CN101314559B - 一种芳香族手性仲醇类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种芳香族手性仲醇类化合物的制备方法，其包括如下步骤：在温度0～40℃下，有机非质子性溶剂中，将4，4-二甲胺基吡啶和/或1-羟基苯并三唑、芳香族仲醇类化合物的外消旋体、叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐进行反应即可。本发明的方法简单易行，产率和纯度较高，不需昂贵的试剂或原料，成本低廉，适合应用于工业化大规模生产。

Description

一种芳香族手性仲醇类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种手性化合物的合成方法，具体的涉及一种芳香族手性仲醇类化合物的制备方法。
背景技术
对于芳香族手性仲醇的合成主要有两种途径：一是通过对潜手性芳香酮的对映选择性还原，二是可以通过对外消旋体的拆分实现。
针对第一种途径，目前发展得比较成熟的有三种方法：第一是使用手性配体修饰的金属氢化物试剂，在这些化合物中，将活泼氢的数目减至最小以获得高度的化学选择性，引入的手性配体则为对映面选择性做出贡献，应用比较广泛的试剂是一种联萘酚修饰的氢化铝试剂，简称BINAL-H；第二种方法是在氢化反应中使用过渡金属络合物进行催化，常用的过渡金属有钌和铑；第三种方法是使用硼杂恶唑烷催化体系，在使用硼烷还原羰基化合物的过程中，引入手性的硼杂恶唑烷，使前两者在反应面的某一侧足够靠近发生反应，该体系被命名为CBS体系。目前，对于潜手性芳香酮的不对称还原已经发展得比较成熟，但是上述几种方法都需采用一些比较昂贵不易获得的试剂或配体，不适合大规模的制备手性仲醇。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的芳香族手性仲醇类化合物的制备方法中，需采用昂贵的试剂或原料，而提供一种简单易行，产率和纯度较高，成本低廉，适合应用于工业化大规模生产的芳香族手性仲醇类化合物的制备方法。
本发明的方法通过采用廉价的手性氨基酸与芳香族仲醇类化合物的外消旋体进行反应，利用两个对映体反应速度的差异，实现了外消旋体的动力学拆分。具体包括如下步骤：在温度0～40℃下，有机非质子性溶剂中，将4，4-二甲胺基吡啶(DMAP)和/或1-羟基苯并三唑(HOBt)、芳香族仲醇类化合物的外消旋体、叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸(Boc-L或D-Pro)和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)进行反应即可。
本发明中，所述的芳香族仲醇类化合物的外消旋体较佳的为
Figure S07141424220070618D000021
Figure S07141424220070618D000022
或
Figure S07141424220070618D000023
其中R为甲基、乙基、-CH2Cl或-CH2Br。
本发明中，所述的叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸的用量较佳的为芳香族仲醇类化合物的外消旋体摩尔量的0.5～0.7倍，更佳的为0.55～0.65倍。4，4-二甲胺基吡啶(DMAP)和/或1-羟基苯并三唑(HOBt)的用量为催化量，可为叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸(Boc-L或D-Pro)摩尔量的0.1～0.3倍左右；1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的用量可为叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸(Boc-L或D-Pro)摩尔量的1～1.5倍。
本发明中，反应的温度较佳的为15～25℃；所述的有机非质子性溶剂较佳的为乙醚、氯仿、1，4二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种。
本发明中，反应的时间可由手性HPLC跟踪控制；反应过程较佳的在搅拌的状态下进行；反应结束后，较佳的再采用柱层析或重结晶的方法进行提纯；具体操作可按本领域常规实验条件。
以下式举例说明本发明方法的合成路线：
Figure S07141424220070618D000031
本发明所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的方法简单易行，产率和纯度较高，不需昂贵的试剂或原料，成本低廉，适合应用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
Figure S07141424220070618D000032
0℃下，将化合物1(20g，0.096mol)和Boc-L-Pro(13g，0.06mol)溶入300mL二氯乙烷中，加入EDCI(15g，0.078mol)和DMAP(2g，0.016mol)，手性HPLC跟踪原料反应完全。300mL水洗，而后用无水Na2SO4干燥。
用层析柱CC(PE：EA＝60：1)分离提纯得9g白色固体的化合物2，产率90％，ee％>99％。
实施例2
Figure S07141424220070618D000041
