CN102164906A - 用于制备奈必洛尔的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备奈必洛尔的方法，并且尤其涉及一种合成式(I)的α-卤代酮的改进方法，该α-卤代酮是奈必洛尔的制备中的一种关键中间体。

Description

用于制备奈必洛尔的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备奈必洛尔(Nebivolol)的方法，更具体地，涉及合成下式的α-卤代酮的改进方法，该α-卤代酮在奈必洛尔的制备中是一种关键中间体。
Figure BDA0000051743910000011
背景技术
奈必洛尔(下文中称为NBV)是等量的式(IA)的[2S[2R*[R[R*]]]]α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]双[6-氟-苯并二氢吡喃-2-甲醇](下文中称为d-NBV)
Figure BDA0000051743910000012
和式(IB)的其[2R[2S*[S[S*]]]]对映体(下文中称为l-NBV)的混合物。
奈必洛尔的特征在于其β-肾上腺素阻断特性并且可用于治疗原发性高血压。它具有基本特性并且可通过用适当的酸处理而转化成其加成盐。盐酸加成盐是市场上销售的产品。
本领域中已知α，α′-[亚氨基-二(亚甲基)]二[苯并二氢吡喃-2-甲醇]分子结构的合成对于本领域技术人员而言是具有挑战性的，这是因为4个不对称碳原子产生16种立体异构体的混合物(在不对称置换的情况下)或10种立体异构体的混合物(在对称置换的情况下)。在奈必洛尔结构中明显具有对称性，可生成10种立体异构体。
文献报道了几种用于制备奈必洛尔的方法。
专利EP 145067描述了一种制备NBV的方法，包括根据以下的合成方案来合成苯并二氢吡喃(或称色满)环氧衍生物的非对映异构混合物。
用铝酸双(2-甲氧基乙氧基)二氢钠使得由相应酸的酯化作用得到的6-氟苯并二氢吡喃羧酸乙酯被还原为伯醇；产物与草酰氯反应然后在-60℃与三乙胺反应以产生相应的外消旋醛，然后该外消旋醛转化为作为(R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)立体异构体的混合物的环氧化物。所述环氧化物衍生物是本发明方法的关键中间体。
专利EP 334429主要描述了在前述专利记载的相同的合成方法，并且尤其涉及NBV的单一旋光异构体(R，S，S，S)和(S，R，R，R)的制备。
在这种情况下，通过用(+)-脱氢枞胺处理6-氟苯并二氢吡喃羧酸而将其拆分成单一的对映异构体。所述的单一对映异构体分别转化为它们的相应环氧化物，得到两种非对映异构体的混合物。以下的合成方案描述了，例如，S-酸衍生物的转化。
Figure BDA0000051743910000031
共同待审的相同申请人的国际专利申请WO 2008/040528描述了一种经由α-卤代酮来制备6-氟苯并二氢吡喃环氧化物的改进方法，包括烷基或芳基6-氟-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃基-2-羧酸酯向2-卤代-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃基-2-基)乙酮的转化；还原所述α-卤代酮衍生物产生相应的2-卤代-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃基-2-基)乙醇；以及在碱的存在下发生环化以产生作为四种立体异构体的混合物的环氧衍生物。
尤其是，所述转化步骤是通过使烷基或芳基苯并二氢吡喃羧酸酯与氧化锍内鎓盐(sulfoxonium ylide)反应生成酮氧化锍内鎓盐来进行的，其中通过与可选地原位产生的无水氢卤酸(halogenhydric acid)反应使酮氧化锍内鎓盐转化为α-卤代酮。
国际专利申请WO 2008/010022(Cimex Pharma和苏黎世大学)描述了一种制备外消旋奈必洛尔及其纯对映异构体以及它们的药用盐的方法。
此外，这种方法提供了下式的外消旋α-卤代酮
Figure BDA0000051743910000032
并且其转化为6-氟-苯并二氢吡喃环氧化物；尤其是提供式V的化合物的所述步骤包含：
(1)使下式的化合物转变为活化的酸衍生物；
Figure BDA0000051743910000041
(2)在碱的存在下使该活化的酸衍生物与梅氏酸(Meldrum’s acid)反应生成下式的化合物
Figure BDA0000051743910000042
(3)使式3的化合物转化为下式的化合物
Figure BDA0000051743910000043
