CN108997297B - 一种奈必洛尔中间体的制备方法、用于制备该奈必洛尔中间体的中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种奈必洛尔中间体式II的α‑卤代酮的制备方法，以及一种用于制备该α‑卤代酮的中间体化合物I，及该中间体化合物I的制备方法。本发明以色满酸为原料，和双卤代物或者双磺酸酯反应，得到双色满酸酯I。继而在有机锂作用下，和二卤代甲烷反应，得到奈必洛尔中间体α‑卤代酮II。本发明克服了生产α‑卤代酮的中间体成本高，纯度低的缺点。并且具有操作简单，对环境友好，便于工业化生产等优点。

Description

一种奈必洛尔中间体的制备方法、用于制备该奈必洛尔中间 体的中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种奈必洛尔关键中间体化合物II的制备，以及用于制备该中间体II的中间体化合物I及该中间体化合物I的制备方法。
Figure GDA0002646363330000011
背景技术
盐酸奈必洛尔是第三代肾上腺素β受体阻滞剂，是等摩尔量的左旋和右旋异构体的混合物，其中右旋异构体有强大的β1受体阻滞作用，左旋异构体具有内皮细胞依赖性血管扩张作用。奈必洛尔的化学结构具有四个手性中心，共十个手性异构体，上市药品是等摩尔量的RSSS和RRRS构型混合的奈必洛尔盐酸盐组成的外消旋体。
Figure GDA0002646363330000012
专利WO2008/010022A2公开了一种制备外消旋奈必洛尔的方法。其中，这种方法中，α-卤代酮α-卤代-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并二氢吡喃基-2-基)-乙基酮(式II的化合物)是重要的关键中间体。在这篇专利中，以色满酸为原料，先将色满酸进行活化原位得到活性色满酸衍生物，然后在碱存在的情况下与米氏酸(Meldrum’s acid)发生缩合反应，接着进行水解脱羧得到中间体II所述的α-卤代酮。该制备方法的缺点是反应步骤长，原子经济性差，成本比较高。
Figure GDA0002646363330000013
专利CN102164906A公开了一种制备奈必洛尔的方法，也涉及合成α-卤代酮的改进方法。该方法是用甲磺酸为催化剂，将色满酸酯化，生成色满酸甲酯、色满酸乙酯等，然后在烷基锂作用下与溴氯甲烷反应生成α-卤代酮。
Figure GDA0002646363330000021
该方法提供的α-卤代酮的制备方法中使用到的甲磺酸，毒性较高，腐蚀性较强，而且生成的色满酸酯为液体，需要通过减压蒸馏纯化，要求高的真空度，对工业生产设备有较高地要求。
因此，有必要开发一种新的α-卤代酮的制备方法，以克服现有方法操作复杂、反应步骤长、原子经济性差、成本高、反应原料毒性大、所得产物不易纯化、对设备耐压及耐腐蚀性要求高的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的式II的α-卤代酮的制备方法，以及一种用于制备该α-卤代酮的中间体化合物I，及该中间体化合物I的制备方法。其中制备中间体化合物I的方法中，原料简单易得，适于工业应用；使用中间体化合物I制备式II的α-卤代酮时，反应操作简单，且避免了使用毒性大、腐蚀性强的反应原料，对设备耐压及耐腐蚀性要求低。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种如式I所示的中间体化合物：
Figure GDA0002646363330000022
其中，R为直链或支链亚烷基，或者是含有杂原子的直链或支链亚烷基。
在本发明的一些实施方案中，R含有2～8个碳原子。在优选的实施方案中，当R含有杂原子时，杂原子为O或N，更优选为O。在进一步优选的实施方案中，R为亚丙基或亚丁基。
本发明还提供了一种制备上述式I所示的中间体化合物的方法，包括如下步骤：色满酸与式III所示的RX2化合物在溶剂中进行亲核取代反应，生成中间体化合物I
Figure GDA0002646363330000031
其中X为卤素基团，或者为磺酸酯基。
在本发明的一些实施方案中，原料色满酸是光学纯的手性异构体，即原料色满酸具有R构型或者S构型。采用光学纯色满酸进行反应，所得中间体化合物I为固体，可以通过重结晶进行纯化，产品在常温常压下，空气中可长期稳定存在。
在本发明的一些实施方案中，色满酸与RX2的摩尔比为(1.5～5):1，优选(2～3):1，更优选(2～2.1):1。
在本发明的一些实施方案中，RX2中X选自氯、溴、碘、甲基磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基或者对甲苯磺酸酯基。在一些优选的实施方案中，化合物RX2选自1,2-二卤乙烷、1,3-二卤丙烷、2,2-二甲基-1,3-二卤丙烷、1,4-二卤丁烷、1,5-二卤戊烷、1,6-二卤己烷、二卤乙醚、二卤三聚乙二醇、1,3-丙二醇双磺酸酯、2,2-二甲基-丙二醇双磺酸酯、1,4-丁二醇双磺酸酯、1,5-戊二醇双磺酸酯、1,6-己二醇双磺酸酯、二聚乙二醇双磺酸酯或者三聚乙二醇双磺酸酯中的一种或多种。在一些更优选的实施方案中，RX2选自1,3-二氯丙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二氯丁烷或1,4-二溴丁烷中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，制备中间体化合物I时，反应在碱性化合物的存在下进行。该碱性化合物可以是本领域常规使用的无机碱或有机碱或其组合；其中无机碱可以选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氧化钙中的一种或多种，有机碱可以选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种或多种。本发明中，使用无机碱后往往能够达到更高的产率，且从物料成本及反应后处理等方面考量，无机碱更具优势。在一些优选的实施方案中，本发明的碱性化合物为碳酸钾或碳酸钠中的一种或两种。
在本发明的一些实施方案中，色满酸与碱性化合物的摩尔比为1:(1～3)；优选1:1。
在本发明的一些实施方案中，制备中间体化合物I时，反应温度为80～160℃，反应时间为4-6h。在一些优选的实施方案中，反应温度为120～140℃，反应时间为4-5h。
在本发明的一些实施方案中，上述反应的反应溶剂为非质子性有机溶剂，优选非质子性极性有机溶剂。在一些优选的实施方案中，该反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种。在一些优选的实施方案中，反应溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，上述反应溶剂的用量为使色满酸浓度为0.4-1.67mol/L，优选0.7-0.85mol/L。
