CN101417954A - 一种光学纯的3-氨基丁醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学纯的3－氨基丁醇的制备方法。该方法将乙酰乙酸酯和手性苯乙胺反应生成3－(1’－甲基苄胺)－2－丁烯酸酯非对映异构体3－(1’－甲基苄胺)－2－丁烯酸酯；用三醋酸硼氢化钾或三醋酸硼氢化钠将其还原成3－(1’－甲基苄胺)－2－丁酸酯非对映异构体；然后成盐拆分后得到手性纯的3－(1’－甲基苄胺)－2－丁酸酯；3－(1’－甲基苄胺)－2－丁酸酯经钯炭还原脱苄后得光学纯3－氨基丁醇。本发明方法成本低，产品纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及手性药物制备。尤其涉及手性药物中间体光学纯3-氨基丁醇的制备方法。
背景技术
光学活性3-氨基丁醇是很多手性药物的关键中间体，如J.O.C.，(Journa l oforganic chemistry)42，1650，1977报道它是一种抗癌药的重要中间体；Tetrahedron Lett.29,231，1988，报道由于它可以衍生为β-内酰胺，所以是合成青霉烯类抗生素的重要中间体。但是由于制备过程采用直接拆分的方法，带来了许多困难，而且3-氨基丁醇水溶性大，不易提取，所以合成它比较困难。
该化合物的合成方法主要有，一是Russ.J.of Bio.Chem.30,396,2004报道的，3-氨基丁醇由手性的3-氨基丁酸酯还原得到，见下列反应式一：
虽然该方法步骤少，但手性的3-氨基丁酸酯很难得到，而且价钱昂贵，e.e.值不高，而且还原的收率很低，无法工业化生产。
另一方法是Tetrahedron.Lett.29，231，1988报道的四步反应合成方法，如下列反应式二所示：
该方法的主要缺点在于第一步所用试剂四氢铝锂较难获取，并且若用到工业化生产非常危险。
此外，文献Tetrahedron，61，9031，2005，报道了如下合成方法，以手性的丙氨酸为起始原料，保护氨基后，以重氮甲烷增长碳链变为β-氨基酸酯，然后去掉保护基后得目标产物。但该方法的缺点是高手性纯度的丙氨酸较难得到，另外，使用的重氮甲烷非常危险，无法工业生产。如下列反应式三所示：
再如文献J.O.C，42，1650，1977报道了一种手性3-氨基丁醇的制备方法，如下列反应四所示：
该路线以巴豆酸酯为原料与手性苯乙胺反应生成具有两个手性中心的一组非对映异构体，通过硅胶柱分离后得到单一的异构体后通过酯还原、脱苄得到3-氨基丁醇V，该路线步骤较少，原料易得，是一种有希望工业化生产的方法，但还是存在以下问题：由于第一步所得产物的e.e.值接近于0，所以拆分过程损失较大，较难拆分；二是拆分过程使用了柱层析的方法，不宜工业化生产，三是使用了价格昂贵，非常危险的四氢铝锂作为还原剂，也无法放大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种成本低，工艺简便的制备光学纯的3-氨基丁醇的方法。
本发明提供一种光学纯的3-氨基丁醇的制备方法。
本发明的制备方法如下列反应式五所示：
式中R为CH3-或C2H5-；
反应步骤为：
(1)用乙酰乙酸酯和手性苯乙胺，在甲苯带水的条件下，反应生成3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸酯非对映异构体I；
(2)3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸酯I用三醋酸硼氢化钾或三醋酸硼氢化钠还原成3-(1’-甲基苄胺)-丁酸酯非对映异构体II或其盐；
(3)3-(1’-甲基苄胺)-丁酸酯非对映异构体II拆分后得到手性纯的3-(1’-甲基苄胺)-丁酸酯III；
(4)3-(1’-甲基苄胺)-丁酸酯III用硼氢化钾或硼氢化钠还原后得到3-(1’-甲基苄胺)-2-丁醇IV。
(5)3-(1’-甲基苄胺)-丁醇经钯炭还原脱苄后得光学纯3-氨基丁醇V。
为进一步理解本发明的内容，各步骤具体描述如下：
本发明反应步骤(1)中手性苯乙胺与乙酰乙酸酯在0～80℃下加热反应，用甲苯带掉反应生成的水，反应时间5～72小时，优选为24～48小时，反应完成后蒸除溶剂，并减压蒸除未反应完的原料。即在20～30mmHg下蒸除溶剂和未反应完的乙酰乙酸乙酯，再在3～5mmHg下蒸除未反应完的苯乙胺。
本发明反应步骤(1)中所用苯乙胺为手性苯乙胺，如最终需要R-3-氨基丁醇，所用苯乙胺为R型，如需S-3-氨基丁醇，则所用苯乙胺为S-苯乙胺。
本发明反应步骤(1)中苯乙胺与乙酰乙酸酯的摩尔比为1：0.7～2，优选为1：1.2。
本发明反应步骤(2)中0～10℃下将硼氢化钠或硼氢化钾分批加入冰醋酸，然后滴加反应步骤(1)生成的化合物I，反应温度0～30℃，优选5-15℃，反应时间3～10小时，优选4-6小时，反应完成后加入氢氧化钠溶液调pH值10～12，溶剂萃取后加入有机或无机酸，成盐析出化合物II。