其中，R是氢或COOR’，并且其中R’是C1-C6烷基或芳基-C1烷基；以及
(4)使式4的化合物卤化并可选地进行水解和脱羧，从而生成式V的化合物。
现有技术已知α-卤代酮在6-氟-苯并二氢吡喃环氧化物衍生物的制备中发挥重要的作用，在活性药物成分奈必洛尔的制备中也发挥重要作用。
发明目的
因此，研究用于以良好的产率并且在从工业实用性的角度来看更加有利的条件下制备外消旋形式或其单一立体异构体形式的式I的中间体的替代方法是合乎需要的。
发明内容
我们出人意料地发现了一种简单有效的2-卤代-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃基-2-基)乙酮衍生物(其是奈必洛尔制备过程中的一种关键中间体)的替代合成办法，该方法克服了现有技术中描述的方法的缺点。
具体实施方式
因此，本发明的一个目的是一种用于制备下式的化合物的方法
Figure BDA0000051743910000051
其中，X是卤原子，该方法包括使下式的化合物与卤代甲基锂衍生物反应，
Figure BDA0000051743910000052
其中，R是(C1-C6)的烷基基团。
式VI的化合物是NBV制备中的一种已知中间体，其制备方法已被现有技术广泛描述，例如，上文中引用的专利EP145067和EP334429。
根据本发明的卤代甲基锂可由下式表示
Li-CH2-X
其中，X如上文中定义；并且可通过使有机锂化合物与二-卤代甲烷反应来制备。
在本发明的一种优选实施方式中，将所述有机锂化合物和所述二-卤代甲烷加入到反应溶剂中并在反应体系中形成卤代甲基锂反应物。
优选的卤代甲基锂化合物是氯甲基锂和溴甲基锂，更优选前者。
优选的有机锂化合物是甲基锂、正丁基锂和仲丁基锂，更优选正丁基锂。
发明中使用的优选二-卤代甲烷是溴氯甲烷、二溴甲烷和氯碘甲烷，最优选前者。
由于本领域公知卤代甲基锂衍生物是热不稳定性的，因此优先将式VI的酯化合物和二-卤代甲烷预先溶解在溶剂中，然后再加入有机锂化合物。
本发明的优选溶剂是醚型溶剂，例如四氢呋喃、二乙基醚、叔丁基甲基醚等。在本发明的反应目的中，可使用醚型溶剂和非极性溶剂(例如甲苯、己烷等)的混合物。
一般而言，向式VI的化合物加入卤代甲基锂试剂是在-100℃至0℃的温度下进行的。这个反应优选在-85℃至-50℃的温度范围内进行。
反应完成时，通常优选用氯化铵水溶液、磷酸盐缓冲溶液、水或酸，优选弱酸，例如乙酸等来处理所获得的反应混合物。
本发明中使用的有机锂化合物和二卤代甲烷的量并不是特别关键的。优选地，酯物质、二卤代甲烷反应物和有机锂化合物以约为1∶2∶2的摩尔比使用。
在本发明中，术语卤素是指氟、氯、溴或碘原子。
优选地，X是氯原子或溴原子，更优选氯原子。
根据上文所述，本发明的另一个目的是一种用于制备下式的化合物的方法，
Figure BDA0000051743910000071
该方法包括使式VII的化合物转化为式I的化合物。
根据上文所述，本发明的另一个目的是一种用于制备下式的化合物的方法
Figure BDA0000051743910000072
该方法进一步包括
a)将式I的化合物还原为下式的化合物
Figure BDA0000051743910000073
b)式VIII的化合物与碱反应生成式VII的环氧化物。
式I的化合物的还原生成式VIII的化合物(步骤a)是根据已知的技术进行的。
在本发明的一种实施方式中，所述还原是根据共同待决的国际专利申请WO 2008/040528进行的。
优选地，该反应是通过使式I的化合物与硼氢化钠在可选地与水混合的醇类溶剂的存在下进行反应来进行的。优选的溶剂是乙醇。
式VIII的化合物生成式VII化合物的反应(步骤b)是在碱的存在下根据已知技术进行的。
另一方面，在本发明的一种实施方式中，所述环化反应是根据共同待决的国际专利申请WO 2008/040528进行的。
环化优选通过在醇类溶剂或醚，可选地在它们的混合物存在下，使式VIII的化合物与碱性醇盐或氢氧化物发生反应而进行的。
本发明的一种优选实施方式是在异丙醇/四氢呋喃混合物的存在下与碱(例如叔丁醇钾)反应。
可替代地，可在异丙醇的存在下与碱例如氢氧化钠进行反应。
在本发明的另一种实施方式中，式VII的化合物是从式VI的酯衍生物开始通过一锅法(one-pot procedure)来进行的。
所述的过程使酯物质与卤代甲基锂衍生物反应并原位还原/环化从而直接生成式VII的环氧化合物。
将卤代甲基锂衍生物加入到式VI的化合物得到的反应混合物在实践中被原位还原从而生成式VIII的卤代醇，该式VIII的卤代醇又在碱的存在下发生环化。
因此，本发明的另一个方面是一种用于制备下式的化合物的方法
Figure BDA0000051743910000091
