CN110305099B - 基于奈必洛尔的Smo抑制剂的制备与应用 - Google Patents

基于奈必洛尔的Smo抑制剂的制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于奈必洛尔的Smo抑制剂及其制备方法和应用。Smo抑制剂的结构式如式(Ⅰ)所示；本发明还公开了其合成方法和应用。本发明以对Smo蛋白具有抑制活性的β受体阻滞剂奈必洛尔为先导化合物，并在其基础上进行优化改造，获得具有良好抑制活性的Smo抑制剂。

Description

基于奈必洛尔的Smo抑制剂的制备与应用
技术领域
本发明涉及Smo抑制剂，尤其涉及一种以奈必洛尔为先导化合物的Smo抑制剂及制备和应用。
背景技术
Hedgehog信号通道在人类胚胎发育和成体组织稳态中起着关键作用。有证据表明，Hedgehog信号通道的异常会导致包括癌症在内的许多人类疾病，例如基底细胞癌(BCCs)、成神经管细胞瘤和一些实体肿瘤等；同时，还有研究表明Hedgehog信号与癌症干细胞(如白血病干细胞)存在某些关联。
目前已有许多针对Hedgehog信号通路中关键组件蛋白Smoothened(Smo)的小分子抑制剂，已有三个小分子抑制剂被FDA批准上市，Vismodegib(GDC-0449)、Sonidegib(NVP-LDE-225)和Glasdegib(PF-04449913)，这些小分子抑制剂在癌症治疗的过程中取得了一定的成果，但也逐渐产生了耐药性，例如Smoothened受体D473H突变，因此迫切需要开发新型的具有良好抑制活性的Hedgehog抑制剂。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种新型的基于奈必洛尔的Smo抑制剂及其合成方法和应用。
技术方案：本发明所述的基于奈必洛尔的Smo抑制剂，结构式如下(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002106087260000011
其中Y选自
Figure BDA0002106087260000012
Z选自
Figure BDA0002106087260000021
Figure BDA0002106087260000022
奈比洛尔(Nebivolol)是一种强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，同时兼有血管扩张作用的心脏，市场上所售药物为Nebivolol异构体(R,S,S,S)和(S,R,R,R)的外消旋体，结构如下：
Figure BDA0002106087260000023
在发明人前期研究过程中，发现β受体阻滞剂奈必洛尔对Smo蛋白表现出一定的抑制效果。因此，发明人尝试以奈必洛尔为先导物，对其结构进行设计，合成了一系列新型、具有良好的Smo抑制活性的Smo抑制剂。
在一些实施方式中，式(Ⅰ)中，
当Y选自
Figure BDA0002106087260000024
时，Z选自
Figure BDA0002106087260000025
当Y选自
Figure BDA0002106087260000026
时，Z选自
Figure BDA0002106087260000027
一些优选的化合物，选自如下任意结构：
Figure BDA0002106087260000031
本发明提供了一类基于奈必洛尔的Smo抑制剂的合成方法，包括：
化合物1 6-氟色满-2-羧酸与1,3-丙二胺或者化合物9反应，对应制备得到化合物A1或化合物B1，其中，化合物9的结构为：
Figure BDA0002106087260000032
化合物A1、化合物B1的结构依次分别为：
Figure BDA0002106087260000033
合成化合物A1时，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；反应在碱性条件、缩合剂和催化剂存在下进行，碱选自三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，缩合剂选自EDCi/HOBt、HBTU或DCC，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。制备时，将化合物1溶于有机溶剂中，加入碱、缩合剂及催化剂，再加入1,3-丙二胺反应，反应时间为10～12h，反应温度为20～30℃。
合成化合物B1时，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；反应在缩合剂和缚酸剂存在下进行，缩合剂选自EDCi/HOBt、HBTU或DCC，缚酸剂选自N-甲基吗啡啉。
本发明还提供了一类基于奈必洛尔的Smo抑制剂的合成方法，包括：
化合物1 6-氟色满-2-羧酸与苄胺缩合得化合物8，化合物8与化合物4反应制备得到化合物A2；其中化合物8、化合物4的结构依次分别为：
Figure BDA0002106087260000041
化合物A2的结构为：
Figure BDA0002106087260000042