本发明反应步骤(2)中所以用醋酸弱化硼氢化钠生成三醋酸硼氢化钠是由于此还原剂还原性较温和，不会还原酯键，并且还原双键有一定立体选择性，因此，反应后其中非对映异构体之一会相对富积，例如反应后R，R-型异构体II和R，S-型异构体II的比例为65％：35％。这样在下一步的拆分中会降低拆分的难度，减少拆分的次数，并提高拆分收率。
本发明反应步骤(2)中化合物I和硼氢化物和冰醋酸的摩尔比为1：1～5：5～20，优选为1：3：10。
本发明反应步骤(2)中成盐所用溶剂可以是C1～C4的低级脂肪醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等，或C1～C4的低级脂肪卤代烃类，如三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷等，或芳烃类化合物，如苯、甲苯等，或酯类化合物，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，优选为乙酸乙酯。
本发明反应步骤(2)中成盐可以是盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐等，优选为盐酸盐。即乙酸乙酯萃取后即加入HCl乙酸乙酯溶液成盐，过滤干燥得化合物II。
本发明反应步骤(3)中将化合物II加入拆分溶剂后加热溶解，保持1～2小时后结晶析出，由于两种非对映异构体的溶解度差异，一种异构体保留在溶剂中，另一种溶剂结晶析出，一般经过两次重结晶后可以得到纯度超过99％的一种非对映异构体。
本发明反应步骤(3)中重结晶溶剂为C1～C4的低级脂肪醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等，或C1～C4的低级脂肪卤代烃类，如三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷等，或芳烃类化合物，如苯、甲苯等，或酯类化合物，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，或者是其中两种的混合物，优选为乙酸乙酯和乙醇的混合物或丙酮和乙醇的混合物，其中以乙酸乙酯和乙醇的混合物为最好。
本发明反应步骤(3)中重结晶溶剂乙醇和乙酸乙酯的配比为2：1～1：3，优选为1：1～1：2。
本发明反应步骤(3)中用溶剂拆分方法分离非对映异构体，解决了柱层析方法使用容剂量巨大，分离时间长，操作不便的缺点，适合工业化生产。
本发明反应步骤(4)中将化合物III的盐游离后萃取、脱溶，然后用硼氢化钾或硼氢化钠还原后，加水破坏未反应完的还原剂，并萃取，脱溶后得到化合物IV。
本发明反应步骤(4)中化合物III与硼氢化钾或硼氢化钠的摩尔配比为1：2～1：5，优选为1：2；
本发明反应步骤(4)中还原反应温度为0～50℃，优选为0～30℃。
本发明反应步骤(4)中还原反应所用溶剂为水、乙醇、甲醇或四氢呋喃中的一种。
本发明反应步骤(5)中在高压下化合物IV用钯/炭脱苄，并减压蒸馏后得目标产物V。
本发明反应步骤(5)中氢气压力为10atm～60atm，优选为20～40atm。
本发明反应步骤(5)中温度为0～200℃，优选为40～80℃。
本发明反应步骤(5)中反应时间为5～48小时，优选为12～24小时。
本发明制得的光学纯的3-氨基丁醇，经结构确证，与对照品一致。
本发明的方法有以下优点：1、采用三醋酸硼氢化化合物还原双键，具有立体选择性，提高了光学纯度，降低了拆分难度，提高了收率。2、用重结晶的方法进行拆分，可以工业化生产，并且效率较高。3、还原剂为安全，价廉的硼氢化合物代替了危险，昂贵的四氢铝锂，生产安全，成本较低。4、可以根据需要，制备各种类型的光学纯3-氨基丁醇。
具体实施方式：
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1.(R，R)和(R，S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸甲酯的制备(I)
在配有温度计、搅拌和分水器的三口瓶中依次加入62g乙酰乙酸甲酯，54g R-苯乙胺和150ml甲苯，加热，以甲苯带水，分除8g左右的水以后反应结束，反应结束后先在旋转蒸发仪上蒸除甲苯和乙酰乙酸乙酯，再在3-5mmHg下蒸除未反应完的少量R-苯乙胺，得(R，R)和(R，S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸甲酯98g。
实施例2.(1R，2R)和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸乙酯的制备(I)
