲得標題化合物(130毫克，17%)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14*or†(s,2 H),8.13*or†(s,2 H),7.62(d,J=3.8Hz,1 H),7.30-7.27(m,3 H),7.25-7.20(m,1 H),7.00-6.95(m,2 H),6.89-6.83(m,2 H),6.21(dd,J=4.2,9.7Hz,1 H),3.96(d,J=6.3Hz,2 H),3.90*or†(s,3H),3.90*or†(s,3 H),3.88(s,3 H),3.89-3.80(m,2 H),3.65(dd,J=9.9,13.9Hz,1 H),3.30(dd,J=4.5,13.9Hz,1 H),3.09(t,J=6.9Hz,2 H),2.84-2.81(m,2 H),2.72(td,J=6.6,13.1Hz,1 H),2.25(s,3 H),2.24-2.18(m,1 H),1.91-1.82(m,2 H),1.59-1.50(m,3 H),1.33-1.22(m,2 H).†及*係指不同異構物(任意指定)，NH不可見。LCMS(方法1)：[MH+]=754於2.52min。
實施例39
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]-( 呾-3-基)胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯(實施例23,118毫克，0.16毫莫耳)，呾-3-酮(104微升，1.6毫莫耳)及乙酸(10微升，0.16毫莫耳)於無水DCM(5毫升)之混合物於室溫攪拌2小時及加入NaBH(OAc)3(0.12克，0.56毫莫耳)及於室溫維持攪拌18小時。在三個進一步情況下添加額外呾-3-酮(0.1毫升，1.6毫莫耳)及NaBH(OAc)3(0.1克，0.47毫莫耳)，及混合物於室溫共攪拌7日。然後，混合物以DCM(10毫升)稀釋及以飽和水性碳酸氫鈉溶液(2×10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌。有機相通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑。藉製備性HPLC純化獲得標題化合物(非對映異構物之混合物)呈灰白色固體(17毫克，13%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.19*or†(s,2 H),8.18*or†(s,2 H),7.67(d,J=3.8Hz,1 H),7.41-7.32(m,5 H),7.08-7.02(m,2 H),7.01-6.94(m,2 H),6.22-6.16(m,1 H),4.69-4.65(m,2 H),4.53(dd,J=6.8,6.8Hz,1 H),4.40-4.33(m,4 H),4.20(d,J=16.2Hz,1 H),4.08-3.97(m,2 H),3.84*or†(s,3 H),3.84*or†(s,3 H),3.83(s,3 H),3.72-3.64(m,1 H),3.35(dd,J=3.8,14.1Hz,1 H),2.77-2.72(m,2 H),2.16(s,3 H),1.87-1.79(m,2 H),1.61-1.54(m,3 H),1.31-1.18(m,2 H).†及*係指不同異構物(任意指定)。LCMS(方法4)：[MH+]=784於3.37min。
實施例40及實施例41
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物(非對映異構物1及2)
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，300毫克，0.62毫莫耳)，(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-胺基-2-(3-羥基苯基)乙酸酯(中間產物88，208毫克，0.75毫莫耳)及乙酸(0.08毫升，1.24毫莫耳)於乙醇(7毫升)之溶液於室溫攪拌10分鐘。然後加入NaBH3CN(78毫克，1.24毫莫耳)及維持攪拌18小時。加入額外NaBH3CN(78毫克，1.24毫莫耳)及混合物攪拌2小時。於減壓下濃縮溶劑及殘餘物分溶於水(10毫升)及異丁醇(20毫升)。水相以異丁醇(3×20毫升)萃取。組合有機層於減壓下濃縮。粗產物料藉製備性HPLC純化，獲得呈非對映異構物之混合物的產物(65毫克，14%)呈淺黃色固體。
非對映異構物之混合物藉對掌製備性SFC純化獲得單一非對映異構物。
獲得標題化合物(實施例40，單一非對映異構物1)呈米色固體(25毫克，11%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 9.47(s,1 H),8.60(s,2 H),7.74(d,J=3.8Hz,1 H),7.19(dd,J=8.1,8.1Hz,1 H),7.08-7.03(m,4 H),6.86-6.82(m,2 H),6.77-6.73(m,1 H),6.20(dd,J=4.3,9.6Hz,1 H),4.36(d,J=9.3Hz,1 H),3.96-3.88(m,4 H),3.82(s,3 H),3.81(s,3 H),3.63(dd,J=9.8,14.3Hz,1 H),3.45(td,J=6.0,9.2Hz,1 H),3.37(dd,J=12.2,16.2Hz,1 H),2.75-2.70(m,2 H),2.62-2.58(m,1 H),2.14(s,3 H),1.83-1.74(m,2 H),1.54-1.46(m,2 H),1.21-1.09(m,2 H).LCMS(方法2)：[MH+]= 744於3.30min。
對掌分析(方法7)於13.69min。
獲得標題化合物(實施例41，單一非對映異構物2)呈淡黃色固體(9毫克，4%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.21(s,2 H),7.67(d,J=3.5Hz,1 H),7.22(dd,J=7.8,7.8Hz,1 H),7.08-7.01(m,2 H),6.97-6.92(m,2 H),6.91-6.85(m,2 H),6.79-6.75(m,1 H),6.18(dd,J=4.5,9.9Hz,1 H),4.34(s,1 H),3.98-3.91(m,4 H),3.83(s,3 H),3.82(s,3 H),3.83-3.80(m,1 H),3.68(dd,J=9.9,14.1Hz,1 H),3.35(dd,J=4.5,14.1Hz,1 H),2.83-2.82(m,2 H),2.20(s,3 H),1.98-1.92(m,2 H),1.57-1.49(m,3 H),1.34-1.24(m,2 H)，NH不可見。LCMS(方法2)：[MH+]=744於2.73min。