该方法包括使下式的化合物与卤代甲基锂衍生物反应得到反应混合物；所述反应混合物原位还原；以及在碱的存在下发生环化，
其中，R如上文所定义。
本发明的一种优选实施方式是所述反应混合物与硼烷试剂在原位还原；所得的烷氧基硼氢化锂原位重排并且被水解为卤代醇，该卤代醇又在碱性醇盐或氢氧化物的存在下发生环化。
优选地，根据本发明的原位还原是在THF的存在下用BH3进行的。
本发明人已观察到，通过将卤代甲基锂衍生物加入到式VI的化合物中所得到的反应混合物包含作为一个主要化学实体(chemical entity)的下式化合物，其根据本发明经历原位还原，
Figure BDA0000051743910000101
其中X与R如上文所定义。
式IX的化合物是本发明的另一个目的。
因此明显地，本发明的方法目的构成了用于制备苯并二氢吡喃环氧化物的可替代合成方法，这种方法对于工业化生产是有效的、经济的且合适的；另外，所使用的原材料容易获得，并且减少了合成的步骤并获得了差不多定量的产率，从而得到过程成本和效率的引人注意的益处。此外，仅在一个反应器中的化学反应(一锅反应)的效率是更加合乎化学家需要的，这是因为避免了漫长的中间体化合物的分离和纯化过程，这节省了时间和资源，而提高了化学产率。
另外，根据本发明将酯转换为α-卤代酮和将酯一锅(法)转化为环氧化物的方法对于具有手性中心的基质而言是立体保留的(保留了立体结构的，stereoconservative)。
因此，本发明的方法适用于式VI的光活性酯，其能够通过酯化相应的光活性酸而获得，或可替代地，通过根据已知技术由手性色谱法获得。
因此，对本领域技术人员而言显而易见的，本发明的方法目的是制备式I的对映体富集α-卤代酮以及包含两种非对映异构体混合物的外消旋形式的环氧化物衍生物，参见以下的方案：
Figure BDA0000051743910000111
众所周知，所述部分拆分的环氧化物衍生物是NBV的制备中的关键中间体。
本发明的另一个目的是一种用于合成奈必洛尔的方法，其特征在于，下式的化合物的制备
Figure BDA0000051743910000112
其中X是卤原子，包括使下式的化合物与卤代甲基锂衍生物反应，
Figure BDA0000051743910000113
其中R是(C1-C6)的烷基。
本发明的另一个目的是一种用于合成奈必洛尔的方法，包括根据上文所述将式VI的化合物向式VII的化合物的一锅转化。
本发明方法(目的)的一种实际实施方式包括通过加入卤代甲基锂衍生物使式VI的6-氟苯并二氢吡喃羧酸酯转化为式I的α-卤代酮；式I的所述α-卤代酮被还原为式VIII的卤代醇，并在碱的存在下环化为式VII的环氧化物衍生物。
本发明方法(目的)的一种优选实际实施方式包括通过加入氯代甲基锂衍生物使式VI的6-氟苯并二氢吡喃羧酸(C1-C6)-烷基酯转化为式I的相应α-氯代酮，氯代甲基锂衍生物优选通过溴氯甲烷或碘氯甲烷与有机锂衍生物(例如正丁基锂)反应而在原位产生；通过在醇溶剂存在下与硼氢化钠反应使式I的所述α-氯代酮被还原为式VIII的氯代醇，并通过在醇溶剂或醚类(可选地以混合物形式)的存在下与碱性醇盐或氢氧化物反应而环化成式VII的环氧化物衍生物。
本发明方法(目的)的另一种实际实施方式包括通过加入卤代甲基锂衍生物使式VI的6-氟苯并二氢吡喃羧酸酯一锅(法)转化为式VII的环氧化物衍生物；使由此获得的反应混合物原位还原；以及在碱的存在下发生环化。
本发明方法(目的)的另一种优选实施方式包括通过加入氯代甲基锂衍生物使式VI的6-氟苯并二氢吡喃羧酸(C1-C6)-烷基酯转化为式VII的环氧化物衍生物，其中氯代甲基锂衍生物优选通过使溴氯甲烷或碘氯甲烷与有机锂衍生物(例如正丁基锂)反应而在原位产生，以生成反应混合物；在THF存在下用BH3原位还原所述混合物并通过与碱性醇盐或氢氧化物反应环化成式VII的环氧化物衍生物。
可通过以下实施例更好地说明本发明。
除非另外说明，在所有实施例中，百分比以重量表示，以摄氏度表示温度，并压力为大气压。
实施例1
6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2羧酸的合成
将溶解于100ml的THF中的20克5′-氟-2′-羟基苯乙酮(13mol)溶液在5-10℃下缓慢加入到52ml溶解于甲醇溶液(0.30mol)中的30％甲醇钠溶液。然后使温度达到15℃，并在15至25℃加入22克草酸二乙酯(0.15mol)以得到完整溶液。通过TLC监测反应进程，直至所存在的原材料少于5％。通过在5至15℃加入20ml的36％HCl(0.24mol)和100ml水将混合物调节至pH 1-2。通过过滤除去所形成的固体残余物，然后通过倾析除去水层。然后用40ml的15％NaCl水溶液清洗有机层，并在减压下于40-50℃浓缩，得到黄色油状物。