合成化合物A2时，化合物1 6-氟色满-2-羧酸与苄胺缩合反应时：反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；反应在碱性条件和催化剂存在下进行，碱选自三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，缩合剂选自EDCi/HOBt或HBTU或DCC，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。制备时，将化合物1溶于有机溶剂中，加入碱、缩合剂及催化剂，再加入苄胺反应得化合物8，反应时间为10～12h，反应温度为20～30℃。化合物8与化合物4反应时，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自乙醇，反应温度为70～80℃，反应时间为8～10h；反应结束后除去溶剂，用2-甲基-2-丁醇重结晶，制得化合物A2。
本发明还提供了另一类基于奈必洛尔的Smo抑制剂的合成方法，包括：
化合物1 6-氟色满-2-羧酸与
Figure BDA0002106087260000043
进行酰胺反应后，再与
Figure BDA0002106087260000044
进行Suzuki偶联反应得相应的目标化合物。
其中酰胺反应是在有机溶剂中进行的，有机溶剂选自二氯甲烷或/和N,N-二甲基甲酰胺；反应在碱性条件和催化剂存在下进行，碱选自三乙胺或/和N，N-二异丙基乙胺，缩合剂选自EDCi/HOBt、HBTU或DCC，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。制备时，将化合物1溶于有机溶剂中，加入碱、缩合剂及催化剂，搅拌，再加入胺反应，反应时间为8～12h，反应温度为20～30℃。
其中Suzuki偶联反应的催化剂优选Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2等；Suzuki偶联反应的碱优选K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、Cs2CO3等，但用弱碱时反应体系往往比用强碱干净；溶剂体系一般用甲苯/乙醇/水，也有乙腈/水或二氧六环/水，此反应优选选取溶剂甲苯/乙醇/水的体积比＝3：1：1～5：1：1，反应温度为72～78℃，反应时间为12～16h。
本发明还提供了所述的基于奈必洛尔的Smo抑制剂在制备Smo抑制剂药物或抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了一种药物，含有所述的基于奈必洛尔的Smo抑制剂。
有益效果：
本发明的Smo抑制剂在β受体阻滞剂奈必洛尔的结构基础上，通过药效团整合、生物电子等排、同系物衍生化等方法设计的具有活性高、类药性好的目标化合物，旨在为抗肿瘤药物的开发提供理想的候选化合物。
本发明的Smo抑制剂提供了一种克服Smoothened的耐药性突变的新型的具有良好抑制活性的Smo抑制剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明。
本发明中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法；所采用的所有原料是本领域技术人员可通过市购的途径所获得的。
实施例1先导化合物奈必洛尔的合成
先导化合物奈必洛尔的合成路线如下所示：
Figure BDA0002106087260000051
1.化合物2即6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇的制备
Figure BDA0002106087260000052
在圆底烧瓶中加入原料化合物1即6-氟色满-2-羧酸(0.20g，1mmol)，然后加入20ml溶剂四氢呋喃，将混合溶液置于0℃下搅拌，再向其中缓慢滴加硼氢化钠(0.11g，3mmol)，滴完后待温度降至0℃后在向其中缓慢滴加4ml溶于8ml乙醚中的浓H2SO4(98％wt)(即4ml浓硫酸溶于8ml乙醚中)，搅拌一段时间后将反应液置于35℃下搅拌30min。用TLC点板检测反应是否结束，待反应结束后，将反应液置于冰水浴中，然后向其中加入甲醇淬灭反应，减压蒸馏除去溶剂，加适量水稀释，然后用NaOH溶液将混合液PH调至7左右。混合物用DCM(二氯甲烷)萃取2-5次，合并有机相，依次分别用水和饱和食盐水洗有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得纯品化合物2。
化合物2的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.88–6.85(m,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),6.83(d,J＝1.1Hz,1H),3.91(ddd,J＝12.4,7.0,5.5Hz,1H),3.76(ddd,J＝12.3,7.0,5.5Hz,1H),3.69(p,J＝7.0Hz,1H),2.91(dtd,J＝17.4,7.1,1.0Hz,1H),2.72(dtd,J＝17.4,7.1,1.0Hz,1H),2.10(dq,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.85(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.39(t,J＝5.5Hz,1H).
MS calcd for C10H11FO2[M+H]+m/z:183.0816；found:183.0822.