對掌分析(方法7)於15.28min。
實施例42及實施例43
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-異丙基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物(非對映異構物1及2)
於[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物1，0.40克，0.83毫莫耳)及(中間產物61，1-異丙基-4-哌啶基)甲基2-胺基-2-苯基-乙酸酯貳鹽酸鹽(0.36克，1.0毫莫耳)於DCM(10毫升)之經攪拌的溶液內連續添加三乙基胺(0.28毫升，2.0毫莫耳)及乙酸(50毫升，0.83毫莫耳)。 混合物於室溫攪拌72小時。加入NaBH(OAc)3(0.52克，2.5毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌5小時。
混合物以DCM(20毫升)稀釋及以碳酸氫鈉(2×25毫升)洗滌。然後有機相以1N水性鹽酸(3×25毫升)洗滌。組合酸性萃取物，以固體碳酸氫鈉鹼化及以乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。組合乙酸乙酯萃取物通過相分離器過濾及於減壓下去除溶劑。藉製備性HPLC純化，獲得呈非對映異構物之混合物的產物呈灰白色固體(176毫克，28%)。LCMS(方法3)：[MH+]=756於2.73min。
非對映異構物之混合物藉對掌製備性SFC純化獲得單一非對映異構物。
獲得標題化合物(實施例42，單一非對映異構物1)呈灰白色固體(58毫克，19%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.19(s,2 H),7.70(d,J=3.8Hz,1 H),7.42-7.39(m,4 H),7.38-7.33(m,1 H),7.08-7.02(m,2 H),6.97-6.94(m,2 H),6.19(dd,J=4.8,9.6Hz,1 H),4.45(br s,1 H),4.00-3.89(m,4 H),3.84(s,3 H),3.83(s,3 H),3.71-3.64(m,1 H),3.35(dd,J=4.5,14.1Hz,1 H),2.88(s,1 H),2.81-2.74(m,2 H),2.70-2.63(m,1 H),2.11-2.02(m,2 H),1.57-1.48(m,3 H),1.16-1.08(m,2 H),0.97(d,J=6.6Hz,6 H).LCMS(方法3)：[MH+]=756於2.71min。
對掌分析(方法16)於7.94min。
獲得標題化合物(實施例43，單一非對映異構物2)呈灰白色固體(53毫克，17%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.18(s,2 H),7.69(d,J=3.8Hz,1 H),7.42-7.39(m,4 H),7.39-7.32(m,1 H),7.07-7.02(m,2 H),6.97-6.94(m,2 H),6.18(dd,J=4.5,9.6Hz,1 H),4.45(br s,1 H),4.00-3.89(m,4 H),3.84(s,3 H),3.82(s,3 H),3.67(dd,J=9.6,14.1Hz,1 H),3.34(dd,J=4.5,14.1Hz,1 H),2.88(br s,1 H),2.80-2.73(m,2 H),2.70-2.62(m,1 H),2.10-2.01(m,2 H),1.56-1.43(m,3 H),1.17-1.05(m,2 H),0.97(d,J=6.6Hz,6 H).LCMS(方法3)：[MH+]=756於2.71min。
對掌分析(方法16)於9.33min。
實施例44及實施例45
[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-( 啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物(非對映異構物1及2)
於啶-4-基甲基2-胺基-2-苯基-乙酸酯貳鹽酸鹽(中間產物77,300毫克，0.86毫莫耳)於乙醇(10毫升)之溶液內添加[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物5，482毫克，0.86毫莫耳)及吡啶(70微升，0.86毫莫耳)。溶液加熱至60℃然後加入NaBH3CN(54毫克，0.86毫莫耳)。所得混合物於60℃攪拌1小時。於減壓下去除反應溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及2N HCl溶液。水相 以固體碳酸氫鈉中和及以乙酸乙酯萃取(3×30毫升)。組合有機相以2N HCl溶液酸化至pH約為2及以水萃取(2×20毫升)。組合有機相以氯仿萃取(3×30毫升)及組合有機相以飽和水性碳酸氫鈉(30毫升)洗滌。有機相通過相分離器過濾及於減壓下濃縮獲得呈非對映異構物之混合物的產物呈黃色固體(400毫克，57%)。
非對映異構物之混合物藉對掌製備性SFC純化獲得單一非對映異構物。
獲得標題化合物(實施例44，單一非對映異構物1)呈黃色固體(60毫克，17%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.16(s,2 H),7.69(d,J=3.8Hz,1 H),7.40-7.37(m,3 H),7.36-7.30(m,2 H),7.18-7.11(m,2 H),7.04(dd,J=2.0,8.5Hz,1 H),6.75(t,J=72.6Hz,1 H),6.14(dd,J=4.7,9.3Hz,1 H),4.42(s,1 H),3.95-3.86(m,4 H),3.74(dd,J=10.6,30.0Hz,2 H),3.61(dd,J=9.5,14.1Hz,1 H),3.32(dd,J=5.1,14.3Hz,1 H),2.88(s,1 H),2.70(t,J=7.6Hz,6 H),1.26-1.18(m,8 H),0.63-0.56(m,2 H),0.37-0.31(m,2 H).