将该剩余的油状物溶解于100ml冰醋酸和100ml水中，回流17-20小时。在冷却到15-20℃后，过滤该标题化合物的悬浮液，干燥后得到20g白色或灰白色固体(产率：75％)。
在浓缩母液后能够获得第二批产物，并将残余物于50ml冰醋酸和50ml水中加热，回流20小时以水解酯，从而得到另一批次的标题化合物(2-3g)。
实施例2
6-氟-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯的合成
在4巴的氢气中于45-55℃用2克甲磺酸(20mmol)和2g的5％钯炭(Type Escat 112，Engelhard)使200ml THF中的20克6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2羧酸(96mmol)发生氢化，直至不再观察到氢气的消耗。通过TLC监测反应进程。然后通过过滤除去催化剂，并在减压下将反应混合物浓缩为40ml。然后加入100ml的甲醇并在20-25℃搅拌该混合物(溶液)，直到检测到的6-氟-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃基-2-羧酸(TLC)少于1％。然后在减压下浓缩该溶液并将残余物溶解于60ml的THF，然后在减压下浓缩以通过共沸蒸馏除去水，从而得到20g标题化合物(产率：100％)。
δH(400MHz；CDCl3)6.89-6.79(2H，m，Ar)，6.77-6.76-6.72(1H，m，Ar)，4.73-4.69(1H，m)，3.79(3H，s)，2.87-2.69(2H，m)，2.31-2.12(2H，m)。
实施例3
2-氯-1-(6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙酮的合成
在室温下将1.2克溴氯甲烷(9.2mmol)加入到1.0g粗制6-氟-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(4.7mmol)在15ml THF中的溶液中。然后将溶液冷却至-80/-85℃，并缓慢加入4.6ml的2.5M正丁基锂的正己烷(9.2mmol)溶液以使内在温度保持在-75℃至-80℃之间。通过TLC监测反应进程。然后通过在-70℃至-80℃加入在2ml THF中的1ml的冰醋酸使该溶液酸化。然后在0℃加入5ml的水，并在倾析后除去水层。在减压下浓缩有机层，从而得到标题化合物(1.05g)，其为黄色油状物。(通过NMR滴定：≈80％w/w)。
δH(400MHz；CDCl3)6.86-6.83(2H，m，Ar)，6.80-6.75(1H，m，Ar)，4.69-4.65(1H，m)，4.63(1H，d，J 16.8)，4.47(1H，d，J 16.8)，2.91-2.72(2H，m)，2.34-2.26(1H，m)，2.13-2.03(1H，m)；m/z(EI)228.035339(M+C11H10ClFO2要求228.03551)。
实施例4
2-氯-1-(6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇的合成
将乙醇(2.5ml)中的2-氯-1-(6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙酮(0.33克，1.28mmol，88.4％A)在氮气下冷却至0℃。向该溶液中加入NaBH4(60.1mg，1.59mmol)并搅拌反应混合物2小时。在通过GPC检测初始产物消失后，用软化水(7ml)和二氯甲烷(7ml)稀释该混合物并进行相分离。在真空条件下在无水硫酸钠上干燥有机层、过滤并浓缩从而得到粗制的2-氯-1-(6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇的非对映异构体混合物54∶46(0.3克，70％产率，67.9％A)。
δH(400MHz；CDCl3)6.83-6.70(6H，m，Ar)，4.21-4.16(1H，m)，4.02-3.96(1H，m)，3.94-3.88(3H，m)，3.86-3.77(2H，m)，3.74-3.68(1H，m)，2.97-2.74(4H，m)，2.30-2.21(2H，b，-OH)，2.29-2.22(1H，m)，2.02-1.96(2H，m)，1.89-1.78(1H，m)；m/z(EI)230.050989(M+C11H12ClFO2要求230.05067)。
实施例5
6-氟-2-环氧乙基-1-苯并吡喃的合成