2.化合物3即6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的制备
Figure BDA0002106087260000061
将6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(0.36g，2mmol)用20ml二氯甲烷溶解，在20℃下搅拌10min，加入NaHCO3溶液(0.5g溶于5ml水中)，剧烈搅拌10min，然后加入碘(0.5g，4mmol)和催化剂TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物，0.03g，0.2mmol)，反应24h。反应结束后，将混合液置于0-5℃下，向其中加入硫代硫酸钠溶液(0.08g溶于3ml水中)，搅拌10min，分离有机相，水相用DCM(二氯甲烷)萃取，合并有机相，依次分别用水、饱和食盐水洗，干燥，过滤，柱层析得纯品化合物3(0.3g，83％)。
化合物3的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.88(d,J＝9.6Hz,2H),6.87–6.85(m,1H),4.38(q,J＝6.7Hz,1H),2.90–2.80(m,1H),2.69(dtd,J＝17.3,7.1,0.9Hz,1H),2.39(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.11(dq,J＝14.1,7.1Hz,1H).
MS calcd for C10H9FO2[M+H]+m/z:181.0659；found:181.0651.
3.化合物4即6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(6-氟-2-(环氧乙烷-2H)-3H,4H-苯并吡喃)的合成
Figure BDA0002106087260000071
一个圆底烧瓶中加入氢化钠的二甲基亚砜DMSO溶液(0.04g氢化钠溶于10mlDMSO)。向混合物中缓慢加入含三甲基碘化亚砜(0.22g,1mmol)的DMSO(8mL)溶液，搅拌30min。向其中缓慢滴加6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(0.18g，1mmol，溶于6mL二氯甲烷中)溶液，20-25℃搅拌1h。用薄层色谱(TLC)对反应完成情况进行验证，反应结束后，向反应体系中加入50mL冰水对反应进行骤冷。用二氯甲烷进行萃取，有机相依次分别用水(2×20mL)、10％碳酸氢钠溶液(15mL)和盐水(15mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物4(0.16g，收率84％)。
化合物4的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.89–6.85(m,2H),6.84–6.81(m,1H),3.77(q,J＝6.9Hz,1H),2.98–2.92(m,1H),2.92–2.89(m,1H),2.73(dtd,J＝17.6,7.1,1.1Hz,1H),2.54(dd,J＝7.1,5.0Hz,1H),2.39(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),2.03(dq,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.85(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H).
MS calcd for C11H11FO2[M+H]+m/z:195.0816；found:195.0811.
4.(RR/SS)-6-氟-3,4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃(4A/B)及(SR/RS)-6-氟-3,4-二氢-α-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(5A/B)的制备
Figure BDA0002106087260000072
上一步制备的化合物4为混合物，含非对映混合物(RR/SS)-6-氟-2-(环氧乙烷-2H)-3H,4H-苯并吡喃和(RS/SR)-6-氟-2-(环氧乙烷-2H)-3H,4H-苯并吡喃，混合物4(0.95g，5mmol)置于圆底烧瓶中，向其中加入2-甲基-2-丁醇(20mL)，搅拌条件下加入苄胺(1ml,8.75mmol)。将溶液于室温(25℃)下搅拌反应12h。反应结束后，形成的固体在真空下过滤干燥即得混合物5A/5B(0.62g，产率58％)。过滤后的溶液用1M NaHSO4和H2O(200ml×3)洗涤至pH 5-6，然后减压浓缩至体积的1/4。然后，在快速搅拌下向其中加入15mL环己烷。然后将溶液过滤，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4A/4B混合物0.6g。上述反应步骤中，混合物4的四种结构中，环氧化物4A/4B与苄胺开环反应生成的胺的比例很低，且通过有机溶液的酸洗可以清除，大部分为化合物4C/4D与苄胺反应，得产物产物5A/5B，而溶液中剩余4A/4B；
Figure BDA0002106087260000081
采用高效液相色谱法(HPLC)(默克对称C-8手性柱，5δm,250×4.6mm和合适的二元梯度。)对所得化合物进行了鉴定，并与标准品进行了比较。
混合物4A/4B的检测数据同化合物4。
混合物5A/5B的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.29–7.23(m,1H),6.59(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),6.56–6.53(m,1H),6.49(ddd,J＝9.2,7.4,1.9Hz,1H),4.32–4.23(m,1H),4.03(qd,J＝7.0,4.9Hz,1H),3.92(dd,J＝12.5,1.3Hz,1H),3.79(q,J＝7.1Hz,1H),3.09–2.98(m,2H),2.88–2.80(m,2H),2.23(d,J＝4.9Hz,1H),2.12(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H),1.90(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.54(s,1H).