在配有温度计、搅拌和分水器的三口瓶中依次加入58g乙酰乙酸乙酯，54g R-苯乙胺和150ml甲苯，加热，以甲苯带水，分除8g左右的水以后反应结束，反应结束后先在旋转蒸发仪上蒸除甲苯和乙酰乙酸乙酯，再在3-5mmHg下蒸除未反应完的少量R-苯乙胺，得(1R，2R)和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸乙酯104g
实施例3.(1S，2S)和(1S，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸甲酯的制备(I)
在配有温度计、搅拌和分水器的三口瓶中依次加入62g乙酰乙酸甲酯，54gS-苯乙胺和150ml甲苯，加热，以甲苯带水，分除8g左右的水以后反应结束，反应结束后先在旋转蒸发仪上蒸除甲苯和乙酰乙酸乙酯，再在3-5mmHg下蒸除未反应完的少量S-苯乙胺，得(1S，2S)和(1S，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸甲酯98g。
实施例4.(1S，2S)和(1S，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸乙酯的制备(I)
在配有温度计、搅拌和分水器的三口瓶中依次加入58g乙酰乙酸乙酯，54g S-苯乙胺和150ml甲苯，加热，以甲苯带水，分除8g左右的水以后反应结束，反应结束后先在旋转蒸发仪上蒸除甲苯和乙酰乙酸乙酯，再在3-5mmHg下蒸除未反应完的少量S-苯乙胺，得(1S，2S)和(1S，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸乙酯104g
实施例5.(1R，2R)和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁酸甲酯的制备(II)
在配有温度计、搅拌的三口瓶中加入264g冰醋酸，降温至10℃左右，分批加入45g NaBH4，加入过程保持温度不变，加料完成后保温搅拌1小时，开始滴加98g(1R，2R)和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸甲酯，滴加完成后保温4-6小时，反应结束后用20％NaOH溶液调pH＝11，以300ml×3乙酸乙酯萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，再以20％HCl乙酸乙酯溶液调pH＝2，过滤，干燥所得固体，得(1R，2R)和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯盐酸盐81g。
实施例6.(1R，2R)和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁酸乙酯的制备(II)
在配有温度计、搅拌的三口瓶中加入264g冰醋酸，降温至10℃左右，分批加入45g NaBH4，加入过程保持温度不变，加料完成后保温搅拌1小时，开始滴加104g(1R，2R)和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸乙酯，滴加完成后保温4-6小时，反应结束后用20％NaOH溶液调pH＝11，以300ml×3乙酸乙酯萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，再以20％HCl乙酸乙酯溶液调pH＝2，过滤，干燥所得固体，得(1R，2R)和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐86g。
实施例7.(1R，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁酸甲酯的制备(III)
在配有温度计、搅拌的三口瓶中加入(1R，2R)和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯盐酸盐81g，加入乙醇10ml，乙酸乙酯320ml，加热至固体溶解，缓慢降温，过滤干燥的固体39g，其中(1R，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯的比例为91:9，重复结晶过程，得固体29g，(1R，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯的含量为99％。
实施例8.(1R，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁酸乙酯的制备(III)