LCMS(方法3)：[MH+]=816於2.98min。
對掌分析(方法8)於4.92min。
獲得標題化合物(實施例45，單一非對映異構物2)呈灰白色固體(91毫克，26%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.16(s,2 H),7.69(d,J=3.8Hz,1 H),7.42-7.38(m,4 H),7.38-7.32(m,1 H),7.18-7.12(m,2 H),7.05(dd,J=2.2,8.2Hz,1 H),6.95-6.93(m,1 H),6.77(t,J=75.3Hz,1 H),6.15(dd,J=4.6,9.3Hz,1 H),4.46(s,1 H),3.99-3.81(m,7 H),3.62(dd,J=9.5,14.2Hz,1 H),3.33(dd,J=4.7,14.1Hz,1 H),3.00(t,J=7.6Hz,6 H),1.56-1.44(m,6 H),1.29-1.18(m,1 H),0.63-0.56(m,2 H),0.37-0.32(m,2 H).
LCMS(方法3)：[MH+]=816於2.97min。
對掌分析(方法8)於5.65min。
實施例46
[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物5，500毫克，0.89毫莫耳)，(1-甲基-4-哌啶基)甲基2-胺基-2-(3-羥基苯基)乙酸酯貳氫溴酸鹽(中間產物89，280毫克，0.64毫莫耳)及吡啶(79毫克，1.00毫莫耳)於乙醇(10毫升)之混合物於60℃加熱。一小時後，加入NaBH3CN(55毫克，0.87毫莫耳)及混合物又攪拌一小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於水(10毫升)與異丁醇(20毫升)。水相以異丁醇(3×20毫升)萃取。組合的有機層經組合及於減壓下濃縮。粗產物料藉製備性HPLC純化，獲得呈非對映異構物之混合物的產物呈淡黃色固體(79毫克，15%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.19*or†(s,2 H),8.19*or†(s,2 H),7.67(dd,J=3.9,3.9Hz,1 H),7.22-7.12(m,3 H),7.05(dd,J=1.9,8.2Hz,1 H),6.95-6.92(m,1 H),6.87-6.82(m,2 H),6.77-6.74(m,1 H),6.76(t,J=75.4Hz,1 H),6.18-6.11(m,1 H),4.35*or†(s,1 H),4.32*or†(s,1 H),3.95-3.88(m,6 H),3.66-3.58(m,1 H),3.37-3.31(m,1 H),2.85-2.79(m,1 H),2.76-2.69(m,2 H),2.14(s,3 H),1.84-1.76(m,2 H),1.52-1.46(m,3 H),1.27-1.13(m,3 H),0.62-0.56(m,2 H),0.37-0.31(m,2 H),OH不可見。†及*係指不同異構物(任意指定)。LCMS(方法3)：[MH+]=820於2.86min。
如下化合物係透過相似方法呈非對映異構物之混合物合成：
實施例47及實施例48
[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物(非對映異構物1及2)
[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(中間產物12，350毫克，0.67毫莫耳)，(中間產物89，1-甲基-4-哌啶基)甲基2-胺基-2-(3-羥基苯基)乙酸酯貳鹽酸鹽(170毫克，0.38毫莫耳)及吡啶(48毫克，0.61毫莫耳)於乙醇(10毫升)之對映異構物2之混合物於60℃加熱。一小時後，加入NaBH3CN(45毫克，0.71毫莫耳)及混合物攪拌一小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於水(10毫升)與異丁醇(20毫升)。水相以異丁醇(3×20毫升)萃取。組合的有機層經組合及於減壓下濃縮。粗產物料藉製備性HPLC純化，獲得呈非對映異構物之混合物的產物由上述對映異構物2獲得的差向異構物混合物2呈淡黃色固體(87毫克，29%)，其直接接受對掌性製備性SFC獲得單一非對映異構物。
獲得標題化合物(實施例47，單一非對映異構物1)呈淡黃色固體(16毫克，11%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.18(s,2 H),7.65(d,J=3.8Hz,1 H),7.18(dd,J=7.8,7.8Hz,1 H),7.03-6.98(m,2 H),6.95-6.91(m,2 H),6.88-6.87(m,1 H),6.84(d,J=7.6Hz,1 H),6.74(dd,J=2.1,7.7Hz,1 H),6.14(dd,J=4.5,9.6Hz,1 H),4.34(s,1 H),3.99-3.88(m,4 H),3.87-3.77(m,2 H),3.81(s,3 H),3.63(dd,J=9.9,14.1Hz,1 H),3.31(dd,J=4.5,14.1Hz,1 H),2.88-2.77(m,2 H),2.22(s,3 H),1.97-1.84(m,2 H),1.56-1.48(m,3 H),1.31-1.19(m,3 H),0.61-0.55(m,2 H),0.33-0.29(m,2 H),OH及NH不可見。LCMS(方法2)：[MH+]=785於2.71min。
對掌分析(方法23)於12.63min。
獲得標題化合物(實施例48，單一非對映異構物2)呈白色固體(11毫克，8%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.18(s,2 H),7.65(d,J=3.8Hz,1 H),7.18(dd,J=8.1,8.1Hz,1 H),7.03-6.98(m,2 H),6.95-6.90(m,2 H),6.86-6.82(m,2 H),6.76-6.73(m,1 H),6.14(dd,J=4.7,9.7Hz,1 H),4.33(s,1 H),3.82-3.80(m,6 H),3.81(s,3 H),3.63(dd,J=9.6,14.1Hz,1 H),3.31(dd,J=4.7,14.0Hz,1 H),2.78-2.71(m,3 H),2.16(s,3 H),1.92-1.76(m,2 H),1.55-1.46(m,3 H),1.28-1.16(m,3 H),0.61-0.55(m,2 H),0.33-0.28(m,2H)，OH不可見。LCMS(方法2)：[MH+]=785於2.71min。
對掌分析(方法23)於14.54min。
實施例49及實施例50
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物(非對映異構物1及2)
實施例14之非對映異構物之混合物藉對掌製備性SFC純化獲得單一非對映異構物。