MS calcd for C18H20FNO2[M+H]+m/z:302.1551；found:302.1559.
5.(SRRR/RSSS)-α，α'-[[(苯基甲基)亚氨基]二亚甲基]二[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇](6A/6B)的制备
Figure BDA0002106087260000082
将化合物(±)-(SR/RS)-6-氟-3,4-二氢-α-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇5A/5B(1.87g，9mmol)和(±)-(RR/SS)-6-氟-3,4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃4A/4B(1.8g，6mmol)溶解在无水乙醇(50ml)，加热(温度为75℃)回流8h。反应结束时，混合物冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂。剩余固体在2-甲基-2-丁醇(30mL)中加热(80℃)至溶解，在室温下(25℃)缓慢搅拌24h。反应结束后，将得到的固体过滤，滤饼用2-甲基-2-丁醇洗涤，干燥。然后进行重结晶：向得到的固体(1.05g)中加入环己烷/乙酸乙酯(体积比)＝9/1(20ml)，加热回流直至溶解，然后冷却至室温，得到的固体过滤，用环己烷洗涤滤饼，干燥，得到6A/6B混合物(0.98g，33％)。化合物6C/6D保留在结晶水中。采用高效液相色谱法(HPLC)(默克对称C-8手性柱，5δm,250×4.6mm和合适的二元梯度。)对所得化合物进行了鉴定，并与标准品进行了比较。
化合物6的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(s,5H),6.87–6.80(m,3H),6.60(dd,J＝7.4,5.7Hz,1H),6.52(ddt,J＝10.8,7.3,1.9Hz,2H),4.55(d,J＝12.4Hz,1H),4.15(qd,J＝7.0,4.9Hz,1H),4.03(qd,J＝7.0,5.0Hz,1H),3.62(dq,J＝40.3,7.1Hz,2H),3.16–3.06(m,2H),3.00–2.87(m,2H),2.86(t,J＝7.0Hz,1H),2.74(dtd,J＝17.4,7.0,0.9Hz,1H),2.63(dtd,J＝17.6,7.1,1.0Hz,1H),2.53(d,J＝4.9Hz,1H),2.50–2.38(m,3H),2.04(d,J＝5.1Hz,1H),1.90(dq,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.67(dq,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.56(dq,J＝14.1,7.1Hz,1H).
MS calcd for C29H31F2NO4[M+H]+m/z:496.2294；found:496.2299.
6.Nebivolol(SRRR+RSSS)的制备
Figure BDA0002106087260000091
取6A/6B(1.00g，2mmol)混合物溶于乙酸乙酯/无水乙醇(体积比)＝1/4(50mL)中，在氮气保护下，向其中加入20％Pd(OH)2/C(50％wt，50mg)。混合物在氢气气氛下回流反应12h，至初始化合物消失后，反应结束。将混合物过滤，滤饼用反应溶剂(乙酸乙酯/无水乙醇(体积比)＝1/4)洗涤，溶剂减压浓缩，得到白色固体物质Nebivolol(SRRR+RSSS)(0.72g，得率90％)。采用高效液相色谱法(HPLC)(默克对称C-8手性柱，5δm,250×4.6mm和合适的二元梯度。)对所得化合物进行了鉴定，并与标准品进行了比较。
Nebivolol(SRRR+RSSS)的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.73–6.67(m,5H),6.66–6.64(m,1H),4.00(qd,J＝7.0,4.9Hz,2H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),3.17(dd,J＝12.4,7.0Hz,2H),3.00–2.93(m,4H),2.79(dd,J＝7.0,1.0Hz,1H),2.78–2.74(m,1H),2.31(d,J＝4.9Hz,2H),2.14(s,1H),2.09(dq,J＝13.9,7.0Hz,2H),1.88(dq,J＝14.0,7.0Hz,2H).
MS calcd for C22H25F2NO4[M+H]+m/z:406.1824；found:406.1831.
