CN106866474B - 一种手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性α‑芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，该方法采用廉价的商业化的Ru‑MACHO作为氢化催化剂，将手性亚磺酰亚胺类化合物在钌催化剂和氢气作用下发生的氢化反应，利用廉价的手性亚磺酰胺作为手性诱导剂，对其相应的α‑酮酸酯衍生的亚胺底物进行氢化反应，常温反应即可高收率及高选择性合成手性α‑芳基甘氨酸酯衍生物。本发明操作简单，催化剂用量低，反应条件温和，底物适用范围广，克服了传统的手性拆分、‑78℃下使用定量的还原试剂以及其他昂贵原料等方面的不足，具有很好的发展前景。

Description

一种手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法。
背景技术
手性甘氨酸及其衍生物在医药、生物以及合成化学等领域得到广泛的应用，例如头孢罗齐、头孢丙烯、阿莫西林、氨比西林、氯吡格雷都是常用的手性芳基甘氨酸类药物，探索合成各类手性芳基甘氨酸有效方法已经成为一个很重要的研究领域。传统的方法是采用手性拆分的方法，常用的手性拆分试剂有酒石酸、3-溴樟脑磺酸(CN105418443A)、α-甲基苯乙胺，但得到单一构型产物理论最高效率一般只有50％。不对称技术是一种有效的方法，可将原料转化为单一构型产物，通用的方法是采用手性催化剂或手性底物控制来获取手性芳基甘氨酸衍生物(Chem.Rev.2007,107,4584-4671)，其主要的研究方法为：(1)Sharplass不对称烯烃的羟胺化反应(K.B.Sharpless,J.Am.Chem.Soc.1998,120,1207-1217)，该方法使用四氧化锇及其手性金鸡纳碱为催化剂，将烯烃转化为氨基醇化合物，通过进一步氧化后得到相应的氨基酸化合物，该反应由于使用剧毒的四氧化锇作为催化剂，产物选择性不高，不利于大规模的生产；(2)亚胺的不对称氰基化反应(M.Lipton,J.Am.Chem.Soc.,1996,118,4910-4911；Amir H.Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.1999,121,4284-4285)，该反应通过亚胺的不对称氰基化合成手性氰胺化合物，进一步水解得到手性氨基酸，但反应在低温下使用剧毒的氰化氢，或使用较高的催化剂量来实现高对映选择性，限制了其广泛的使用；(3)手性亚璜酰亚胺衍生物与芳基硼酸的加成(J.A.Ellman,J.Am.Chem.Soc.,2006,128,6304-6305；X.Y.Lu,Org.Lett.2007,9,3077-3080)，该类型的反应需要使用芳基硼酸以及大量的铑及钯贵金属催化剂，不利于扩大化生产；(4)手性亚磺酰亚胺衍生物的直接还原(L.R.Reddy,J.Org.Chem.2011,76,3409-3415)，该反应在-78℃进行，且使用比较昂贵的等当量的硼试剂，反应操作及成本受限；(5)不对称N-H插入反应(Chem.Rev.2015,115,9981-10080；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,11483-11486；Org.Biomol.Chem.,2013,11,5998-6002)，该体系对于获取高对映选择性的产物还存在一定的问题，其选择性不高于95％；(6)不对称还原技术，包括不对称氢化和转移氢化，是目前获取手性化学最有效的方法之一，例如2006年张绪穆报道的铑催化亚胺酯的不对称氢化还原，但该方法使用昂贵的手性铑金属膦配合物，反应的对映选择性还有待提高，且脱除保护基团条件比较苛刻，不利于大规模生产。
另外，上海有机所游书力研究组采用有机催化转移氢化的方法来获取手性甘氨酸化合物，但该方法使用手性磷酸做催化剂，使用二氢吡啶为氢源，其自身造成大量的副产物，另外底物的稳定性差以及脱除保护基团条件比较苛刻，不利于大规模生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种廉价的商业化的Ru-MACHO为催化剂，在常温条件下高收率、高选择性合成手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：以Ru-MACHO为催化剂，将式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物在碱和压强为10～50个标准大气压的氢气作用下，在有机溶剂中常温反应10～36小时，分离纯化产物，得到式II所示的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物。
式I和II中，R1代表苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、2-萘基、9-菲基、9-蒽基、胡椒基中的任意一种，优选苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻三氟甲基、间三氟甲基、对三氟甲基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2-萘基、9-菲基、胡椒基中的任意一种；R2代表S-叔丁基亚磺酰基或R-叔丁基亚磺酰基；R3代表C1～C4烷基，优选甲基、乙基、异丙基中的任意一种。
上述Ru-MACHO的结构式为其中文别名为[双(2-二苯基膦乙基)氨基]氯羰基钌氢(II)，CAS编码：1295649-40-9，由梯希爱(上海)化成工业发展有限公司提供，Ru-MACHO的用量为式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物摩尔量的1％～5％，优选Ru-MACHO的用量为式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物摩尔量的1％～2％。
上述碱的用量优选为式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物摩尔量的10％～30％，所述的碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇纳、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化铯、碳酸铯中的任意一种，优选甲醇钠。
上述的有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷中的任意一种，优选甲苯。
本发明的有益效果如下：
本发明采用廉价的商业化的Ru-MACHO作催化剂，绿色、环保、无毒的氢气作还原剂，将手性亚磺酰亚胺酯类化合物在碱的作用下常温反应即可高收率、高对映选择性的得到手性α-芳基甘氨酯酸酯衍生物。本发明操作简单，催化剂用量低(1％～2％)，反应条件温和，底物适用范围广且产物收率高(高达97％)、选择性好(高达99.9:0.1)，克服了传统方法原料试剂昂贵、条件苛刻、脱保护困难、使用定量昂贵的还原试剂的缺陷，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步详细说明，但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。
实施例1
以制备结构式如下的手性苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
向2mL玻璃管中加入43.6mg(0.15mmol)α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯、1.82mg(0.003mmol)Ru-MACHO、1.62mg(0.03mmol)甲醇钠和0.7mL甲苯，然后将该玻璃管放入高压釜中，用氢气置换三次，充入50个标准大气压的氢气，常温反应24小时，反应结束后，在通风柜中缓慢的放出氢气，取出玻璃管，减压条件下旋蒸除去甲苯得到初产物，初产物用硅胶快速过柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～2:1)得到无色液体——手性苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其收率为96％，对映选择性大于99.9:0.1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝27.26min、35.39min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41(d,J＝6.4Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),5.07(d,J＝6.0Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.23(d,J＝6.0Hz,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),1.20(s,9H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.0,137.4,128.9,128.6,127.6,69.7,59.4,56.9,22.7,21.8,21.5；HRMS(ESI)理论值C15H23NO3S[M+Na]+320.1296,实测值320.1289。