在本发明的一些实施方案中，制备中间体化合物I的反应完毕后，对反应进行淬灭以进一步使原料反应完全。本发明的淬灭可使用本领域常规使用的方法进行。在一些优选的实施方案中，将反应体系冷却至室温后，向反应体系中加入约为反应溶剂30～100％体积的淬灭剂进行淬灭。在进一步优选的实施方案中，对淬灭后所得反应产物进行提纯。本发明中可使用本领域常规使用的提纯方法对淬灭后所得反应产物进行提纯。在一些优选的实施方案中，用有机溶剂对反应产物进行提取，提取后分离有机相并进行减压浓缩，收集得中间体化合物I的粗品，再经重结晶制得纯品。其中，所述淬灭剂可以选自水、稀盐酸(0.2-2N)、稀硫酸(0.2-2N)、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸和柠檬酸中的一种或多种；提取所用有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种；重结晶使用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醇或异丙醇中一种或多种。
本发明还提供一种用于制备如式II所示中间体化合物的方法，包括如下步骤：将中间体化合物I与二卤代甲烷CH2X1X2在有机锂R1Li的作用下反应得到中间体化合物II：
Figure GDA0002646363330000041
其中X1和X2独立地为相同的或者不同的卤素；R1是烷基或者芳基。该芳基可以是取代的或者非取代的。
在本发明的一些实施方案中，中间体化合物I为光学纯的手性异构体。
在本发明的一些实施方案中，中间体化合物I、二卤代甲烷CH2X1X2和有机锂R1Li的摩尔比为1:(2～10):(2～10)，优选1:4:4。
在本发明的一些实施方案中，二卤代甲烷CH2X1X2为溴氯甲烷、二溴甲烷或氯碘甲烷。在一些优选的实施方案中，所述二卤代甲烷是溴氯甲烷。
在本发明的一些实施方案中，R1选自甲基、正丁基、仲丁基、二异丙基氨基或苯基；优选的，所述R1为正丁基。
在本发明的一些实施方案中，将有机锂以1.0-2.5mol/L的浓度溶解于正己烷中使用。
在本发明的一些实施方案中，将中间体化合物I和二卤代甲烷CH2X1X2预先溶解于溶剂中，然后再加入有机锂。
在本发明的一些实施方案中，上述溶剂为非质子性溶剂，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种。在一些优选的实施方案中，溶剂为四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂的用量为使中间体化合物I的浓度为0.1-2mol/L，优选0.2-1mol/L。
在本发明的一些实施方案中，制备中间体化合物II的反应温度为-85～-40℃，反应时间为1-6小时。在一些优选的实施方案中，反应温度为-70～-60℃，反应时间为1-3小时。
在本发明的一些实施方案中，反应完成后，对反应体系进行淬灭操作；优选的，在所述淬灭操作后，对所述反应物进行提纯。
在本发明的一些实施方案中，制备中间体化合物II的反应完毕后，对反应进行淬灭以进一步使原料反应完全。本发明的淬灭可使用本领域常规使用的方法进行。在一些优选的实施方案中，向反应体系中加入有机锂摩尔数1.5～3倍的淬灭剂进行淬灭。在进一步优选的实施方案中，对淬灭后所得反应产物进行提纯。本发明中可使用本领域常规使用的提纯方法对淬灭后所得反应产物进行提纯。在一些优选的实施方案中，用有机溶剂对反应产物进行提取，提取后分离有机相并进行减压浓缩，收集得中间体化合物II的粗品，再经重结晶或打浆制得纯品中间体化合物II。其中，所述淬灭剂可以选自水、稀盐酸(0.2-2N)、稀硫酸(0.2-2N)、甲酸水溶液、乙酸水溶液、丙酸水溶液、丁酸水溶液、草酸水溶液和柠檬酸水溶液中的一种或多种；提取所用有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种；重结晶使用的有机溶剂为正庚烷，正己烷或乙醚中一种或多种。
本发明使用二卤代甲烷CH2X1X2制备中间体化合物II，当X1与X2不同时，烷基锂首先和活性更高的卤原子X1发生交换，原位形成X2甲基锂，然后该X2甲基锂和色满酸酯反应生成相应的X2取代的中间体化合物II。一旦形成氯甲基锂，氯原子的活性大大降低，其会优先与羧酸酯进行反应，故而反应具有很高的选择性。
本发明使用光学纯色满酸制备中间体化合物I以及使用该中间体化合物I化合物制备中间体化合物II时，每步反应中手性碳原子不会发生光学构型反转；即，使用R-色满酸制备中间体化合物I时，所得中间体化合物I为RR构型；使用RR构型中间体化合物I制备中间体化合物II时，所得中间体化合物II为R构型。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明制备中间体化合物I的方法中，原料简单易得，适于工业应用；
(2)采用光学纯的色满酸为原料时，所得中间体化合物I为固体，其可以通过重结晶进行纯化，产率高；且产品在常温常压下，空气中可长期稳定存在，放置半年之久，其质量依然稳定，具体表现在物理性质和化学性质都很稳定，不吸潮，不分解，因此便于工业化生产及储存；
(3)本发明使用中间体化合物I制备式中间体化合物II的反应，操作简单，降低了工业化生产的设备要求；
(4)本发明的方法避免了使用毒性大、腐蚀性强的反应原料，对设备耐压及耐腐蚀性要求低；
(5)使用本发明方法制备中间体化合物II时，反应选择性高，反应产率最高可达92％，纯度最高可达99％。
附图说明
图1为本发明消旋色满酸与二氯丙烷反应制备的双色满酸酯的HPLC图及峰数据表格。
图2为本发明(R)-色满酸与二氯丙烷反应制备的双色满酸酯的HPLC图。
图3为本发明(S)-色满酸与二氯丙烷反应制备的双色满酸酯的HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体的实例进一步说明本发明是如何实现的，以下实例有助于理解本发明，但不应被理解为限制本发明的保护范围。
实验试剂和实验仪器：
Figure GDA0002646363330000061
Figure GDA0002646363330000071
实验仪器：集热式恒温加热磁力搅拌器、循环水式真空泵、旋转蒸发仪、三用紫外灯、全自动分析天平、熔点仪、高效液相色谱仪(Agilent 1206)、LCMS(Sciex 4000QTrap)、核磁共振仪(Bruker DRX-400FT)、水分析仪(梅特勒V20)
双色满酸酯光学活性验证实验
Figure GDA0002646363330000072