獲得標題化合物(實施例49，單一非對映異構物1)呈白色固體(18毫克，4%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.20(s,2 H),7.70(d,J=3.8Hz,1 H),7.41(d,J=4.3Hz,4 H),7.39-7.34(m,1 H),7.08-7.01(m,2 H),6.97-6.93(m,2 H),6.17(dd,J=4.5,9,6Hz,1 H),4.45(s,1 H),3.95(dd,J=6.7,11.5Hz,4 H),3.83(s,3 H),3.82(s,3 H),3.67(dd,J=9.7,14.0Hz,1 H),3.34(dd,J=4.5,14.1Hz,1 H),2.94-2.93(m,1 H),2.62-2.56(m,1 H),2.48(dd,J=1.4,10.2Hz,1 H),2.08(s,3 H),1.86-1.75(m,2 H),1.62-1.42(m,4 H),0.92-0.83(m,1 H).LCMS(方法1)：[MH+]=728於2.56min。
對掌分析(方法13)於3.68min。
獲得標題化合物(實施例50，單一非對映異構物2)呈淺褐色固體(20毫克，5%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.19(s,2 H),7.69(d,J=3.8Hz,1 H),7.41(d,J=4.5Hz,5 H),7.07-7.01(m,2 H),6.96-6.93(m,2 H),6.17(dd,J=4.5,9.6Hz,1 H),4.44(s,1 H),4.07-3.85(m,4 H),3.84(s,3 H),3.82(s,3 H),3.67(dd,J=9.9,14.1Hz,1 H),3.33(dd,J=4.3,14.1Hz,1 H),2.95-2.88(m,1 H),2.59-2.47(m,2 H),2.09(s,3 H),1.82-1.74(m,2 H),1.60-1.42(m,4 H),0.92-0.83(m,1 H).LCMS(方法1)：[MH+]=728於2.55min。
對掌分析(方法13)於4.72min。
下表中報告的化合物係藉對掌製備性SFC或藉對掌製備性HPLC根據實施例49及50中描述的程序獲得。
作用持續時間(DoA)
比較實施例87及實施例78之化合物，與實施例87c及實施例78c之化合物(其分別為實施例146及142，揭示於發明人的共同審查中之申請案PCT/EP2014/076572及於本文中複製)；以及比較實施例105之化合物與實施例105c之化合物(其為實施例29，揭示於共同審查中之申請案PCT/EP2015/062417及於本文中複製)的作用持續時間(DoA)，驗證作為抗支氣管痙攣劑的DoA而言實施例87及78及105的優異性。
實施例87c(比較)
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.18(s,2 H),7.69(d,J=4.3Hz,1 H),7.44-7.32(m,5 H),7.07-7.01(m,2 H),6.97-6.91(m,2 H),6.18(dd,J=4.4,9.7Hz,1 H),4.81-4.73(m,1 H),4.41(s,1 H),3.95(dd,J=14.9,25.1Hz,2 H),3.83(s,3 H),3.82(s,3 H),3.67(dd,J=9.6,14.1Hz,1 H),3.33(dd,J=4.5,14.1Hz,1 H),2.56-2.11(m,4 H),2.16(s,3 H),1.89-1.81(m,1 H),1.77-1.59(m,2 H),1.55-1.45(m,1 H),NH未觀察得。LCMS(方法2)：[MH+]=714於3.61min。
對掌分析(方法15)於2.50min。
係始於1-甲基-哌啶-4-醇作為前驅物替代(1-甲基-4-哌啶基)甲醇，透過用於實施例87之類似方法，於本文中呈單一非對映異構物獲得。
實施例78c(比較)
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.62(s,2 H),7.74(d,J=3.8Hz,1 H),7.45-7.42(m,4 H),7.42-7.36(m,1 H),7.08-7.06(m,2 H),7.04-7.00(m,2 H),6.19(dd,J=4.3,9.9Hz,1 H),5.17-5.10(m,1 H),4.42(d,J=9.3Hz,1 H),3.97-3.85(m,2 H),3.82(s,3 H),3.80(s,3 H),3.67-3.56(m,2 H),3.34(dd,J=4.3,14.1Hz,1 H),2.75-2.60(m,3 H),2.36-2.23(m,1 H),2.30(s,3 H),2.21-2.10(m,1 H),1.56-1.47(m,1 H).LCMS(方法1)：[MH+]=700於2.59min。
對掌分析(方法15)於1.90min。
係始於(3S)-1-甲基吡咯啶-3-醇作為前驅物替代[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-甲醇，透過用於實施例78之類似方法，於本文中呈單一非對映異構物獲得。
實施例105c(比較)
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.20(s,2 H),7.67(d,J=3.8Hz,1 H),7.52-7.48(m,2 H),7.43-7.37(m,2 H),7.36-7.32(m,1 H),7.08-7.02(m,2 H),6.97-6.91(m,2 H),6.18(dd,J=4.5,9.6Hz,1 H),4.92-4.85(m,1 H),4.17(d,J=10.9Hz,1 H),4.00-3.90(m,2 H),3.84(s,3 H),3.83(s,3 H),3.79-3.64(m,2 H),3.35(dd,J=4.5,14.1Hz,1 H),3.11-3.11(m,2 H),2.51-2.44(m,1 H),2.32(s,1 H),2.23(d,J=10.9Hz,2 H),2.14(s,3 H),1.90-1.79(m,2 H),1.72-1.58(m,2 H).LCMS(方法2)：[MH+]=744於3.13min。
對掌分析(方法8)於2.28min。
係始於1-甲基-哌啶-4-醇作為前驅物替代(1-甲基-4-哌啶基)甲醇，透過用於實施例105之類似方法，於本文中呈單一非對映異構物獲得。
支氣管痙攣方案-抑制百分比
動物
雄CD史伯格拉利(Sprague Dawley)大鼠(220-250克)係購自義大利Charles River Laboratories(Calco,Lecco)。使用前，動物馴化至本地動物飼養所條件(室溫：20-24℃；相對濕度：40-70%)至少五日，自由食用標準鼠食及軟化自來水。全部程序係在動物操作室內根據進行動物研究的倫理指南(D.L.vo 116/92)進行。
以測試化合物處理