实施例2
以制备结构式如下的手性苯基甘氨酸乙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺邻甲氧基苯乙酸乙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色液体——手性苯基甘氨酸乙酯衍生物，其收率为92％，对映选择性大于99:1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝28.66min、38.99min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.43(d,J＝6.8Hz,2H),7.38-7.33(m,3H),5.12(d,J＝6.0Hz,1H),4.26-4.11(m,3H),1.22-1.19(m,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)17.5,137.3,129.0,128.7,127.7,61.9,59.1,22.6,14.1。
实施例3
以制备结构式如下的手性苯基甘氨酸甲酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺邻甲氧基苯乙酸甲酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色液体——手性苯基甘氨酸甲酯衍生物，其收率为93％，对映选择性大于99:1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝30.36min、39.65min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.42-7.33(m,5H),5.13(d,J＝6.0Hz,1H),4.23(d,J＝5.6Hz,1H),3.71(s,3H),1.20(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)172.0,137.2,129.1,128.9,127.7,59.0,57.0,52.9,22.6。
实施例4
以制备结构式如下的手性苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色液体——手性苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其收率为95％，对映选择性大于99:1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝27.26min、35.39min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41(d,J＝6.4Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),5.07(d,J＝6.0Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.23(d,J＝6.0Hz,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),1.20(s,9H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.0,137.4,128.9,128.6,127.6,69.7,59.4,56.9,22.7,21.8,21.5；HRMS(ESI)理论值C15H23NO3S[M+Na]+320.1296,实测值320.1290。
实施例5
以制备结构式如下的手性邻甲基苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺邻甲基苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色液体——手性邻甲基苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为72％，对映选择性大于97:3(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝18.5min、34.0min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.32(d,J＝7..2Hz,1H),7.22-7.18(m,3H),5.30(d,J＝4.8Hz,1H),5.04-4.95(m,1H),4.10(d,J＝4.4Hz,1H),2.47(s,3H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H),1.18(s,9H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.3,136.5,136.0,131.0,128.5,127.3,126.6,69.6,56.7,55.3,22.6,21.8,21.4,19.7；HRMS(ESI)理论值C16H25NO3S[M+Na]+334.1447,实测值334.1443。
实施例6
以制备结构式如下的手性间甲基苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺间甲基苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色液体——手性间甲基苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为95％，对映选择性大于99:1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝20.3min、28.5min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.25-7.19(m,3H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),5.05-4.98(m,2H),4.14(d,J＝6.0Hz,1H),2.34(s,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),1.21(s,9H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.0,138.7,137.3,129.4,128.8,128.3,124.6,69.6,59.6,56.9,22.6,21.8,21.5,21.5；HRMS(ESI)理论值C16H25NO3S[M+Na]+334.1447,实测值334.1444。
实施例7
以制备结构式如下的手性对甲基苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺对甲基苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性对甲基苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为96％，对映选择性大于99:1(分析条件：HPLC，大赛璐手性AD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝80:20；流速：0.7mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝14.9min、17min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),5.03-4.95(m,2H),4.15(d,J＝6.0Hz,1H),2.32(s,3H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H),1.20(s,9H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.1,138.5,134.4,129.6,127.5,69.6,59.3,56.8,22.6,21.8,21.5,21.3；HRMS(ESI)理论值C16H25NO3S[M+Na]+334.1447,实测值334.1440。