分别将2.1g外消旋色满酸、(R)-色满酸和(S)-色满酸(10.7mmol)，与1.5g碳酸钾(10.7mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和甲苯(10mL)混合，再加热到120℃，然后将0.58g1,3-二氯丙烷(5.1mmol)加入到反应体系中，继续保温反应4小时，TLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(0.3g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3*15mL)分三次萃取，合并的有机相，用水(10mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物。使用高效液相色谱(HPLC)对三个实验所得产物进行检测，结果显示以(R)-色满酸为原料进行反应的产物，在HPLC显示单峰，保留时间为(25.01min.)(详见附图2)；以(S)-色满酸为原料进行反应的产物，在HPLC显示单峰，保留时间为(9.94min.)(详见附图3)；以外消旋色满酸为原料进行反应的产物，HPLC显示在三个不同保留时间有峰，各峰对应产物含量为24.4％(9.92min.)、50.49％(16.98min.)、25.07％(24.98min.)(详见附图3)。色谱条件：色谱柱，大赛璐AD-H；流动相：正己烷：乙醇＝6：4(v/v)；流速:1ml/min.；柱温：35℃。
实施例1利用色满酸和1,3-二氯丙烷制备双色满酸酯1a
Figure GDA0002646363330000081
将21.0g色满酸(R构型，107mmol)，14.8g碳酸钾(107mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和甲苯(40mL)混合，再加热到120℃，然后将5.8g 1,3-二氯丙烷(51mmol)加入到反应体系中，继续保温反应4小时，TLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(2.2g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL)分三次萃取，合并的有机相用水(100mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇(40mL)重结晶，得20.3g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度99％，收率92％。
MS(ESI，m/z)：[M+1]+ 433.5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87～6.79(m，4H),6.74～6.71(m,2H)，4.70(dd，J＝7.1，3.7Hz,2H)，4.21(t，J＝6.3，4H)，2.82～2.66(m，4H),2.27～2.14(m，4H),2.03～1.97(m，2H)。
实施例2利用色满酸和1,3-二氯丙烷制备双色满酸酯1a
Figure GDA0002646363330000091
将15.0g色满酸(R构型，76.5mmol)，12.0g碳酸钾(87.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(90mL)和甲苯(30mL)混合，再加热到120℃，然后将5.8g 1,3-二氯丙烷(51mmol)加入到反应体系中，继续保温反应4小时，TLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(2.2g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL)分三次萃取，合并的有机相用水(100mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇(40mL)重结晶，得10.2g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度90％，收率62％。
实施例3利用色满酸和1,4-二氯丁烷制备双色满酸酯1b
Figure GDA0002646363330000092
将2.9g色满酸(S构型，15mmol)，1.59g碳酸钠(15mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)加入到反应瓶中，然后将0.63g 1,4-二氯丁烷(5mmol)加入到反应体系中，加热到120℃反应5小时，HPLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(0.3g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)分三次萃取，合并的有机相用水(15mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇(10mL)打浆，得1.8g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度95％，收率82％。
MS(ESI，m/z)：[M+1]+ 447.5。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.88～6.79(m，4H)；6.75～6.72(m，4H)；4.71(dd，J＝7.0,3.8Hz，2H)；4.22～4.14(m，4H)；2.86～2.68(m，4H)；2.29～2.13(m，4H)；1.67～1.64(m，4H)。
实施例4利用色满酸和1,5-二氯戊烷制备双色满酸酯1c
Figure GDA0002646363330000101
将2.0g色满酸(S构型，10mmol)，3.18g碳酸钠(30mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和甲苯(10mL)加入到反应瓶中，加热到80℃，然后将0.70g的1,5-二氯戊烷(5mmol)加入到反应体系中，继续保温反应6小时，HPLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(0.3g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)分三次萃取，合并的有机相用水(15mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇(10mL)重结晶，得1.7g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度90％，收率74％。
