BRPI0919257B1 - Processo de preparação de nebivolol - Google Patents

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Eric Chenard
Alain Burgos
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Zach System
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Abstract

processo de preparação de nebivolol. a presente invenção se refere a um processo de preparação de nebivolol e, mais particularmente, a um processo aprimorado de síntese de uma alfa-halocetona da fórmula (i), que é um importante intermediário na preparação de nebivolol.

Description

[001] A presente invenção se refere a um processo de preparação de nebivolol, e mais particularmente a um processo aprimorado para a síntese de uma alfa-halocetona da fórmula:
Figure img0001
um intermediário chave na preparação de nebivolol.
Descrição do estado da técnica
[002] O nebivolol (daqui por diante NBV) é uma mistura de quantidades iguais de [2S [2R* [R [R*]]]]α,α’-[imino-bis (metileno)] bis [6- fluoro-croman-2-metanol] (daqui por diante d-NBV) da fórmula (IA):
Figure img0002
e de seu enantiômero [2R [2S*[S [S*]]]] (daqui por diante l- NBV) da fórmula (IB):
Figure img0003
[003] O nebivolol é caracterizado por suas propriedades de bloqueio de receptores e-adrenérgicos e é útil para o tratamento da hipertensão arterial essencial. Ele apresenta propriedades básicas e pode ser transformado em seus sais de adição por tratamento com ácidos apropriados. O sal de adição de ácido clorídrico é o produto comercializado.
[004] É sabido na técnica que a síntese de estruturas moleculares α,α’-[imino-bis (metileno)] bis [croman-2-metanol] é um desafio para os técnicos no assunto porque os 4 átomos de carbono assimétricos produzem uma mistura de 16 estereoisômeros (no caso de substituições assimétricas) ou uma mistura de 10 estereoisômeros (no caso de substituições simétricas). Como evidente pela presença de simetria na estrutura do nebivolol, um total de 10 estereoisômeros podem ser produzidos.
[005] A literatura cita vários processos de preparação de nebivolol.
[006] A patente EP 145067 descreve um processo de preparação de NBV que compreende a síntese de misturas diastereoisoméricas de derivados de cromano-epóxido segundo o esquema de síntese abaixo:
Figure img0004
[007] O 6-fluorocromancarboxilato etílico derivado da esterificação do ácido correspondente é reduzido com diidrobis-(2- metoxietoxi)-aluminato em um álcool primário; o produto é reagido com cloreto de oxalila e em seguida com trietilamina a 60°C para fornecer o aldeído racêmico correspondente, que é em seguida transformado em epóxido na forma de uma mistura de estereoisômeros (R,S), (S,R), (R,R) e (S,S).
[008] Os referidos derivados de epóxido são os intermediários chaves do processo.
[009] A patente EP 334429 descreve basicamente o mesmo processo de síntese citado na patente anterior, e se refere particularmente à preparação de isômeros ópticos únicos (R,S,S,S) e (S,R,R,R) de NBV.
[0010] O ácido 6-fluorocromancarboxílico é nesse casodividido em enantiômeros únicos por tratamento com (+)- desidroabietilamina. Esses enantiômeros únicos são transformados separadamente em seus epóxidos correspondentes, resultando em uma mistura de dois diastereoisômeros. O esquema de síntese a seguir descreve, por exemplo, a conversão do derivado de S-ácido.
Figure img0005
[0011] O pedido de patente internacional também pendente WO 2008/040528 no nome da mesma Depositante descreve um processo aprimorado de preparação de 6-fluorocromano-epóxidos através de uma alfa-halocetona que compreende a conversão de um 6-fluoro-3,4-diidro- 2H-cromen-2-carboxilato de alquila ou de arila em 2-halo-1-(6-fluoro-3,4- diidro-2H-cromen-2-il)-etanona; a redução do referido derivado de alfa- halocetona para fornecer o 2-halo-1-(6-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)- etanol correspondente; e a ciclização na presença de uma base para fornecer um derivado de epóxido na forma de uma mistura de quatro estereoisômeros.
[0012] A referida etapa de conversão é em particular realizada pela reação de um cromancarboxilato de alquila ou de arila com um ileto de sulfoxônio para fornecer ileto de cetossulfoxônio, que é transformado em uma alfa-halocetona por reação com ácidos halógenoidrogenados anidros opcionalmente produzidos in situ.
[0013] O pedido de patente internacional WO 2008/010022 (Cimex Pharma and Industry of Zurich) descreve um processo de fabricação de nebivolol racêmico e de seus enantiômeros puros e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0014] O processo compreende, dentre outros aspectos, o fornecimento de uma alfa-halocetona racêmica da fórmula:
Figure img0006
e a sua conversão em 6-fluoro-cromano-epóxido; em particular, o referido fornecimento de um composto da fórmula V compreende: 1) a transformação de um composto da fórmula:
Figure img0007
em um derivado de ácido ativado; 2) a reação do derivado de ácido ativado com um ácido de Meldrum na presença de uma base para fornecer um composto da fórmula:
Figure img0008
3) a conversão do composto da fórmula III em um composto da fórmula:
Figure img0009
na qual R é um átomo de hidrogênio ou COOR’, e na qual R’ é um grupo alquila C1-C6 ou arila-alquila C1; e 4) a halogenação do composto da fórmula IV e a realização opcional de uma hidrólise e de uma descarboxilação para fornecer o composto da fórmula V.