实施例8
以制备结构式如下的手性对甲氧基苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺对甲氧基苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性对甲氧基苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为96％，对映选择性大于99.9:0.1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝35.2min、41.0min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H)，5.03-4.97(m,2H),4.12(d,J＝5.6Hz,1H),3.79(s,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.20(s,9H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.1,159.8,129.5,128.9,114.3,69.5,59.1,56.8,55.4,22.6,21.8,21.5；HRMS(ESI)理论值C16H25NO4S[M+Na]+350.1397,实测值350.1391。
实施例9
以制备结构式如下的手性间甲氧基苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺间甲氧基苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性间甲氧基苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为95％，对映选择性大于99.9:0.1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝34.5min、51.5min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.30-7.28(m,1H),7.03-6.99(m,2H),6.87(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),5.07-5.02(m,2H),4.25(d,J＝6.0Hz,1H),3.82(s,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H),1.22(s,9H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)170.9,159.9,138.8,130.0,119.9,114.2,113.1,69.7,59.3,56.9,55.4,22.6,21.8,21.5；HRMS(ESI)理论值C16H25NO4S[M+Na]+350.1397,实测值350.1395。
实施例10
以制备结构式如下的手性3,5-二甲基苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺3,5-二甲基苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性3,5-二甲基苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为94％，对映选择性大于97:3(分析条件：HPLC，大赛璐手性AD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝80:20；流速：0.7mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝16.4min，23.9min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.00(s,2H),6.94(s,1H),5.07-4.97(m,2H),4.06(d,J＝5.6Hz,1H),2.29(s,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),1.22(s,9H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.1,138.5,137.1,130.4,125.3,69.5,59.9,56.8,22.6,21.8,21.5,21.4；HRMS(ESI)理论值C17H27NO3S[M+Na]+348.1604,实测值348.1598。
实施例11
以制备结构式如下的手性2,4-二甲基苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺2，4-二甲基苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性2,4-二甲基苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为76％，对映选择性大于99.9:0.1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝18.4min、28.1min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝6.4Hz,2H),5.26(d,J＝4.4Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.01(d,J＝4.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),1.24-1.20(m,12H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.5,138.3,136.3,133.0,131.8,127.3,127.2,69.5,56.7,55.4,22.6,21.8,21.5,21.2,19.6.HRMS(ESI)理论值C17H27NO3S[M+Na]+348.1604,实测值348.1595。
实施例12
以制备结构式如下的手性对氟苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺对氟苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性对氟苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为95％，对映选择性大于99:1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/min，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝23.4min、44.4min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41-7.37(m,2H),7.03(t,J＝8.8Hz,2H),5.05-4.97(m,2H),4.26(d,J＝6.0Hz,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H),1.19(s,9H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)170.8,162.8(JC-F＝245.9Hz,1C),133.3(JC-F＝3.3Hz,1C),129.4(JC-F＝8.4Hz,1C),115.9(JC-F＝21.4Hz,1C),69.9,58.6,56.9,22.6,21.8,21.4；HRMS(ESI)理论值C15H22FNO3S[M+Na]+338.1197,实测值338.1188。