MS(ESI，m/z)：[M+1]+ 461.5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.88～6.81(m，4H)；6.75～6.72(m，4H)；4.71(dd，J＝7.1,3.7Hz，2H)；4.22～4.11(m，4H)；2.85～2.68(m，4H)；2.29～2.13(m，4H)；1.68～1.61(m，4H)；1.14～1.28(m，2H)。
实施例5利用色满酸和1,6-二溴己烷制备双色满酸酯1d
Figure GDA0002646363330000102
将2.55g色满酸(S构型，13mmol)，3.45g碳酸钠(32.5mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)加入到反应瓶中，加热到140℃，然后将1.21g的1,6-二溴己烷(5mmol)加入到反应体系中，继续保温反应4.5小时，TLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(0.3g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)分三次萃取，合并的有机相用水(15mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇(10mL)重结晶，得1.7g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度95％，收率72％。
MS(ESI，m/z)：[M+1]+ 475.5。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.88～6.79(m，4H)；6.75～6.72(m，4H)；4.71(dd，J＝6.9,3.8Hz，2H)；4.22～4.11(m，4H)；2.85～2.68(m，4H)；2.29～2.14(m，4H)；1.63～1.59(m，4H)；1.30～1.27(m，4H)。
实施例6利用色满酸和2,2'-二氯乙醚的反应制备双色满酸酯1e
Figure GDA0002646363330000111
将10.0g色满酸(S构型，25mmol)，0.84g碳酸氢钠(25mmol)、甲苯(15mL)加入到反应瓶中，然后将0.71g 2,2'-二氯乙醚(5mmol)加入到反应体系中，加热到100℃反应5.5小时，TLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(0.3g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)分三次萃取，合并的有机相用水(15mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇(10mL)打浆，得1.95g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度96％，收率85％。
MS(ESI，m/z)：[M+1]+ 463.7
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.86～6.77(m，4H)；6.73～6.70(m，2H)；4.74-4.71(m，2H)；4.36～4.26(m，4H)；3.66-3.64(m，4H)；2.81～2.69(m，4H)；2.26～2.14(m，4H)。
实施例7利用1,2-双(2-氯乙氧基)乙烷和色满酸的反应制备双色满酸酯1f
Figure GDA0002646363330000112
将4.0g色满酸(S构型，20mmol)，1.56g氢氧化钾(28mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)及甲苯10mL加入到反应瓶中，然后将0.93g 1,2-双(2-氯乙氧基)乙烷(5mmol)加入到反应体系中，加热到150℃反应5小时，TLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(0.3g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)分三次萃取，合并的有机相用水(15mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇(10mL)及石油醚(5mL)打浆，得2.18g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度95％，收率86％。
MS(ESI，m/z)：[M+Na]+ 529.3
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.87～6.80(m，4H)；6.79～6.71(m，2H)；4.75-4.73(m，2H)；4.39～4.29(m，4H)；3.72～3.66(m，4H)；3.57(s，4H)；2.84～2.69(m，4H)；2.27～2.15(m,4H)
实施例8利用色满酸和2,2'-二溴乙醚反应制备双色满酸酯1e
Figure GDA0002646363330000121
将2.1g色满酸(S构型，10.7mmol)，0.65g氧化钙(11.6mmol)、DMSO(15mL)加入到反应瓶中，然后将1.15g 2,2'-二溴乙醚(5mmol)加入到反应体系中，加热到160℃反应5小时，TLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(0.4g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(30mL)分三次萃取，合并的有机相并用水(15mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇(10mL)打浆，得2.08g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度98％，收率90％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.87～6.80(m，4H)；6.79～6.71(m，2H)；4.75-4.73(m，2H)；4.39～4.29(m，4H)；3.72～3.66(m，4H)；3.57(s，4H)；2.84～2.69(m，4H)；2.27～2.15(m,4H)
实施例9用1,3-丙二醇双甲磺酸酯和色满酸的反应制备双色满酸酯1a
Figure GDA0002646363330000122