实施例2A系列衍生物的制备
衍生物A1的合成路线如下所示：
Figure BDA0002106087260000101
目标化合物A1的制备方法如下：
取化合物1(0.39g，2mmol)于圆底烧瓶中，加入10ml无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶解，再将溶液置于0℃下搅拌，向体系中加入HOBt(1-羟基苯并三唑，0.21g，1.5mmol)、EDCi(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，0.38g，2mmol)、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺，0.3ml，3mmol)以及催化量的DMAP(化学全名为4-二甲氨基吡啶)，活化1h后再向其中加入化合物1,3-丙二胺(0.074g，1mmol)，并于室温反应12h。反应结束后，加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化得目标化合物A1(0.25g，收率63％)。
化合物A1的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.25(s,2H),6.78–6.70(m,4H),6.68(ddd,J＝9.3,7.5,2.0Hz,2H),4.51(t,J＝7.0Hz,2H),3.59–3.50(m,2H),2.94(dtd,J＝17.4,7.1,0.9Hz,2H),2.89–2.74(m,4H),2.59(dq,J＝14.2,7.1Hz,2H),2.20–2.13(m,2H),2.11(dt,J＝13.2,7.1Hz,2H).
MS calcd for C23H24F2N2O4[M+H]+m/z:431.1777；found:431.1761.
衍生物A2的合成路线如下所示：
Figure BDA0002106087260000102
化合物8的制备方法如下：
取化合物1(0.24g，1.2mmol)于圆底烧瓶中，加入8ml无水DMF溶解，再将溶液置于0℃下搅拌，向体系中加入HOBt(0.21g，1.5mmol)、EDCi(0.38g，2mmol)、DIPEA(0.3ml，3mmol)以及催化量的DMAP，活化1h后再向其中加入化合物苄胺(0.11g，1mmol)，并于室温反应12h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化得目标化合物8(0.18g，收率46％)。
化合物8的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.35–7.29(m,2H),7.28–7.25(m,1H),7.24–7.22(m,2H),6.64(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),6.59–6.54(m,1H),6.51(ddd,J＝9.3,7.5,2.0Hz,1H),5.12–5.01(m,1H),4.58(t,J＝7.0Hz,1H),4.24(d,J＝12.6Hz,1H),2.99(dtd,J＝17.6,7.1,1.0Hz,1H),2.86(dtd,J＝17.5,7.0,1.0Hz,1H),2.34(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.13(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H).
MS calcd for C17H16FNO2[M+H]+m/z:286.1238；found:286.1245.
目标化合物A2的制备方法如下：
将化合物8(0.29g，1mmol)和化合物4(0.19g，1mmol，为实施例1步骤3制备得到的混合物)溶解在6ml无水乙醇中，加热(温度为75℃)回流8h。反应结束时，混合物冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂。向剩余固体加入2-甲基-2-丁醇15ml，加热至80℃溶解，然后将其置于室温下(25℃)缓慢搅拌24h。反应结束后，将得到的固体过滤，滤饼用2-甲基-2-丁醇洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化得目标化合物A2(0.18g，收率46％)。
化合物A2的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.63(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),6.60–6.56(m,2H),6.56–6.45(m,3H),6.38(s,1H),4.62(qd,J＝7.1,5.0Hz,1H),4.43(t,J＝7.0Hz,1H),4.19(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.54(q,J＝7.0Hz,1H),3.38(dd,J＝12.5,6.9Hz,1H),3.01(ddtd,J＝37.7,17.2,7.1,1.0Hz,2H),2.90–2.78(m,2H),2.46–2.33(m,2H),2.11(ddq,J＝14.0,11.2,7.0Hz,2H),1.90(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H).
MS calcd for C21H21F2NO4[M+H]+m/z:390.1511；found:390.1520.
实施例3：B系列衍生物的制备
衍生物B1的合成路线如下所示：
Figure BDA0002106087260000111
化合物B1的制备方法如下：
取化合物1(0.24g，1.2mmol)于圆底烧瓶中，加入5ml无水DMF溶解，再将溶液置于0℃下搅拌，向体系中加入HOBt(0.21g，1.5mmol)、EDCi(0.38g，2mmol)和NMM(N-甲基吗啡啉，0.3ml，3mmol)，活化1h后再向其中加入化合物9((2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉)，0.21g，1mmol)，并于室温(25℃)反应12h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化得深褐色固体化合物B1(0.29g，收率75％)。
化合物B1的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),9.23(d,J＝1.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.68–6.60(m,2H),6.56–6.47(m,2H),4.57(t,J＝7.0Hz,1H),3.90(dd,J＝12.5,7.0Hz,2H),3.75(h,J＝6.8Hz,2H),3.15(dd,J＝12.4,7.0Hz,2H),2.95–2.79(m,2H),2.65(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.25(dq,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
MS calcd for C21H24FN3O3[M+H]+m/z:386.1875；found:386.1877.