实施例13
以制备结构式如下的手性对氯苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺对氯苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性对氯苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为93％，对映选择性大于99.9:0.1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝22.8min、29.7min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.38-7.32(m,4H),5.06-4.98(m,2H),4.32(d,J＝6.4Hz,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(s,9H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)170.6,136.0,134.6,129.2,129.0,70.1,58.4,57.0,22.6,21.8,21.5.HRMS(ESI)理论值C15H22ClNO3S[M+Na]+354.0901,实测值354.0897。
实施例14
以制备结构式如下的手性对溴苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺对溴苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性对溴苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为92％，对映选择性大于99:1(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝26.1min、49.9min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.03-4.96(m,2H),4.33(d,J＝6.0Hz,1H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H),1.17(s,9H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)170.5,136.5,132.1,129.3,122.8,70.0,58.4,57.0,22.6,21.8,21.4；HRMS(ESI)理论值C15H22BrNO3S[M+Na]+398.0396,实测值398.0381。
实施例15
以制备结构式如下的手性邻氟苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺邻氟苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性邻氟苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为94％，对映选择性大于98:2(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝34.6min、49.9min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝9.6Hz,1H),5.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.35(d,J＝7.6Hz,1H),1.18-1.12(m,12H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)170.4,160.4(JC-F＝247.0Hz,1C),130.3(JC-F＝8.4Hz,1C),129.3(JC-F＝3.5Hz,1C),125.4(JC-F＝14.1Hz,1C),124.6(JC-F＝3.6Hz,1C),116.0(JC-F＝21.5Hz,1C),70.0,57.0,53.7(JC-F＝2.3Hz,1C),22.5,21.7,21.4.HRMS(ESI)理论值C15H22FNO3S[M+Na]+338.1197,实测值338.1191。
实施例16
以制备结构式如下的手性间氯苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺间氯苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性间氯苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为95％，对映选择性大于97:3(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝15.9min、23.7min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.42(s,1H),7.33-7.29(m,3H),5.06-4.99(m,2H),4.34(d,J＝6.4Hz,1H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H),1.20(s,9H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)170.5,139.4,134.8,130.2,128.9,127.8,125.9,70.2,58.4,57.1,22.6,21.8,21.5；HRMS(ESI)理论值C15H22ClNO3S[M+Na]+354.0901,实测值354.0895。
实施例17
以制备结构式如下的手性间溴苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺间溴苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性间溴苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为97％，对映选择性大于95:5(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝17.0min、24.2min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.57(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),5.05-4.99(m,2H),4.33(d,J＝6.4Hz,1H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H),1.19(s,9H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)170.5,139.6,131.8,130.6,130.5,126.3,122.9,70.2,58.3,57.1,22.6,21.8,21.5；HRMS(ESI)理论值C15H22BrNO3S[M+Na]+398.0396,实测值398.0377。
实施例15
以制备结构式如下的手性2-萘基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺邻-2-萘乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性2-萘基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为90％，对映选择性大于95:5(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝13.0min、13.7min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.89(s,1H),7.85-7.82(m,3H),7.54-7.48(m,3H),5.25(d,J＝6.0Hz,1H),5.06-5.00(m,1H),4.38(d,J＝6.0Hz,1H),1.27-1.22(m,12H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.0,134.8,133.3,128.8,128.2,127.8,127.0,126.6,126.5,125.1,69.8,59.2,56.9,22.6,21.8,21.5；HRMS(ESI)理论值C19H25NO3S[M+Na]+370.1447,实测值370.1447。