将2.5g色满酸(R构型，12.75mmol)，1.76g碳酸钾(12.75mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(15mL)加入到反应瓶中，加热至130℃，然后将1.2g1,3-丙二醇双甲磺酸酯(5.1mmol)加入到反应体系中，继续保温反应2小时，HPLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(0.22g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)分三次萃取，合并的有机相用水(15mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇/石油醚(4mL，4:1)打浆，得1.89g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度98％，收率86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.87～6.80(m，4H)；6.79～6.71(m，2H)；4.75-4.73(m，2H)；4.39～4.29(m，4H)；3.72～3.66(m，4H)；3.57(s，4H)；2.84～2.69(m，4H)；2.27～2.15(m,4H)
实施例10利用色满酸和1,3-丙二醇双4-甲基苯甲磺酸酯反应制备双色满酸酯1a
Figure GDA0002646363330000131
将2.5g色满酸(R构型，12.75mmol)，1.76g碳酸钾(12.8mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(15mL)加入到反应瓶中，加热至130℃，然后将1.96g 1,3-二对甲苯磺酸酯基丙烷(5.1mmol)加入到反应体系中，继续保温反应2小时，HPLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(0.22g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)分三次萃取，合并的有机相用水(15mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇/石油醚(4mL，4:1)打浆，得2.02g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度98％，收率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.87～6.80(m，4H)；6.79～6.71(m，2H)；4.75-4.73(m，2H)；4.39～4.29(m，4H)；3.72～3.66(m，4H)；3.57(s，4H)；2.84～2.69(m，4H)；2.27～2.15(m,4H)
实施例11利用色满酸和1,3-丙二醇双对三氟甲基磺酸酯反应制备双色满酸酯1a
Figure GDA0002646363330000132
将2.5g色满酸(R构型，12.8mmol)，1.76g碳酸钾(12.8mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)加入到反应瓶中，加热至130℃，然后将1.73g 1，3-丙二醇双对三氟甲基磺酸酯(5.1mmol)加入到反应体系中，继续保温反应2小时，HPLC检测反应完毕。将反应体系降至室温，加入乙酸(0.22g)淬灭反应，减压蒸馏除掉大部分溶剂，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)分三次萃取，合并的有机相用水(15mL)洗涤，所得有机相减压蒸馏至粘稠油状物，用异丙醇/石油醚(4mL，4:1)打浆，得1.98g类白色固体，高效液相色谱显示单峰，色谱纯度98％，收率90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.87～6.80(m，4H)；6.79～6.71(m，2H)；4.75-4.73(m，2H)；4.39～4.29(m，4H)；3.72～3.66(m，4H)；3.57(s，4H)；2.84～2.69(m，4H)；2.27～2.15(m,4H)
实施例12以1a为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000141
将2.0g 1a(4.6mmol)，2.36g溴氯甲烷(18.5mmol)和20mL无水四氢呋喃加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-80℃，在搅拌下将9.2mL正丁基锂的己烷溶液(2.5M，18.6mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度-80℃，滴加完毕后反应3小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-65～-55℃，加入4mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品加入庚烷(4mL)在-15℃下打浆得1.8g白色固体，液相色谱显示单峰，色谱纯度95％，收率86％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.98～6.93(m，2H)；6.89～6.85(m，1H)；4.91～4.75(m，3H)；2.86～2.78(m，1H)；2.68～2.61(m，1H)；2.21～2.14(m，1H)；2.04～1.95(m，1H)。
实施例13以1d为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000142
将2.0g 1d(4.2mmol)，2.2g溴氯甲烷(17.2mmol)和20mL无水四氢呋喃加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-70℃，在剧烈搅拌下将6.9mL正丁基锂的己烷溶液(2.5M，17.2mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度在-70℃，滴加完毕后反应2～3小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-65～-55℃，加入4mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品加入庚烷(4mL)在-15℃下打浆得2.0g白色固体，液相色谱显示单峰，色谱纯度95％，收率93％。
实施例14以1a为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000143