在氮气中将2-氯-1-(6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇(2.5g，9.20mmol，84.9％A)溶解于i-PrOH(25ml)中，然后将反应混合物冷却至0℃。在5分钟内将2M的NaOH水溶液(12.5ml)加入到该溶液中，将反应混合物搅拌1小时30分钟。然后用甲苯(50ml)稀释反应混合物，并用醋酸(0.92g)调节pH。然后向混合物中加入甲苯(50ml)和软化水(10ml)并在萃取后进行相分离。然后用软化水(50ml)清洗所收集的有机层。然后通过恒沸蒸馏使甲苯相被酸酐化并在旋转式蒸发器中浓缩至干燥，从而得到6-氟-2-环氧乙基(oxiranyl)-1-苯并吡喃的非对映异构体的混合物52∶48(2.0g，96％产率，86.1％A)。
非对映异构体RR，SS：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.72(3H，m)，3.88-3.82(1H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.89-2.76(4H，m)，2.1-2.00(1H，m)，1.97-1.87(1H，m)；非对映异构体SR，SR：δH(400MHz；CDCl3)6.84-6.73(3H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.15-3.10(1H，m)，2.91-2.78(4H，m)，2.18-2.10(1H，m)，1.96-1.84(1H，m)。
实施例6
2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙酮的合成
在室温下将2.5g溴氯甲烷(18.8mmol)加入到2.0g的(R)-6-氟-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯在40ml的THF溶液中，其是在手性层析柱上相应的外消旋混合物分离后获得的(9.4mmol，96.6％A，ee＞99％)。然后将溶液冷却至-80/-85℃并缓慢加入7.7ml的2.5M n-BuLi的己烷(19mmol)溶液中以使内部温度保持在-75至-80℃之间。通过TLC监测反应进程。然后通过在-70至-80℃加入溶解于2ml THF中的2ml冰醋酸以使该溶液酸化。然后在-20/0℃加入10ml水并在倾析后除去水层。在减压下浓缩有机层以产生标题化合物(2.2g)，其为灰白色固体(ee：97.2％，94.8％A)。
可选地，然后使该固体从乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶以得到1.73g的2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙酮，其为灰白色固体(80％产率，ee：99％，97.6％A，[α]D：-27°)。
CHIRAL OB-H 250*4.6mm粒径5μm，N-庚烷-IPOH(95V-5V)，200nm，(R)对映异构体RT＝20.6分钟，(S)对映异构体22.2分钟。
δH(400MHz；CDCl3)6.86-6.83(2H，m，Ar)，6.80-6.75(1H，m，Ar)，4.69-4.65(1H，m)，4.63(1H，d，J 16.8)，4.47(1H，d，J 16.8)，2.91-2.72(2H，m)，2.34-2.26(1H，m)，2.13-2.03(1H，m)。
实施例7
2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙酮的合成
在室温下将2.5克(18.8mmol)溴氯甲烷加入到溶解于40ml THF中的2.0g粗制(S)-6-氟-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯的溶液中，其是在手性层析柱上相应的外消旋混合物分离后获得的(9.4mmol，87.9％A，ee＞99％)。然后将该溶液冷却至-80/-85℃，并缓慢加入7.7ml的2.5M n-BuLi的己烷(19mmol)溶液中使内部温度保持在-75℃至-80℃之间。通过TLC监测反应进程。然后通过在-70℃至-80℃加入溶解于2ml的四氢呋喃的2ml冰醋酸以酸化溶液。在-20/0℃加入10ml水并在倾析后除去水层。在减压下浓缩有机层，以得到标题化合物(2.54g)，其为黄色油状物(ee：99％，94.8％A)。
可选地，然后通过层析法纯化该油状物以得到1.66g的2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙酮，其为灰白色固体(76％产率，ee：99％，96.1％A，[α]D：+21°)