[0015] É evidente diante do estado da técnica que as alfa-halocetonas desempenham um papel essencial na preparação de derivados de 6-fluoro-cromano-epóxido e, desta forma, do ingrediente farmacêutico ativo, o nebivolol.
Objetivos da invenção
[0016] Seria portanto desejável estudar outros processos de preparação do intermediário da fórmula I em uma forma racêmica ou de seus estereoisômeros únicos com altos rendimentos e em condições mais favoráveis do ponto de vista de uma aplicação em escala industrial.
Descrição resumida da invenção
[0017] Foi descoberta de forma surpreendente uma outra síntese fácil e eficaz de derivados de 2-halo-1-(6-fluoro-3,4-diidro-2H- cromen-2-il)-etanona, intermediários chaves na preparação de nebivolol, que permite superar as desvantagens dos processos descritos do estado da técnica.
Descrição detalhada da invenção
[0018] Um primeiro objeto da presente invenção é por conseqüência um processo de preparação de um composto da fórmula:
Figure img0010
na qual X é um átomo de halogênio, compreendendo a reação de um composto da fórmula:
Figure img0011
na qual R é um grupo alquila C1-C6; com um derivado de halometillítio.
[0019] Os compostos da fórmula VI são intermediaries conhecidos na preparação de NBV, cuja preparação é amplamente descrita na técnica, consultando-se, por exemplo, as patentes EP 145067 e EP 334429 mencionadas acima.
[0020] O halometillítio de acordo com a invenção pode ser representado pela fórmula: Li-CH2-X na qual X é como definido acima; e pode ser preparado pela reação de um composto de organolítio e de um di-halometano.
[0021] O referido composto de organolítio e o referido di-halometano são, em um modo de realização preferido da invenção, adicionados a um solvente de reação, e o reagente de halometillítio é formado no sistema reativo.
[0022] Os halometillítios preferidos são o clorometillítio e o bromometillítio, sendo o primeiro ainda mais preferível.
[0023] Os compostos de organolítio preferidos são o metillítio, o n-butillítio e o sec-butillítio, sendo o n-butillítio preferível.
[0024] Os di-halometanos preferidos utilizados na invenção são o bromoclorometano, o dibromometano e o cloroiodometano, sendo o primeiro deles preferível.
[0025] Como já se sabe na técnica que os derivados de halometillítio são termicamente instáveis, é preferível dissolver previamente um composto de éster da fórmula VI e um dialometano em um solvente e adicionar em seguida o composto de organolítio.
[0026] O solvente preferido da invenção é um solvente do tipo éter, tal como o tetrahidrofurano, o dietiléter, o tert-butilmetiléter e similares. Pode-se utilizar no objeto da reação da invenção uma mistura de um solvente do tipo éter com solventes apolares, tais como o tolueno, o hexano e similares.
[0027] A adição do reagente de halometillítio ao compost da fórmula VI é realizada geralmente a uma temperatura de -100°C a 0oC. A reação é de preferência realizada em um intervalo de -85°C a -50°C.
[0028] Quando a reação é completada, é geralmente preferível tratar a mistura reativa obtida com uma solução aquosa de cloreto de amônio, uma solução de tampão fosfato, água ou um ácido, de preferência um ácido fraco, tal como o ácido acético e similares.
[0029] A quantidade de composto de organolítio e de dialometano utilizada na invenção não é particularmente crucial. Preferivelmente, o substrato de éster, o reagente de dialometano e o composto de organolítio são utilizados em uma razão molar de cerca de 1:2:2.
[0030] Na presente invenção, o termo “halogênio” significa um átomo de flúor, cloro, bromo e iodo.
[0031] X é de preferência um átomo de cloro ou de bromo, sendo um átomo de cloro preferível.
[0032] Outro objeto da presente invenção é um processo de preparação de um composto da fórmula:
Figure img0012
que compreende uma conversão de um composto da fórmula VII em um composto da fórmula I conforme mencionado acima.
[0033] Outro objeto da presente invenção é um processo de preparação de um composto da fórmula:
Figure img0013
conforme mencionado acima, compreendendo ainda: a) a redução de um composto da fórmula I para fornecer um composto da fórmula:
Figure img0014
b) a reação do referido composto da fórmula VIII com uma base para fornecer o composto epóxido da fórmula VII.
[0034] A redução de um composto da fórmula I para fornecer um composto da fórmula VIII (etapa a) é realizada segundo técnicas conhecidas.
[0035] A referida redução é, em um modo de realização da invenção, realizada de acordo com o pedido de patente internacional também pendente WO 2008/040528.
[0036] A reação é de preferência realizada fazendo-se reagir um composto da fórmula I com boroidreto de sódio na presença de um solvente alcoólico, opcionalmente misturado com água. O solvente preferido é o etanol.