衍生物B2、B3、B4的合成路线如下所示：
Figure BDA0002106087260000121
化合物10的制备方法如下：
取化合物1(0.24g，1.2mmol)于圆底烧瓶中，加入5ml无水DMF溶解，再将溶液置于0℃下搅拌，向体系中加入HOBt(0.21g，1.5mmol)、EDCi(0.38g，2mmol)、DIPEA(0.3ml，3mmol)以及催化量的DMAP，活化1h后再向其中加入化合物5-氨基-2-氯吡啶(0.13g，1mmol)，并于室温反应12h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化得化合物10(0.16g，收率46％)。
化合物10的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),9.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),6.65(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),6.62–6.58(m,1H),6.58–6.50(m,1H),4.48(t,J＝7.0Hz,1H),2.96(dtd,J＝17.4,7.1,0.9Hz,1H),2.87(dtd,J＝17.4,7.1,1.0Hz,1H),2.34(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H),2.07–1.97(m,1H).
MS calcd for C15H12ClFN2O2[M+H]+m/z:307.0644；found:307.0649.
化合物B2的制备方法如下：
将化合物10(0.20g，1.0mmol)溶解在30ml甲苯、10ml乙醇、10ml水组成的混合溶液中，再向其中加入Na2CO3(0.21g，2.0mmol)和1-甲基吡唑-5-硼酸频哪酯(CAS号为847818-74-0，0.21g，1.1mmol)，用氮气排尽体系内的空气，向其中加入催化剂四(三苯基膦)钯，再用氮气抽气3次，搅拌条件下将反应置于75℃下回流反应16h。反应结束后冷却，反应结束后，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化目标化合物B2(0.12g，收率34％)。
化合物B2的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),8.99(d,J＝1.2Hz,1H),8.70(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),6.62–6.50(m,3H),4.46(t,J＝7.0Hz,1H),4.04(s,3H),2.99(dtd,J＝17.4,7.1,1.0Hz,1H),2.85(dtd,J＝17.3,7.1,1.0Hz,1H),2.75–2.64(m,1H),2.14–2.03(m,1H).
MS calcd for C19H17FN4O2[M+H]+m/z:353.1408；found:353.1401.
化合物B3的制备方法如下：
将化合物10(0.20g，1.0mmol)溶解在30ml甲苯、10ml乙醇、10ml水组成的混合溶液中，再向其中加入Na2CO3(0.21g，2.0mmol)和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪酯(CAS号为761446-44-0，0.21g，1.1mmol)，用氮气排尽体系内的空气，向其中加入催化剂四(三苯基膦)钯，再用氮气抽气3次，搅拌条件下将反应置于75℃下回流反应16h。反应结束后冷却，反应结束后，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化目标化合物B3(0.13g，收率37％)。
化合物B3的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),8.93(d,J＝1.3Hz,1H),8.76(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.06(d,J＝1.5Hz,1H),6.65(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),6.60–6.48(m,2H),4.43(t,J＝7.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.00(dtd,J＝17.4,7.0,0.9Hz,1H),2.86(dtd,J＝17.5,7.0,1.0Hz,1H),2.32(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.23–2.12(m,1H).
MS calcd for C19H17FN4O2[M+H]+m/z:353.1408；found:353.1410.
化合物B4的制备方法如下：
将化合物10(0.20g，1.0mmol)溶解在30ml甲苯、10ml乙醇、10ml水组成的混合溶液中，再向其中加入Na2CO3(0.21g，2.0mmol)和4-三氟甲氧基苯硼酸(CAS号为139301-27-2，0.23g，1.1mmol)，用氮气进行脱气10min后，向其中加入双(三苯基磷)二氯化钯，再用氮气抽气3次，搅拌条件下将反应置于75℃下回流反应12h。反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得粗产品，柱层析纯化得白色固体B4(0.30g，收率70％)。
化合物B4的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),8.84(d,J＝1.2Hz,1H),8.53(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.43(m,4H),6.66(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),6.60–6.48(m,2H),4.43(t,J＝6.9Hz,1H),3.00(dtd,J＝17.4,7.0,0.9Hz,1H),2.87(dtd,J＝17.5,7.2,1.1Hz,1H),2.32(dq,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.23–2.12(m,1H).
MS calcd for C22H16F4N2O3[M+H]+m/z:433.1170；found:433.1169.
