TW201625600A - 胺基酯衍生物 - Google Patents

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葛布雷列 阿瑪里
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埃爾韋 范代普爾
格倫 查爾斯 貝克
萊米夏 特里維迪
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Abstract

本發明係關於既為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素抑制劑亦為毒蕈鹼M3受體拮抗劑之新穎化合物，製備該等化合物之方法，含有該等化合物之組成物及其治療用途。

Description

胺基酯衍生物
本發明係關於既為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素抑制劑亦為毒蕈鹼M3受體拮抗劑之新穎化合物。更特定言之，本發明係關於如下文所述之式(I)化合物、該等化合物之製備方法、含有該等化合物之組成物及其治療用途。
慢性阻塞性肺病(COPD)係一種特徵在於與對有害微粒或氣體之異常肺部發炎反應相關之進行性、非完全可逆氣流限制的呼吸病症。
因此，支氣管鬆弛及發炎反應抑制呈現為治療COPD的機械性方法，其可改善諸如呼吸困難、哮喘、胸悶、咳嗽及黏液分泌之症狀，改善健康狀況及減少惡化。
現今，COPD的藥物治療選擇大致歸為兩類：支氣管擴張劑(β 2-腎上腺素受體激動劑、抗毒蕈鹼劑及甲基黃嘌呤)及消炎劑(糖皮質類固醇及選擇性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑)。
支氣管擴張藥物係用於緩解症狀的當前治療主流。
作為抗膽鹼性支氣管擴張劑之毒蕈鹼M3拮抗劑的藥效係基於COPD患者氣流變窄的主要可逆組分係由一些病理狀況中之支氣管節後迷走神經輸出造成釋放至氣道平滑肌之乙醯膽鹼(ACh)增加所致的事實。因此，於毒蕈鹼受體處拮抗ACh之作用的 化合物能夠抗衡支氣管收縮，及因此改善此等患者的肺功能。
毒蕈鹼拮抗劑於毒蕈鹼受體阻斷ACh之作用。
目前，有五種已知的毒蕈鹼受體子型(M1-M5)；人類氣道平滑肌包含M1、M2及M3受體。M1受體促進神經傳遞通過副交感神經節且微弱地表現在人類氣道中的黏膜下腺上。M2受體位在平滑肌纖維上。一些研究顯示M2介導藉由諸如β激動劑之化合物抑制由腺苷酸環化酶活化所造成之氣道平滑肌鬆弛的微小角色。此外，在突出至氣道平滑肌及黏液製造細胞之節後副交感神經上發現前突觸M2受體。
此等前突觸M2自體受體提供負回饋機制，其當受刺激時，抑制ACh的進一步釋放。已知後突觸M3受體介導呼吸道中平滑肌的收縮及黏液分泌，使其成為症狀緩解COPD的主要標的。因此，在氣道中，毒蕈鹼拮抗劑的主要作用係經由阻斷副交感神經系統中之ACh誘發的效應來擴張支氣管及減少黏液分泌。
給定毒蕈鹼受體之分佈，在呼吸道外部與毒蕈鹼受體結合的全身性藥劑有產生諸如心跳過速、口乾、尿液滯留及便秘等不期望副作用的可能。雖然口乾係與使用抗毒蕈鹼拮抗劑相關由於全身性阻斷M1及M3受體所致的最常見全身性抗膽鹼性副作用，但最可能的嚴重全身性作用係心跳過速，其係由阻斷心臟M2受體所導致。
經批准用於治療COPD的吸入型抗膽鹼性抗毒蕈鹼藥物包括異丙托溴銨(ipratropium bromide，Atrovent®)、氧托溴銨(oxitropium bromide，Oxivent®)及噻托溴銨(tiotropium bromide，Spiriva®)。異丙托溴銨及氧托溴銨皆為短效型藥劑。相對地，噻托 溴銨係當前市售用於COPD，經證實適合作為乾粉每天投與一次的唯一長效型抗毒蕈鹼藥劑(LAMA)。若干其他較新的LAMA新近登錄用於治療COPD，包括阿地溴銨(aclidinium bromide)及格隆溴銨(glycopyrrolate bromide)，或目前用於第III期開發，包括蕪地溴銨(umeclidinium)。
雖然支氣管擴張劑對於改善症狀相當有效，但其不會解決潛在的慢性發炎或改變氣道結構。
利用糖皮質類固醇作為消炎劑的標準治療展現有限效力。然而，在當前所開發的消炎劑中，PDE4抑制劑經證實可透過其提高cAMP含量的能力來有效減弱各種發炎細胞的反應。
PDE4係於嗜中性白血球及T細胞中表現的主要PDE，顯示PDE4抑制劑將可有效控制COPD中的發炎。抑制發炎細胞中之PDE4會影響各種特定反應，諸如產生及/或釋放包括細胞激素及反應性氧物質的促發炎介導物，其於模擬某些態樣之哮喘及COPD的動物模型、以及發炎性腸道疾病、異位性皮膚炎、牛皮癬及類風濕性關節炎中具有經充分實證的效力。
選擇性PDE4抑制劑一羅氟司特(roflumilast，Daxas®)係一種經批准用於治療與慢性支氣管炎相關之COPD及惡化病史的磷酸二酯酶-4抑制劑。羅氟司特在小鼠之COPD的吸菸模型中抑制肺發炎及肺氣腫。在COPD患者中，口服羅氟司特超過4星期顯著降低嗜中性白血球的數目(降低36%)及痰中的CXCL8濃度。在臨床試驗中，投與羅氟司特(每天一次500毫克)超過12個月輕微程度地改善COPD患者的肺功能，但對於降低惡化或改善生活品質的效果極小。近來，羅氟司特經證實可顯著改善患有經常惡化且黏液 過度分泌之重度疾病之患者的FEV 1(大約50毫升)及減少惡化(約15%)。羅氟司特當添加至沙美特羅(salmeterol)或噻托溴銨時提供臨床效益，因此可將其用作患有重度疾病之患者的額外治療。
然而，PDE4抑制劑之臨床效用迄今為止會因發生機制相關性副作用(包括頭痛、噁心及嘔吐，其通常會限制最大耐受劑量)而減低。此問題可藉由吸入型傳遞及設計具有潛在更有利之治療窗口的化合物來克服。
由於支氣管鬆弛及發炎反應抑制呈現為治療COPD的機械性途徑，因此毒蕈鹼M3拮抗作用與選擇性PDE4抑制之組合可獲致將支氣管擴張及消炎性質結合於一分子中之新穎類別的藥物，其可開啟管理COPD的新前景。
吾人同在申請中之申請案號PCT/EP2013/075526、PCT/EP2013/075520及本發明藉由提供本發明之化合物來解決前述需求。
本發明係關於同時作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑及作為毒蕈鹼M3受體拮抗劑的化合物，製備該等化合物之方法，含有該等化合物之組成物及其治療用途。
特定言之，本發明係關於式(I)之化合物，
其中各R1係氫或係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-SO2NRIRII、-CN、-NRISO2RIII、-NRIRII、-(CO)NRIRII及-NRI(CO)RIII，且其中該(C1-C4)烷基視情況經一或多個選自(C3-C7)環烷基、羥基及-NRIRII之基團取代，且其中該(C1-C4)烷氧基視情況經一或多個鹵素或(C3-C7)環烷基取代，其中，RI係氫或(C1-C6)烷基；RII係氫或(C1-C6)烷基；RIII係氫或(C1-C6)烷基；n係1至3之整數；各R2係氫或係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-SO2NRIRII、-CN、-NRISO2RIII、-NRIRII、-(CO)NRIRII及-NRI(CO)RIII，且其中該(C1-C4)烷基視情況經一或多個選自(C3-C7)環烷基、羥基及-NRIRII之基團取 代，且其中該(C1-C4)烷氧基視情況經一或多個鹵素或(C3-C7)環烷基取代，其中RI係氫或(C1-C6)烷基；RII係氫或(C1-C6)烷基；RIII係氫或(C1-C6)烷基；m係1至3之整數；R3及R4係不同或相同且係獨立地選自由以下組成之群：H，(C3-C7)環烷基羰基，視情況經一或多個選自下列之取代基取代之(C1-C6)烷基：(C3-C7)環烷基及(C5-C7)環烯基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)烯基、及(C2-C6)炔基；或R3及R4連同互連的原子一起形成稠合至帶有-OR3及-OR4基團之苯基部分之式(r)的2,2-二氟-1,3-二氧五環烷環，其中星號指示與該苯環共用的碳原子：
各R5係選自由以下組成之群：CN、NO2、CF3及鹵原子；k係0或1至3之整數；x’係0或1；L1係選自一鍵及-(CH2)p-，其中p係1至4之整數；W1係選自二價伸芳基、伸雜芳基及飽和單環伸雜環烷基；L2係選自下列之基團：一鍵；-(CH2)q-，其中q係1或2；[1]-(CO)-[X]-(CH2)t-[2]、及[1]-(SO2)-[X]-(CH2)t-[2]，其中[1]及[2] 分別代表基團L2與環W1及與鏈氮原子之連接點，及其中[X]係一鍵或經取代或未經取代之伸芳基；t係1至4之整數；W2係選自芳基及雜芳基；L係一鍵或-(CH2)-基團；R6係選自由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、及-CN組成之群，其中該(C1-C4)烷基視情況經一或多個選自(C3-C7)環烷基、(C1-C4)烷氧基及羥基之基團取代，或者，當R6係(C1-C4)烷基時，W2係苯基環，其中一個R1係相對於L在鄰位之烷基，R1及R6兩者可連接而與W2共同形成選自至少1H-環丙苯-1,1-二基、茚烷-1,1-二基(亦稱為2,3-二氫-1H-茚-1,1-二基)、茚烷-2,2-二基(亦稱為2,3-二氫-1H-茚-2,2-二基)、1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基、及1,2,3,4-四氫萘-2,2-二基之稠環基團；R7係選自氫及視情況經羥基或-NR11R12取代之(C1-C4)烷基，且其中R11及R12係獨立地選自氫、(C1-C4)烷基，或者可與其所連接之氮原子一起形成具有選自O、S及NH之額外雜原子的飽和雜環烷基；A係可選自下列的含氮基團：- 基團(a)，其係-(CH2)s-NR8R9，其中s係1至4之整數及R8及R9獨立地為氫或(C1-C4)烷基；及- 基團(b)，其係飽和單環、雙環或三環雜環狀環系統，其視情況經一或兩個在各次出現時獨立地選自(C1-C4)烷基及苄基之基團R10取代；其之氘化衍生物、及醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物。
本發明進一步關於其中x’為1之式(I)化合物，其係由式(IA)表示，其中於氧原子中可存在負電荷且相應的正電荷係在相鄰氮原子上。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L、L1、W1、L2、W2、A、m、n、及k係如前所述。
本發明進一步關於式(I)化合物之對應的氘化衍生物，其中至少一個氫原子經對應的氘原子取代。
本發明亦涵蓋其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指式(I)化合物的衍生物，其中母化合物藉由利用任何習知意欲為醫藥上可接受之鹼或酸將任何若存在之游離酸或鹼性基團轉變為對應加成鹽而經適當地改質。
因此，該等酸之適當實例可包括鹼性殘基諸如胺基、以及無機或有機酸殘基諸如羧基之無機或有機酸加成鹽。
可適當地用來製備本發明內之鹽之無機鹼的陽離子 包括鹼金或鹼土金屬諸如鉀、鈉、鈣或鎂之離子。
彼等藉由使作為鹼之主化合物與無機或有機酸反應形成鹽所獲得者包括，例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸之鹽。
熟悉技藝人士當明瞭許多有機化合物可與其於其中反應或其自其中沈澱或結晶之溶劑形成複合物。此等複合物稱為「溶劑合物」。本發明化合物之醫藥上可接受的溶劑合物係在本發明之範疇內。
本發明之範疇亦包括式(I)化合物之多形體及結晶形式、或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物。
後文將於本發明任何態樣中定義之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(I)’之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、其醫藥上可接受的鹽及溶劑合物、及其多形體或結晶形式(於化學製程中描述的中間化合物除外)稱為「本發明化合物」。
本發明進一步包括一種製備本發明化合物之方法。
本發明亦提供本發明化合物單獨或組合地，與一或多種醫藥上可接受之載劑混合的醫藥組成物。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物作為藥劑的用途。
在一態樣中，本發明提供本發明化合物用於製造藥劑的用途。
特定而言，本發明提供本發明化合物用於預防及/或 治療需要抑制PDE4活性連同毒蕈鹼M3受體拮抗作用之任何疾病的用途。
特定言之，可投與單獨的本發明化合物或與其他活性成分之組合來預防及/或治療特徵在於氣道阻塞的呼吸道疾病諸如哮喘及COPD。在一具體例中，可投與本發明化合物來預防及/或治療COPD。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物用於製備用來預防及/或治療需要抑制PDE4活性連同毒蕈鹼M3受體拮抗作用之任何疾病之藥劑的用途。
此外，本發明提供一種預防及/或治療需要抑制PDE4活性連同毒蕈鹼M3受體拮抗作用之任何疾病的方法，該方法包括向有需要該治療之病患投與治療有效量之本發明化合物。
本發明之另一態樣提供一種適當的吸入裝置，其包括本發明化合物之醫藥組成物，其可各別地選自單劑量或多劑量乾粉吸入器、加壓定量吸入器或噴霧器，尤其係軟霧(soft mist)噴霧器。
本發明之另一態樣提供一種套組，其包括單獨的本發明化合物或與一或多種活性成分之組合的醫藥組成物及可為單劑量或多劑量乾粉吸入器、定量吸入器或噴霧器之裝置。
定義
術語「鹵原子」包括氟、氯、溴、及碘，較佳為氯。
術語「(C1-Cx)烷基」(其中x係大於1之整數)係指直鏈及分支鏈烷基，其中組成碳原子之數目係在1至x之範圍內。特定的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。
依此類推，術語「(C1-Cx)伸烷基」係指二價(C1-Cx)烷基，其中(C1-Cx)烷基係如以上所定義。
術語「(C1-Cx)烷氧基」(其中x係大於1之整數)係指直鏈及分支鏈烷氧基，其中組成碳原子之數目係在1至x之範圍內。特定的烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。
表述語「(C1-Cx)鹵烷基」係指以上定義的「(C1-Cx)烷基」，其中一或多個氫原子經一或多個可彼此相同或不同的鹵原子置換。因此，該等(C1-C6)鹵烷基的實例可包括經鹵化、多鹵化及其中所有氫原子皆經鹵原子置換的完全鹵化烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。
術語「(C3-Cy)環烷基」(其中y係大於或等於3之整數)係指含有3至y個環碳原子之飽和環狀烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
表述語「(C3-Cy)環烷基羰基」係指(C3-Cy)環烷基CO-基團，其中基團「(C3-Cy)環烷基」具有以上定義的含義。
術語「(C2-C6)烯基」係指呈順式或反式組態之具有一或多個雙鍵的直鏈或分支鏈、共軛或非共軛碳鏈，其中原子數係在2至6之範圍內。
術語「(C5-Cz)環烯基」(其中z係大於或等於5之整數)係指含有5至z個環碳原子及一或多個雙鍵之環狀烴基。