[0037] A reação de um composto da fórmula VIII para fornecer um composto da fórmula VII (etapa b) é realizada na presença de uma base segundo técnicas conhecidas. A referida reação de ciclização, em um modo de realização da invenção, novamente de acordo com o pedido de patente internacional também pendente WO 2008/040528.
[0038] A ciclização é de preferência realizada fazendo-se reagir um composto da fórmula VIII com alcóxidos ou hidróxidos alcalinos na presença de solventes alcoólicos ou de éteres opcionalmente em mistura.
[0039] Um modo de realização preferido da invenção consiste na reação ser realizada com uma base, tal como o t-butóxido de potássio, na presença de uma mistura de isopropanol/THF.
[0040] A reação é alternativamente realizada com uma base, tal como o hidróxido de sódio, na presença de isopropanol.
[0041] Em um outro modo de realização da invenção, um composto da fórmula VII é preparado por um processo em somente um reator (do tipo “one-pot”) a partir de um derivado de éster da fórmula VI.
[0042] O referido processo compreende a reação do substrato de éster comum derivado de halometillítio e uma redução/ciclização in situ para fornecer diretamente os compostos epóxido da fórmula VII.
[0043] A mistura reativa proveniente da adição do derivado de halometillítio ao composto da fórmula VI é na prática reduzida in situ para fornecer uma haloidrina da fórmula VIII, que é por sua vez ciclizada na presença de uma base.
[0044] Outro objeto da presente invenção é por conseqüência um processo de preparação de um composto da fórmula:
Figure img0015
que compreende a reação de um composto da fórmula:
Figure img0016
na qual R é como definido acima; com um derivado de halometillítio, para fornecer uma mistura reativa; a redução in situ da referida mistura reativa; e a ciclização na presença de uma base.
[0045] A referida mistura reativa é, em um modo de realização preferido da invenção, reduzido in situ com um reagente de borano; o alcoxiboroidreto de lítio assim obtido se transpõe in situ e é hidrolisado em uma haloidrina que é, por sua vez, ciclizada na presença de alcóxidos ou de hidróxidos alcalinos.
[0046] A redução in situ de acordo com a invenção é realizada de preferência com BH3 em THF.
[0047] Os inventores observaram que a mistura reativa proveniente da adição do derivado de halometillítio ao composto da fórmula VI compreende, como entidade química principal, um composto da fórmula:
Figure img0017
na qual X e R são como definidos acima; o qual é submetido à redução in situ de acordo com a invenção.
[0048] O referido composto da fórmula IX constitui um outro objeto da presente invenção.
[0049] É portanto evidente que o processo objeto da invenção constitui uma alternativa de síntese eficaz e econômica, apropriada para uma produção industrial para a preparação de cromano-epóxidos; além disso, a disponibilidade das matérias-primas utilizadas com o número reduzido de etapas de síntese e os rendimentos quase quantitativos obtidos fornecem vantagens notáveis em termos de custo e eficácia do processo. A eficácia das reações químicas em um único reator (reação do tipo “one-pot”) é também bastante desejada pelos químicos porque evita um longo processo de separação e uma purificação de compostos químicos intermediários, o que gera economia de tempo e recursos além do aumento do rendimento químico.
[0050] O processo de conversão de um éster em uma alfa- halocetona e a conversão do tipo “one-pot” de éster em epóxido de acordo com a invenção são ainda estereoconservadoras para substratos munidos de centros quirais.
[0051] O processo da invenção pode assim ser aplicado aos ésteres opticamente ativos da fórmula VI, que podem ser obtidos por esterificação do ácido opticamente ativo correspondente ou então por cromatografia quiral segundo técnicas conhecidas.
[0052] É portanto evidente para os técnicos no assunto que o objeto do processo da invenção leva à preparação da alfa-halocetona da fórmula I enantiomericamente enriquecida, e a derivados de epóxido em uma forma racêmica que compreendem uma mistura de dois diastereoisômeros, conforme os esquemas abaixo:
Figure img0018
[0053] Como já sabido, os referidos derivados de epóxido parcialmente decompostos são intermediários chaves na preparação de NBV.
[0054] Outro objeto da invenção é um processo de síntese de nebivolol, caracterizado pela preparação de um composto da fórmula:
Figure img0019
na qual X é um átomo de halogênio; compreendendo a reação de um composto da fórmula:
Figure img0020
na qual R é um grupo alquila C1-C6; com um derivado de halometillítio.
[0055] Outro objeto da presente invenção é um processo de síntese de nebivolol que compreende a conversão do tipo “one-pot” de um composto da fórmula VI em um composto da fórmula VII conforme mencionado acima.
[0056] Um modo de realização prático do processo objeto da presente invenção compreende a conversão de um 6- fluorocromancarboxilato da fórmula VI em uma alfa-halocetona da fórmula I por adição de um derivado de halometillítio; a referida alfa-halocetona da fórmula I é reduzida em uma haloidrina da fórmula VIII e é ciclizada em um derivado de epóxido da fórmula VII na presença de uma base.