实施例4目标化合物的体外活性评价
以下体外活性评价方法为常规方法，本领域技术人员可按照常规手段自行检测，也可以委托生物公司进行检测。
(1)Hh信号通道的抑制活性—Gli荧光素酶报告基因测试
操作步骤：
1.将NIH3T3细胞置于10％FBS和1％青霉素-链霉素溶液的DMEM培养液中培养；
2.待上述细胞生长到一定浓度时，用Lipo2000试剂将Gli-luciferase reporter和TK-Renilla luciferase reporter载体(供应商泽叶生物，货号11587ZY03)转染上述细胞。
3.用Sonic Hedgehog(SHHN)刺激转染Gli-luciferase报告基因的NIH3T3细胞，将转染后的细胞接种到80μL96孔板(每孔1×104个)培养基中，在5％CO2、37℃下孵育18-48h；
4.加入不同浓度化合物(0.1-10000nM，10倍稀释，共6个浓度)，继续培养48h，并设置空白对照组(不加样品，其余各操作相同)；
5.培养完成后，利用双荧光素酶报告检测试剂盒(供应商haoranbio，货号E1910)测定细胞内的荧光素酶活性，根据荧光素酶活性，判断化合物抑制活性。如果抑制活性较强(抑制率大于50％)，则根据四参数法计算IC50。
(2)BODIPY-环巴胺竞争性结合测试
操作步骤：
1.用Smo高表达的U2OS细胞，转染SMO-HA-PLVX(供应商上海机纯实业有限公司，货号JC-A6106)，并用嘌呤霉素筛选稳定克隆的U2OS-SMO细胞，保存于L-谷氨酰胺4mM，NaHCO31.5g/L，嘌呤霉素100ng/ml，10％胎牛血清，葡萄糖4.5g/L培养液中；
2.将U2OS-SMO细胞接种于96孔板中，150μl/孔(含细胞6000个/孔)。在37℃下培养48h；
3.使用4％的多聚甲醛固定U2OS-SMO细胞20min，除去多聚甲醛缓冲液，用DAPI(5μg/ml)培养细胞10min，再用磷酸盐缓冲液冲洗2次。冲洗完之后，将细胞置于含有100nMBODIPY-环巴胺和一系列浓度梯度的化合物的磷酸缓冲液中，室温下孵育2h。
4.使用PBST缓冲液冲洗细胞三次，然后用酶标仪检测荧光强度，抑制率抑制率(％)由与空白组比值来计算，采用GraphPad Prism5.0软件计算IC50值。
所有实验结果均经统计处理，实验结果如下表1：
表1 Gli荧光素酶报告基因测试以及BODIPY-环巴胺竞争性结合测试数据IC50(μM)
Figure BDA0002106087260000151
结果分析：经过改造后的衍生物基本能取得与先导化合物奈必洛尔相近或更优的抑制活性。其中化合物A1、B1和B4表现优越，尤其化合物B1、B4更优于对照Smo抑制剂维莫德吉。这一结果显示了，以对Smo蛋白具有活性的β受体阻滞剂奈必洛尔为先导化合物，并在其基础上进行优化改造制备新型的Smo抑制剂的可行性。
(3)抑制肿瘤细胞增殖与活性实验
我们采用MTT比色法检测待测化合物对K562细胞增殖及毒性。用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值(OD值)可定量显示活细胞比例。若实验测得的OD值越大，说明活细胞数量越多(或表示药物毒性越小)。实验所用细胞均为指数生长期。
操作步骤：
1.用含10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养液(含2000mg/L D-葡萄糖，300mg/LL-谷氨酰胺，25mM HEPES(5958mg/L)，2000mg/L碳酸氢钠，5mg/L酚红，双抗，pH值7.0-7.4)(供应商上海冠导生物工程有限公司，货号CP680113A(3)-500ml)培养BCR-ABL+的K562细胞，并将培养基置于37℃含5％CO2的潮湿环境中。
2.将K562细胞以1×105细胞/孔的密度接种于96孔细胞培养板上。培养36h后,将K562细胞接种于浓度分别为10μg/ml,1μg/ml,0.10μg/ml,0.01μg/ml的含待测化合物和对照药物奈必洛尔溶液中(DMSO为溶剂)。在37℃、5％CO2的潮湿空气中培养48h。
3.向每孔中加入20μLMTT溶液(6mg/ml，pH＝7.4，PBS为溶剂)(供应商Solarbio，货号M1025-5ML)继续培养5h，使MTT通过与有代谢活性的细胞反应而形成formazan(甲暨)晶体。
4.将96孔板进行离心处理，去除培养液。向每孔中加入150μLDMSO，振荡12min使晶体溶解。用酶标仪在波长570nm下测量每孔的光密度(OD)。细胞增殖抑制率计算如下：抑制率(％)＝[1-OD570(处理)/OD570(对照组)]×100％。
采用中值效应法对数据进行分析，计算抑制细胞增殖50％的药物剂量IC50值。所有实验结果均经统计处理，实验结果如下表2：
表2化合物抑制K562肿瘤细胞增殖实验数据(μM)
Figure BDA0002106087260000161
结果分析：经过对改造后的衍生物进行抑制肿瘤细胞增殖实验，其中化合物A1、A2、B3、B4表现较好，均优于对照奈必洛尔。综合以上结果可知，以对Smo蛋白具有活性的β受体阻滞剂奈必洛尔为先导化合物，并在其基础上进行优化改造制备新型的Smo抑制剂的可行性。