CHIRAL OB-H 250*4.6mm粒径5μm，N-庚烷-IPOH(95V-5V)，200nm，(R)对映异构体RT＝20.6分钟，(S)对映异构体RT＝22.2分钟。
δH(400MHz；CDCl3)6.86-6.83(2H，m，Ar)，6.80-6.75(1H，m，Ar)，4.69-4.65(1H，m)，4.63(1H，d，J16.8)，4.47(1H，d，J16.8)，2.91-2.72(2H，m)，2.34-2.26(1H，m)，2.13-2.03(1H，m)。
实施例8
(S)-2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并砒喃-2-基)-乙醇和(R)-2-氯-1-((R)-6-氟-1- 苯并吡喃-2-基)-乙醇混合物的合成
将2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙酮(0.7g，3.06mmol，97.6％A)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液在氮气下冷却至0℃。将NaBH4(152mg，4mmol)加入该溶液中并搅拌反应混合物2小时。在通过GPC检查初始产物已经消失后，用水(17ml)和二氯甲烷(17ml)稀释该混合物并进行相分离。在真空条件下用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩以得到非对映异构体(S)-2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇和(R)-2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇以55∶45比例的混合物(0.7克，100％产率，97.1％A)。
CHIRALPACK AD-H(250x4.6)mm粒径5μm，N-庚烷-IPOH(95V-5V)，281nm，(S)-2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇：RT＝35.7分钟；(R)-2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇：RT＝50.4分钟。
δH(400MHz；CDCl3)6.83-6.70(6H，m，Ar)，4.21-4.16(1H，m)，4.02-3.96(1H，m)，3.94-3.88(3H，m)，3.86-3.77(2H，m)，3.74-3.68(1H，m)，2.97-2.74(4H，m)，2.30-2.21(2H，b，-OH)，2.29-2.22(1H，m)，2.02-1.96(2H，m)，1.89-1.78(1H，m)；m/z(EI)230.050989(M+C11H12ClFO2要求230.05067)。
实施例9
(R)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并砒喃-2-基)-乙醇和(S)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并 吡喃-2-基)-乙醇混合物的合成
将2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙酮(0.7g，3.06mmol，96.1％A)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液在氮气下冷却至0℃。将NaBH4(152mg，4mmol)加入该溶液中并搅拌反应混合物2小时。在通过GPC检查初始产物消失后，用水(17ml)和二氯甲烷(17ml)稀释该混合物并进行相分离。在真空条件下用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩以得到(R)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇和(S)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇以55∶45比例的非对映异构体混合物(0.706g，100％产率，97.1％A)。
CHIRALPACK AD-H(250×4.6)mm粒径5μm，N-庚烷-IPOH(95V-5V)281nm，(R)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并砒喃-2-基)-乙醇：RT＝39.8分钟(S)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇：RT＝58.4分钟。