[0057] Um modo de realização prático preferido do processo objeto da presente invenção compreende a conversão de um 6- fluorocromancarboxilato de alquila C1-C6 da fórmula VI na alfa-clorocetona correspondente da fórmula I por adição de um derivado de cromometillítio, obtido de preferência in situ por reação de bromoclorometano ou de iodoclorometano com um derivado de organolítio, tal como o n-butillítio; a referida alfa-clorocetona da fórmula I é reduzida em uma cloroidrina da fórmula VIII por meio de uma reação com boroidreto de sódio na presença de um solvente alcoólico e é ciclizada em um derivado de epóxido da fórmula VII por reação com alcóxidos ou hidróxidos alcalinos na presença de solventes alcoólicos ou de éteres opcionalmente em mistura.
[0058] Outro modo de realização prático do processo objeto da presente invenção compreende a conversão do tipo “one-pot” de um 6-fluorocromancarboxilato da fórmula VI em um derivado de epóxido da fórmula VII por adição de um derivado de halometillítio; a redução in situ da mistura reativa assim obtida; e a ciclização na presença de uma base.
[0059] Outro modo de realização prático preferido do processo objeto da presente invenção compreende a conversão de um 6- fluorocromancarboxilato de alquila C1-C6 da fórmula VI em um derivado de epóxido da fórmula VII pela adição de um derivado de clorometillítio obtido de preferência in situ por reação de bromoclorometano ou de iodoclorometano com um derivado de organolítio, tal como o n-butillítio, para fornecer uma mistura reativa; a referida mistura é reduzida in situ com BH3 na presença de THF e é ciclizada em um derivado de epóxido da fórmula VII por reação com alcóxidos ou hidróxidos alcalinos.
[0060] A invenção será mais bem ilustrada pelos exemplos a seguir.
[0061] Nos exemplos, todos os percentuais são dados em peso, a temperatura está em graus Celsius e a pressão é igual à pressão atmosférica, salvo indicação em contrário.
Exemplo 1 Síntese de ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzopiran-2-carboxílico
[0062] Adiciona-se lentamente a uma solução de 52 ml de metóxido de sódio a 30% em metanol (0,30 mol) a 5 - 10°C uma solução de 20 g de 5’-fluoro-2’-hidroxiacetofenona (13 mol) em 100 ml de THF. Em seguida, deixa-se a temperatura atingir 15°C e adiciona-se 22 g de oxalato dietílico (0,15 mol) entre 15 e 25°C para fornecer uma solução completa. A progressão da reação é monitorada por CCF até que menos de 5% da matéria- prima inicial esteja presente. Ajusta-se a mistura para um pH de 1 - 2 por adição de 20 ml de HCl a 36% (0,24 mol) e 100 ml de água entre 5 e 15°C. Elimina-se por filtração o resíduo sólido formado, e em seguida elimina-se a camada aquosa por decantação. Depois a camada orgânica é lavada com 40 ml de uma solução aquosa de NaCl a 15% e concentrada sob pressão reduzida a 40 - 50°C para fornecer um óleo amarelo.
[0063] Este óleo residual é dissolvido em 100 ml de ácido acético glacial e 100 ml de água sob refluxo durante 17 - 20 horas. Após refrigeração até 15 - 20°C, a suspensão do composto indicado no título é filtrada para fornecer após secagem 20 g de um material sólido branco ou bege (rendimento: 75%).
[0064] Uma segunda coleta pode ser obtida após a concentração do líquido-mãe e após o aquecimento do resíduo em 50 ml de ácido acético glacial e 50 ml de água sob refluxo durante 20 horas para hidrolisar o éster a fim de fornecer um lote complementar do composto indicado no título (2 - 3 g).
Exemplo 2 Síntese de 6-fluoro-1-benzopiran-2-carboxilato de metil
[0065] 20 g de ácido 6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzopiran-2- carboxílico (96 mmol) são hidrogenados sob 400 KPa de hidrogênio em 200 ml de THF com 2 g de ácdo metanossulfônico (20 mmol) e 2 g de Pd a 5% sobre carvão ativado (tipo Escat 112, Engelhard) a 45 - 55°C até que o consumo de hidrogênio não seja mais observado. O progresso da reação é monitorado por CCF. Em seguida, elimina-se o catalisador por filtração e concentra-se a mistura reativa até 40 ml sob pressão reduzida. Depois adiciona-se 100 ml de metanol e agita-se a mistura (solução) a 20 - 25°C até que menos de 1% de ácido 6-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-carboxílico seja detectado (CCF). Em seguida, a solução é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 60 ml de THF, e então concentrado sob pressão reduzida para eliminar a água por destilação azeotrópica para dar 20 g do composto indicado no título (rendimento: 100%).δH (400 MHz; CDCI3) 6,89-6,79 (2H, m, Ar), 6,77-6,76-6,72 (1H, m, Ar), 4,73-4,69 (1H, m), 3,79 (3H, s), 2,87-2,69 (2H, m), 2,31-2,12 (2H, m).