将2.0g 1a(4.6mmol)，4.72g溴氯甲烷(36.8mmol)和15mL无水2-甲基四氢呋喃加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-80℃，在搅拌下将9.3mL仲丁基锂的己烷溶液(2.0M，18.6mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度-80℃，滴加完毕后反应6小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-65～-55℃，加入4mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品加入庚烷(4mL)在-15℃下打浆得1.86g白色固体，HPLC结果显示与实施例12所得终产物具有相同保留时间，液相纯度92％，收率88％。
实施例15以1a为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000151
将2.0g 1a(4.6mmol)，1.1g溴氯甲烷(9.2mmol)和10mL无水2-甲基四氢呋喃加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-80℃，在搅拌下将2.4mL仲丁基锂的己烷溶液(2.0M，18.6mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度-80℃，滴加完毕后反应6小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-65～-55℃，加入2mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品柱层析(流动相石油醚：乙酸乙酯＝10:1，v:v)得1.27g白色固体，HPLC结果显示与实施例12所得终产物具有相同保留时间，液相纯度95％，收率60％。
实施例16以1b为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000152
将2.2g 1b(5.0mmol)，2.56g溴氯甲烷(20.0mmol)和10mL无水四氢呋喃加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-80℃，在搅拌下将20.0mL正丁基锂的己烷溶液(1.0M，20.0mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度-80℃，滴加完毕后反应6小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-70～-65℃，加入4mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品柱层析(流动相石油醚：乙酸乙酯＝10:1，v:v)得2.12g白色固体，HPLC结果显示与实施例13所得终产物具有相同保留时间，液相纯度96％，收率93％。
实施例17以1c为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000161
将2.3g 1c(5.0mmol)，2.56g溴氯甲烷(20.0mmol)和10mL无水四氢呋喃加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-80℃，在搅拌下将20.0mL正丁基锂的己烷溶液(1.0M，20.0mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度-80℃，滴加完毕后反应6小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-70～-65℃，加入4mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品柱层析(流动相石油醚：乙酸乙酯＝10:1，v:v)得2.16g白色固体，HPLC结果显示与实施例13所得终产物具有相同保留时间，液相纯度96％，收率95％。
实施例18以双色满酸酯1e为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000162
将2.13g 1e(4.6mmol)，8.15g溴氯甲烷(46.0mmol)和10mL无水四氢呋喃及10mL甲基叔丁基醚加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-85℃，在剧烈搅拌下将16.1mL仲丁基锂的己烷溶液(2.0M，32.2mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度在-85℃，滴加完毕后反应4小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-65～-55℃，加入4mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品加入庚烷(4mL)在-15℃下打浆得1.84g白色固体，HPLC结果显示与实施例13所得终产物具有相同保留时间，液相纯度92％，收率87％。
实施例19以1a为原料制备2-溴-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000171
将2.0g 1a(4.6mmol)，3.18g二溴甲烷(18.5mmol)和10mL无水四氢呋喃及10mL无水甲苯加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-55℃，在搅拌下将7.4mL正丁基锂的己烷溶液(2.5M，18.6mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度在-55℃，滴加完毕后反应1～2小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-50～-40℃，加入4mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品经柱层析分离得1.93g白色固体，HPLC结果显示与实施例12所得终产物具有相同保留时间，液相纯度86％，收率77％。
实施例20以1a为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000172
将2.0g 1a(4.6mmol)，2.36g溴氯甲烷(18.5mmol)和20mL无水甲基叔丁基醚加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-40℃，在搅拌下将1mL二异丙胺基锂的己烷溶液(1.0M，18.6mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度在-40℃，滴加完毕后反应2小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-60～-55℃，加入4mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品用异丙醇/正庚烷(1：1，v/v)打浆1.8g白色固体，HPLC结果显示与实施例12所得终产物具有相同保留时间，液相纯度85％，收率56％。