為了評估強度，在誘發實驗性支氣管痙攣前一小時，以1nmol/kg-100nmol/kg範圍之不同劑量，經氣管內(i.t.)投予測試化合物。為了評比作用持續時間(DoA)，在誘發實驗性支氣管痙攣前16小 時，以於1小時顯示80%支氣管痙攣抑制作用的劑量經氣管內(i.t.)投予測試化合物。動物以尿烷(Urethane)(1.2克/千克，i.p.)麻醉及檢喉鏡前進移行入口腔內看到氣管，將量身訂製的小型直徑套管梢端導引直接插入氣管內，定位在分叉點上方1-2毫米處。測試化合物以10-2M溶解於100%二甲亞碸(DMSO)。藉將DMSO備料於鹽水中稀釋獲得目標濃度。測試化合物以125微升體積局部滴注入氣管內。
實驗程序
為了評比投藥後1-16小時測試化合物的殘留抑制活性，大鼠做手術準備。為了評比Cch於大鼠誘發支氣管縮窄，停止生理溶液的輸注，使用相同套管將支氣管痙攣劑注射入頸靜脈內。以鹽水洗滌套管以確保支氣管收縮劑的完全投予後不久，再度開始鹽水輸注。藉加熱罩毯將體溫維持恆定於37℃。
氣管經插管，以80行程/分鐘之頻率及2.5毫升/千克之潮氣容積，使用小型動物恆定容積呼吸器(鼠類呼吸器型號7025，Ugo Basile,Comerio,Varese，義大利)，肺臟接受人工換氣。為了避免自發性呼吸，動物靜脈注射(i.v.)pancuronium bromide(2毫克/千克)。藉靜脈注射Cch 50微克/千克誘發支氣管縮窄。對照實驗中，反複注射此種劑量產生可再現的短效性(1-2分鐘持續時間)支氣管痙攣。支氣管縮窄以潮氣容積的減少加以量化，係根據Konzett & Roessler於Konzett H.and Roessler R.(1940).Versuchanornungzu untersuchungen ande bronchialmuskulatur.Arch.Exp.Path.Pharmak.；195：71-74中描述的方法評估。
系統性血壓及呼吸道阻力變化係使用連結到橋接器放大器(PowerLab；Ugo Basile，義大利)數位壓力變換器監控，及使用Chart 5軟體(Ugo Basile，義大利)記錄。
在人工呼吸及血壓穩定之後，每隔3分鐘動物注射(i.v.)Cch，直到獲得三個穩定的可再現性的基準線反應為止。誘發(Challenge)不曾超過10次。測試化合物的效果係以占時間匹配的接受載媒劑處理的動物(對照)體內Cch引起支氣管縮窄的抑制百分比表示。
本發明化合物之藥理活性
PDE4抑制活性之活體外測定
針對本發明化合物的PDE4抑制活性之活體外測定可根據以下報告的方案中之一者進行：
PDE4B2 HTRF檢定分析：
PDE4B2活性係使用得自Perkin Elmer的LANCE Ultra cAMP均質時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)檢定分析檢測。該項檢定分析係基於經銪(Eu)螯合物標記的cAMP追蹤劑與試樣cAMP間競爭經以ULightTM染料標記的cAMP特異性單株抗體(mAb)上的結合位點。該項檢定分析係在384-孔低容積孔盤內以10微升體積進行。人類重組PDE4B2(80pM)與3nM cAMP於緩衝液內培養2小時，該緩衝液含有1×HBSS、5mM HEPES、3mM MgCl2、0.1% BSA，pH 7.4含有或不含測試化合物。酶催反應係藉添加500μM IBMX存在於含有經銪(Eu)螯合物標記的cAMP追蹤劑及經以ULightTM染料標記的cAMP特異性單株抗體(mAb)的中止/檢測組合緩衝液內而予有效停止。然後在孔盤於EnVision讀取器上於ex 340奈米及em 665奈米及615奈米讀取之前，試樣進一步培養1小時。IC50值係使用非線性曲線匹配程式從競爭曲線測定。
不含PDE4細胞檢定分析方案
PDE4活性係在U937人類單核細胞上清液細胞溶解產物中測定。大致上如於Torphy TJ等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1992；263：1195-1205中之描述，細胞經培養、採集及上清液分量經製備。
U937細胞係於補充10%胎牛血清及100微克/毫升青黴素-鏈黴素(Pen-strep)(Gibco)的含GlutaMAXTM-I/.RPMI 1640培養基內於37℃，5% CO2生長。
細胞經採集及藉於冷PBS中離心(150×g，8分鐘)洗滌兩次。經洗滌的細胞以終濃度20×106細胞/毫升再懸浮於冷Krebs-Ringer-Henseleit緩衝液及音振處理。於15000xg離心20分鐘後，上清液經匯集，平分成液分及儲存於-80℃。
藉由檢定分析cAMP從培養混合物中消失而測定細胞上清液中之PDE4活性。
測試化合物之濃度係於10-12M至10-6M之範圍。反應藉酶熱失活化(於100℃ 2.5分鐘)而予中止，殘餘cAMP含量係使用得自PerkinElmer的「LANCE cAMP檢定分析」遵照提供業者的指示測定。
結果係以產生cAMP消失的50%抑制作用(IC50)的測試化合物之莫耳濃度的平均值±標準差表示。
假設不存在有抑制劑的cAMP消失為100%及於熱失活化試樣中的cAMP消失為0%，計算PDE4活性之抑制百分比。
於前文報告方案中之一者測試的本發明化合物顯示低於100nM的IC50。
M3拮抗的活體外測定
針對本發明化合物之M3拮抗的活體外測定可根據以下 報告的方案中之一者進行：
M3受體放射性配體結合檢定分析：
得自Perkin Elmer的人類M3受體膜(15微克/孔)與含或不含測試化合物或飽和濃度的阿托品(Atropine)(5μM)的0.52nM東莨菪鹼甲基氯，[N-甲基-3H]一起培育用來測定非特異性結合。檢定分析係於96孔聚丙烯孔盤以250微升體積進行。使用的檢定分析緩衝液為50mM Tris-HCl，154mM NaCl(pH 7.4)。DMSO的終檢定分析濃度為0.5%(v/v)。孔盤經密封及於軌道振搖器(慢速)上於室溫培養2小時。使用過濾歧管，細胞膜被採集至使用0.5%聚伸乙基亞胺(v/v)前處理的96孔unifilter GF/C過濾孔盤上，以200微升檢定分析緩衝液洗滌四次。在添加50微升microscint-0之前，孔盤經乾燥、密封，然後於Trilux Microbeta閃爍計數器讀取。IC50值係使用非線性曲線匹配程式而自競爭曲線測定。Ki值係藉Cheng and Prusoff方程式自IC50值求出。
M3結合檢定分析：
表現人類M3-受體的CHO-K1殖株細胞(Swissprot P20309)收穫於不含Ca++/Mg++的磷酸鹽緩衝鹽水，及於1500rpm藉離心歷時3分鐘。丸粒再懸浮於冰冷緩衝液A(15mM Tris-HCl pH 7.4，2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA)及藉PBI politron(設定值5歷時15秒)均化。藉於4℃於40000g歷時20分鐘的連續兩次離心步驟收集粗產物膜部分，藉於緩衝液A中的洗滌步驟分離。所得丸粒最終再懸浮於緩衝液B(75mM Tris HCl pH 7.4，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖)，及液分儲存於-80℃。
實驗當天，冷凍膜再懸浮於緩衝液C(50mM Tris-HCl pH 7.4，2.5mM MgCl2，1mM EDTA)。非選擇性蕈毒鹼放射性配體 [3H]-N-甲基東莨菪鹼(Mol.Pharmacol.45：899-907)用來標記M3結合位點。結合實驗係於0.1-0.3nM放射性配體濃度在96孔孔盤內一式兩份進行(十點濃度曲線)。非特異性結合係在冷N-甲基東莨菪鹼10μM之存在下測定。試樣(終體積0.75毫升)於室溫培養90分鐘。反應的結束係藉通過GF/B Unifilter孔盤炔速過濾及使用Packard Filtermate收穫機以冷緩衝液C洗滌兩次(0.75毫升)。過濾器上的放射活性係藉微孔盤閃爍計數器TriCarb 2500(PerkinElmer)測量。