術語「(C2-C6)炔基」係指具有一或多個叁鍵的直鏈或分支鏈碳鏈，其中原子數係在2至6之範圍內。
術語「伸芳基」係指具有6至10個環碳原子，其中 至少一個環係芳族的二價單環或雙環系統。適宜的伸芳基之實例包括，例如，在任何適當位置的伸苯二基、萘二基、四氫萘二基、茚烷二基、茚二基、及類似基團。
表述語「伸雜芳基」係指具有5至6個環原子，且其中至少一個環原子係雜原子(例如，N、NH、S或O)的二價單環狀環系統。適宜的伸雜芳基系統之非限制性實例包括，例如，在任何適當位置的噻吩二基、呋喃二基、吡咯二基、吡唑二基、咪唑二基、三唑二基、四唑二基、異唑二基、唑二基、異噻唑二基、噻唑二基、吡啶二基、及類似基團。
表述語「雜環烷基」係指具有3至6個環原子的單環狀環烷基，其中至少一個環碳原子經雜原子(例如，N、NH、S或O)置換。雜環烷基的非限制性實例以下列為代表：吡咯啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、唑啶基、哌基、哌啶基、啉基、硫代啉基、三亞甲亞胺基。
表述語「飽和單環伸雜環烷基」係指具有3至6個環原子的二價飽和單環狀環烷基，其中至少一個環碳原子經雜原子(例如，N、NH、S或O)置換。「飽和單環伸雜環烷基」的非限制性實例以下列為代表：在任何適當位置的吡咯啶二基、噻唑啶二基、咪唑啶二基、唑啶二基、哌二基、哌啶二基、啉二基、硫代啉二基、三亞甲亞胺二基、及類似基團。
術語「芳基」係指具有6至10個環碳原子的單環狀或雙環狀系統，其中至少一個環為芳族。
表述語「雜芳基」係指具有5至11個環原子的單環狀或雙環狀系統，其中至少一個環為芳族且其中至少一個環原子係 雜原子(例如，N、NH、S或O)。
適宜的具有5至6個環原子之芳基或雜芳基單環狀系統的實例包括，例如，苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基衍生基團及其類似物。
適宜的具有超過6個環原子之芳基或雜芳基雙環狀系統的實例包括萘基、聯苯基、四氫萘基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、二氫苯并戴奧辛基、二氫苯并二氧雜環庚烷基(dihydrobenzodioxepinyl)、苯并基及其類似物。
表述語「雜環狀環系統」係指可為飽和、部分不飽和或不飽和之視情況經取代的單環狀、雙環狀或三環狀環系統，諸如雜環烷基或具有5至11個環原子的雜芳基，其中至少一個環原子為雜原子(例如，N、S或O)。「雜環狀環系統」之實例以下列為代表：吡咯啶基、咪唑啶基、哌基、哌啶基、啶基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基或脫羥莨菪品鹼(dehydroxy scopine)基，其皆視情況在氮原子上經氧、(C1-Cx)烷基或苄基取代。
如本說明中所用，側氧基部分係以(O)表示，作為其他常用表示法(例如，(=O))的替代。因此，就通式而言，羰基在此較佳表示為-C(O)-，以作為其他常用表示法(諸如-CO-、-(CO)-或-C(=O)-)的替代。一般而言，加上括號的基團係不包括於鏈中的側基，且當據認為有用時，使用括號來幫助清楚明瞭直鏈化學式；例如，磺醯基-SO2-亦可表示為-S(O)2-，來與亞磺醯基-S(O)O-作區別。
本發明係關於一類同時作為磷酸二酯酶4(PDE4)酵素之抑制劑及作為毒蕈鹼M3受體拮抗劑的化合物。
本發明係關於通式(I)之衍生物，其之氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽或溶劑合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L1、W1、L2、W2、L、A、n、m、k及x’係如前文所定義。
式(I)之較佳化合物係彼等其中該「飽和雜環狀環系統」A由式(i)、(ii)、(iii)或(iv)之基團所表示者：
其中f=1、2或3；g=1、2或3，且星號(*)代表與式(I)之氧原子的連接點。
更佳地，A係由式(i)或(ii)之基團表示：
其中f係1、g係2且星號(*)代表與式(I)之氧原子的連接點。
熟悉技藝人士當明瞭通式(I)之化合物至少包含一個立體中心，即由碳原子(1)表示，因此存在光學立體異構物。
熟悉技藝人士當明瞭根據本發明之化合物可具有兩個立體中心(例如於碳原子(1)及(2))，因此其可相應地存在四個非鏡像異構物。當根據本發明之化合物具有超過兩個立體中心時，其將存在2n個非鏡像異構物(其中n在此係指立體中心之數目)。當明瞭所有該等異構物及其以任何比例的混合物皆係涵蓋於本發明之範疇內。
在一較佳具體例中，本發明係關於式(I)’之化合物，其係如以上所定義之式(I)化合物，其中碳(1)之絕對組態係如下所示：
碳(1)之絕對組態係基於Cahn-Ingold-Prelog命名法根據基團的優先順序來指定。
在關於式(I)化合物的一較佳具體例中，碳(1)之絕對組態係(S)。
在一具體例中，當A係如先前所定義之式(i)基團時，其中(2)為非對稱中心之式(I)化合物可存在至少四對下文所述之非鏡像異構物(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)，其係包含在本發明之範疇內。
熟悉技藝人士當明瞭式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)之化合物亦可作為單一非鏡像異構物獲得，其中在碳原子(2)處之立體中心的組態係定義為(R)或(S)。
在一具體例中，式(Ia)之化合物係以如上所述、或其之單一非鏡像異構物提供。
當明瞭上文及下文針對式(I)化合物所述之所有較佳基團或具體例可相互組合及在作適當修正後應用於式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)及(I)’之化合物。
在一具體例中，本發明提供式(IA)之化合物，其係於式(I)化合物(其中x’為1)之吡啶環上的N-氧化物、其之氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽及溶劑合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L、L1、W1、L2、W2、A、m、n、及k係如前文所定義。
在一較佳具體例中，k為2及R5係鹵原子。在另一較佳具體例中，該R5係在吡啶環之3及5位次的兩個氯原子。
在一較佳具體例中，R4係選自(C1-C6)烷基及R3係選自(C3-C7)環烷基或視情況經(C3-C7)環烷基取代的(C1-C6)烷基。
在另一較佳具體例中，R3及R4皆係甲基。
式(I)之一較佳化合物係根據通式(IB)，其中W2為苯基環，L為一鍵，及其中一個R1在相對於L之鄰位，且R6可連接形成一環基團者。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、A、L1、W1、L2、m、k及x’係如前文針對式(I)化合物所定義；其之氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
在式(IB)之一更佳化合物中，L1係一鍵，W1係選自噻吩-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、伸苯-1,4-二基、伸苯-1,3-二基及伸苯-1,2-二基之二價基團，L2係-(CH2)-，R7係H及R1、R2、R3、R4、R5、A、m及k係如前文針對式(I)化合物所定義；其之氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
式(I)之另一較佳化合物係根據通式(IC)，其中W2為苯基環及L為一鍵者：
其中R6係選自甲基、乙基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、甲氧甲基、三氟甲基及二氟甲基，及R1、R2、R3、R4、R5、R7、A、L1、W1、L2、m、n、k及x’係如前文針對式(I)化合物所定義；及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
在式(IC)之一更佳化合物中，L1係一鍵，W1係選自噻吩-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、伸苯-1,4-二基、伸苯-1,3-二基及伸苯-1,2-二基之二價基團，L2係-(CH2)-，R7係H或甲基，R6係選自甲基、乙基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、甲氧甲基、三氟甲基及二氟甲基，及R1、R2、R3、R4、R5、A、m、n、k及x’係如前文針對式(I)化合物所定義；及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
式(I)之另一較佳化合物係由通式(ID)所表示，其中L1為一鍵，W1係選自二價飽和單環狀伸雜環烷基者，
且其中Y為S或CH2；L2係選自-(CH2)q-(其中q為1或2)、[1]-(CO)-[X]-(CH2)t-[2]及[1]-(SO2)-[X]-(CH2)t-[2]之基團，其中[1]及[2]分別代表基團L2與飽和單環狀伸雜環烷基環(W1)及與鏈氮原子之連接點，且其中[X]係一鍵或選自伸苯-1,4-、-1,3-及-1,2-二基之經取代或未經取代之伸芳基；t係1至4之整數；且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、W2、m、n、k及x’係如前文針對式(I)化合物所定義，及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
根據一較佳具體例，本發明提供下述化合物：[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯甲酸鹽[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]4-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧-乙基]胺基] 甲基]苯甲酸酯[(3R)-啶-3-基]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙氧基]羰苯基]甲胺基]茚烷-1-羧酸酯[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(3R)-啶-3-基]氧羰基茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-苯基-1-[(3R)-啶-3-基]氧羰基-丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]4-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]苯甲酸酯之單一非鏡像異構物[(3R)-啶-3-基]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙氧基]羰基苯基]甲胺基]茚烷-1-羧酸酯之單一非鏡像異構物 [(3R)-啶-3-基]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙氧基]羰基苯基]甲胺基]茚烷-1-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(3R)-啶-3-基]氧羰基茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(3R)-啶-3-基]氧羰基茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(3R)-1-氧離子基啶-1-鎓-3-基]氧基-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(2-二甲基胺基乙氧基羰基)茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)氧羰基]茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯 [(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]-5-[[[1-(羥甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]-甲基-胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]-5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(甲氧甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(2-二甲基胺基乙氧基羰基)茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(2-二甲基胺基乙氧基羰基)茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基羰基]茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基羰基]茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物 [(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-苯基-1-[(3R)-啶-3-基]氧基羰基-丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-苯基-1-[(3R)-啶-3-基]氧基羰基-丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]-甲基-胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]-甲基-胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物 [(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(甲氧甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
表述語「單一非鏡像異構物」係以接近經分離為未確定在R6所連接之立體碳原子(2)處之絕對組態之單一非鏡像異構物之各式(I)化合物的化學名記述。
本發明亦關於製備本發明化合物之方法。
式(I)化合物可根據以下記述之流程A及流程B的一般合成途徑或依據熟悉技藝人士可容易地應用之稍作修改的程序獲得。
在以下流程A及流程B中，僅自於同在申請中之國際申請案號PCT/EP2013/075520所述之吡啶N-氧化物(III)起始，說明其中x’為1之式(I)化合物(對應於式(IA)化合物)。任何其中x’為0之對應式(I)化合物可類似於同在申請中之國際申請案號PCT/EP2013/075520中所述之化合物(V)，自非氧化吡啶起始而類似地獲得。
不應將下文所述及記述於以下流程A中之製備方法視為限制可用於製備本發明化合物之合成方法的範疇。