在配有温度计、搅拌的三口瓶中加入(1R，2R)和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐86g，加入乙醇160ml，乙酸乙酯320ml，加热至固体溶解，缓慢降温，过滤干燥的固体42g，其中(1R，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯和(1R，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯的比例为89：11，重复结晶过程，得固体31g，(1R，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯的含量为98％。
实施例9.(1S，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁酸甲酯的制备(III)
在配有温度计、搅拌的三口瓶中加入(1S，2S)和(1S，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯盐酸盐81g，加入乙醇10ml，乙酸乙酯320ml，加热至固体溶解，缓慢降温，过滤干燥的固体39g，其中(1S，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯和(1S，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯的比例为91：9，重复结晶过程，得固体29g，(1S，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯的含量为99％。
实施例10.(1S，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁酸乙酯的制备(III)
在配有温度计、搅拌的三口瓶中加入(1S，2S)和(1S，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯盐酸盐86g，加入乙醇160ml，乙酸乙酯320ml，加热至固体溶解，缓慢降温，过滤干燥的固体42g，其中(1S，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯和(1S，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯的比例为89：11，重复结晶过程，得固体31g，(1S，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸乙酯的含量为98％。
实施例11.(1R，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的制备(IV)
在配有温度计、搅拌的三口瓶中将17.0克含量99％的(1R，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯盐酸盐溶于30ml浓氨水中，搅拌30min至溶解，用50ml×2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得无色透明液体。将其溶解于68g甲醇中，搅拌冷却至30℃以下，分批加入13.6克NaBH4，中控TLC点板和HPLC检测反应是否完全有无原料。如反应没有完全适量补加NaBH4，直至反应完全结束。反应完毕，加入30ml水搅拌45min，加入40ml×3MTBE萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得11.6克无色透明粘稠液体(1R，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁醇，HPLC分析ee值98％。
实施例12.(1S，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的制备(IV)
在配有温度计、搅拌的三口瓶中将17.0克含量99％的(1S，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸甲酯盐酸盐溶于30ml浓氨水中，搅拌30分钟至溶解，用50ml×2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得无色透明液体。将其溶解于68g甲醇中，搅拌冷却至30℃以下，分批加入13.6克NaBH4，中控TLC点板和HPLC检测反应是否完全有无原料。如反应没有完全适量补加NaBH4，直至反应完全结束。反应完毕，加入30ml水搅拌45分钟，加入40ml×3MTBE萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得11.6克无色透明粘稠液体(1S，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁醇，HPLC分析ee值98％。
实施例13.R-3-氨基-丁醇的制备(V)