Exemplo 3 Síntese de 2-cloro-1-(6-fluoro-1-benzopiran-2-il)-etanona
[0066] Na temperatura ambiente, adiciona-se 1,2 g de bromoclorometano (9,2 mmol) a uma solução de 1 g de 6-fluoro-1- benzopiran-2-carboxilato metílico (4,7 mmol) bruto em 15 ml de THF. Em seguida, refrigera-se a solução é até -80/-85°C e adiciona-se lentamente 4,6 ml de n-BuLi 2,5 M em hexano (9,2 mmol) para manter a temperatura interna entre -75°C e -80°C. O progresso da reação é monitorado por CCF. Depois, a solução é acidificada pela adição de 1 ml de ácido acético glacial em 2 ml de THF entre -70°C e -80°C. Em seguida adiciona-se 5 ml de água a 0oC e então elimina-se a camada aquosa após decantação. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto indicado no título (1,05 g) na forma de um óleo amarelo (titulação por RMN: cerca de 80% peso/peso).δH (400 MHz; CDCl3) 6,86-6,83 (2H, m, Ar), 6,80-6,75 (1H, m, Ar), 4,69-4,65 (1H, m), 4,63 (1H, d, J 16,8), 4,47 (1H, d, J 16,8), 2,91-2,72 (2H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 2,13-2,03 (1H, m); m/z (EI) 228,035339 (M+ C11H10ClFO2 requer 228,03551).
Exemplo 4 Síntese de 2-cloro-1-(6-fluoro-1-benzopiran-2-il)-etanol
[0067] Uma solução agitada de 2-cloro-1-(6-fluoro-1- benzopiran-2-il)-etanona (0,33 g, 1,28 mmol, 88,4% A) em etanol (2,5 ml) é esfriada até 0oC sob nitrogênio. NaBH4 (60,1 mg, 1,59 mmol) é adicionado à solução e a mistura reativa é agitada por 2 horas. Após a verificação por CPG de que o produto inicial tenha desaparecido, a mistura é diluída com água desmineralizada (7 ml) e diclorometano (7 ml) e as fases são separadas. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 2-cloro-1-(6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanol bruto como uma mistura de diastereoisômeros 54:46 (0,30 g, rendimento 70%, 67,9% A).5H(400 MHz; CDCI3) 6,83-6,70 (6H, m, Ar), 4,21-4,16 (1H, m), 4,023,96 (1H, m), 3,94-3,88 (3H, m), 3,86-3,77 (2H, m), 3,74-3,68 (1H, m), 2,972,74 (4H, m), 2,30-2,21 (2H, b, -OH), 2,29-2,22 (1H, m), 2,02-1,96 (2H, m), 1,89-1,78 (1H, m); m/z (EI) 230,050989 (M+ C11H12ClFO2 requer 230,05067).
Exemplo 5 Síntese de 6-fluoro-2-oxiranil-1-benzopirano
[0068] 2-cloro-1-(6-fluoro-1-benzopiran-2-il)-etanol (2,5 g, 9,20 mmol, 84,9% A) é dissolvido em i-PrOH (25 ml) sob nitrogênio e a mistura reativa resfriada até 0oC. Uma solução aquosa 2M de NaOH (12,5 ml) é adicionada à solução por 5 minutos e a reação é agitada por 1 hora e 30 minutos. A mistura reativa é então diluída com tolueno (50 ml) e o pH corrigido com ácido acético (0,92 g). Tolueno (50 ml) e água desmineralizada (10 ml) são então adicionados à mistura e as fases são separadas após a extração. As fases orgânicas coletadas são então lavadas com água desmineralizada (50 ml). A fase de tolueno é então tornada anidro por destilação azeotrópica e concentrada até secar em um evaporador rotativo para dar 6-fluoro-2-oxiranil-1-benzopiran como uma mistura de diastereoisômeros 52:48 (2,0 g, rendimento 96%, 86,1% A). Diast. RR,SS: <SH (400 MHz; CDCI3) 6,81-6,72 (3H, m), 3,88-3,82 (1H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,89-2,76 (4H, m), 2,1-2,00 (1H, m), 1,97-1,87 (1H, m); Diast. SR,SR: 5H (400 MHz; CDCI3) 6,84-6,73 (3H, m), 3,87-3,81 (1H, m), 3,15-3,10 (1H, m), 2,91-2,78 (4H, m), 2,18-2,10 (1H, m), 1,96-1,84 (1H, m).
Exemplo 6 Síntese de 2-cloro-1-((R)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)-etanona
[0069] 2,5 g de bromoclorometano (18,8 mmol) são adicionados na temperatura ambiente a uma solução de 2,0 g de éster metílico de ácido (R)-6-fluoro-1-benzopiran-2-carboxílico obtida após a separação da mistura racêmica correspondente por uma coluna de cromatografia quiral (9,4 mmol, 96,6% A, ee > 99%), em 40 ml de THF. A solução é então esfriada até -80/-85°C e 7,7 ml de n-BuLi 2,5M em hexano (19 mmol) são lentamente adicionados para manter a temperatura entre - 70°C e -80°C.