於以上報告方案中之一者測試的本發明化合物顯示低於100nM的IC50。
本發明化合物於不含PDE4細胞之檢定分析及M3結合檢定分析兩者中顯示低於100nM，較佳甚至10nM，或甚至1nM的IC50。考慮活體內藥理概況及特別當顯示前述改良的作用持續時間時，比起活性較高的化合物，具有較低活性之化合物用於發展可能為較佳。
下表中，IC50資料係針對前述方法中測試的化合物根據如下範圍分類報告：
+：M3 IC50於10-100nM之範圍
++：M3 IC50於1-10nM之範圍
+++：M3 IC50於1nM之範圍
+：PDE4B2 IC50於10-100nM之範圍
++：PDE4B2 IC50於1-10nM之範圍
+++：PDE4B2 IC50於1nM之範圍

Claims (17)

  1. 一種通式(I)之化合物 其中各個R1為氫或係獨立地選自於由下列所組成的組群：鹵原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-SO2NR6R7、-CN、-NR8SO2R9、-NR6R7、-CONR6R7及-NR8COR9，及其中該(C1-C4)烷基係選擇性地經以選自(C3-C7)環烷基、羥基及-NR6R7之一或多個基團取代，及其中該(C1-C4)烷氧基係選擇性地經以一或多個鹵素或基團(C3-C7)環烷基取代，其中，R6為氫或(C1-C6)烷基；R7為氫或(C1-C6)烷基；R8為氫或(C1-C6)烷基；R9為氫或(C1-C6)烷基；n為1至3之範圍的整數；各個R2為氫或係獨立地選自於由下列所組成的組群：鹵原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-SO2NR10R11、-CN及 -NR12SO2R13，及其中該(C1-C4)烷基及該(C1-C4)烷氧基係選擇性地經以一或多個基團(C3-C7)環烷基取代，其中，R10為氫或(C1-C6)烷基；R11為氫或(C1-C6)烷基；R12為氫或(C1-C6)烷基；R13為氫或(C1-C6)烷基；m為1至3之範圍的整數；R3及R4為相異或相同且係獨立地選自於由下列所組成的組群：H、(C3-C7)環烷基羰基、選擇性地經以選自於(C1-C4)烷氧基、(C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基中之一或多個取代基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)烯基、及(C2-C6)炔基；各個R5當存在時係獨立地選自於由下列所組成的組群：CN、NO2、CF3及鹵原子；k為0或1至3的整數；W1係選自於二價伸雜芳基；W2係選自於芳基及雜芳基或(C3-C7)環烷基；L為鍵結或-(CH2)-基團；L1係選自於由下列所組成的列表：鍵結、-(CH2)p-、[3]-(CH2)p-O-[4]、[3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]、[3]-(CH2)p-OC(O)-[4]、[3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]、[3]-(CH2)p-NR10S(O2)-[4]、及[3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]，其中[3]及[4]分別地表示基團L1至羰基及至環W1的附接點，及其中R10係如上描述，p為1至4之範圍的整數； t為1至4之範圍的整數；L2為選自-(CH2)q-之基團，其中q為1至4之範圍的整數；L3為(C1-C4)伸烷基；X為選自X1、X2及X3之基團： 其中[1]於各次出現時表示基團X至L2的附接點，[2a]為至L-W2的附接點，及[2b]為至羰基-CO2A的附接點；及其中R14係選自於由下列所組成的組群：H、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、及-CN，其中該(C1-C4)烷基係選擇性地經以選自(C3-C7)環烷基及羥基之一或多個基團取代，或另外，當R14為(C1-C4)烷基時，W2為苯基環，R1中之一者為相對於L在鄰位的烷基，R1及R14兩者可連結而與W2形成縮合環，其係選自至少1H-環丙苯-1,1-二基、二氫茚-1,1-二基(又稱2,3-二氫-1H-茚-1,1-二基)、二氫茚-2,2-二基(又稱2,3-二氫-1H-茚-2,2-二基)、1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基、及1,2,3,4-四氫萘-2,2-二基；R15係選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)雜環烷基及苄基；其中該(C1-C6)烷基係選擇性地經以羥基或NR18R19取代；該R18及R19係獨立地選自氫及(C1-C4)烷基，或與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有選自O、S及NH的額外雜原子之含氮飽和雜環基烷基； 及其中i為1或2；i’為1或2；i”為0至3之範圍的整數；A係選自於式(i)或(vi)之組群： 其中R16於各次出現時獨立地選自選擇性地經以一或多個(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；R17為氫、鹵素或(C1-C4)烷基；f=0、1、2或3；g=0、1、2或3；及星號(*)表示至式(I)中基團L3的附接點；其吡啶環上的N-氧化物，氘化衍生物，及其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物，其具有通式(I)’ 其中，R1、R2、R3、R4、R5、L、L1、W1、L2、W2、X、L3、A、m、n、及k係如請求項1中之定義描述；其氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中，A係由式(i)、(ii)或(iv)之基團表示： 其中f=0、1、2、3；g=0、1、2；R17為氫、甲基或氟；R16為甲基或乙基及星號(*)表示至式(I)中L3的附接點。
  4. 如請求項1之化合物，其中，X為基團X2及i”為0，其具有通式(IA)： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R14、R15、L、L1、W1、L2、W2、A、L3、m、n、及k係如請求項1中之定義描述；其氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
  5. 如請求項4之化合物，其中，k為2及R5為鹵原子。
  6. 如請求項5之化合物，其中，R5為於吡啶環之位置3及位置5的兩個氯原子。