在以下流程A及流程B中，關於式(IA)之化合物及關於式(II)至(XXI)之化合物，除非另外指示，否則R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L1、W1、L2、W2、L、A、n、m、k及x’係如上文所定義，PG係保護基及Y係選自一鍵、-CH2-、[1]-(CO)-[X]-(CH2)t’-[2]、及[1]-(SO2)-[X]-(CH2)t’-[2]之基團，其中 [1]及[2]分別代表基團Y與環W1及與甲醯基之連接點，且其中[X]係一鍵或經取代或未經取代之伸芳基及t’係0或1至3之整數。
式(IA)化合物可根據以下流程1/(S1)經由如下所述使式(II)化合物與式(V)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(II)化合物與式(V)化合物於適宜溶劑(諸如乙腈、DCM或乙醇)中在酸(諸如乙酸)及視需要之鹼(諸如三乙胺)及還原劑(諸如NaB(OAc)3H或NaBH3CN)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度)或0℃或40℃)下反應。
式(II)化合物可根據以下流程2/(S2)經由如下所述使式(IV)化合物與式(III)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(IV)化合物與式(III)化合物於適宜溶劑(諸如DCM)中在適宜偶合劑(諸如EDC/DMAP或HATU)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度))下反應。
式(III)化合物可如同在申請中之國際申請案號PCT/EP2013/075520中所述製備得。
式(V)化合物可根據以下流程3/(S3)經由將式(VI)化合物解保護而製備得。
典型反應條件包括使式(VI)化合物與氫來源(諸如甲酸銨或氣態氫)於適宜觸媒(諸如10%Pd/C)上在適宜溶劑(諸如EtOAc)中在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度))下反應。
式(V)化合物亦可經由使式(VI)化合物於適宜溶劑(諸如1,4-二烷)中在適宜酸(諸如氫氯酸)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度))下反應而製備得。
式(VI)化合物可根據以下流程4/(S4)經由如下所述使式(VIII)化合物與式(VII)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(VIII)化合物與式(VII)化合物在適宜溶劑(諸如THF)中在適宜偶合劑(諸如DCC/HOBt或EDC/DMAP或HATU)之存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度)或40℃)下反應。
式(VIII)化合物可根據以下流程5/(S5)經由如下所述 使式(IX)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(IX)化合物與氯甲酸苄酯或二碳酸二-第三丁酯於適宜溶劑(諸如THF/水或1,4-二烷/水)中在適宜鹼(諸如氫氧化鈉)的存在下在適宜溫度(諸如0℃或室溫(或環境溫度))下反應。
式(V)化合物可根據以下流程6/(S6)經由如下所述使式(X)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(X)化合物於適宜溶劑(諸如1,4-二烷)中在適宜酸(諸如氫氯酸)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度))下反應。
式(X)化合物可根據以下流程7/(S7)經由如下所述使式(XI)化合物與式(VII)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XI)化合物與式(VII)化合物於適宜溶劑(諸如THF)中在適宜偶合劑(諸如DCC/HOBt或EDC/DMAP或HATU)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度)或40℃)下反應。
式(XI)化合物可根據以下流程8/(S8)經由如下所述使式(XII)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XII)化合物與適宜鹼(諸如NaOH)於適宜溶劑(諸如MeOH)中在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度)或50℃)下反應。
式(XII)化合物可根據以下流程9/(S9)經由如下所述使式(XIII)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XIII)化合物與適宜的格任亞(Grignard)試劑(諸如甲基溴化鎂或乙基溴化鎂)於適宜溶劑(諸如THF或乙醚)中在適宜溫度(諸如在-78℃、0℃或室溫(或環境溫度))下反應。
式(V)化合物亦可根據以下流程10/(S10)經由如下所述使式(XIV)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XIV)化合物於適宜溶劑(諸如THF或1,4-二烷)中在適宜酸(諸如氫氯酸)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度))下反應。
式(XIV)化合物可根據以下流程11/(S11)經由如下所述使式(XV)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XV)化合物與烷基化劑(諸如聚甲醛或碘甲烷)於適宜溶劑(諸如THF或1,4-二烷)中在適宜鹼(諸如DBU或氫化鈉)的存在下在適宜溫度(諸如0℃或室溫(或環境溫度))下反應。
式(XV)化合物可根據以下流程12/(S12)經由如下所述使式(XVI)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XVI)化合物與芳基羧醛(諸如苯甲醛或4-甲氧苯甲醛)於適宜溶劑(諸如乙腈、DCM或乙醇)中在視需要之鹼(諸如三乙胺)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度)或0℃或40℃)下反應。
式(XVI)化合物可根據以下流程13/(S13)經由如下所述使式(XVII)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XVII)化合物與氫來源(諸如甲酸銨或氣態氫)於適宜觸媒(諸如10%Pd/C)上於適宜溶劑(諸如EtOAc)中在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度))下反應。
式(XVI)化合物亦可經由使式(XVII)化合物於適宜溶劑(諸如1,4-二烷)中在適宜酸(諸如氫氯酸)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度))下反應而製備得。
式(XVII)化合物可根據以下流程14/(S14)經由如下所述使式(XVIII)化合物與式(VII)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XVIII)化合物與式(VII)化合物於適宜溶劑(諸如THF)中在適宜偶合劑(諸如DCC/HOBt或EDC/DMAP或HATU)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度)或40℃)下反應。
式(XVIII)化合物可根據以下流程15/(S15)經由如下所述使式(XIX)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XIX)化合物與氯甲酸苄酯或二碳酸二-第三丁酯於適宜溶劑(諸如THF/水或1,4-二烷/水)中在適宜鹼(諸如氫氧化鈉)的存在下在適宜溫度(諸如0℃或室溫(或環境溫度))下反應。
式(IA)化合物可根據以下流程16/(S16)經由如下所述使式(XX)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XX)化合物於適宜溶劑(諸如乙腈、DCM或乙醇)中在視需要之酸(諸如乙酸)及還原劑(諸如NaB(OAc)3H或NaBH3CN)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度)或0℃或40℃)下反應。
式(XX)化合物可根據以下流程17/(S17)經由如下所述使式(XXI)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(XXI)化合物與烷基化劑(諸如聚甲醛)於適宜溶劑(諸如THF或1,4-二烷)中在適宜鹼(諸如DBU或氫化鈉)的存在下在適宜溫度(諸如0℃或室溫(或環境溫度))下反應。
式(XXI)化合物可根據以下流程18/(S18)經由如下所述使式(II)化合物與式(XVI)化合物反應而製備得。
典型反應條件包括使式(II)化合物與式(XVI)化合物於適宜溶劑(諸如乙腈、DCM或乙醇)中在酸(諸如乙酸)及視需要之鹼(諸如三乙胺)的存在下在適宜溫度(諸如室溫(或環境溫度)或0℃或40℃)下反應。
所述製程由於易於透過熟悉技藝人士已知之任何適當變型適當地調整，以獲得任何本發明之期望化合物而尤其有利。該等變型包含在本發明之範疇內。
由所有上述內容，熟悉技藝人士應明瞭任何所述基團可以原樣或以任何經適當保護的形式存在。
特定而言，存於式II至XIII之化合物中且可能產生不期望副反應及副產物的官能基在發生烷基化、醯基化、偶合、氧化或磺基化反應之前需受適當地保護。同樣地，在完成該等反應後可隨後接著將該等經保護的基團解保護。
根據本發明，除非另外指示，否則術語「保護基」係指適於保留其所鍵結之基團之官能的保護基。通常，保護基係用來 保留胺基、羥基、或羧基官能。因此，適當的保護基可包括，例如，苄基、苄氧羰基、第三丁氧羰基、烷基或苄基酯或其類似物，其等係熟悉技藝人士所熟知[關於一般的參考，參見T.W.Green；有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(Wiley,N.Y.1999)]。
同樣地，任何該等基團(例如包括羰基、羥基或胺基)之選擇性保護及解保護可根據有機合成化學中常用的熟知方法來完成。
式(I)化合物的視需要鹽化可經由將任何游離酸性基團或胺基適當地轉變成對應的醫藥上可接受之鹽來進行。在此情況，用於本發明化合物之視需要鹽化的操作條件亦皆係在熟悉技藝人士的一般知識內。
由所有上述內容，熟悉技藝人士應明瞭以上方法，包括用於製備本發明適當化合物之其之任何變型，可方便地經修改，以使反應條件適應特定需求，例如經由視情況而定，選擇適當的縮合劑、溶劑及保護基。
本發明亦提供本發明化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如雷氏醫藥科學手冊(Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook),XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A所述者)混合的醫藥組成物。
本發明化合物之投藥可根據病患需求來完成，例如，經口、經鼻、非經腸道(皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內及經由輸液)、經由吸入、經直腸、經陰道、外用、局部、經皮、及經由眼睛投藥。各種固體口服劑型可用於本發明化合物之投藥，包括諸如 錠劑、膠囊錠(gelcap)、膠囊、囊片(caplet)、顆粒、口含錠(lozenge)及鬆散粉末的固體形式。本發明化合物可單獨投藥或與各種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑(諸如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、澱粉)及技藝中已知之賦形劑(包括，但不限於，懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏結劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、芳香劑、潤滑劑及其類似物)組合投藥。定時釋放膠囊、錠劑及凝膠亦有利於本發明化合物之投藥。
各種液體口服劑型亦可用於本發明化合物之投藥，包括水性及非水性溶液、乳液、懸浮液、糖漿、及酏劑。該等劑型亦可包含技藝中已知之適宜的惰性稀釋劑，諸如水及技藝中已知之適宜的賦形劑諸如防腐劑、濕潤劑、甜味劑、芳香劑、以及用來乳化及/或懸浮本發明化合物之試劑。本發明化合物可以等張無菌溶液之形式，例如，經靜脈內注射。其他製劑亦係可能。
用於經直腸投藥之本發明化合物之栓劑可經由將化合物與適宜的賦形劑(諸如可可脂、水楊酸鹽及聚乙二醇)混合而製備得。
用於陰道投藥之調配物可呈乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑、或噴霧配方之形式，其除活性成分之外，尚包含技藝中已知之該等適宜載劑。
關於外用投藥，醫藥組成物可呈乳膏、軟膏、擦劑、洗劑、乳液、懸浮液、凝膠、溶液、糊劑、粉末、噴霧劑、及適用於投與皮膚、眼睛、耳朵或鼻子之滴劑之形式。外用投藥亦可包括透過諸如經皮貼片之構件經皮投藥。
關於治療呼吸道疾病，根據本發明之化合物較佳係經由吸入投藥。
可吸入製劑包括可吸入粉末、含有推進劑之定量氣溶膠或不含推進劑之可吸入調配物，且可透過適當的吸入裝置(其可各別地選自乾粉吸入器、加壓定量吸入器、或噴霧劑)投藥。
關於作為乾粉投藥，可利用自先前技藝得知的單劑量或多劑量吸入器。在該情況中，可將粉末填充於明膠、塑膠或其他膠囊、匣筒或氣泡包裝(blister pack)或儲器中。
可將一般為無毒性且對本發明化合物為化學惰性的稀釋劑或載劑(例如，乳糖或任何其他適用於改良呼吸分率的添加劑)添加至本發明之粉末狀化合物。
含有諸如氫氟烷烴之推進劑氣體的吸入氣溶膠可包含呈溶液或分散形式的本發明化合物。經推進劑驅動的調配物亦可包含其他成分諸如共溶劑、穩定劑及視需要的其他賦形劑。
包含本發明化合物之不含推進劑的可吸入調配物可呈存於水性、醇性或氫醇性介質中之溶液或懸浮液形式，且其等可藉由先前技藝已知之噴射或超音波噴霧器或藉由軟霧噴霧器諸如Respimat®遞送。
本發明化合物可作為單獨的活性劑投藥或與其他醫藥活性成分(包括彼等目前用於治療呼吸病症者，例如β 2-激動劑、抗毒蕈鹼劑、皮質類固醇、有絲分裂劑活化蛋白激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、核因子κ-B激酶子單元β(IKK2)抑制劑、人類嗜中性白血球彈性蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯素調節劑、非類固醇消炎劑(NSAID)及黏液調節劑)組合投藥。
本發明亦提供本發明化合物與選自由卡莫特羅(carmoterol)、維藍特羅(vilanterol，GSK-642444)、茚達特羅 (indacaterol)、米維特羅(milveterol)、福莫特羅(arformoterol)、佛莫特洛(formoterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)、AZD-3199、奧達特羅(olodaterol)(BI-1744-CL)、阿貝特羅(abediterol，LAS-100977)、班布特羅(bambuterol)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、丙卡特羅(procaterol)、克倫特羅(clenbuterol)、瑞普特羅(reproterol)、非諾特羅(fenoterol)及ASF-1020及其鹽組成之群之β 2-激動劑的組合。