[0070] A progressão da reação é monitorada por CCF. 10 ml de água são então adicionados a -20/0°C e a camada aquosa é então removida após decantação. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida para dar o composto indicado no título (2,2 g) como um material sólido bege (ee: 97,2%, 94,8% A).
[0071] Opcionalmente, o sólido é então recristalizado em uma mistura de acetato etílico e hexano para dar 1,73 g de 2-cloro-1-((R)-6- fluoro-1-benzopiran-2-il)-etanona como um material sólido bege (rendimento 80%, ee: 99%, 97,6% A, [α]D: -27°). CHIRAL OB-H 250*4,6 mm partículas 5 μm, N-Heptano - IPOH (95V-5V), 200 nm, enantiômero (R) TR = 20,6 min, enantiômero (S) 22,2 min. δH (400 MHz; CDCI3) 6,86-6,83 (2H, m, Ar), 6,80-6,75 (1H, m, Ar), 4,69-4,65 (1H, m), 4,63 (1H, d, J 16,8), 4,47 (1H, d, J 16,8), 2,91-2,72 (2H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 2,13-2,03 (1H, m).
Exemplo 7 Síntese de 2-cloro-1-((S)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)-etanona
[0072] 2,5 g de bromoclorometano (18,8 mmol) são adicionados na temperatura ambiente a uma solução de 2,0 g de éster metílico de ácido (S)-6-fluoro-1-benzopiran-2-carboxílico obtida após a separação da mistura racêmica correspondente por uma coluna de cromatografia quiral (9,4 mmol, 87,9% A, ee > 99%), em 40 ml de THF. A solução é então esfriada até -80/-85°C e 7,7 ml de n-BuLi 2,5M em hexano (19 mmol) são lentamente adicionados para manter a temperatura entre - 75°C e -80°C.
[0073] A progressão da reação é monitorada por CCF. A solução é então acidificada pela adição de 2 ml de ácido acético glacial em 2 ml de THF entre -70°C e -80°C. 10 ml de água são então adicionados a - 20/0°C e a camada aquosa é então removida após decantação. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida para dar o composto indicado no título (2,54 g) como um óleo amarelo (ee: 99%, 94,8% A).
[0074] Opcionalmente, o óleo é então purificado por cromatografia para dar 1,66 g de 2-cloro-1-((S)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanona como um sólido bege (rendimento 76%, ee: 99%, 96,1% A, [α]D: +21°). CHIRAL OB-H 250*4,6mm partículas 5 μm, N-Heptano - IPOH (95V-5V), 200 nm, enantiômero (R) TR = 20,6 min, enantiômero (S) 22,2 min. δH (400 MHz; CDCI3) 6.86-6.83 (2H, m, Ar), 6.80-6.75 (1H, m, Ar), 4.69-4.65 (1H, m), 4.63 (1H, d, J 16.8), 4.47 (1H, d, J 16.8), 2.91-2.72 (2H, m), 2.34-2.26 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m)
Exemplo 8 Síntese de uma mistura de (S)-2-cloro-1-((R)-6-fluoro-1- benzopiran-2-il)-etanol e (R)-2-cloro-1-((R)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanol
[0075] Uma solução agitada de 2-cloro-1-((R)-6-fluoro-1- benzopiran-2-il)-etanona (0,7 g, 3,06 mmol, 97,6% A) em etanol (10 ml) é resfriada até 0oC sob nitrogênio. NaBH4 (152 mg, 4 mmol) é adicionado à solução e a mistura reativa é agitada por 2 horas. Após a verificação por CPG de que o produto inicial tenha desaparecido, a mistura é diluída com água (17 ml) e diclorometano (17 ml) e as fases são separadas. A camada orgânica é seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar uma mistura de diastereoisômeros de (S)-2-cloro-1-((R)-6-fluoro-1- benzopiran-2-il)-etanol e (R)-2-cloro-1-((R)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanol 55:45 (0,7 g, rendimento 100%, 97,1% A).CHIRALPACK AD-H (250x4,6) mm partículas 5 μm, N-Heptano - IPOH (95V-5V), 281nm, (S)-2-cloro-1-((R)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanol: TR = 35,7 min; (R)-2-cloro-1-((R)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanol: TR = 50,4 min. δH(400 MHz; CDCl3) 6,83-6,70 (6H, m, Ar), 4,21-4,16 (1H, m), 4,023,96 (1H, m), 3,94-3,88 (3H, m), 3,86-3,77 (2H, m), 3,74-3,68 (1H, m), 2,972,74 (4H, m), 2,30-2,21 (2H, b, -OH), 2,29-2,22 (1H, m), 2,02-1,96 (2H, m), 1,89-1,78 (1H, m); m/z (EI) 230,050989 (M+ C11H12ClFO2 requer 230,05067).