实施例21以1a为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000181
将2.0g 1a(4.6mmol)，2.35g溴氯甲烷(18.5mmol)和20mL无水甲苯加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-60℃，在搅拌下将7.4mL正丁基锂的己烷溶液(2.5M，18.6mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度在-60℃，滴加完毕后反应2小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-65～-55℃，加入4mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用氯仿(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品用硅胶柱层析得1.47g白色固体，HPLC结果显示与实施例12所得终产物具有相同保留时间，液相纯度87％，收率70％。
实施例22以1a为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000182
将2.0g 1a(4.6mmol)，1.18g溴氯甲烷(9.2mmol)和20mL无水甲基四氢呋喃入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-60℃，在搅拌下将9.2mL苯基锂的己烷溶液(1.0M，9.2mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度在-60℃，滴加完毕后反应2小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-65～-55℃，加入4mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用氯仿(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品用硅胶柱层析得0.95g白色固体，HPLC结果显示与实施例12所得终产物具有相同保留时间，液相纯度89％，收率45％。
实施例23以1a为原料制备2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮
Figure GDA0002646363330000191
将2.0g 1a(4.6mmol)，5.84g溴氯甲烷(46.0mmol)和20mL无水2-甲基四氢呋喃加入到干燥的反应瓶中，用冷浴降温至-60℃，在搅拌下将18.4mL正丁基锂的己烷溶液(2.5M，46.0mmol)滴加到反应体系中，控制反应温度在-60℃，滴加完毕后反应2小时，TLC检测原料消失。自然升温至内温-65～-55℃，加入8mL乙酸淬灭反应，升至室温加入水(20mL)，用氯仿(40mL)萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩。所得粗品用硅胶柱层析得1.85g白色固体，HPLC结果显示与实施例12所得终产物具有相同保留时间，液相纯度96％，收率88％。
实施例24双色满酸酯的稳定性实验
将10g由实施例1得到的双色满酸酯在室温条件下(15-40℃，湿度30-85％)敞口放置六个月，对样品进行水份及纯度测试结果表明，该双色满酸酯1a的纯度湿度变化较小，液相色谱测试纯度仍为99％，水分含量由0.5wt.％变为0.6wt.％。

Claims (47)

1.一种如式I所示的中间体化合物：
Figure FDA0002646363320000011
其中，R为直链或支链亚烷基，或者是含有杂原子的直链或支链亚烷基，其中所述R含有2～8个碳原子。
2.根据权利要求1所述的中间体化合物I，其特征在于，当所述R含有杂原子时，所述杂原子为O。
3.根据权利要求1所述的中间体化合物I，其特征在于，当所述R含有杂原子时，所述杂原子为O。
4.根据权利要求1所述的中间体化合物I，其特征在于，所述R为亚丙基或亚丁基。
5.一种制备根据权利要求1至4中任一项所述的中间体化合物I的方法，其特征在于，包括如下步骤：色满酸与式III所示的RX2化合物在溶剂中进行亲核取代反应，生成中间体化合物I，
Figure FDA0002646363320000012
其中X为卤素基团，或者为磺酸酯基。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述色满酸为光学纯的手性异构体。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述色满酸与RX2的摩尔比为(1.5～5):1。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述色满酸与RX2的摩尔比为(2～3):1。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述色满酸与RX2的摩尔比为(2～2.1):1。
10.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述RX2中，X选自氯、溴、碘、甲基磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基或者对甲苯磺酸酯基。
11.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述RX2化合物选自1,2-二卤乙烷、1,3-二卤丙烷、2,2-二甲基-1,3-二卤丙烷、1,4-二卤丁烷、1,5-二卤戊烷、1,6-二卤己烷、二卤乙醚、二卤三聚乙二醇、1,3-丙二醇双甲基磺酸酯、2,2-二甲基-丙二醇双甲基磺酸酯、1,4-丁二醇双甲基磺酸酯、1,5-戊二醇双对甲苯磺酸酯、1,6-己二醇双对甲苯磺酸酯、二聚乙二醇双甲基磺酸酯或者三聚乙二醇双甲基磺酸酯中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述RX2选自1,3-二氯丙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二氯丁烷、1,4-二溴丁烷或1,3-丙二醇双甲基磺酸酯中的一种或多种。