本發明亦提供本發明化合物與選自由丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、呋喃甲酸氟替卡松(fluticasone furoate)、呋喃甲酸莫米松(mometasone furoate)、二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)、環索奈德(ciclesonide)、布地奈德(budesonide)、GSK 685698、GSK 870086組成之群之皮質類固醇的組合。
本發明亦提供本發明化合物與選自由阿地銨(aclidinium)、噻托銨(tiotropium)、異丙托銨(ipratropium)、曲司銨(trospium)、格隆銨(glycopyrronium)及氧托銨(oxitropium)鹽組成之群之抗毒蕈鹼劑的組合。
本發明亦提供本發明化合物與選自由AN-2728、AN-2898、CBS-3595、阿普斯特(apremilast)、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、西潘茶鹼(cipamfylline)、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)、BAY19-8004及SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、奧米司特(oglemilast)、OX-914、替托司特(tetomilast)、MEM-1414及RPL-554組成之群之PDE4抑制劑的組合。
本發明亦提供本發明化合物與選自由塞馬莫德(semapimod)、他匹莫德(talmapimod)、吡非尼酮(pirfenidone)、PH-797804、GSK-725、米諾金(minokine)及洛批莫德(losmapimod)及其鹽組成之群之P38 MAP激酶抑制劑的組合。
於一較佳具體例中，本發明提供本發明化合物與IKK2抑制劑之組合。
本發明亦提供本發明化合物與選自由AAT、ADC-7828、Aeriva、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、瑞斯普瓦(respriva)、AZD-9668、美拉(zemaira)、AAT IV、PGX-100、彈性蛋白酶特異性抑制劑(elafin)、SPHD-400、α1-蛋白酶抑制劑(prolastin)C及吸入型α1-蛋白酶抑制劑組成之群之HNE抑制劑的組合。
本發明亦提供本發明化合物與選自由孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)及普侖司特(pranlukast)組成之群之白三烯素調節劑的組合。
本發明亦提供本發明化合物與選自由布洛芬(ibuprofen)及酮洛芬(ketoprofen)組成之群之NSAID的組合。
本發明亦提供本發明化合物與選自由INS-37217、地誇磷索(diquafosol)、西貝那德(sibenadet)、CS-003、他奈坦(talnetant)、DNK-333、MSI-1956及吉非替尼(gefitinib)組成之群之黏液調節劑的組合。
本發明化合物之劑量係視多種因素而定，包括待治療的特定疾病、症狀的嚴重度、投藥途徑、劑量間隔頻率、所使用的特定化合物、該化合物的效力、毒理概況、及藥物動力概況。
本發明化合物可例如，以包括介於0.001及1000毫克/天之間，較佳介於0.1及500毫克/天之間之劑量有利地投藥。
當經由吸入途徑投藥時，本發明化合物之劑量有利地包括介於0.01及20毫克/天之間，較佳介於0.1及10毫克/天之間。
較佳地，本發明化合物可單獨或與其他活性成分之組合投藥來預防及/或治療任何阻塞性呼吸疾病諸如哮喘、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)。
可投與本發明化合物來預防及/或治療任何需要PDE4抑制或M3拮抗作用之疾病。該疾病包括：過敏性疾病狀態諸如異位性皮膚炎、尋麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、嗜伊紅性肉芽腫(eosinophilic granuloma)、牛皮癬、發炎性關節炎、類風濕性關節炎、敗血性休克、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、心肌及腦的再灌流傷害、慢性腎小球性腎炎(glomerulonephritis)、內毒素性休克、囊性纖維變性(cystic fibrosis)、動脈再狹窄(arterial restenosis)、動脈粥樣硬化、角化症、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、發熱(pyresis)、糖尿病、塵肺症(pneumoconiosis)、毒性及過敏性接觸性濕疹、非過敏性濕疹、脂漏性濕疹、單純苔癬(lichen simplex)、曬傷、會陰部位搔癢、斑禿、增生性疤痕(hypertrophic scar)、盤狀紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、毛囊及大面積的膿性皮炎(pyodermias)、內因性及外因性痤瘡、紅斑(acne rosacea)、貝捷特氏症(Behçet’s disease)、過敏性紫瘢病腎炎(anaphylactoid purpura nephritis)、發炎性腸病、白血病、多發性硬化症、胃腸疾病、自體免疫疾病等等。
其亦包括神經及精神病症諸如阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多重系統萎縮(MSA)、思覺失調症(schizophrenia)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、亨汀頓氏舞蹈病(Huntington’s disease)、皮克氏病(Pick’s disease)、憂鬱症、中風、及脊髓傷害。
本發明現將經由以下實施例作進一步說明。
實施例
簡寫
DCC=N,N’-二環己基碳二醯亞胺；HOBt=羥基苯并三唑；HATU=(二甲胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞銨六氟磷酸鹽；EDC=1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽；DBU=1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯；DMAP=4-二甲胺基吡啶；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；EtOAc=乙酸乙酯；RT=室溫；THF=四氫呋喃；DCM=二氯甲烷；MeOH=甲醇；EtOH=乙醇；LHMDS=雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰；m-CPBA=間氯過氧苯甲酸；TFA=三氟乙酸；LC-MS=液相層析/質譜術；NMR=核磁共振；HPLC=高壓液相層析；MPLC=中壓液相層析；SFC=超臨界流體層析。
一般實驗細節
分析方法
液相層析-質譜術
方法1
LC-MS係於具有偶合至Micromass ZQ單一四極子質譜儀之Waters 2996二極體陣列偵測器的Waters 2795 Alliance HT HPLC上進行，其使用Phenomenex Luna C18(2)管柱(5微米，100 x 4.6毫米加上防護匣筒)利用在3.5分鐘內5-95%乙腈/水(於各移動相中具有0.1%甲酸)之線性梯度且在95%下維持2.0分鐘。
方法2
LC-MS係於具有偶合至Micromass ZQ單一四極子質譜儀之Waters 2996二極體陣列偵測器的Waters 2795 Alliance HT HPLC上進行，其使用Waters Xterra MS C18管柱(5微米，100 x 4.6毫米加上防護匣筒)，一開始在5%乙腈/水(於水性移動相中具有10mM碳酸氫銨)下維持0.5分鐘，隨後為在3.5分鐘內5-95%之線性梯度及接著在95%下維持1.5分鐘。
方法3
UPLC-MS係於具有偶合至Waters SQD2單一四極子質譜儀之Waters二極體陣列偵測器的Waters Acquity I-Class上進行，其使用Waters HSS C18管柱(1.8微米，100 x 2.1毫米)，一開始在5%乙腈/水(於各移動相中具有0.1%甲酸)下維持1.2分鐘，隨後為在3.5分鐘內5-100%之線性梯度及接著在100%下維持1.5分鐘(F=0.5毫升/分鐘)。
方法4
UPLC-MS係於具有偶合至Waters SQD2單一四極子質譜儀之Waters二極體陣列偵測器的Waters Acquity I-Class上進行，其使用Waters BEH Shield RP18管柱(1.7微米，100 x 2.1毫米)，一開始在5%乙腈/水(於各移動相中具有10mM碳酸氫銨)下維持1.2分鐘，隨後為在3.5分鐘內5-100%之線性梯度及接著在100%下維持1.5分鐘(F=0.5毫升/分鐘)。
超臨界流體層析--質譜術分析條件
方法5
SFC-MS係在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上，使用Chiralpak IA管柱利用在5毫升/分鐘、120巴(bar)背壓、40℃管柱溫度下等度運行的55%異丙醇/CO2(含有0.1%二乙胺)進行。
方法6
SFC-MS係在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上，使用Chiralpak IA管柱利用在5毫升/分鐘、120巴背壓、40℃管柱溫度下等度運行的5%甲醇/CO2(含有0.1%二乙胺)進行。
方法7
SFC-MS係在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上，使用YMC Amylose-C管柱利用在5毫升/分鐘、120巴背壓、40℃管柱溫度下等度運行的55%異丙醇/CO2(含有0.1%二乙胺)進行。
方法8
SFC-MS係在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上，使用YMC Amylose-C管柱利用在5毫升/分鐘、120巴背壓、40℃管柱溫度下等度運行的50%異丙醇/CO2(含有0.1%二乙胺)進行。
方法9
SFC-MS係在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上，使用YMC Amylose-C管柱利用在5毫升/分鐘、120巴背壓、40℃管柱溫度下等度運行的40%乙醇/CO2(含有0.1%二乙胺)進 行。
方法10
SFC-MS係在具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統上，使用YMC Amylose-C管柱利用在5毫升/分鐘、120巴背壓、40℃管柱溫度下等度運行的40%異丙醇/CO2(含有0.1%二乙胺)進行。
對掌性HPLC-分析條件
方法11
對掌性HPLC係在Agilent 1200系列HPLC系統上，使用Chiralpak IA管柱利用50%異丙醇/庚烷(含有0.1%二乙胺)在1毫升/分鐘下進行。
方法12
對掌性HPLC係在Agilent 1200系列HPLC系統上，使用YMC Cellulose-C管柱利用50%異丙醇/庚烷(含有0.1%二乙胺)在1毫升/分鐘下進行。
NMR
除非另外說明，否則1H核磁共振(NMR)光譜術係使用在400MHz下操作之Bruker儀器，利用所述溶劑在大約室溫下進行。在所有情況中，NMR數據與所提出的結構一致。特徵化學位移(δ)係以百萬分率使用針對主要峰之指示的習知縮寫給出：例如，s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙重峰之雙重峰；dt，三重峰之雙重峰；m，多重峰；br，寬峰。
製備型逆相HPLC條件
製備型HPLC純化係藉由逆相HPLC使用Waters Fractionlynx製備型HPLC系統(2525泵，2996/2998 UV/VIS偵測器，2767液體處理器)或相當的HPLC系統(諸如Gilson Trilution UV導引系統)進行。Waters 2767液體處理器同時作為自動取樣器及溶離份收集器。
用於化合物之製備純化的管柱係10微米19 x 150毫米之Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna Phenyl Hexyl或Waters Xbridge Phenyl，或Waters CSH Phenyl Hexyl,19 x 150,5微米管柱。
基於乙腈及甲醇溶劑系統在酸性或鹼性條件下選擇適當的聚焦梯度。
在酸性/鹼性條件下使用的調節劑分別係甲酸或三氟乙酸(0.1%V/V)及碳酸氫銨(10mM)。
純化係藉由Waters Fractionlynx軟體通過在210-400nm下監測及在260nm下觸發臨限收集值來控制，及當使用Fractionlynx時，在APi條件下觀察目標分子離子的存在。收集的溶離份藉由LCMS(具有Waters SQD的Waters Acquity系統)來分析。
化合物製備
當未描述起始物料之製備時，其等係於市面購得，文獻中已知，或可由熟悉技藝人士使用標準程序輕易地獲得。當陳述化合物係「類似於」或「相似於」先前實施例或中間體製備得時，熟悉技藝人士當明瞭可針對各特定反應修改反應時間、試劑之當量數及溫度，且可能需要或希望使用不同的處理或純化技術。
急速層析係指矽膠層析，且係使用Isolera MPLC系統(Biotage製造)、預填充的矽膠匣筒(Biotage供應)、或使用習知之 玻璃管柱層析進行。
在隨後的程序中，在各起始物料之後可能提供化合物的參考編號。此僅係為熟練的化學人士提供輔助。起始物料可能不一定係自所提及的批次製備得。
以下實施例中說明的許多化合物係自立體化學上純的起始物料製備得，例如95%鏡像異構過量(ee)。
在有指示的情況下，實施例中之化合物的立體化學係假定在整個任何後續反應條件中維持在起始物料之經解析立體中心處的絕對組態來指定。
經分離為未確定在通式(I)或(I’)中之立體中心(2)處之絕對組態之單一非鏡像異構物的化合物在下文稱為單一非鏡像異構物，而不針對未知的立體中心敘述其絕對組態之化學名稱。
對掌性分離方案
化合物之非鏡像異構分離係藉由對掌性高效液相層析(HPLC)使用Gilson Trilution製備型HPLC系統(322泵，155UV/VIS，GX281液體處理器及溶離份收集器)或藉由超臨界流體層析(SFC)使用Waters Thar Prep100製備型SFC系統(P200 CO2泵，2545調節泵(modifier pump)，2998UV/VIS偵測器，具有堆疊式注射模組的2767液體處理器)達成。Waters 2767液體處理器同時作為自動取樣器及溶離份收集器。
用於化合物之製備純化的管柱係Diacel Chiralpak IA/IB/IC、Phenomenex Lux Cellulose-4、YMC Amylose-C或YMC Cellulose-C(於5μm 250 x 20-21.2mm ID)。