Exemplo 9 Síntese de uma mistura de (R)-2-cloro-1-((S)-6-fluoro-1- benzopiran-2-il)-etanol e (R)-2-cloro-1-((S)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanol
[0076] Uma solução agitada de 2-cloro-1-((S)-6-fluoro-1- benzopiran-2-il)-etanona (0,7 g, 3,06 mmol, 96,1% A) em etanol (10 ml) é esfriada até 0oC sob nitrogênio. NaBH4 (152 mg, 4 mmol) é adicionado à solução e a mistura reativa é agitada por 2 horas. Após a verificação por CPG de que o produto inicial tenha desaparecido, a mistura é diluída com água (17 ml) e diclorometano (17 ml) e as fases são separadas. A camada orgânica é seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar uma mistura de diastereoisômeros de (R)-2-cloro-1-((S)-6-fluoro-1- benzopiran-2-il)-etanol e (S)-2-cloro-1-((S)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanol 55:45 (0,706 g, rendimento 100%, 97,1% A). CHIRALPACK AD-H (250x4,6) mm partículas 5 μm, N-Heptano - IPOH (95V-5V), 281nm, (R)-2-cloro-1-((S)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanol: TR = 39,8 min; (S)-2-cloro-1-((S)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanol: TR = 58,4 min. 5H(400 MHz; CDCfe) 6,83-6,70 (6H, m, Ar), 4,21-4,16 (1H, m), 4,023,96 (1H, m), 3,94-3,88 (3H, m), 3,86-3,77 (2H, m), 3,74-3,68 (1H, m), 2,972,74 (4H, m), 2,30-2,21 (2H, b, -OH), 2,29-2,22 (1H, m), 2,02-1,96 (2H, m), 1,89-1,78 (1H, m); m/z (EI) 230,050989 (M+ C11H12ClFO2 requer 230,05067).
Exemplo 10 Síntese de uma mistura de (R)-6-fluoro-2-(S)-oxiranil-1-benzopiran e (R)-6-fluoro-2-(R)-oxiranil-1-benzopiran
[0077] Uma mistura de (S)-2-cloro-1-((R)-6-fluoro-1- benzopiran-2-il)-etanol e (R)-2-cloro-1-((R)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)- etanol 55:45 (0,7 g, 3,03 mmol, 97,1% A) é dissolvida em i-PrOH (8 ml) sob nitrogênio e a mistura reativa é resfriada até 0-5°C. Uma solução aquosa 2M de NaOH (4,1 ml) é adicionada à solução por 5 minutos e a mistura reativa é agitada por 1 hora e 30 minutos a 0-5°C e então agitada por uma noite na temperatura ambiente. A mistura reativa é então diluída com tolueno (14 ml) e o pH é corrigido com ácido acético (0,305 g). Tolueno (14 ml) e água (1,5 ml) são então adicionados à mistura e as fases separadas após extração. As fases orgânicas coletadas são então lavadas com água (14 ml). A fase de tolueno é então tornada anidro por destilação azeotrópica e concentrada até secar em um evaporador rotativo para dar uma mistura de diastereoisômeros de (R)-6-fluoro-2-(S)-oxiranil-1-benzopiran e (R)-6-fluoro-2-(R)-oxiranil- 1-benzopiran 52:48 (0,56 g, rendimento 95%, 94,4% A).CHIRALPACK AD-H (250x4,6) mm partículas 5 μm, N-Heptano - IPOH (95V-5V), 281nm, (R)-6-fluoro-2-(S)-oxiranil-1-benzopiran: TR = 14,4 min; (R)-6-fluoro-2-(R)-oxiranil-1-benzopiran: TR = 18,2 min.Diast. RR: 5H (400 MHz; CDCfe) 6,81-6,72 (3H, m), 3,88-3,82 (1H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,89-2,76 (4H, m), 2,1-2,00 (1H, m), 1,97-1,87 (1H, m); Diast. RS: 5H(400 MHz; CDCfe) 6,84-6,73 (3H, m), 3,87-3,81 (1H, m), 3,15-3,10 (1H, m), 2,91-2,78 (4H, m), 2,18-2,10 (1H, m), 1,96-1,84 (1H, m).
Exemplo 11 Síntese de uma mistura de (S)-6-fluoro-2-(R)-oxiranil-1-benzopiran e (S)-6-fluoro-2-(S)-oxiranil-1-benzopiran
[0078] Uma mistura de diastereoisômeros de (R)-2-cloro- 1-((S)-6-fluoro-1-benzopiran-2-il)-etanol e (S)-2-cloro-1-((S)-6-fluoro-1- benzopiran-2-il)-etanol 55:45 (0,7 g, 3,03 mmol, 97,1% A) é dissolvida em i-PrOH (8 ml) sob nitrogênio e a mistura reativa é resfriada até 0-5° C. Uma solução aquosa 2M de NaOH (4,1 ml) é adicionada à solução por 5 minutos e a reação é agitada por 1 hora e 30 minutos a 0-5°C, e então agitada por uma noite na temperatura ambiente. A mistura reativa é então diluída com tolueno (14 ml) e o pH é corrigido com ácido acético (0,305 g). Tolueno (14 ml) e água (1,5 ml) são então adicionados à mistura e as fases são separadas após extração. As fases orgânicas coletadas são então lavadas com água (14 ml). A fase de tolueno é então tornada anidro por destilação azeotrópica e concentrada até secar em um evaporador rotativo para dar uma mistura de diastereoisômeros de (S)-6-fluoro-2-(R)-oxiranil-1-benzopiran e (S)-6- fluoro-2-(S)-oxiranil-1-benzopiran 52:48 (0,57 g, rendimento 95%, 94,4% A).CHIRALPACK AD-H (250x4,6) mm partículas 5 μm, N-Heptano - IPOH (95V-5V), 281nm, (S)-6-fluoro-2-(R)-oxiranil-1-benzopiran: TR = 15,36 min; (S)-6-fluoro-2-(S)-oxiranil-1-benzopiran: TR = 20,32 min.Diast. SS: 5H (400 MHz; CDCfe) 6,81-6,72 (3H, m), 3,88-3,82 (1H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,89-2,76 (4H, m), 2,1-2,00 (1H, m), 1,97-1,87 (1H, m); Diast. SR: 5H(400 MHz; CDCfe) 6,84-6,73 (3H, m), 3,87-3,81 (1H, m), 3,15-3,10 (1H, m), 2,91-2,78 (4H, m), 2,18-2,10 (1H, m), 1,96-1,84 (1H, m).