13.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述反应在碱性化合物的存在下进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述碱性化合物选自无机碱或有机碱或其组合。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氧化钙中的一种或多种，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种或多种。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述碱性化合物为碳酸钾或碳酸钠中的一种或两种。
17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述色满酸与碱性化合物的摩尔比为1:(1～3)。
18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述色满酸与碱性化合物的摩尔比为1:1。
19.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为80～160℃，反应时间为4-6h。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述反应温度为120～140℃，反应时间为4-5h。
21.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述溶剂为非质子性有机溶剂。
22.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述溶剂为极性非质子性溶剂。
23.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、氯苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种。
24.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
25.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述溶剂用量为使色满酸浓度为0.4-1.67mol/L。
26.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述溶剂用量为使色满酸浓度为0.7-0.85mol/L。
27.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述反应完成后，对反应进行淬灭操作。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，在所述淬灭操作后，对所得反应物进行提纯。
29.一种用于制备式II所示中间体化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：中间体化合物I与二卤代甲烷CH2X1X2在有机锂R1Li的作用下反应得到中间体化合物II，其中所述中间体化合物I是根据权利要求1至4中任一项所述的中间体化合物I或根据权利要求5至28中任一项中所述方法制备的中间体化合物I；
Figure FDA0002646363320000031
其中，X1和X2独立地为相同的或者不同的卤素；R1是烷基或者芳基，或者R1是二异丙基氨基。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述中间体化合物I为光学纯的手性异构体。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述中间体化合物I、二卤代甲烷CH2X1X2和有机锂R1Li的摩尔比为1:(2～10):(2～10)。
32.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述中间体化合物I、二卤代甲烷CH2X1X2和有机锂R1Li的摩尔比为1:4:4。
33.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述二卤代甲烷CH2X1X2为溴氯甲烷、二溴甲烷或氯碘甲烷。
34.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述二卤代甲烷CH2X1X2为溴氯甲烷。
35.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述R1选自甲基、正丁基、仲丁基、二异丙基氨基、苯基。
36.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述R1为正丁基。
37.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，将有机锂以1.0-2.5mol/L的浓度溶解于正己烷中使用。
38.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，将所述中间体化合物I和二卤代甲烷CH2X1X2预先溶解于溶剂中，然后再加入有机锂。
39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述溶剂为非质子性溶剂。
40.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种。
41.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃。
42.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述溶剂的用量为使所述中间体化合物I的浓度为0.1-2mol/L。
43.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述溶剂的用量为使所述中间体化合物I的浓度为0.2-1mol/L。
44.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为-85～-40℃，反应时间为1-6小时。
45.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为-70～-60℃，反应时间为1-3小时。
46.根据权利要求29或30所述的方法，其特征在于，所述反应完成后，对反应进行淬灭操作。
47.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，在所述淬灭操作后，对所得反应物进行提纯。
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