基於甲醇、乙醇或異丙醇溶劑系統在未調整或鹼性條 件下選擇適當的等度方法。
所使用的標準SFC方法係調節劑、CO2、100毫升/分鐘、120巴(Bar)背壓、40℃管柱溫度。所使用的標準HPLC方法係調節劑、庚烷、5毫升/分鐘及室溫。
在鹼性條件下使用的調節劑係二乙胺(0.1%V/V)。在酸性條件下使用的調節劑係甲酸(0.1%V/V)或三氟乙酸(0.1%V/V)。
SFC純化係藉由Waters Fractionlynx軟體通過在210-400nm下監測及在臨限收集值(通常為260nm)下觸發來控制。收集的溶離份藉由SFC(具有Waters SQD的Waters/Thar SFC系統)來分析。藉由真空離心來濃縮包含期望產物的溶離份。
HPLC純化係藉由Gilson Trilution軟體監測兩個波長及在臨限收集值(通常為260nm)下觸發來控制。收集的溶離份藉由HPLC(Agilent 1200系列HPLC系統)來分析。藉由真空離心來濃縮包含期望產物的溶離份。
中間體1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-甲醯基-噻吩-2-羧酸酯
向5-甲醯基-2-噻吩羧酸(400毫克，2.56毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)中之經攪拌溶液添加(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基- 吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙醇(描述於同在申請中之國際申請案號PCT/EP2013/075520中之化合物I-1/A)(881毫克，2.56毫莫耳)，接著添加4-(二甲胺基)吡啶(156毫克，1.28毫莫耳)及N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(983毫克，5.12毫莫耳)。使所得混合物於室溫下攪拌18小時。使反應物於二氯甲烷與碳酸氫鈉飽和水溶液之間分溶。將有機層用鹽水洗滌，通過疏水性玻料及於真空中移除溶劑。經由矽膠管柱層析純化粗製物料，用0-100%含於DCM中之EtOAc溶離，得到標題化合物(488毫克，39%)之黃色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.97(s,1 H),8.15(s,2 H),7.81(d,J=3.6Hz,1 H),7.72(d,J=3.6Hz,1 H),7.03-6.99(m,2 H),6.87(d,J=8.7Hz,1 H),6.26(dd,J=4.4,10.0Hz,1 H),3.91(s,3 H),3.88(s,3 H),3.72(dd,J=10.0,14.0Hz,1 H),3.33(dd,J=4.4,14.0Hz,1 H)。
LCMS(方法2)：[MH+]=482於3.38分鐘。
經由與中間體1相同的方法合成得以下中間體：
中間體3
2-(苄氧羰基胺基)-2-苯基-丙酸
在0℃下向2-胺基-2-苯基丙酸(1.65克，10毫莫耳)溶於THF及水之混合物(1：1，180毫升)之溶液中同時添加氯甲酸苄酯(1.42毫升，10毫莫耳)及NaOH(1N，10毫升，10毫莫耳)。將混合物於0℃下攪拌1小時。移除冰浴且將反應混合物於室溫下攪拌16小時。於真空中移除溶劑且用10%氫氧化鈉水溶液將水層鹼化至pH~13。用EtOAc(2 x 50毫升)反萃取水相。然後用6N HCl將水層酸化至pH~3-2。添加EtOAc(200毫升)且使反應混合物在室溫下攪拌16小時。使層分離且用EtOAc(2 x 50毫升)再萃取水相。將合併的有機部分經MgSO4乾燥，過濾並於真空中移除溶劑得到標題化合物(1.34克，48%)之澄清油。此油未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.46(d,J=7.4Hz,2 H),7.37-7.25(m,8 H),6.86-6.54(m,1 H),6.23-6.01(m,1 H),HH5.14-4.99(m,2 H),2.02(s,3 H)。
LCMS(方法1)：[MH+]=300於2.68分鐘。
中間體4：
(R)- 啶-3-基2-胺基-2-苯基-丙酸酯
將2-(苄氧羰基胺基)-2-苯基-丙酸(1.34克，4.8毫莫耳)及N,N’-二環己基碳二醯亞胺(1.2克，4.8毫莫耳)於無水THF(24毫升)中之溶液在室溫下攪拌1小時。隨後添加1-羥基苯并三唑水合物(777毫克，5.8毫莫耳)及(R)-啶-3-醇(1.03克，8.11毫莫耳)及使所得漿液於室溫下攪拌3天。此後，使反應混合物過濾通過Celite®襯墊並於真空中移除溶劑。使殘留物於EtOAc(100毫升)與Na2CO3飽和水溶液(2 x 50毫升)之間分溶。用EtOAc(2 x 50毫升)反萃取水性部分。將合併的有機部分用鹽水(30毫升)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且於真空中移除溶劑。所獲得的固體殘留物(844毫克)未經進一步純化即用於下一步驟中。將此殘留物溶解於EtOAc(15毫升)中及添加甲酸銨(750毫克，11.91毫莫耳)及10%Pd/C(550毫克)。將混合物加熱至60℃持續16小時。於漿液冷卻至室溫且過濾通過Celite®襯墊後，用EtOAc(150毫升)洗滌固體。
將溶劑於真空中移除，得到作為兩非鏡像異構物之混合物的標題化合物(606毫克，經兩步驟之產率為46%)。白色固體未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.51-7.47(m,2 H),7.37-7.31(m,2 H),7.30-7.21(m,2 H),7.19-7.10(m,1 H),4.81-4.76(m,1 H),3.24-3.10(m,1 H),2.79-2.61*(m,4 H),2.61-2.43†(m,4 H),2.30-2.18(m,1 H),2.02-1.96*(m,1 H),1.95-1.87†(m,1 H),1.73†(s,3 H),1.72†(s,3 H),1.70-1.58(m,1 H),1.58-1.42(m,1 H),1.42-1.20(m,1 H),1.18-1.01(m,1 H)。†及*係指不同異構物(任意指定)。LCMS(方法2)：[MH+]=275於2.70分鐘。
中間體5：
[(3R)- 啶-3-基]1-(第三丁氧羰基胺基)茚烷-1-羧酸酯
將1-(第三丁氧羰基胺基)茚烷-1-羧酸(1.0克，3.6毫莫耳)及N,N’-二環己基碳二醯亞胺(1.1克，4.3毫莫耳)於THF(24毫升)中之溶液在室溫下攪拌1小時。隨後添加1-羥基苯并三唑水合物(577毫克，4.3毫莫耳)及(R)-啶-3-醇(914毫克，7.2毫莫耳)及使所得漿液於室溫下攪拌3天。此後，使反應混合物過濾通過Celite®襯墊並於真空中移除溶劑。使殘留物於EtOAc(100毫升)與Na2CO3飽和水溶液(2 x 50毫升)之間分溶，及用EtOAc(2 x 50毫升)再萃取所得之水性部分。將合併的有機部分用鹽水(30毫升)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且於真空中移除溶劑得到白色發泡體(1.18克，85%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.25(m,2 H),7.25-7.18(m,2 H),5.47-5.40(m,1 H),4.79-4.74(m,1 H),3.20-3.05(m,4 H),2.81-2.63(m,4 H),2.54†(d,J=14.9Hz,1 H),2.47-2.39*(m,1 H),2.02-1.96†(m,1 H),1.94-1.89*(m,1 H),1.75-1.72†(m,1 H),1.70-1.58(m,1 H),1.55-1.46(m,2 H),1.43(bs,9 H),1.17-0.99*(m,1 H)，†及*係指不同異構物(任意指定)。LCMS(方法2)：[MH+]=287於3.08分鐘。
經由類似方法合成得以下中間體：
中間體16
(1-甲基-4-哌啶基)-2-胺基-2-苯基-乙酸酯雙鹽酸鹽
將(1-甲基-4-哌啶基)2-(第三丁氧羰基胺基)-2-苯基乙酸酯(2.60克，7.47毫莫耳)溶於含在二烷中之4N HCl(9.34毫升，37.3毫莫耳)中之溶液於室溫下攪拌18小時。經由於減壓下蒸發移除溶劑，且與乙醚共蒸發得到標題化合物之黃色膠(2.80克，定量產率)。
LCMS(方法2)：[MH+]=249於1.93分鐘。
經由類似方法合成得以下中間體：
中間體6
2-(第三丁基亞磺醯基胺基)-2-苯基-丙酸異丙酯
使異丙基-2-第三丁基亞磺醯基亞膠基-2-苯基-乙酸酯(0.71克，2.40毫莫耳)溶於無水DCM(15毫升)之溶液於N2下攪拌並冷卻至-78℃。經10分鐘期間逐滴添加溴化甲基鎂溶於乙醚之3.0M溶液(1.2毫升，3.60毫莫耳)然後於-78℃下攪拌1小時。藉由逐滴添加飽和NaHCO3溶液(6毫升)接著添加水(10毫升)使混合物停止反應並以DCM(2x30毫升)萃取。將有機萃取物合併並以鹽水(20毫升)洗滌及過濾通過相分離器。將溶劑於真空中移除得到標題化合物之流動黃色油(0.68克，91%)。
LCMS(方法2)：[MH+]=312於2.87分鐘。
經由類似方法合成得以下中間體：
中間體8
2-(第三丁基亞磺醯基胺基)-2-苯基-丙酸
將2-(第三丁基亞磺醯基胺基)-2-苯基-丙酸異丙酯(1.06克，3.41毫莫耳)及NaOH水溶液(2M，5.1毫升，10.2毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)之溶液於50℃下加熱3小時。於冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc(30毫升)稀釋並以水(2x20毫升)萃取。用1M HCl將水相酸化至pH 5/6，並於真空中移除溶劑得到標題化合物之淺棕色固體(0.54克)。其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(方法2)：[MH+]=270於2.05及2.18分鐘。
經由類似方法合成得以下中間體：
中間體10
(1-甲基-4-哌啶基)2-(第三丁基亞磺醯基胺基)-2-苯基-丙酸酯
將2-(第三丁基亞磺醯基胺基)-2-苯基-丙酸(0.27克，1.0毫莫耳)、1-甲基哌啶-4-醇(0.23克，2.0毫莫耳)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(0.41克，2.0毫莫耳)及1-羥基苯并三唑水合物(0.27克，2.0毫莫耳)於THF(25毫升)中之混合物在室溫下攪拌42小時。將混合物過濾通過Celite®床並於真空中移除溶劑。使殘留物於EtOAc(25毫升)與2M Na2CO3水溶液(2 x 50毫升)之間分溶。將有機相用鹽水(20毫升)洗滌，分離及過濾通過相分離器。將溶劑於真空中移除得到棕色固體(0.23克，62%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(方法2)：[MH+]=367於2.67分鐘。
經由類似方法合成得以下中間體：
實施例1
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)- 啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯甲酸鹽
向(R)-啶-3-基2-胺基-2-苯基丙酸酯(160毫克，0.58毫莫耳)於CH3CN(5毫升)中之懸浮液添加[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(234毫克，0.49毫莫耳)，隨後添加乙酸(0.07毫升，1.0毫莫耳)及經烘箱乾燥之3埃(Å)碎分子篩(200毫克)。將所得漿液於室溫下攪拌2天。一次性添加NaBH(OAc)3(513毫克，2.23毫莫耳)及將反應混合物於室溫下再多攪拌3.5小時。將反應混合物過濾通過Celite®襯墊並用EtOAc(100毫升)洗滌固體。然後將濾液於真空中濃縮，及藉由製備型HPLC，使用甲酸作為層析溶劑之酸性調節劑純化殘留物，得到標題化合物(非鏡像異構物之1：1混合物)的淺黃色固體(128毫克，35%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.27(s,1 H),8.19(s,2 H),7.69(dd,J=3.8,1.8Hz,1 H),7.59-7.54(m,2 H),7.42(t,J=7.5Hz,2 H),7.38-7.30(m,1 H),7.08-7.02(m,2 H),6.98-6.93(m,2 H),6.18(dd,J=9.6,4.5Hz,1 H),4.98-4.90(m,1 H),3.94-3.86(m,2 H),3.84(m,3 H),3.84-3.79(m,4 H),3.68(dd,J=14.2,9.6Hz,1 H),3.35(dd,J=13.9,4.8Hz,3 H),2.90-2.79(m,3 H),2.80-2.60(m,2 H),2.09-2.00(m,1 H),1.86-1.70(m,2 H),1.72†(s,3 H),1.70*(s,3 H),1.82-1.48(m,2 H),1.55-1.33(m,1 H)，†及*係指不同異構物(任意指 定)。LCMS(方法1)：[MH+]=740於2.67分鐘。
經由相同方法合成得以下化合物之非鏡像異構物的混合物：
實施例3
[(3R)- 啶-3-基]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙氧基]羰苯基]甲胺基]茚烷-1-羧酸酯
在0℃下向[(3R)-啶-3-基]1-(第三丁氧羰基胺基)茚烷-1-羧酸酯(190毫克，0.49毫莫耳)溶於EtOAc(5毫升)之溶液添加 氯化氫溶於二烷之溶液(4N，5毫升，20毫莫耳)。將所得混合物於室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑且將粗製殘留物稀釋於EtOH(8毫升)中。添加[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]4-甲醯基苯甲酸酯(113毫克，0.33毫莫耳)、Et3N(0.19毫升，1.33毫莫耳)及乙酸(0.03毫升，0.5毫莫耳)及將混合物於室溫下攪拌1小時。一次性添加NaBH3CN(42毫克，0.66毫莫耳)及繼續攪拌18小時。將溶劑移除及使殘留物於EtOAc(20毫升)與水(20毫升)之間分溶，及用EtOAc(2 x 20毫升)反萃取含水部分。將合併的有機部分用0.2N HCl(2 x 20毫升)洗滌。將合併的水相用NaCl飽和且用CHCl3(4 x 50毫升)反萃取。使合併的有機相通過疏水性玻料且於真空中移除溶劑。然後藉由製備型HPLC純化殘留物得到標題化合物之白色固體(149毫克，經兩步驟61%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.56(s,2 H),7.91(d,J=7.8Hz,2 H),7.50-7.43(m,3 H),7.31-7.20(m,3 H),7.06-6.99(m,2 H),6.97(d,J=8.3Hz,1 H),6.21(dd,J=4.2,9.7Hz,1 H),4.70-4.64(m,1 H),3.78(s,3 H),3.75(s,3 H),3.73-3.70(m,2 H),3.62(dd,J=9.7,14.1Hz,1 H),3.32-3.22(m,2 H),3.06-2.96(m,3 H),2.68-2.55(m,4 H),2.40(d,J=14.6Hz,1 H),2.31(d,J=16.6Hz,1 H),2.15(td,J=8.5,13.0Hz,1 H),1.86-1.83†(m,1 H),1.81-1.76*(m,1 H),1.59-1.50(m,1 H),1.45-1.40(m,1 H),1.27-1.14(m,1 H)，†及*係指不同異構物(任意指定)。LCMS(方法1)：[MH+]=746於2.46分鐘。