Exemplo 12 Síntese de 6-fluoro-2-oxiranil-1-benzopiran
[0079] 2,5 g de bromoclorometano (19 mmol) são adicionados na temperatura ambiente a uma solução de 2,0 g de éster metílico de ácido 6-fluoro-1-benzopiran-2-carboxílico bruto em 40 ml de THF. A solução é então esfriada até -80/-85°C e 7,8 ml de n-BuLi 2,5M em hexano (19,5 mmol) são lentamente adicionados para manter a temperatura interna entre -75°C e -80°C. O progresso da reação é monitorado por CCF. Uma solução 1M de BH3 em THF (10 ml, 10 mmol) é então lentamente adicionada para manter a temperatura interna entre -70°C e -80°C. O progresso da reação é monitorado por CCF. A mistura é hidrolisada pela adição de água (15 ml) a 0oC e as fases são separadas. Uma solução aquosa 30% de hidróxido de sódio é então adicionada à camada orgânica e a mistura é aquecida sob refluxo por 2 horas até que o 2-cloro-1-(6-fluoro-1- benzopiran-2-il)-etanol tenha desaparecido. A mistura bifásica é resfriada até 20-25°C, e as fases são separadas. A camada orgânica é lavada com água (5 ml) e concentrada até secar para dar 6-fluoro-2-oxiranil-1-benzopiran como uma mistura dos 4 distereoisômeros [(R,S);(S,R):(R,R);(S,S)] = 52:48 (1,7g, rendimento 91%).

Claims (15)

1. Processo de preparação de um composto da fórmula (I):
Figure img0021
em que X é um átomo de halogênio, caracterizado por compreender a reação de um composto da fórmula (VI):
Figure img0022
em que R é um grupo alquila C1-C6, com um derivado de halometillítio de fórmula Li-CH2-X, na qual X é conforme definido acima.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado de halometillítio ser formado no sistema reativo.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o derivado de halometillítio ser formado pela adição de um reagente de organolítio com um dialometano.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o dialometano ser o bromoclorometano.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado por o reagente de organolítio ser o n-butillítio.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado por o composto da fórmula VI, o dialometano e o reagente de organolítio serem utilizados em uma razão molar de aproximadamente 1:2:2.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o derivado de halometillítio ser o clorometillítio.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a reação do composto da fórmula (VI) com o derivado de halometillítio ser realizada na presença de um solvente.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o solvente ser o tetrahidrofurano.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação de halometillítio com o composto da fórmula (VI) ser realizada em uma temperatura de -100°C a 0oC.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a reação ser realizada a uma temperatura no intervalo de -85°C a -50°C.
12. Processo de preparação de um composto da formula (VII):
Figure img0023
caracterizado por compreender: a) converter um composto da fórmula (VI) em um composto da fórmula (I) pelo processo conforme definido na reivindicação 1; b) reduzir o composto resultante da fórmula (I) para fornecer o composto da fórmula (VIII):
Figure img0024
em que X é um átomo de halogênio, e c) reagir o composto resultante da fórmula (VIII) com uma base para fornecer o composto da fórmula (VII).
13. Processo de preparação de um composto da formula (VII):
Figure img0025
caracterizado por compreender reagir um composto da fórmula (VI):
Figure img0026
em que R é um grupo alquila C1-C6; com um derivado de halometillítio de fórmula Li-CH2-X, na qual X é um átomo de halogênio para fornecer uma mistura reativa; reduzir in situ a mistura reativa; e ciclizar o composto resultante na presença de uma base.
14. Processo de preparação de nebivolol caracterizado por compreender uma etapa de conversão de um composto da fórmula (VI) em um composto da fórmula (I) conforme definido no processo da reivindicação 1.
15. Processo de preparação de nebivolol caracterizado por compreender uma etapa de conversão do tipo “one-pot” de um composto da fórmula (VI) em um composto da fórmula (VII) conforme definido no processo da reivindicação 13.
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