  7. 如請求項4之化合物，其中，R4係選自(C1-C6)烷基及R3係選自(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷基；其中該(C1-C6)烷基係選擇性地經以一或多個鹵原子或(C3-C7)環烷基取代。
  8. 如請求項1之化合物，其具有通式(IC) 其中R1、R2、R3、R4、A、L、L1、W1、L2、W2、X、L3、m、及n係如請求項1中針對式(I)化合物之定義；及其對應吡啶環上的N-氧化物，氘化衍生物及其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
  9. 如請求項8之化合物，其具有通式(ID)： 其中R1、R2、A、L、L1、W1、L2、W2、X、L3、m、及n係如上針對式(I)化合物之定義，其對應吡啶環上的N-氧化物，氘化衍生物及其醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
  10. 如請求項8之化合物，其中，各個R1為氫或係獨立地選自於由下列所組成的組群：氟、甲氧基、羥基；各個R2為氫；R4為甲基或二氟甲基及R3係選自甲基、乙基、戊基、環丙基甲基、或2-甲氧基乙基；L1為鍵結及L2及L3皆為亞甲基；m為0；W1為伸噻吩基-2,5-二基或伸噻吩基-2,4-二基；n為0；W2為苯基、或噻吩基或環己基；X為式X1之基團，其中i及i’兩者皆為1或2；或X為式X2之基團， 其中i"為0或1，及R14係選自H、甲基、羥基及羥基甲基；或R1及R14連結而與W2形成縮合環基，其為二氫茚-1,1-二基；或X為式X3之基團其中i及i’兩者皆為1；R15為H或呾-3-基；A為式(i)、(ii)或(iv)之基團： 其中f=0、1、2或3；g=0、1、2或3；R17為氫、氟或甲基；R16為甲基、乙基或2-甲氧基乙基及星號(*)表示至L3的附接點；其對應吡啶環上的N-氧化物，氘化衍生物，及其醫藥上可接受之鹽類或其溶劑合物。
  11. 如請求項1之化合物，其係以式(I)”表示，其中碳(1)的絕對組態為如下顯示者 其中R1、R2、R3、R4、R5、L1、W1、L2、W2、X、L3、A、m、n、及k係如請求項1中定義；其氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽類及溶 劑合物。
  12. 如請求項1之化合物，其係選自於包含以下的列表：[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-羥基-3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-側氧基-2-(2-噻吩基)丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2；[1-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物1；[1-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-3-側氧基-2-苯基-丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓 -4-基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-環己基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[[(3S)-啶-3-基]甲氧基]乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[[(3R)-啶-3-基]甲氧基]乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2；[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙 基]5-[[[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-乙基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙 基]5-[[[1-(2-氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基吖呾-3-基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2S)-1-甲基吖呾-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基吖呾-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1,4-二甲基哌-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-2-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙 基]5-[[[2-[[(2S)-1,4-二甲基哌-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-3-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-(2-噻吩基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基羰基]二氫茚-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]-(呾-3-基)胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙 基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-異丙基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-異丙基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物1； [1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺 基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物1；[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物2；[1-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物1；[1-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物2；[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物1；[1-[3-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-環己基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-環己基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[[(3S)-啶-3-基]甲氧基]乙基]胺基]甲基]噻 吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[[(3S)-啶-3-基]甲氧基]乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[[(3R)-啶-3-基]甲氧基]乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[[(3R)-啶-3-基]甲氧基]乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物1；[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之單一非對映異構物2；[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-1-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺 基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-乙基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基] 噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-乙基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基] 噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(2-氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(2-氟苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2S)-1-甲基吖呾-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2S)-1-甲基吖呾-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基吖呾-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基吖呾-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基] 甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1,4-二甲基哌-2-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺 基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-3-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-3-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-(2-噻吩基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-(2-噻吩基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基羰基]二氫茚-1-基]胺基]甲基]噻吩 -2-羧酸酯之單一非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基羰基]二氫茚-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[2-[[(1R,5S)-8-甲基-8-吖二環[3.2.1]辛烷-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-(啶-4-基甲氧基)乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(3-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基] 胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯；2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(3-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(3-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]5-[[[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物2；[2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)乙基]5-[[[1-(3-羥基苯基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2-側氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之差向異構物混合物2之非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1- 苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物2；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物1；[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]5-[[[1-(羥基甲基)-2-[[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之非對映異構物2；其氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽類及溶劑合物。
  13. 一種醫藥組成物，包含請求項1至12中任一項之化合物混合一或多個醫藥上可接受之載劑。
  14. 如請求項13之醫藥組成物，其進一步包含另一種活性成分。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，其係用作為藥物。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物，其係用於以呼吸道阻塞為特徵的呼吸道疾病之預防及/或治療。
  17. 如請求項16之化合物，其中，該呼吸道疾病係選自氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。
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