δH(400MHz；CDCl3)6.83-6.70(6H，m，Ar)，4.21-4.16(1H，m)，4.02-3.96(1H，m)，3.94-3.88(3H，m)，3.86-3.77(2H，m)，3.74-3.68(1H，m)，2.97-2.74(4H，m)，2.30-2.21(2H，b，-OH)，2.29-2.22(1H，m)，2.02-1.96(2H，m)，1.89-1.78(1H，m)；m/z(EI)230.050989(M+C11H12ClFO2要求230.05067)。
实施例10
(R)-6-氟-2-(S)-环氧乙基-1-苯并吡喃和(R)-6-氟-2-(R)-环氧乙基-1-苯并吡 喃的混合物的合成
在氮气下将(S)-2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇和(R)-2-氯-1-((R)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇55∶45(0.7g，3.03mmol，97.1％A)的混合物溶解在i-PrOH中(8ml)并将反应混合物冷却至0-5℃。在5分钟内将2M的NaOH水溶液(4.1ml)加入到该溶液中并在0-5℃搅拌该反应混合物1小时30分钟，然后在室温下搅拌过夜。然后用甲苯(14ml)稀释反应混合物并用醋酸(0.305g)调节pH。然后向混合物中加入甲苯(14ml)和水(1.5ml)并在萃取后进行相分离。然后用水(14ml)清洗所收集的有机相。然后通过恒沸蒸馏使甲苯相被酸酐化并在旋转式蒸发器中浓缩直至干燥，从而得到(R)-6-氟-2-(S)-环氧乙基-1-苯并吡喃和(R)-6-氟-2-(R)-环氧乙基-1-苯并吡喃以52∶48比例的非对映异构体混合物(0.56克，95％产率，94.4％A)。
CHIRALPACK AD-H(250×4.6)mm粒径5μm，N-庚烷-IPOH(95V-5V)，281nm，(R)-6-氟-2-(S)-环氧乙基-1-苯并吡喃：RT＝14.4分钟；(R)-6-氟-2-(R)-环氧乙基-1-苯并吡喃：RT＝18.2分钟。
非对映异构体RR：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.72(3H，m)，3.88-3.82(1H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.89-2.76(4H，m)，2.1-2.00(1H，m)，1.97-1.87(1H，m)；非对映异构体RS：δH(400MHz；CDCl3)6.84-6.73(3H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.15-3.10(1H，m)，2.91-2.78(4H，m)，2.18-2.10(1H，m)，1.96-1.84(1H，m)。
实施例11
(S)-6-氟-2-(R)-环氧乙基-1-苯并吡喃和(S)-6-氟-2-(S)-环氧乙基-1-苯并吡喃 的混合物的合成
在氮气下将(R)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇和(S)-2-氯-1-((S)-6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇55∶45的非对映异构体混合物(0.7g，3.03mmol，97.1％A)溶解在i-PrOH中(8ml)并将反应混合物冷却至0-5℃。在5分钟内将2M的NaOH水溶液(4.1ml)加入到该溶液中并在0-5℃搅拌该反应混合物1小时30分钟，然后在室温下搅拌过夜。然后用甲苯(14ml)稀释反应混合物并用醋酸(0.305g)调节pH。然后向混合物中加入甲苯(14ml)和水(1.5ml)并在萃取后进行相分离。然后用水(14ml)清洗所收集的有机相。然后通过恒沸蒸腾使甲苯相被酸酐化并在旋转式蒸发器中浓缩直至干燥，从而得到(S)-6-氟-2-(R)-环氧乙基-1-苯并吡喃和(S)6-氟-2-(S)-环氧乙基-1-苯并吡喃以52∶48比例的非对映异构体混合物(0.57g，95％产率，94.4％A)。
CHIRALPACK AD-H(250×4.6)mm粒径5μm，N-庚烷-IPOH(95伏-5伏)，281nm，(S)-6-氟-2-(R)-环氧乙基-1-苯并吡喃：RT＝15.36分钟；(S)-6-氟-2-(S)-环氧乙基-1-苯并吡喃：RT＝20.32分钟。