将11.6克(1R，2R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁醇溶于150ml无水乙醇中，加入底物的10％-15％的5％钯碳，于40atm压力，55℃温度下反应约12小时。GC分析原料是否反应完全，反应结束，过滤，浓缩至干，得淡黄色透明粘稠状液体8.0g。于53.5-54℃，3-4mmHg条件下蒸馏，收集馏份，为无色透明粘稠液体，即R-3-氨基丁醇5.0克。e.e.值98％，GC含量99％。
实施例14.S-3-氨基-丁醇的制备(V)
将11.6克(1S，2S)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁醇溶于150ml无水乙醇中，加入底物的10％-15％的5％钯碳，于40atm压力，55℃温度下反应约12小时。GC分析原料是否反应完全，反应结束，过滤，浓缩至干，得淡黄色透明粘稠状液体8.0g。于53.5-54℃，3-4mmHg条件下蒸馏，收集馏份，为无色透明粘稠液体，即S-3-氨基丁醇5.0克。e.e.值98％，GC含量99％。
Claims (7)
1.一种光学纯的3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
式中R为CH3-或C2H5-；
(1)用乙酰乙酸酯和手性苯乙胺，甲苯带水的条件下反应生成3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸酯非对映异构体I；
(2)3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸酯非对映异构体I用三醋酸硼氢化钾或三醋酸硼氢化钠还原成3-(1’-甲基苄胺)-丁酸酯非对映异构体II或其盐；
(3)步骤(2)所得产物II拆分后得到手性纯的3-(1’-甲基苄胺)-丁酸酯III。
(4)3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸IV酯用硼氢化钾或硼氢化钠还原后得到3-(1’-甲基苄胺)-2-丁醇IV。
(5)3-(1’-甲基苄胺)-丁醇经钯炭还原脱苄后得光学纯3-氨基丁醇V。
2.根据权利要求1所述的一种光学活性的3-氨基丁腈的制备方法，其特征在于反应步骤(1)中手性苯乙胺与乙酰乙酸酯的摩尔比为1：0.7～1：2，优选为1：1.2；所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯；反应时间为5～72小时，优选24-48小时。
3.根据权利要求1所述的一种光学活性的3-氨基丁腈的制备方法，其特征在于反应步骤(2)中先将还原剂硼氢化钠或硼氢化钾与冰醋酸反应得三醋酸硼氢化钠或三醋酸硼氢化钾，再将化合物I加入反应，生成化合物II，其中化合物I和硼氢化物和冰醋酸的摩尔比为1：1～5：5～20，优选为1：3：10。
4.根据权利要求1所述的一种光学活性的3-氨基丁腈的制备方法，其特征在于反应步骤(2)中还原反应结束后，加氢氧化钠溶液调pH值10～13，用溶剂萃取成盐得到化合物II的盐，所述的盐为盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐，优选盐酸盐；成盐所用溶剂为是C1～C4的低级脂肪醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇；或C1～C4的低级脂肪卤代烃，优选三氯甲烷、二氯甲烷或二氯乙烷，或芳烃化合物，优选苯或甲苯；或酯化合物，优选乙酸乙酯或乙酸丁酯，更优选乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的一种光学活性的3-氨基丁腈的制备方法，其特征在于反应步骤(3)中所用拆分溶剂为C1～C4的低级脂肪醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇；或C1～C4的低级脂肪卤代烃，优选三氯甲烷、二氯甲烷或二氯乙烷；或芳烃类化合物，优选苯或甲苯；或酯化合物，优选乙酸乙酯或乙酸丁酯，或是其中两种溶剂的混合物，优选为乙酸乙酯和乙醇的混合物。
6.根据权利要求1所述的一种光学活性的3-氨基丁腈的制备方法，其特征在于反应步骤(4)中将化合物III用硼氢化钠或硼氢化钾还原得到化合物IV，其中化合物III与硼氢化钾或硼氢化钠的摩尔比为1：2～1：5，优选为1：2；所用溶剂为水、乙醇、甲醇或四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的一种光学活性的3-氨基丁腈的制备方法，其特征在于反应步骤(5)中在高压下化合物IV用钯/炭脱苄，蒸馏后得目标产物，其中氢气压力为10atm～60atm，优选20～40atm，温度为0～100℃，优选30～60℃，反应时间为5～48小时，优选10～24小时。
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