实施例19
以制备结构式如下的手性胡椒基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺胡椒基苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性胡椒基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为93％，对映选择性大于98:2(分析条件：HPLC，大赛璐手性AD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝80:20；流速：0.7mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝16.8min、21.3min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.88(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),5.95(s,2H),5.03-4.95(m,2H),4.14(d,J＝5.6Hz,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H),1.20(s,9H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)170.9,148.1,147.9,131.2,121.4,108.5,107.9,101.4,69.7,59.2,56.9,22.6,21.8,21.5；HRMS(ESI)理论值C16H23NO5S[M+Na]+364.1189,实测值364.1178。
实施例20
以制备结构式如下的手性9-菲基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺-9-菲乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性9-菲基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为85％，对映选择性大于99.9:0.1(分析条件：HPLC，大赛璐手性AD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝80:20；流速：0.7mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝16.7min、22.5min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.75(d,J＝8.8Hz,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.34-8.32(m,1H),7.90-7.86(m,2H),7.69-7.59(m,4H),5.84(d,J＝4.0Hz,1H),5.10-5.03(m,1H),4.25(d,J＝3.6Hz,1H),1.23-1.21(m,12H),0.98(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.4,131.8,131.2,131.1,130.7,129.6,129.1,128.1,127.5,127.2,127.1,126.9,124.6,123.4,122.6,69.9,56.9,56.8,22.7,21.8,21.4；HRMS(ESI)理论值C23H27NO3S[M+Na]+420.1609,实测值420.1589。
实施例21
以制备结构式如下的手性邻甲氧基苯基甘氨酸异丙酯衍生物为例，所用原料及制备方法为：
在实施例1中，所用的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺苯乙酸异丙酯用等摩尔的α-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺邻甲氧基苯乙酸异丙酯替换，其他步骤与实施例1相同，得到无色油状物——手性邻甲氧基苯基甘氨酸异丙酯衍生物，其产率为96％，对映选择性大于86:14(分析条件：HPLC，大赛璐手性OD-H柱；洗脱剂：正己烷/异丙醇＝98:2；流速：1mL/分钟，温度：30℃；检测器：220nm；保留时间：tR＝13.6min、20.0min)，波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.31-7.26(m,2H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),5.22(d,J＝8.4Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),4.30(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),1.23-1.11(m,12H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)171.2,156.9,129.8,129.2,126.7,121.0,111.1,69.2,56.9,56.7,55.5,22.6,21.8,21.5；HRMS(ESI)理论值C16H25NO4S[M+Na]+350.1397,实测值350.1394。

Claims (6)

1.一种手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：以Ru-MACHO为催化剂，将式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物在碱和压强为10～50个标准大气压的氢气作用下，在有机溶剂中常温反应10～36小时，分离纯化产物，得到式II所示的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物；
式I和II中，R1代表苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、2-萘基、9-菲基、9-蒽基、胡椒基中的任意一种；R2代表S-叔丁基亚磺酰基或R-叔丁基亚磺酰基；R3代表C1～C4烷基；
上述Ru-MACHO的用量为式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物摩尔量的1％～5％；
上述碱的用量为式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物摩尔量的10％～30％，所述的碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇纳、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化铯、碳酸铯中的任意一种；
上述有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述R1代表苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻三氟甲基、间三氟甲基、对三氟甲基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、2-萘基、9-菲基、胡椒基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述R3代表甲基、乙基、异丙基中的任意一种。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述Ru-MACHO的用量为式I所示的手性亚磺酰亚胺酯类化合物摩尔量的1％～2％。
5.根据权利要求1所述的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述的碱为甲醇钠。
6.根据权利要求1～3任意一项所述的手性α-芳基甘氨酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯。
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