非对映异构体SS：δH(400MHz；CDCl3)6.81-6.72(3H，m)，3.88-3.82(1H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.89-2.76(4H，m)，2.1-2.00(1H，m)，1.97-1.87(1H，m)；非对映异构体SR：δH(400MHz；CDCl3)6.84-6.73(3H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.15-3.10(1H，m)，2.91-2.78(4H，m)，2.18-2.10(1H，m)，1.96-1.84(1H，m)。
实施例12
6-氟-2-环氧乙基-1-苯并吡喃的合成
在室温下将2.5g溴氯甲烷(19mmol)加入到2.0g粗制6-氟-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(9.5mmol)的40ml THF溶液中。将溶液冷却至-80/-85℃并缓缓加入7.8ml的2.5M n-BuLi(19.5mmol)的己烷溶液使内部温度维持在-75℃至-80℃。通过TLC监测反应进程。然后缓慢加入1M BH3的THF(10ml，10mmol)溶液以使内部温度保持在-70℃至-80℃。通过TLC监测反应进程。通过在0℃加入水(15ml)以水解混合物并进行相分离。然后向有机层加入30％氢氧化钠水溶液并将混合物加热回流2小时直至2-氯-1-(6-氟-1-苯并吡喃-2-基)-乙醇消失。将该双相混合物冷却至20-25℃，实施相分离。用水(5ml)清洗有机层并浓缩至干燥以得到6-氟-2-环氧乙基-1-苯并吡喃，其是4种非对映异构体的混合物[(R，S)；(S，R)∶(R，R)；(S，S)]＝52∶48(1.7g，产率为91％)。

Claims (17)

1.一种用于制备下式的化合物的方法，
Figure FDA0000051743900000011
其中X为卤原子，
所述方法包括使下式的化合物与卤代甲基锂衍生物反应，
Figure FDA0000051743900000012
其中R为(C1-C6)-烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述卤代甲基锂衍生物是在反应体系中形成的。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述卤代甲基锂衍生物是通过使有机锂试剂与二卤甲烷加成而形成的。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述二卤甲烷是溴氯甲烷。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，所述有机锂试剂是正丁基锂。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中，式VI的化合物、所述二卤甲烷和所述有机锂试剂以约1∶2∶2的摩尔比使用。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述卤代甲基锂衍生物是氯代甲基锂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，式VI的化合物与卤代甲基锂衍生物的反应是在溶剂的存在下进行的。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述溶剂是THF。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，向所述式VI的化合物中加入所述卤代甲基锂是在-100℃至0℃之间的温度下进行的。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述加入是在-85℃至-50℃的范围内进行的。
12.一种用于制备下式的化合物的方法，
Figure FDA0000051743900000021
所述方法包括根据权利要求1使式VI的化合物转化为式I的化合物。
13.一种用于制备下式的化合物的方法，
Figure FDA0000051743900000022
所述方法包括使下式的化合物与卤代甲基锂衍生物反应以得到反应混合物；使所述反应混合物原位还原；以及在碱的存在下进行环化，
Figure FDA0000051743900000031
其中R为(C1-C6)-烷基。
14.一种下式的化合物，
其中X为卤原子且R为(C1-C6)-烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，X为氯以及R为甲基。
16.一种用于制备奈必洛尔的方法，所述方法包括根据权利要求1使式VI的化合物转化为式I的化合物。
17.一种用于制备奈必洛尔的方法，所述方法包括根据权利要求13使式VI的化合物一锅转化为式VII的化合物。
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