經由相同方法合成得以下化合物之非鏡像異構物的混合物：
實施例5
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
將(1-甲基-4-哌啶基)2-(第三丁基亞磺醯基胺基)-2-苯基丙酸酯(0.30克，0.84毫莫耳)溶於含在二烷中之4N氯化氫(1.1毫升，4.18毫莫耳)中之溶液於室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑及將殘留物與[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4- 基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(0.27克，0.56毫莫耳)溶於DCM(20毫升)之溶液混合。添加Et3N(0.23毫升，1.68毫莫耳)隨後添加乙酸(0.048毫升，0.84毫莫耳)，且將混合物於室溫下攪拌24小時。添加NaBH(OAc)3(0.70克，3.36毫莫耳)及將反應混合物於室溫下再多攪拌5天。將混合物用DCM(10毫升)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(2 x 15毫升)及飽和NaCl(15毫升)洗滌，過濾通過相分離器並於真空中移除溶劑。經由製備型HPLC純化得到標題化合物的淺黃色固體(0.16克，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.63(s,2 H),8.62(s,2 H),8.22(s,2 H),7.73(d,J=3.8Hz,1 H),7.54-7.51(m,2 H),7.43(dd,J=7.6,7.6Hz,2 H),7.34(dd,J=7.2,7.2Hz,1 H),7.09-7.03(m,4 H),6.19(dd,J=4.3,9.9Hz,1 H),4.84(dd,J=3.4,3.4Hz,1 H),3.94-3.86(m,2 H),3.84(s,3 H),3.81(s,3 H),3.68-3.60(m,1 H),3.36(d,J=18.4Hz,1 H),2.49-2.36(m,2 H),2.29(d,J=47.3Hz,2 H),2.19(s,3 H),2.13(s,1 H),1.81(d,J=5.1Hz,2 H),1.64(s,3 H),1.62-1.57(m,2 H)。
LCMS(方法1)：[MH+]=728於2.59分鐘。
經由相同方法合成得以下化合物之非鏡像異構物的混合物：
實施例18
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)氧羰基]茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
將(1-甲基-4-哌啶基)-1-(第三丁氧羰基胺基)茚烷-1- 羧酸酯(0.25克，0.67毫莫耳)溶於含在二烷中之4N HCl(1.0毫升，4.0毫莫耳)中之溶液於室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑得到白色固體。將先前獲得的固體溶解於乙腈(5毫升)中及添加[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(322毫克，0.67毫莫耳)隨後再添加乙酸(90微升，1.34毫莫耳)。將所得混合物於室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑且使殘留物與甲苯共沸。用乙腈(5毫升)溶解殘留物且添加三乙醯氧硼氫化鈉(457毫克，2.07毫莫耳)。將所得混合物於室溫下攪拌18小時。添加額外的三乙醯氧硼氫化鈉(457毫克，2.07毫莫耳)且於室溫下維持攪拌4小時。將溶劑於真空中移除且將殘留物溶解於水(30毫升)及乙酸乙酯(100毫升)中。使層分離且用乙酸乙酯(2 x 20毫升)萃取水相。使合併的有機相通過疏水性玻料且於真空中移除溶劑。經由製備型HPLC純化粗製材料得到標題化合物(130毫克，26%)的白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14*或†(s,2 H),8.13*或†(s,2 H),7.63(d,J=3.8Hz,1 H),7.30-7.27(m,3 H),7.24-7.18(m,1 H),7.00-6.95(m,2 H),6.88(d,J=3.8Hz,1 H),6.84(d,J=8.1Hz,1 H),6.21(dd,J=4.4,9.5Hz,1 H),4.85-4.81(m,1H),3.91*或†(s,3 H),3.90*或†(s,3 H),3.87(s,3 H),3.88-3.81(m,2 H),3.65(dd,J=10.0,13.8Hz,1 H),3.30(dd,J=4.5,13.9Hz,1 H),3.11(dd,J=7.2,7.2Hz,2 H),2.76-2.68(m,1 H),2.50-2.42(m,1 H),3.35-2.14(m,3 H),2.22(s,3 H),1.92-1.85(m,1 H),1.83-1.77(m,1 H),1.75-1.68(m,1 H),1.56-1.52(m,2 H)。NH不可見。†及*係指不同異構物(任意指定)。
LCMS(方法1)：[MH+]=740於2.59分鐘。
實施例19
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]-5-[[[1-(羥甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
步驟1：(1-甲基-4-哌啶基)2-亞苄基胺基-2-苯基乙酸酯之製備
向(1-甲基-4-哌啶基)2-胺基-2-苯基乙酸酯雙鹽酸鹽(650毫克，2.02毫莫耳)溶於無水DCM(10毫升)之溶液中添加Et3N(0.57毫升，4.05毫莫耳)，隨後添加MgSO4。於在室溫下攪拌1小時後，添加苯甲醛(0.21毫升，2.02毫莫耳)且使混合物在室溫下攪拌36小時。將混合物過濾，用DCM洗滌固體，將水(50毫升) 添加至濾液，使雙相混合物過濾通過相分離器及於真空中移除溶劑得到標題化合物之黃色油(586毫克，86%)。LCMS(方法2)：[MH+]=337於3.25分鐘。
步驟2：(1-甲基-4-哌啶基)2-胺基-3-羥基-2-苯基丙酸酯雙鹽酸鹽之製備
向(1-甲基-4-哌啶基)2-亞苄基胺基-2-苯基乙酸酯(0.28克，0.83毫莫耳)及聚甲醛(50毫克，1.67毫莫耳)於無水二烷(10毫升)中之混合物添加DBU(0.15毫升，1.0毫莫耳)及使混合物於室溫下攪拌3小時。經由蒸發移除溶劑，將殘留物溶解於EtOAc(20毫升)中並以水(2 x 10毫升)洗滌。將水相合併，用EtOAc(10毫升)反萃取。將有機萃取物合併，過濾通過相分離器玻料並於減壓下蒸發至乾，得到黃色膠。將所得膠用含於THF(1毫升)中之1N HCl(1毫升)處理並於室溫下攪拌18小時。將溶劑於真空中移除，將殘留物溶解於1N HCl(3毫升)中並以EtOAc(2 x 5毫升)洗滌，將合併的有機相用1N HCl(3毫升)反萃取。將合併的含水萃取物於減壓下蒸發至乾，與CH3CN共蒸發得到標題化合物之灰白色固體(155毫克，53%)。LCMS(方法2)：[MH+]=279於1.84分鐘。
步驟3：[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之製備
在室溫下向[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(0.21克，0.43毫莫耳)及(1-甲基-4-哌啶基)2-胺基-3-羥基-2-苯基丙酸酯雙鹽酸鹽(0.15克，0.43毫莫耳)於DCM(5毫升)中之經攪拌混合物中添加Et3N(0.12毫升，0.85毫莫耳)，隨後添加AcOH(24微升，0.43毫莫耳)。將所得混合物於室溫下攪拌20小時。添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.27克，1.28毫莫耳)及將混合物於室溫下攪拌24小時。添加額外的三乙醯氧硼氫化鈉(0.27克，1.28毫莫耳)及AcOH(24微升，0.43毫莫耳)及將混合物於室溫下攪拌72小時。將反應混合物用DCM(10毫升)稀釋及用飽和NaHCO3溶液(2 x 20毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，使有機相過濾通過相分離器玻料及於真空中移除溶劑。經由製備型HPLC純化得到標題化合物的灰白色固體(24.9毫克，7.7%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.20(s,2 H),7.68(d,J=3.8Hz,1 H),7.52-7.48(m,2H),7.40(dd,J=7.3,7.3Hz,2H),7.34(dd,J=7.2,7.2Hz,1 H),7.08-7.02(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.18(dd,J=4.7,9.7Hz,1H),4.91-4.87(m,1H),4.17(d,J=11.1Hz,1H),3.95-3.94(m,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.80-3.72(m,1H),3.68(dd,J=9.6,14.1Hz,1H),3.39-3.32(m,1H),3.25-3.13(m,2H),2.51-2.31(m, 2H),2.40-2.20(m,2H),2.15(s,3H),1.86-1.81(m,2H),1.69-1.60(m,2H)。
LCMS(方法1)：[MH+]=744於2.7分鐘。
實施例20
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)- 啶-3-基]氧基-乙基]-甲基-胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
在室溫下向[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(480毫克，1.0毫莫耳)及[(3R)-啶-3-基]2-胺基-2-苯基乙酸酯雙鹽酸鹽(480毫克，1.4毫莫耳)於三氟乙醇(10毫升)中之經攪拌混合物添加Et3N(0.4毫升，2.9毫莫耳)，隨後添加AcOH(115微升，2.0毫莫耳)，及將混合物於室溫下攪拌72小時。於真空中移除溶劑且使殘留物與甲苯(3 x 10毫升)共沸得到黃色膠。將其懸浮於二烷(10毫升)中並添加聚甲醛(300毫克，10.0毫莫耳)。將所得懸浮液於室溫下攪拌及添加DBU(0.18毫升，1.2毫莫耳)並使混合物於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑。將所得殘留物懸浮於無水MeCN(20毫升)中並添加三乙醯氧硼氫化鈉(1.05克，5.0毫莫耳)。將所得混合物於室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑且使殘留物於 EtOAc(35毫升)與1N HCl(30毫升)之間分溶。將水相用EtOAc(35毫升)再次洗滌，然後以固體NaHCO3鹼化並以EtOAc(2 x 25毫升)萃取。將合併的有機萃取物過濾通過相分離器玻料及於真空中移除溶劑。經由製備型HPLC純化得到標題化合物的灰白色固體(73毫克，9.5%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.21*或†(s,2 H),8.21*或†(s,2 H),7.69*或†(d,J=1.2Hz,1 H),7.68*或†(d,J=1.4Hz,1 H),7.63-7.58(m,2 H),7.45-7.39(m,2 H),7.37-7.33(m,1 H),7.10-7.04(m,2 H),6.99-6.95(m,2 H),6.19(ddd,J=1.8,4.4,9.7Hz,1 H),4.98-4.91(m,1H),4.29-4.16(m,2 H),4.08-3.93(m,2 H),3.86(s,3 H),3.83(s,3 H),3.70(dd,J=9.7,14.0Hz,1 H),3.40-3.33(m,1 H),3.24-3.16(m,1 H),3.10-2.89(m,1 H),2.78-2.60(m,5 H),2.38*或†(s,3 H),2.37*或†(s,3 H),2.14-2.11(m,1 H),1.85-1.53(m,3 H),1.42-1.29(m,1 H)。†及*係指不同異構物(任意指定)。LCMS(方法4)：[MH+]=770於3.4分鐘。
實施例21
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]-5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)- 啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
在室溫下向[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(480毫克，1.0毫莫耳)及[(3R)-啶-3-基]2-胺基-2-苯基乙酸酯雙鹽酸鹽(480毫克，1.4毫莫耳)於三氟乙醇(10毫升)中之經攪拌混合物添加Et3N(0.4毫升，2.9毫莫耳)，隨後添加AcOH(115微升，2.0毫莫耳)，及將混合物於室溫下攪拌72小時。於真空中移除溶劑且使殘留物與甲苯(3 x 10毫升)共沸得到黃色膠。將其懸浮於二烷(10毫升)中並添加聚甲醛(300毫克，10.0毫莫耳)。將所得懸浮液於室溫下攪拌及添加DBU(0.18毫升，1.2毫莫耳)並使混合物於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑並使殘留物於EtOAc(25毫升)與水(20毫升)之間分溶。將水相用EtOAc(3 x 20毫升)及CHCl3(2 x 25毫升)進一步萃取。將合併的有機萃取物過濾通過相分離器玻料及於真空中移除溶劑。將殘留物溶解於無水CH3CN(10毫升)中，添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.63克，3.0毫莫耳)且使混合物於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除溶劑，使殘留物於EtOAc(40毫升)與1N HCl(35毫升)之間分溶。將水相用EtOAc(35毫升)進一步洗滌，然後以固體NaHCO3鹼化並以EtOAc(20毫升)及CHCl3(3 x 30毫升)萃取。將合併的有機萃取物過濾通過相分離器玻料及於真空中移除溶劑。經由製備型HPLC純化得到標題化合物的淺棕色固體(150毫克，20%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.20*或†(s,2 H),8.20*或†(s,2 H),7.68*或†(d,J=2.0Hz,1H),7.67*或†(d,J=2.0Hz,1 H),7.55-7.50(m,2 H),7.44-7.34(m,3 H),7.09-7.02(m,2 H),6.98-6.92(m,2 H),6.18(dd,J=4.5,9.9Hz,1 H),4.88-4.83(m,1H),4.27-4.21(m,1 H), 3.99-3.90(m,2 H),3.85(s,3 H),3.83(s,3 H),3.77(d,J=13.9Hz,1 H),3.69(dd,J=10.9,14.7Hz,1 H),3.39-3.32(m,1 H),3.21-3.09(m,1 H),2.75-2.45(m,5 H),1.95-1.87(m,1 H),1.71-1.63(m,2 H),1.58-1.44(m,1 H),1.38-1.28(m,1 H)。†及*係指不同異構物(任意指定)。未見OH及NH。LCMS(方法4)：[MH+]=756於3.31分鐘。