40℃下，将化合物3(12.2g，0.1mol)和Boc-D-Pro(10.83g，0.05mol)溶入300mL1，4二氧六环中，加入EDCI(15g，0.078mol)和HOBt(2.16g，0.016mol)，手性HPLC跟踪原料反应完全。300mL水洗，而后用无水Na2SO4干燥。
用层析柱CC(PE：EA＝60：1)分离提纯得5.5g白色固体的化合物4，产率91％，ee％>99％。
实施例3
Figure S07141424220070618D000042
15℃下，将化合物5(13.6g，0.1mol)和Boc-L-Pro(15.2g，0.07mol)溶入300mL乙醚中，加入EDCI(15g，0.078mol)、DMAP(1g，0.008mol)和HOBt(1g，0.008mol)，手性HPLC跟踪原料反应完全。300mL水洗，而后用无水Na2SO4干燥。
用层析柱CC(石油醚PE：乙酸乙酯EA＝60：1)分离提纯得3g白色固体的化合物6，产率88％，ee％>99％。
实施例4
Figure S07141424220070618D000051
25℃下，将化合物7(15.6g，0.1mol)和Boc-L-Pro(11.9g，0.055mol)溶入300mL氯仿中，加入EDCI(15g，0.078mol)和DMAP(2g，0.016mol)，手性HPLC跟踪原料反应完全。300mL水洗，而后用无水Na2SO4干燥。
用层析柱CC(PE：EA＝60：1)分离提纯得7.2g白色固体的化合物8，产率92％，ee％>99％。
实施例5
Figure S07141424220070618D000052
20℃下，将化合物9(20.1g，0.1mol)和Boc-D-Pro(14g，0.065mol)溶入200mL四氢呋喃和100mL氯仿中，加入EDCI(15g，0.078mol)和HOBt(2.16g，0.016mol)，手性HPLC跟踪原料反应完全。300mL水洗，而后用无水Na2SO4干燥。
用层析柱CC(PE：EA＝60：1)分离提纯得9g白色固体的化合物10，产率90％，ee％>99％。
实施例6
30℃下，将化合物11(18.8g，0.1mol)和Boc-D-Pro(13g，0.06mol)溶入300mL二氯乙烷中，加入EDCI(15g，0.078mol)和HOBt(2.16g，0.016mol)，手性HPLC跟踪原料反应完全。300mL水洗，而后用无水Na2SO4干燥。
用层析柱CC(PE：EA＝60：1)分离提纯得8.2g白色固体的化合物12，产率87％，ee％>99％。
实施例7
Figure S07141424220070618D000062
10℃下，将化合物13(17.2g，0.1mol)和Boc-L-Pro(13g，0.06mol)溶入300mL二氯甲烷中，加入EDCI(15g，0.078mol)和DMAP(2g，0.016mol)，手性HPLC跟踪原料反应完全。300mL水洗，而后用无水Na2SO4干燥得白色固体的化合物14，产率97％。
实施例8
Figure S07141424220070618D000063
5℃下，将化合物15(19.2g，0.1mol)和Boc-L-Pro(13g，0.06mol)溶入300mL二氯乙烷中，加入EDCI(15g，0.078mol)和DMAP(2g，0.016mol)，手性HPLC跟踪原料反应完全。300mL水洗，而后用无水Na2SO4干燥。
重结晶(PE：EA＝50：1)分离提纯得8.6g白色固体的化合物16，产率90％，ee％>99％。

Claims (6)

1.一种芳香族手性仲醇类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：在温度0～40℃下，有机非质子性溶剂中，将4，4-二甲胺基吡啶和/或1-羟基苯并三唑、芳香族仲醇类化合物的外消旋体、叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐进行反应即可；所用的叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸的摩尔量为芳香族仲醇类化合物的外消旋体摩尔量的0.5～0.7倍。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的芳香族仲醇类化合物的外消旋体为
Figure FSB00000815667500011
或
Figure FSB00000815667500013
其中R为甲基、乙基、-CH2Cl或-CH2Br。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所用的叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸的摩尔量为芳香族仲醇类化合物的外消旋体摩尔量的0.55～0.65倍。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的温度为15～25℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机非质子性溶剂为乙醚、氯仿、1，4二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应结束后，再采用柱层析或重结晶的方法进行提纯。
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