Claims (8)

1.一种基于奈必洛尔的Smo抑制剂，其特征在于，选自如下任意结构的化合物：
Figure FDA0003865591040000011
2.一种基于奈必洛尔的Smo抑制剂的合成方法，其特征在于，包括：
化合物1 6-氟色满-2-羧酸与1，3-丙二胺或者化合物9反应，对应制备得到化合物A1或化合物B1，其中，化合物9的结构为：
Figure FDA0003865591040000012
化合物A1、化合物B1的结构依次分别为：
Figure FDA0003865591040000013
3.根据权利要求2所述的基于奈必洛尔的Smo抑制剂的合成方法，其特征在于，合成化合物A1时，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺；反应在碱性条件、缩合剂和催化剂存在下进行，碱选自三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，缩合剂选自EDCi/HOBt、HBTU或DCC，催化剂为4-二甲氨基吡啶；反应时间为10～12h，反应温度为20～30℃；
合成化合物B1时，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺；反应在缩合剂和缚酸剂存在下进行，缩合剂选自EDCi/HOBt、HBTU或DCC，缚酸剂选自N-甲基吗啡啉。
4.一种基于奈必洛尔的Smo抑制剂的合成方法，其特征在于，包括：
化合物1 6-氟色满-2-羧酸与苄胺缩合得化合物8，化合物8与化合物4反应制备得到化合物A2；其中化合物8、化合物4的结构依次分别为：
Figure FDA0003865591040000021
化合物A2的结构为：
Figure FDA0003865591040000022
5.一种基于奈必洛尔的Smo抑制剂的合成方法，其特征在于，包括：
化合物1 6-氟色满-2-羧酸与
Figure FDA0003865591040000023
进行酰胺反应后，再与
Figure FDA0003865591040000024
进行Suzuki偶联反应得相应的目标化合物。
6.根据权利要求4所述的基于奈必洛尔的Smo抑制剂的合成方法，其特征在于，酰胺反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷或/和N，N-二甲基甲酰胺；反应在碱性条件和催化剂存在下进行，碱选自三乙胺或/和N，N-二异丙基乙胺，缩合剂选自EDCi/HOBt、HBTU或DCC，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
Suzuki偶联反应的催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种；Suzuki偶联反应的碱选自K2CO3、K3PO4、Na2CO3或Cs2CO3；反应温度为72～78℃，反应时间为12～16h。
7.根据权利要求1所述的基于奈必洛尔的Smo抑制剂在制备Smo抑制剂药物或抗肿瘤药物中的应用。
8.一种药物，其特征在于，含有权利要求1所述的基于奈必洛尔的Smo抑制剂。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1803716A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-04 Cimex Pharma AG A process for preparation of racemic nebivolol
CN108997297A (zh) * 2018-07-17 2018-12-14 浙江海翔药业股份有限公司 一种奈必洛尔中间体的制备方法、用于制备该奈必洛尔中间体的中间体及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1803716A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-04 Cimex Pharma AG A process for preparation of racemic nebivolol
CN108997297A (zh) * 2018-07-17 2018-12-14 浙江海翔药业股份有限公司 一种奈必洛尔中间体的制备方法、用于制备该奈必洛尔中间体的中间体及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Qing-rou Li et al.."Novel-smooothened inhibitors for therapeutic targeting of naïve and drug-resistant hedgehog pathway-driven cancers".《Acta Pharmacologica Sinica》.2018, *

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