實施例22
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(甲氧甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)- 啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
步驟1：[(3R)-啶-3-基]2-胺基-3-甲氧基-2-苯基丙酸酯雙鹽酸鹽之製備
將二碳酸二-第三丁酯(1.12克，5.12毫莫耳)添加至2-胺基-3-甲氧基-2-苯基丙酸(0.50克，2.56毫莫耳)及2N氫氧化鈉(3.85毫升，7.70毫莫耳)溶於2：1二烷：水(10毫升)之溶液。將 混合物攪拌18小時然後於減壓下移除溶劑。使殘留物於冰/水浴中冷卻然後謹慎地添加1M KHSO4達pH 2。用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取混合物。使合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮。將所得殘留物溶解於THF(15毫升)中及添加3-(R)-啶醇(0.36克，2.81毫莫耳)、羥基苯并三唑(0.38克，2.81毫莫耳)及二環己基碳二醯亞胺(0.58克，2.81毫莫耳)。將混合物攪拌8天然後過濾通過矽藻土(celite®)。將濾液於減壓下濃縮然後於乙酸乙酯(20毫升)與飽和NaHCO3水溶液(20毫升)之間分溶。將合併的有機萃取物用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮得到灰白色發泡體，將其懸浮在含於二烷之4N HCl(10毫升)中。將混合物攪拌20小時然後於減壓下濃縮，以58%產率得到粗製產物之灰白色固體(0.56克)。
LCMS(方法3)：[MH+]=304於1.02分鐘。
步驟2：[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(甲氧甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之製備
在室溫下將[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-甲醯基噻吩-2-羧酸酯(282毫克， 0.59毫莫耳)、及吡啶(0.066毫升，0.82毫莫耳)添加至[(3R)-啶-3-基]2-胺基-3-甲氧基-2-苯基丙酸酯雙鹽酸鹽(0.31克，0.82毫莫耳)溶於乙醇(10毫升)之溶液。將懸浮液加熱至60℃然後將所得溶液攪拌10分鐘。添加氰基硼氫化鈉(0.052克，0.82毫莫耳)及將混合物攪拌4小時然後於減壓下濃縮。使殘留物於乙酸乙酯(5毫升)與2N氫氯酸(5毫升)之間分溶。將水相用乙酸乙酯(5毫升)萃取，然後將合併的有機物用2N氫氯酸(5毫升)洗滌。將合併的水層用飽和NaHCO3水溶液鹼化然後用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取混合物。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮得到粗製產物，藉由製備型HPLC將其純化。此得到兩個包含甲酸之不同純度的溶離份。將兩個溶離份個別地用飽和NaHCO3水溶液鹼化然後用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。將合併的有機萃取物用2N氫氯酸(5毫升)洗滌。將合併的水層用飽和NaHCO3水溶液鹼化然後用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。測得兩個溶離份僅包含期望產物，因此將其合併。使有機物經MgSO4乾燥，過濾然後於減壓下濃縮得到期望產物之白色固體(28毫克，4%)。
1HNMR(400MHz,DMSO)：δ 8.57(s,2 H),7.67(dd,J=3.2,3.2Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,8.0Hz,2 H),7.44-7.33(m,3 H),7.07-6.96(m,4 H),6.19-6.13(m,1 H),4.83-4.76(m,1 H),4.03-3.97(m,1 H),3.90(dt,J=4.8,12.2Hz,2 H),3.81(s,3 H),3.78(s,3 H),3.65-3.58(m,1 H),3.34*或†(s,3H),3.32*或†(s,3 H),3.14-3.05(m,1 H),2.73-2.58(m,3H),2.42-2.34*或†(m,1H),1.95-1.89*或†(m,1H),1.88-1.83*或†(m,1 H),1.63-1.58(m,2 H),1.54-1.48(m,1 H),1.35-1.19(m,2 H)。†及*係指不同異構物(任意指定)。未見NH。LCMS(方法3)： [MH+]=770於2.82分鐘。
實施例7及實施例8
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)- 啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物
(實施例7、非鏡像異構物1及實施例8、非鏡像異構物2)
藉由對掌性製備型SFC純化實施例1之非鏡像異構物的1：1混合物得到單一非鏡像異構物。未測定其等之絕對組態。
獲得標題化合物(實施例7，單一非鏡像異構物1)之白色固體(15毫克，31%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.20(s,2 H),7.68(d,J=3.8Hz,1H),7.59-7.52(m,2 H),7.41(t,J=7.6Hz,2 H),7.33(t,J=7.3Hz,1 H),7.07(d,J=2.0Hz,1 H),7.04(dd,J=8.2,2.1Hz,1 H),6.97-6.92(m,2 H),6.18(dd,J=9.6,4.5Hz,1 H),4.87-4.82(m,1 H),3.88(s,2 H),3.84(s,3 H),3.82(s,3 H),3.68(dd,J=14.1,9.7Hz,1 H),3.35(dd,J=14.1,4.6Hz,1 H),3.24-3.13(m,1 H),3.05-2.85(m,1 H),2.82-2.64(m,4 H),2.60(d,J=13.7Hz,1 H),1.93-1.89(m,1 H),1.71(s,3 H),1.69-1.62(m,1 H),1.70-1.44(m,2 H),1.38-1.27(m,1 H)。
LCMS(方法1)：[MH+]=740於2.63分鐘。
獲得標題化合物(實施例8，單一非鏡像異構物2)之白色固體(14毫克，30%)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.20(s,2 H),7.69(d,J=3.8Hz,1 H),7.59-7.54(m,2 H),7.44-7.39(m,2 H),7.37-7.30(m,1 H),7.08-7.02(m,2 H),7.00-6.94(m,2 H),6.18(dd,J=9.7,4.5Hz,1 H),5.00-4.94(m,1 H),3.91(dd,J=20.8,15.3Hz,2 H),3.84(s,3 H),3.82(s,3 H),3.73-3.63(m,1 H),3.34(dd,J=13.8,4.0Hz,1 H),3.38-3.27(m,1 H),3.05-2.80(m,4 H),2.80-2.67(m,2 H),2.12-2.07(m,1 H),1.86-1.74(m,1 H),1.84-1.55(m,2 H),1.69(s,3 H),1.53-1.42(m,1 H)。LCMS(方法2)：[MH+]=740於3.94分鐘。
下表中記述之化合物係根據實施例7及8中描述之程序經由對掌性製備型SFC或對掌性製備型HPLC作為單一非鏡像異構物獲得。
實施例16
[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(3R)-1-氧離子基 啶-1-鎓-3-基]氧-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯
標題化合物係在實施例7及實施例8中藉由SFC純化期間作為副產物獲得。
1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 8.20(s,2 H),7.68(d,J=3.8Hz,1 H),7.58-7.53(m,2 H),7.44-7.39(m,2 H),7.37-7.30(m,1 H),7.07(d,J=2.1Hz,1 H),7.03(dd,J=8.4,2.2Hz,1 H),6.97-6.92(m,2 H),6.18(dd,J=9.6,4.5Hz,1 H),5.15-5.09(m,1 H),3.88(d,J=7.5Hz,2 H),3.83(s,3 H),3.82(s,3 H),3.67(dd,J=14.3,10Hz,1 H),3.69-3.61(m,1 H),3.34(dd,J=14.1,4.6Hz,1 H),3.26-2.92(m,6 H),2.14-2.09(m,1 H),2.04-1.98(m,1 H),1.89-1.84(m,1 H),1.83-1.80(m,1 H),1.80-1.75(m,1 H),1.73(s,3 H)。LCMS(方法2)：[MH+]=756於2.80分鐘。
本發明化合物之藥理活性
PDE4抑制活性之體外測定
本發明化合物之PDE4抑制活性的體外測定可依據以下記述方案的其中一者確定：
PDE4B2 HTRF測定法：
PDE4B2活性係使用來自Perkin Elmer的LANCE Ultra cAMP均勻時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)測定法偵 測。該測定法係基於經銪(Eu)鉗合物標記之cAMP示蹤劑與樣本cAMP之間對於結合經ULightTM染料標記之cAMP特異性單株抗體(mAb)上之位點的競爭。該測定法係於384孔低容量盤中以10微升體積進行。將人類重組PDE4B2(80pM)利用存於含有1 x HBSS、5mM HEPES、3mM MgCl2、0.1%BSA之緩衝液(pH 7.4)中的3nM cAMP在有或無測試化合物下培養2小時。藉由添加存於含有經銪(Eu)鉗合物標記之cAMP示蹤劑及經ULightTM染料標記之cAMP特異性單株抗體(mAb)之組合終止/偵測緩衝液中之500μM IBMX有效地終止酶反應。然後在於EnVision讀取器上在自340nm至665nm及615nm下讀取盤之前將樣本進一步培養1小時。使用非線性曲線擬合程式由競爭曲線確定IC50值。
PDE4無細胞測定方案
於U937人類單核球上清細胞溶解產物中測定PDE4活性。基本上如Torphy TJ等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1992；263：1195-1205中所述，培養、收獲細胞及製備上清部分。
使U937細胞在37℃、5%CO2下於具有經補充10%胎牛血清及100微克/毫升Pen-strep(Gibco)之GlutaMAXTM-I培養基的RPMI 1640中生長。
收獲細胞及經由於冷PBS中離心(150 x g，8分鐘)洗滌兩次。使經洗滌細胞以最終濃度20 x 106細胞/毫升再懸浮於冷Krebs-Ringer-Henseleit緩衝液中並進行超音波處理。於在15000 x g下離心20分鐘後，匯集上清液，將其分成等份並儲存於-80℃下。
於細胞上清液中經由分析cAMP自培養混合物之消失來測定PDE4活性。
測試化合物之濃度範圍在10-12M與10-6M之間。藉由酶熱變性(於100℃下2.5分鐘)終止反應及使用來自PerkinElmer之「LANCE cAMP Assay」依據供應商的指示測定殘留cAMP含量。
將結果以產生cAMP消失之50%抑制之測試化合物之莫耳濃度(IC50)的平均值±標準差表示。
PDE4活性之抑制百分比係假定在不存在抑制劑時之cAMP消失為100%及在熱變性樣本中之cAMP消失為0%來計算。
當於其中一個上述方案中測試時，本發明之代表性化合物展現低於100nM之IC50。
M3拮抗作用之體外測定
本發明化合物之M3拮抗作用的體外測定可依據以下記述方案的其中一者確定：
M3受體放射性配體結合測定法：
將來自Perkin Elmer之人類M3受體薄膜(15微克/孔)利用0.52nM莨菪鹼甲基氯化物、[N-甲基-3H]在有或無測試化合物、或飽和濃度之阿托品(Atropine)(5μM)下培養，以測定非特異性結合。該測定法係於96孔聚丙烯盤中以250微升體積進行。所使用的測定緩衝液為50mM Tris-HCl、154mM NaCl(pH 7.4)。DMSO之最終測定濃度為0.5%(v/v)。將盤密封且在迴轉式振盪器(orbital shaker)(慢速)上於室溫下培養2小時。在經0.5%聚乙烯亞胺(v/v)預處理之96孔unifilter GF/C過濾盤上收獲薄膜，使用過濾器岐管，利用200微升測定緩衝液洗滌四次。將盤乾燥，隨後添加50微升之microscint-0，密封然後於Trilux Microbeta閃爍計數器中讀取。使用非線性曲線擬合程式由競爭曲線確定IC50值。利用Cheng and Prusoff方程式由IC50值計算Ki值。
M3結合測定法：
在不含Ca++/Mg++之磷酸鹽緩衝鹽水中收獲表現人類M3受體之CHO-K1純系細胞(Swissprot P20309)且經由於1500rpm下離心3分鐘來收集。使顆粒再懸浮於冰冷的緩衝液A(15mM Tris-HCl pH 7.4、2mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA)中及藉由PBI多穩元件(politrcm)(設定5持續15秒)均質化。藉由於4℃下於40000g下持續20分鐘之兩個連續的離心步驟收集粗製薄膜部分，經由於緩衝液A中的洗滌步驟分離。最後使獲得顆粒再懸浮於緩衝液B(75mM Tris HCl pH 7.4、12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA、250mM蔗糖)中，及將等份試樣儲存於-80℃下。
在實驗當天，使冷凍薄膜再懸浮於緩衝液C(50mM Tris-HCl pH 7.4、2.5mM MgCl2、1mM EDTA)中。使用非選擇性毒蕈鹼放射性配體[3H]-N-甲基莨菪鹼(Mol.Pharmacol. 45：899-907)來標記M3結合位點。將結合實驗於96孔盤中在0.1-0.3nM之放射性配體濃度下重複進行兩次(十點濃度曲線)。在10μM冷的N-甲基莨菪鹼之存在下測定非特異性結合。使樣本(終體積0.75毫升)於室溫下培養90分鐘。經由快速過濾通過GF/B Unifilter盤及使用Packard Filtermate Harvester用冷的緩衝液C洗滌兩次(0.75毫升)來終止反應。利用微盤閃爍計數器TriCarb 2500(PerkinElmer)測量過濾器上的放射性。
當於其中一個上述方案中測試時，本發明之代表性化合物展現低於100nM之IC50。
本發明之代表性化合物於PDE4無細胞及M3結合測 定法中皆展現低於100nM之IC50。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)之化合物， 其之氘化衍生物、及醫藥上可接受之鹽、或溶劑合物，其中各R1係氫或係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-SO2NRIRII、-CN、-NRISO2RIII、-NRIRII、-(CO)NRIRII及-NRI(CO)RIII，且其中該(C1-C4)烷基視情況經一或多個選自(C3-C7)環烷基、羥基及-NRIRII之基團取代，且其中該(C1-C4)烷氧基視情況經一或多個鹵素或(C3-C7)環烷基取代，其中，RI係氫或(C1-C6)烷基；RII係氫或(C1-C6)烷基；RIII係氫或(C1-C6)烷基；n係1至3之整數；各R2係氫或係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、羥基、-SO2NRIRII、-CN、-NRISO2RIII、-NRIRII、-(CO)NRIRII及-NRI(CO)RIII，且其中該(C1-C4) 烷基視情況經一或多個選自(C3-C7)環烷基、羥基及-NRIRII之基團取代，且其中該(C1-C4)烷氧基視情況經一或多個鹵素或(C3-C7)環烷基取代，其中RI係氫或(C1-C6)烷基；RII係氫或(C1-C6)烷基；RIII係氫或(C1-C6)烷基；m係1至3之整數；R3及R4係不同或相同且係獨立地選自由以下組成之群：H、(C3-C7)環烷基羰基、視情況經一或多個選自(C3-C7)環烷基及(C5-C7)環烯基之取代基取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C7)環烷基、(C5-C7)環烯基、(C2-C6)烯基、及(C2-C6)炔基；或R3及R4連同互連的原子一起形成稠合至帶有-OR3及-OR4基團之苯基部分之式(r)的2,2-二氟-1,3-二氧五環烷環，其中星號指示與該苯基環共用的碳原子： 各R5係選自由以下組成之群：CN、NO2、CF3及鹵原子；k係0或1至3之整數；x’係0或1；L1係選自一鍵及-(CH2)p-，其中p係1至4之整數；W1係選自二價伸芳基、伸雜芳基及飽和單環伸雜環烷基；L2係選自下列之基團：一鍵；-(CH2)q-，其中q係1或2；[1]-(CO)-[X]-(CH2)t-[2]、及[1]-(SO2)-[X]-(CH2)t-[2]，其中[1]及[2]分別代表基團L2與環W1及與鏈氮原子之連接點，及其中 [X]係一鍵或經取代或未經取代之伸芳基；t係1至4之整數；W2係選自芳基及雜芳基；L係一鍵或-(CH2)-基團；R6係選自由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基、及-CN組成之群，其中該(C1-C4)烷基視情況經一或多個選自(C3-C7)環烷基、(C1-C4)烷氧基及羥基之基團取代，或者，當R6係(C1-C4)烷基時，W2係苯基環，其中一個R1係相對於L在鄰位之烷基，R1及R6兩者可連接而與W2共同形成選自至少1H-環丙苯-1,1-二基、茚烷-1,1-二基(亦命名為2,3-二氫-1H-茚-1,1-二基)、茚烷-2,2-二基(亦命名為2,3-二氫-1H-茚-2,2-二基)、1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基、及1,2,3,4-四氫萘-2,2-二基之稠環基團；R7係選自氫及視情況經羥基或-NR11R12取代之(C1-C4)烷基，且其中R11及R12係獨立地選自氫、(C1-C4)烷基，或者可與其所連接之氮原子一起形成具有選自O、S及NH之額外雜原子的飽和雜環烷基；A係可選自下列的含氮基團：基團(a)，其係-(CH2)s-NR8R9，其中s係1至4之整數及R8及R9獨立地為氫或(C1-C4)烷基；及基團(b)，其係飽和單環、雙環或三環雜環狀環系統，其視情況經一或兩個在各次出現時獨立地選自(C1-C4)烷基及苄基之基團R10取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，A係由式(i)、(ii)、(iii)或(iv)之基團表示： 且其中f=1、2或3；g=1、2或3；且星號(*)代表與式(I)之氧原子的連接點。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，x’為1，其係由式(IA)表示 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L、L1、W1、L2、W2、A、 m、n、及k係如前述，其之氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，W2為苯基環，L為一鍵，及在相對於L之鄰位的其中一個R1與R6可連接形成一環基團，其係由通式(IB)表示 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、A、L1、W1、L2、m、k及x’係如前述式(I)化合物所定義；其之氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中，L1係一鍵，W1係選自噻吩-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、伸苯-1,4-二基、伸苯-1,3-二基及伸苯-1,2-二基之二價基團，L2係-(CH2)-，R7係H及R1、R2、R3、R4、R5、A、m及k係如前述式(I)化合物所定義；其之氘化衍生物及醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，W2為苯基環及L為一鍵，其係由通式(IC)表示： 其中R6係選自甲基、乙基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、甲氧甲基、三氟甲基及二氟甲基，及R1、R2、R3、R4、R5、R7、A、L1、W1、L2、m、n、k及x’係如前述式(I)化合物所定義；及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中，L1係一鍵，W1係選自噻吩-2,5-二基、噻吩-2,4-二基、伸苯-1,4-二基、伸苯-1,3-二基及伸苯-1,2-二基之二價基團，L2係-(CH2)-，R7係H或甲基，R6係選自甲基、乙基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、甲氧甲基、三氟甲基及二氟甲基，及R1、R2、R3、R4、R5、A、m、n、k及x’係如前述式(I)化合物所定義；及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，L1為一鍵，W1係選自二價飽和單環狀伸雜環烷基，其係由通式(ID)所表示 且其中Y為S或CH2；L2係選自-(CH2)q-其中q為1或2、[1]-(CO)-[X]-(CH2)t-[2]、及[1]-(SO2)-[X]-(CH2)t-[2]之基團，其中[1]及[2]分別代表基團L2與飽和單環狀伸雜環烷基環(W1)及與鏈氮原子之連接點，且其中[X]係一鍵或選自伸苯-1,4-、-1,3-及-1,2-二基之經取代或未經取代之伸芳基；t係1至4之整數；且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、W2、L、m、n、k及x’係如前述式(I)化合物所定義，及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其係由式(I)’表示，其中碳(1)之絕對組態係如下所示 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L1、W1、L2、W2、L、A、n、m、k及x’係如前述式(I)化合物所定義，及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列組成之群：[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯甲酸鹽，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]4-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]苯甲酸酯，[(3R)-啶-3-基]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙氧基]羰苯基]甲胺基]茚烷-1-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(3R)-啶-3-基]氧羰基茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基) 乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-苯基-1-[(3R)-啶-3-基]氧羰基-丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]4-[[[1-甲基-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧-乙基]胺基]甲基]苯甲酸酯之單一非鏡像異構物，[(3R)-啶-3-基]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙氧基]羰基苯基]甲胺基]茚烷-1-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(3R)-啶-3-基]1-[[4-[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙氧基]羰基苯基]甲胺基]茚烷-1-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(3R)-啶-3-基]氧羰基茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基) 乙基]5-[[[1-[(3R)-啶-3-基]氧羰基茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-甲基-2-[(3R)-1-氧離子基啶-1-鎓-3-基]氧基-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(2-二甲基胺基乙氧基羰基)茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)氧羰基]茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]-5-[[[1-(羥甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]-甲基-胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基) 乙基]-5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(甲氧甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(2-二甲基胺基乙氧基羰基)茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(2-二甲基胺基乙氧基羰基)茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基羰基]茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基羰基]茚烷-1-基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-苯基-1-[(3R)-啶-3-基]氧基羰基-丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-苯基-1-[(3R)-啶-3-基]氧基羰基-丙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基) 乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-側氧基-1-苯基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]-甲基-胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(羥甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]-甲基-胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧苯基)乙基]5-[[[1-(甲氧甲基)-2-側氧基-1-苯基-2-[(3R)-啶-3-基]氧基-乙基]胺基]甲基]噻吩-2-羧酸酯之單一非鏡像異構物，及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  11. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，與一或多種醫藥上可接受之載劑混合。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其進一步包含另一種 活性成分。
  13. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其係用作藥劑。
  14. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其係用於預防及/或治療特徵在於氣道阻塞的呼吸道疾病。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中，該呼吸道疾病係選自氣喘及COPD。
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